« ББК 54.11 Б79 УДК 616.15-053.9 Издание рекомендовано для перевода академиком АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым ...»
Решающим признакомаутоиммунной природы анемии являетсяположительный результатантиглобулинового теста или пробы Кумбса[Coombs et al., 1945].Положительные результаты прямогоантиглобулинового теста свидетельствуют оприсутствии антител на поверхностиэритроцитов, что характерно почти для всехбольных аутоиммунной гемолитическойанемией. Этот тест можно модифицироватьдля получения информации о классе иподклассе иммуноглобулина, а также оприсутствии компонентов комплемента[Dacie, Worlledge, 1969; Chaplin, 1973;Lalezari, 1976]. Для обнаруженияантител в сыворотке можно использоватьнепрямой антиглобулиновый тест [Dacie, Worlledge, 1969].Теоретически, единственным недостатком пробы Кумбсаявляется ее сравнительнонизкая чувствительность. Коммерческиереагенты, обычно используемые влабораториях банков крови, даютположительные реакции, если на поверхностикаждого эритроцита находится 100—500 молекул антител[Lalezari, 1976].Следует помнить, что поскольку 10 молекулантител к Rh-фактору достаточно, чтобы уменьшитьпериод полужизни эритроцитов до 3 дней,тяжелая гемолитическая анемия может иметьместо у больных с отрицательнойантиглобулиновой пробой [Mallison, Hugh-Jones, 1967], однакотакая ситуация встречается редко. Внастоящее время используются новые приемыдля увеличения чувствительности этойпробы, включающие добавление белков,поливинилпирролидона или полибрена всуспензию эритроцитов с целью уменьшитьрасстояние между ними [Lalezari, 1976], В частности,применение полибрена в автоматическиханализаторах с проточными системамизначительно увеличило чувствительностьметода [Lalezari,1976]. Гораздо более чувствительны и широкоиспользуются методы с обработкойэритроцитов протеолитическими ферментами[Dacie, 1962; Lalezari, 1976].
При аутоиммуннойгемолитической анемии, обусловленнойтепловымиантителами, у 30—40 % больных на эритроцитах обнаруживаются только IgG-антитела, у 40—50 % — IgG и комплемент и у10%—толькокомплемент (обычно у больных системнойкрасной волчанкой) [Dacie, Worlledge,1969; Chaplin, 1973; Morgan et al., 1967].Многие антитела направлены противантигенных детерминант Rh, что затрудняетопределение групповой принадлежности исовместимости крови [Vos et al.,1971; Issit et al., 1976]. Антителакласса IgG обычнополиклональны [Lalezari,1979].
Терапия аутоиммуннойгемолитической анемии, обусловленнойтепловыми антителами, должна обязательновключать лечение основного заболевания.Если основным заболеванием являетсялимфома и особенно — хронический лимфолейкоз или опухоль, лечение его во многихслучаях приводит к ремиссии гемолитической анемии [Jones, 1973]. В неотложныхситуациях примолниеносномразвитии гемолиза может возникнутьнеобходимость в переливаниикрови. При этом, однако, надо помнить опроблемах, связанных с определениемгрупповой принадлежности исовместимости крови. В этих случаях дляпереливания используют«наиболее совместимые» эритроциты [Rosenfield, Jagathambal, 1976].Переливание недостаточно совместимойкрови необходимо осуществлять медленно,постоянно наблюдая за состоянием больного.Одновременно следует вводитьадрено-кортикостероиды.
Эти гормоны являютсяпрепаратами выбора в начале лечения.Обычно начинают с преднизолона в дозе 40мг/м2поверхности тела в сутки, но могутпотребоваться и более высокие дозы.Улучшение гематологических показателейобычно наступает на 3—7-е сутки и в последующие неделиуровень гемоглобина увеличивается на20—30 г/л внеделю. После того как уровень гемоглобинадостигает 100 г/л, дозу препарата можнопостепенно снижать. Как правило, следуетснизить дозу вдвое в течение 4—6 нед, а затеммедленно отменить преднизолон впоследующие 3—4мес [Murphy, LoBuglio,1976]. Примерно у 15—20 % больных кортикостероиды не даютэффекта, из-за чего приходится прибегать кспленэктомии или назначениюцитоток-сических препаратов. Примерно вчетверти случаев кортикостероид удаетсяполностью отменить, а в остальных случаяхприходится применять поддерживающие дозыстероидов, несмотря на риск связанных сэтим осложнений у лиц пожилоговозраста.
Спленэктомия показанав тех случаях, когда анемия не поддаетсялечению стероидами, при необходимостидлительного приема высоких доз стероидов,а также при возникновении серьезныхосложнений стероидной терапии [Dacie, Worlledge, 1969].Эффективность спленэктомии возрастает приотборе для операции тех больных, вселезенке которых интенсивнозадерживаются меченные 51Сг эритроциты [Goldberg et al., 1966; Chri-stensen,1973]. Вопрос о целесообразностиспленэктомии у данного пожилого больноговсегда следует решать с учетом всехимеющихся у него болезней [Dacie, 1962]. Передоперацией больному следует ввестипневмококковую вакцину для уменьшенияриска возникновения послеоперационногопневмококкового сепсиса.
Цитотоксическиепрепараты пожилым лицам назначают только втех случаях, когда отсутствует эффект отлечения кортикостероидами илиспленэктомии, а также в случаях рецидивагемолитической анемии послеспленэктомии или при наличии противопоказаний к этой операции. Чащевсего используют циклофосфан и азатиоприн(оба препарата в комбинации с преднизоном)[Murphy, LoBuglio, 1976].
Иммунныегемолитические анемии, вызванныехолодовыми антителами
Аутоантитела,реагирующие с эритроцитами притемпературе ниже 32 °С, называются холодовыми. Ониобусловливают развитие двух клиническихсиндромов: синдрома «холодовыхагглютининов» и пароксизмальной холодовойгемоглобинурии (табл. 24). Последнеесостояние встречается очень редко, обычнопри сифилисе.
Холодовые агглютинины,как правило, относятся к классу IgM [Pruzanski, Shumak, 1977]. Этиантитела могут быть как поликлональными,так и моноклональными (табл. 25), и почти всеони связывают комплемент [Dacie, 1950]. Большинствоантител специфично по отношению к одномуиз эритроцитарных антигенов Ii. Ii-антигеныприсутствуют и на других клетках, поэтомухолодовые анти-Ii-агглютинины могут снизитьсодержание любых форменных элементовкрови [Pruzanski, Shumak, 1977].
Таблица 25. Болезни,приводящие к возникновению холодовыхагглютининов
| Поликлональные холодовыеагглютинины | Моноклональные холодовыеагглютинины |
| Пневмония,вызванная микоплазмами Изредка: Ангиоиммунобластнаялимфаденопатия Коллагенозы ииммунокомплексныеболезни Подострыйбактериальный эндокардит Другие инфекции | Хроническая болезнь «Холодовыхагглютининов» МакроглобулинемияВальденстрема Лимфомы Хроническийлимфолейкоз Саркома Капоши Множественнаямиелома Микоплазменнаяпневмония (редко) |
Поликлональныйвариант болезни «холодовых агглютининов» чаще всего обусловлен инфекциейMycoplasma pneumoniae инаблюдается в основном у молодых больных[Pruzanski, Shumak, 1977],но может возникать и у пожилых. Другиеболезни, при которых вырабатываютсяполиклональные холодовые агглютининывстречаются редко. Вместе с темгемолитическая анемия, обусловленнаямоноклональными Холодовыми агглютининами,наблюдается главным образом у пожилых,причем частота ее достигает максимума ввозрастной группе 60—80 лет [Dacie, 1962;Schubothe, 1966]. Холодовыеагглютинины, связанные созлокачественными лимфоретикулярныминовообразованиями, также встречаютсяпочти исключительно у пожилых лиц [Dacie, 1962].
Клинические проявленияобусловлены внутрисосудистойагглютинацией клеток или гемолизом [Schubothe, 1966]. Припрохождении крови через капилляры кожи иподкожных тканей ее температура можетпадать до 28°Сили даже ниже. Если холодовые антителаактивны при этой температуре, ониагглютинируют клетки и связываюткомплемент. Агглютинация приводит кзакупорке сосудов, а активация комплементаможет вызвать внутрисосудистый гемолиз исеквестрацию клеток в печени [Pruzanski, Shumak, 1977].
Акроцианоз иливыраженное изменение окраски кожи — от бледной досинюшной —обусловлены внутрикапиллярнойагглютинацией эритроцитов в тех участкахтела, которые охлаждаются до температуры,обеспечивающей активность антител. Этиизменения цвета кожи нередкосопровождаются онемением или болью и чащевсего наблюдаются в дистальных отделахконечностей, кончике носа и ушныхраковинах [Nelson, Marshall, 1953]. Акроцианоз можно вызвать,положив кубик льда на ладонь [Schubothe, 1966].
Хроническаягемолитическая анемия при идиопатическойболезни «холодовых агглютининов» обычнобывает умеренно выраженной ихарактеризуется внесосудистый гемолизом[Evans et al., 1965].Концентрация гемоглобина обычноподдерживается на уровневыше 70 г/л. Во многих случаях состояниебольных ухудшается вхолодную погоду. Система инактиватораС3b может оказаться функциональнонедостаточной при холодовом стрессе,высоком титре антител или высокойтермореактивности. Развитие остроговнутрисосудистого гемолиза,обусловленного охлаждением, можетсопровождаться гемоглобинурией, ознобамии даже острой почечной недостаточностью.Для выявления гемолиза при охлажденииможно использовать пальцевую пробу Эрлиха.Палец перетягивают резиновой манжеткойтак, чтобы перекрыть венозный отток, ипогружают в холодную воду (20 °С) на 15 мин. Дляконтроля другой палец погружают в воду,имеющую температуру 37 °С. Послецентрифугирования пробы крови из пальца,находившегося в холодной воде, выявляетсягемолиз; кровь, взятая из пальца,находившегося в теплой воде, негемолизируется.
У больного обычнообнаруживают акроцианоз, бледность ииногда легкую желтуху. Изредка с трудомпальпируется селезенка, может бытьнесколько увеличена и печень.
Исследование кровипозволяет выявить признаки анемии,умеренный ретикулоцитоз и иногда легкуюгипербилирубинемию, а также специфическиепроявления внутрисосудистого гемолиза.Клетки крови могут агглютинироваться прикомнатной температуре, и первоепредположение о возможном диагнозевозникает в связи с трудностями приподсчете числа эритроцитов или приприготовлении мазка периферической крови.Подтверждением диагноза служитобнаружение повышенных титров Холодовыхагглютининов. Антиглобулиновый тестположителен, но специфичентолько в отношении компонентовкомплемента, тогда как реакция с антигаммаглобулиновойсывороткой отрицательна. При выраженномгемолизе уровни комплемента снижены[Pruzanski, Shumak, 1977].
Лечение данногосостояния заключается главным образом втом, чтобы дать больному совет, какподдерживать температуру тела выше той,при которой антитела проявляют своюактивность. Необходимости в переливанияхкрови обычно не возникает, они могут бытьдаже опасными из-за возможного усилениягемолиза [Evans et al., 1967]. Если все же необходимоперелить кровь, то пробу на совместимостьследует проводить при 37 °С, а донорскую кровьперед переливанием необходимо подогревать[Rosenfield, Jagathambal,1976]. Полезно применить плазмаферез дляудаления внутрисосудистых IgM-антител (этапроцедура не удаляет тепловые IgG-антитела,находящиеся вне сосудов) [Murphy,LoBuglio, 1976]. Эффективностькортикостероидов и спленэктомии недоказана. Опыт применения цитотоксическихпрепаратов ограничен; пользу можетпринести хлорбутин в низких дозах (2—4 мг в сутки). Внастоящее время лучший метод лечения— избегатьохлаждения организма.
Лекарственнаяиммунная гемолитическая анемия
Число сообщений ослучаях лекарственной иммуннойгемолитической анемии невелико. Между тембольшинство специалистов считают, что этозаболевание встречается гораздо чаще, чемдиагностируется. В частности, у пожилогопациента страдающего тем или инымхроническим заболеванием, обычныепризнаки гемолиза могут остатьсянезамеченными, и диагноз не будетпоставлен. Кроме того, следует отметить,что выяснение типа гемолиза,индуцированного лекарственнымипрепаратами, позволяет глубже понятьмеханизмы развития аутоиммунного процессав целом. Типы гемолиза, индуцируемоголекарственными препаратами перечислены втабл. 26.
При гемолизепенициллинового типа лекарство действуеткак гаптен и прочно связывается смембраной эритроцитов [Petz,Fudenberg, 1966]. Вырабатываемыеантитела реагируют с самим лекарственнымвеществом, а не с каким-либо компонентомэритроцитарной мембраны. Реакция этоготипа встречается редко ивозникает только при примененииотносительно высоких доз пенициллина — порядка 20 млн единиц или больше втечение продолжительного времени [Petz, 1980]. Антитела обычноотносятся к классу IgG, они тепловые и несвязывают комплемент, хотя есть отдельныесообщения об активации комплемента [Ries et al., 1975]. Такаяреакция наблюдалась также при терапиицефалоспоринами, но реже, чем приприменении пенициллина [Gralnicket al., 1971; Jeannet et al., 1976].
Гемолиз,индуцированный пенициллином, обычноразвивается вне сосудов, и большинствоэритроцитов разрушается в селезенке.Прямой антиглобулиновый тест резкоположителен, а элюированные антителареагируют с производными пенициллина, а нес компонентами эритроцитарной мембраны.Лечение заключается в отмене пенициллина,после чего гемолиз обычно прекращается втечение нескольких дней или недель [Petz, 1980]. Иногдавозникает необходимость в переливаниикрови или введениикортикостероидов.
Гемолиз стибофеновоготипа, когда эритроциты играют роль «невинного свидетеля», может бытьиндуцирован большим числом различныхпрепаратов (табл. 27). В этом случае антителавырабатываются против лекарственноговещества и реагируют с комплексомлекарственного вещества и растворимоймакромолекулы, образуя крупный агрегатантиген—антитело. Такой комплекс затемоседает на клеточной поверхности. Здесьэритроцит является «невинным свидетелем»,поскольку к его компонентам антитела необразуются, а сам он с лекарственнымпрепаратом не взаимодействует [Petz, Garatty, 1975]. Антитела клекарственному препарату относятся кклассу IgG или IgM или к обоим классам и, какправило, способны связывать комплемент.Поэтому развивающаяся гемолитическаяанемия обычно является внутрисосудистой[Wonlledge, 1969].
Таблица 26. Типылекарственных иммунных гемолитическиханемий
| Лекарство-прототип | Рольлекарства | Присоединение антител к эритроцитам | Антиглобулиновый тест | Месторазрушения клеток |
| Пенициллин | Гаптен,связанный с эритроцитом | Присоединяется к лекарственномувеществу, связанному с клеткой | IgG | Внесосудов |
| Стибофен | Антиген всоставе комплекса антиген — антитело | Иммунныйкомплекс | Комплемент | Внутрисосудов |
| -Метилдофа | Подавляетсупрессорные Т-клетки | Rh-рецепторы на эритроците | IgG | Внесосудов |
| Стрептомицин | Гаптен,связанный с эритроцитом | Присоединяется к лекарственномувеществу, связанному с клеткой | IgG икомплемент | Внутрисосудов |
| Цефалоспорины («псевдогемолиз») | Сывороточные белки абсорбируютсяна эритроците; не иммунологическая | Отсутствует | IgG | Гемолизанет |
Доза лекарственногопрепарата, вызывающегоиммуногемолитическую анемию этого типа,обычно невелика, и для развития гемолизанеобходимо присутствие препарата ворганизме. Гемолитическая анемия можетбыть очень тяжелой, и поскольку гемолизносит внутрисосудистый характер, емусопутствуют гемоглобинемия игемоглобинурия. Часто возникает почечнаянедостаточность. Могут иметь местолейкопения и тромбоцитопения, а такжедиффузный внутрисосудистый гемолиз.Прямой антиглобулиновый тест положителен,однако при его постановке следуетиспользовать реагенты, содержащиекомплемент. Реакция может оставатьсяположительной в течение двух месяцев послеотмены препарата [Worlledge,1973].
Лечение состоит вотмене лекарственного средства.Применение стероидовбессмысленно, поскольку гемолиз носитвнутрисосудистый характер.Может возникнуть необходимость впереливании крови, однако введенныеэритроциты разрушаются так же быстро, как исобственные клетки больного. Почечнаянедостаточность представляет реальнуюугрозу жизни больного и требуетинтенсивного лечения [Worlledge,1969].
Таблица 27. Лекарства,способные вызывать иммуннуюгемолитическую анемию стибофенового типаили типа «невинного свидетеля»
Стибофен
Хинидин
Хинин
Парааминосалициловаякислота
Фенацетин
Сульфаниламиды
Уросульфан
Тиазиды
Аминазин
Изониазид (ГИНК)
Инсектициды
Анальгин
Ангистин
Антазолин
Амидопирин
Ибупрофен
Триамтерен
Гемолитическая анемия,обусловленная приемом -метилдофа, наиболеераспространенный типмедикаментозной иммуногемолитическойанемии. Прямойантиглобулиновый тест положителен у 15%больных, принимающих этот препарат, однакогемолитическая анемия возникает менее чем у 1 % [Worlledge, 1969; Petz, 1980].Известно, что -метилдофа подавляет супрессорныеТ-клетки как in vivo, так и in vitro [Kirtland etal, 1980]. Препарат, по-видимому,увеличивает в лимфоцитах содержаниециклического АМФ, что в своюочередь приводит к нарушениюТ-клеток. Предполагается, что у некоторыхлюдей такое снижение активностиТ-супрессоров приводит к нерегулируемойвыработке аутоантител субпопуляциейВ-клеток. Группу наибольшего рискасоставляют, вероятно, люди,имеющие HLA-B7. Утех больных, принимающих -метилдофа, у которыхантиглобулиновый тест дает положительныйрезультат, снижается общее содержаниеТ-клеток [Kirtland et al., 1980].
Положительныйрезультат антиглобулинового теста,вероятно, не является следствиемкакой-либо реакции между лекарственнымпрепаратом и мембраной эритроцита. Частьобразующихся антител направлена противRh-антигеновэритроцита [Worlledge, 1973]. Кроме того, у больных,принимающих -метилдофа, обнаруживаются другиеаутоантитела —антинуклеарный фактор, ревматоидныйфактор и антитела к клеткам слизистойоболочки желудка [Worlledge, 1969]. Этот препарат следуетназначать с осторожностью людям пожилоговозраста, у которых нередко развиваютсясходные аутоиммунные феномены [Shenkman et al., 1980].
Вырабатываемыеантитела являются IgG, относятся ктепловым и, по-видимому,идентичны тепловым антителам, описаннымпри аутоиммуннойгемолитической анемии. Действительно,многие исследователи предполагают, чтоэтот лекарственный препарат может бытьпрототипом большого числа других веществ,которые вызывают аутоиммунные феномены врезультате повреждения иммунной системы,но не участвуют непосредственно в иммунномответе [Petz, 1980].Сейчас установлено, что гемолитическуюанемию такого типа вызывают и другиепрепараты, а именно мефенамовая кислота[Scott et al., 1968] илеводопа [Bernstein, 1979].
Клинические проявлениягемолитической анемии обычно возникаютчерез 18 нед—4года после начала лечения -метилдофа.Заболевание обычно бывает слабо илиумеренно выраженным и сходно по течению саутоиммунной гемолитической анемией,вызванной тепловыми антителами [Worlledge, 1969]. Большинствопациентов не нуждаются ни в какой инойтерапии,, кроме отмены препарата. Однакосердечно-легочная недостаточностьпредставляет в ряде случаев реальнуюугрозу жизни больных и может потребоватьпереливания крови.
Сообщалось о случаяхиммунной гемолитической анемии и почечнойнедостаточности у больных, леченныхстрептомицином [Martinez etal., 1977]. Предполагается, что вэтих случаях лекарство действует какгаптен, связываясь с мембраной эритроцита.Гемолиз вызываетсякомплементсвязывающими антителами классаIgG, специфичными по отношению кстрептомицину. Внутрисосудистый гемолизвозникает в результате связываниякомплемента. Вследствие этого клиническаякартина весьма сходна с той, котораянаблюдается при гемолитической анемиистибофенового типа (тип «невинногосвидетеля»); сходно также и лечение,заключающееся в отмене препарата [Martinez et al., 1977].
Положительный прямойантиглобулиновый тест может быть результатом неспецифической инеиммунной абсорбции сывороточных белков наэритроцитах. Это явление часто наблюдаетсяпри лечении цефалотином ине приводит к гемолизу («псевдогемолиз»). Подобный тип реакции,по-видимому, возникает ипри приеме других препаратов[Petz, 1980]. Крометого, он наблюдается при тяжелоймегалобластной анемии.
Травматическиегемолитические анемии (синдромы фрагментацииэритроцитов)
Эритроциты,подвергающиеся интенсивному физическомувоздействию в кровеносном русле, могутпреждевременно фрагментироваться игемолизироваться [Nevaril etal., 1968]. Это происходит тогда,когда усилие разрыва превышаетэластические резервы мембраны [Grasse-Brickhoif, Gehrman, 1967]. Втаких случаях гемолиз являетсявнутрисосудистым, а его признаком служитпоявление шизоцитов. Шизоциты — это фрагментыэритроцитов, образовавшиеся в результатеразрыва мембраны. Онибыстро элиминируются из кровеносногорусла ретикулоэндотелиальной системой.Шизоциты напоминают па форме колпачки,микросфероциты, треугольники и полумесяцы[Dameshek, 1964].Классификация синдромов фрагментацииэритроцитов приведена в табл. 28.
Внутрисосудистыйгемолиз наблюдается при многихсердечно-сосудистых нарушениях (табл.28). Ранняягибель эритроцитов обусловлена главнымобразом турбулентностью, а также прямымтравмированием эритроцитов в результатеих столкновения с естественными илиискусственными аномальнымисосудистыми структурами [Grasse-Brockhoff,Gehrman, 1967]. Гемолиз усиливаетсяпри увеличении активности больного ивозрастании у негосердечного выброса. Возникает порочный круг:увеличивается гемолиз, болеетяжелой становится анемия, усиливаетсяработа сердца, прогрессирует анемия.
Таблица 28.Классификация синдромов фрагментацииэритроцитов — травматической гемолитическойанемии
Болезни сердца икрупных сосудов
синтетические протезыклапанов
гомотрансплантатыклапанов
аутопластика клапанов
разрыв сухожильныххорд
ликвидация дефектоввнутрисердечных перегородок
дефекты клапанов(неоперированные)
артериовенозныефистулы
коарктация аорты
Микроангиопатическаягемолитическая анемия
диссеминированноевнутрисосудистое свертывание крови
микроангиопатия,обусловленная иммунными механизмами
гемангиомы
диссеминированный рак
злокачественнаягипертензия
легочная гипертензия
другие (у пожилыхнаблюдается редко)
а) тромботическаятромбоцитопеническая пурпура
б) гемолитико-уремический синдром
в) беременность
Тяжесть анемиивариабельна. В мазке периферической кровиобнаруживаются фрагментация эритроцитов иретикулоцитоз. Налицо признакивнутрисосудистого гемолиза, у больногоможет развиваться дефицит железа ифолиевой кислоты [Santinga et al.,1976]. Если анемия не беспокоитпациента и стабильна, то лечение можноограничить приемом препаратов железа ифолиевой кислоты. Если же анемияпрогрессирует и наблюдаютсясердечно-сосудистые осложнения,необходимо прибегнуть к оперативномувмешательству.
Мнкроангиопатическаягемолитическая анемия обычно связана сотложением фибрина в мелких сосудах [Ви11et al., 1968; Rubenberg et al., 1968], тяжелой системнойгипертензией или сосудистым спазмом[Venkatachalam et al., 1968].В этих условиях фрагментация эритроцитовпроисходит в процессе их прохождения поддавлением сквозь сеть фибрина, а также принепосредственном поражении сосуда. Привоспалении, нарушениях структуры ипролиферации эндотелия фрагментацияэритроцитов происходит тогда, когда мощныйпоток артериальной крови проходит мимоэритроцитов, прилипших к поврежденномуэндотелию [Brain,1972]. В таком случае диагноз ставят также наосновании обнаружения шизоцитов ипризнаков внутрисосудистого гемолиза.Однако анемия у таких больных обычно неявляется основной проблемой, и лечениесостоит главным образом в воздействии наосновное заболевание.
У людей пожилоговозраста микроангиопатическаягемолитическая анемия, вероятно, чащевсего наблюдается при диссеминированномвнутрисосудистом свертывании крови.Последнее состояние может развиватьсявторично при сепсисе [Rosner,Rubenberg, 1969], злокачественныхновообразованиях [Antman. etal., 1979], тепловом ударе [Stefanini, Spicer, 1971], вшиваниитромбированных сосудистых трансплантатов[Myers, Hill, 1979],.молниеносной пурпуре [Hollingsworth, Mohler, 1968], атакже прииммунном повреждении мелких сосудов[Brain, 1970].
Шпороклеточная анемияпри болезнях печени
Шпоровидные клетки, илиакантоциты, могут возникать при тяжеломпоражении паренхимы печени. Шпоровиднаяклетка— этоплотный сжавшийся эритроцит с несколькиминеравномерно-расположенными на егоповерхности шпоровидными отростками.Число таких отростков меньше, чем у«шиловидных» клеток, наблюдаемых приуремии, и, кроме того, отростки варьируютсяпо длине и ширине [Kayden,Bessis, 1970]. При заболеванияхпечени появление шпоровидных клетокобусловлено увеличением содержанияхолестерина и соотношенияхолестерин/фосфолипиды в мембранах эритроцитов[Cooper et al., 1969].Гемолиз, по-видимому, является результатомзахвата измененных клетокмакрофагами.
Пароксизмальнаяночная гемоглобинурия
Пароксизмальная ночнаягемоглобинурия (ПНГ) — редко встречающееся приобретенноезаболевание, вызванное нарушениемэритроцитарной мембраны ихарактеризующееся хроническойгемолитической анемией, перемежающейсяили постоянной гемоглобинурией игемосидеринурией, явлениями, тромбоза игипоплазией костного мозга [Dacie, 1963, 1968]. Этозаболевание обычно впервыедиагностируется у лиц в возрастной группе20—40 лет, номожет встречаться и у пожилых [Dacie, 1967; Dacie, Lewis, 1972].
Предполагается, что ПНГвозникает вследствие пролиферациидефектного клона стволовых клетоккостного мозга; такой клон дает начало поменьшей мере трем популяциям эритроцитов,различающихся по чувствительности кактивированным компонентам комплемента[Rosse, 1972, 1973, 1980].Повышенная чувствительность к комплементув наибольшей степени присуща молодымциркулирующим эритроцитам [Hinz et al., 1956].
Клиническое течениеочень вариабельно — от мягкого доброкачественного дотяжелого агрессивного [Dacie,1967; Dacie, Lewis, 1972]. Приклассической форме гемолиз происходит в товремя, когда больной спит (ночнаягемоглобинурия), что может бытьобусловлено небольшим снижением ночью рНкрови. Однако гемоглобинурия наблюдаетсятолько примерно у 25% больных, причем умногих не в ночное время. В большинствеслучаев заболевание проявляетсясимптомами анемии. Гемолитические вспышкимогут возникать после инфекции, тяжелойфизической нагрузки, хирургическоговмешательства, менструации, переливаниякрови и введения препаратов железа стерапевтической целью. Часто гемолизсопровождается болями в костях и мышцах,недомоганием и лихорадкой [Dacie, Lewis, 1972]. Характернытакие признаки, как бледность, желтушность,бронзовая окраска кожи и умереннаяспленомегалия. Многие пациенты жалуются назатрудненное или болезненное глотание[Rosse, 1980], частовозникают спонтанный внутрисосудистыйгемолиз и инфекции [Peytermann et al.,1972].
ПНГ часто сопровождаетапластическую анемию [Gardner,Blum, 1967], предлейкоз,миелопролиферативные заболевания и острыймиелолейкоз. Обнаружение спленомегалии убольного апластической анемией должнослужить основанием для обследования сцелью выявления ПНГ [Rosse,1980].
Анемия протекаетзачастую тяжело, уровень гемоглобинасоставляет 60 г/л или ниже. Обычновстречаются лейкопения и тромбоцитопения[Rosse, 1980]. В мазкепериферической крови, как правило,наблюдается картина нормоцитоза, однакопри длительной гемосидеринурии наступаетдефицит железа, проявляющийся признакамианизоцитоза и наличием микроцитарныхгипохромных эритроцитов [Rosse,Gutterman, 1970]. Числоретикулоцитов повышено, за исключением техслучаев, когда имеет место недостаточностькостного мозга. Костный мозг в началезаболевания обычно гиперплазирован,однако в дальнейшем может развиватьсягипоплазия и даже аплазия.
Уровень щелочнойфосфатазы в нейтрофилах снижен, иногдавплоть до полного ее отсутствия [Lewis, Dacie, 1965]. Могутобнаруживаться все признакивнутрисосудистого гемолиза, однако обычнонаблюдается тяжелая гемосидеринурия,которая ведет к дефициту железа. Крометого, хроническая гемосидеринуриявызывает отложение железа в почечныхканальцах и нарушение функции ихпроксимальных отделов [Clark etal., 1981], Антиглобулиновый тест,как правило, отрицателен [Dacie,1967].
ПНГ должен бытьзаподозрен у любого больногогемолитической анемией неясной этиологиипри наличии дефицита железа,комбинированного дефицита железа ифолиевой кислоты, панцитопении,спленомегалии и эпизодическоготромбообразования. С целью диагностикииспользуют тест Хэма [Ham,1939J и сахарозный тест [Hartmann et al., 1970]. Эти тестыслужат для определения резистентностиэритроцитов к небольшим дозамкомплемента.
Лечениесимптоматическое, поскольку специфическойтерапии не существует. Если возникаетнеобходимость в переливании крови, тоследует использовать эритроциты, отмытые визотоническом растворе хлорида натрия[Dacie, 1948], или ещелучше замороженные эритроциты, которыеперед введением размораживают и отмываютот глицерина [Gockerman, Brouillard,1977J; такие предосторожностинеобходимы потому, что свежая донорскаяплазма может усиливать гемолиз. Препаратыжелеза обычно переносятся хорошо, однакоиногда они могут ускорять гемолиз [Hartmann et al., 1966]. Препаратыжелеза, назначаемые после переливаниякрови, подавляют эритропоэз [Hartmann, Kolhouse, 1972].Сообщалось, что у некоторых больныххороший эффект дали кортикостероиды ввысоких дозах [Firken et al., 1968]; полезным может оказатьсяприменение андрогенов [Rosse, 1980]. Антикоагулянтыпоказаны после оперативноговмешательства, однако длительно их вводитьне следует [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Есть ряд сообщений о внезапномразвитии гемолиза после введения гепарина[Crosby, 1953].Эффективность спленэктомии неустановлена, а сама операция плохопереносится больными.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Обычно, но не всегда,такие заболевания диагностируются у молодых лиц. Этисиндромы подробно описаны в учебникахгематологии.
Одно из состояний, окотором следует помнить при обследованиипожилых пациентов — дефицитглюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (Г-6-ФД). Онопротекает бессимптомно до тех пор, пока невозникнет инфекция; толчком квозникновению симптомов может служитьприем некоторых лекарств, а также конскихбобов. Дефицит Г-6-ФД может проявиться приацидозе, болезни почек, уремии идиабетической коме [Burka et al.,1966].
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа— первыйфермент гексомонофосфатного шунта,который вырабатывает НАДФ для поддержаниянормального уровня глютатиона. Тем самымон препятствует окислительной денатурациивнутриклеточных и мембранных компонентовэритроцита [Carson et al.,1956].
Дефицит Г-6-ФДобнаруживается при наследственнойсцепленной с полом гемолитической анемии[Kirkman, Hendrickson, 1963],которая развивается в условияхокислительного стресса. Этот дефект обусловлен геном,находящимся в Х-хромосоме, и полностью экспрессируется умужчин-гомозигот, изредка наблюдается у женщин-гомозигот ииногда у женщин-гетерозигот. Дефицит Г-6-ДФ наблюдается примерно у10 % американских негров и у 8—20%западно-африканских негров [Burka et al., 1966].
Описано более сотниформ изоферментов Г-6-ФД, но лишь немногиеимеют клиническое значение [Beutler, 1978]. Нормальныйфермент (GdB+) обладает 100%стандартной активности.
Онприсутствует более чем у 99% всех белых ипримерно у 70% здоровых негров.GdA+ —другой нормальный вариант, выявляемый у 30%здоровых негров. GdA–—наиболее часто встречающаяся у негровклинически значимая аномальная формафермента, активность которой составляетпримерно 25% нормы. GdA —сравнительно нестабилен, и его активностьуменьшается по мере старения клеток[Piomelli et al., 1968].Поэтому внутриклеточная концентрацияфермента составляет обычно только 5—15% нормальной, причемнаибольшая активность ферментаобнаруживается в ретикулоцитах, а в самыхстарых клетках она минимальна или вообщеотсутствует.
У белых наиболее частовстречается средиземноморский аномальныйвариант (Gd Mediterranean). Концентрация этого ферментасоставляет менее 1 % нормы, что вызывает улюдей с таким нарушением слабовыраженныйсубклинический гемолиз. Выраженныйгемолиз обычно возникает только врезультате стресса [Beutler, 1978]. Наиболеечастой формой стресса, по-видимому,является инфекция, а следующим по значению— воздействиелекарств [Gordon-Smith, 1980] (табл. 29). Обычнокритическим фактором считаютлекарства, однако гемолиз можетразвиваться и в результате стресса,обусловленного тем заболеванием, по поводукоторого назначено данное лекарство.Некоторые лекарственные препараты,назначенные в терапевтических дозах,способны вызывать слабовыраженный иклинически непроявляющийся гемолиз.
Таблица 29. Вещества,вызывающие гемолитическую анемию придефиците Г-6-ФД
Анальгетики
парацетамол
Противобактериальныепрепараты
фурадонин
налидиксовая кислота
Противомалярийныепрепараты
примахин
памахин
пентахин
Сульфаниламиды
стрептоцид
сульфацил-натрий
сульфазин
сульфаметоксазол
Препараты сульфоновогоряда
диафенилсульфон
норсульфазол
Другие вещества
метиленовый синий
нафталин
ниридазол
фенилгидразин
толуидиновый синий
тринитротолуол
Индивидуум с GdA–клинически здоров до воздействия стресса,который вызывает острый внутрисосудистыйгемолиз, длящийся примерно одну неделю,даже если воздействие причинного факторапродолжается [Dern et al., 1954]. Это явление объясняется тем,что ретикулоциты и молодые эритроцитысодержат достаточное количество фермента,чтобы противостоять гемолизу [Piomelli et al., 1968]. Затемкартина крови нормализуется, и у больногоустанавливается состояниекомпенсированного гемолиза.
При варианте Gd Mediterranean развиваетсяболее тяжелый гемолиз в силу уязвимостибольшего числа эритроцитов [Раnnacciulli et al., 1969]. Врезультате массивного внутрисосудистогогемолиза может наступить смерть.
Диагноз ставят наосновании обнаружения сниженнойактивности фермента. Исследование неследует проводить при большом количествемолодых клеток в крови, посколькусодержащегося в них фермента достаточнодля имитации нормальной активности [Piomelli et al., 1969]. Этупроблему можно преодолеть, исследуя толькостарые клетки, выделенные путемдифференциального осаждения, илидождавшись конца гемолитическогокриза.
Лечение, разумеется,состоит в том, чтобы прекратитьвоздействие стресса или определенногоагента и избегать его в дальнейшем. Прислабо выраженном гемолизе можнопродолжать прием препарата. В тяжелыхслучаях или при осложненияхсо стороны сердечно-сосудистой системы необходимыпереливания крови.
Сэмуэль Дж. Мэйчин(Samuel J. Machin)
ГЛАВА 9
КРОВОТОЧИВОСТЬ ИНАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ
ФИЗИОЛОГИЯГЕМОСТАЗА
Процесс гемостазасостоит в предупреждении кровотеченийпосредством поддержания целости замкнутойсистемы кровеносных сосудов с различнымдавлением находящейся в них крови, ивосстановления проходимости сосуда вслучае его закупорки. Гемостатическиереакции можно разделить на несколькосовпадающих и последовательных событий:локальный сосудистый спазм в местеповреждения, адгезия тромбоцитов коголенной субэндотелиальной базальноймембране и волокнам коллагена, образованиеагрегата тромбоцитов или тромба, активациякаскада свертывания, приводящая кобразованию фибрина, армирующего тромб, и,наконец, активация фибринолитическойсистемы, которая перевариваетгемостатический тромб и способствуетросту новых клеток сосудистого эндотелия[Sixma, Wester, 1977].Кроме этого, существует сложная системафизиологических ингибиторов и механизмовобратной связи для контроля и ограничениялюбой активации системы гемостаза, еслитакая активация избыточна или несоответствует потребностям организма[Bennet, 1977].
Развивающийся вслед заповреждением сосудистый спазм длитсяменьше одной минуты и, видимо, мало влияетна скорость кровопотери. При этом просветсосуда суживается не более чем на Уз егоисходного диаметра. Механизм сосудистогоспазма неясен. По всей вероятности, онсвязан с нейрогенным сокращениемсосудистой стенки и выделением изактивированных тромбоцитов различныхвеществ, таких как серотонин и тромбоксанА2.
Интактный сосудистыйэндотелий не вызывает сколько-нибудьзначительной активации различныхкомпонентов крови. На рис. 7 показанывзаимодействия, возникающие вслед заповреждением сосудистой стенки. Принарушении целости сосудистой стенкиобнажаются ее субэндотелиальныеструктуры, включая коллаген имикрофибриллы базальной мембраны.Циркулирующие тромбоциты взаимодействуютс обнажившимися коллагеновыми волокнами иприлипают к поврежденной поверхности, чемуспособствуют фибронектин ивысокомолекулярные полимеры комплексафактора VIII,покрывающие поверхность тромбоцитов. Всостав комплекса фактора VIII входит факторVIII Виллебранда(VIHvWf, VIII von Willebrand factor), который участвует в начальнойадгезии циркулирующих тромбоцитов кповрежденным субэндотелиальнымструктурам [Zimmerman, Ruggeri, 1983]. VIIIvWf синтезируется в клеткахсосудистого эндотелия и мегакариоцитах иприсутствует в нормальных тромбоцитах.Белок VIII vWfсостоит из субъединиц с молекулярноймассой около 200 000—240 000, которые легко образуют димеры,а впоследствии и крупные полимеры смолекулярной массой, достигающей 20 млн.Именно находящиеся в плазме полимерыVIII vWf смолекулярной массой свыше 8 млн необходимыдля адгезии тромбоцитов к поврежденнойсосудистой стенке.
Рис. 7. Участиетромбоцитов в процессе гемостаза [Vermylen et al., 1983].
В местах нелинейноготока крови, например на поврежденномучастке сосуда или в зонеатеросклеротической бляшки, из локальноповрежденных эритроцитов выделяетсяаденозин-5-ди-фосфат (АДФ), которыйактивирует тромбоциты и индуцируетадгезию [Born et al., 1976].
Циркулирующиетромбоциты представляют собой безъядерныедиски, состоящие из трехслойнойфосфолипидно-белковой мембраны,субмембранно расположенных кольцевыхсократительных филаментов, гранул трехтипов и сети канальцев, по которымсодержимое гранул может выделяться наповерхность тромбоцита.
После адгезии кповрежденному сосудистому эндотелиюодного слоя тромбоцитов эти клеткисклеиваются между собой и образуютагрегаты. Определенные факторы,взаимодействуя со специфическимиповерхностными рецепторами тромбоцитов,вызывают агрегацию, а затем активациюпоследних. К числу указанных факторовотносятся обнаженные коллагеновыеволокна, АДФ, высвободившийся изповрежденных эритроцитов и агрегировавшихтромбоцитов, адреналин, серотонин, тромбин,а также некоторые метаболиты арахидоновойкислоты, включая тромбоксан А2 (ТХА2). С началом агрегациитромбоциты изменяют свою форму, утрачиваяочертания диска и превращаясь в микросферыс многочисленными выступающимипсевдоподиями.
Агрегация тромбоцитовчеловека может быть активированапосредством по крайней мере двух, авозможно, и трех независимых, новзаимосвязанных механизмов. Первыймеханизм активации связан с метаболизмомарахидоновой кислоты [Smith, 1981]. Активацияферментов фосфолипаз приводит к выделениюсвободной арахидоновой кислоты изфосфолипидов мембраны. Примерно 50%свободной арахидоновой кислоты поддействием фермента липоксигеназы вначалепревращается в ряд продуктов, включающихразличные лейкотриены, которые,по-видимому, играют в регуляции гемостазаочень небольшую роль. Оставшаяся частьарахидоновой кислоты под воздействиемфермента циклооксигеназы превращается вциклические эндопероксиды, простагландиныG2и Н2 (PGG2 и PGH2),являющиеся очень лабильными веществами.Затем в результате действия ферментногокомплекса тромбоксансинтетазыбольшинство эндопероксидов быстропревращается в тромбоксан А2(ТХА2). ТХА2обладает выраженной биологическойактивностью, вызывая выделениесодержимого гранул тромбоцитов, локальныйсосудистый спазм и местную агрегациюдругих тромбоцитов.
Гранулы тромбоцитовделятся на три группы: плотные гранулы, изкоторых выделяются АДФ, АТФ и серотонин;альфа-гранулы, выделяющие несколькокомпонентов, в том числе фактор стимуляциигладких мышц, тромбоцитарный фактор 4,обладающий способностью нейтрализоватьгепарин, -тромбоглобулин, фактор VIII RAg, фактор V и фибриноген илизосомальные гранулы. Высвобождениесодержимого разных гранул поддерживаетдальнейшее образование агрегатовтромбоцитов. ТХА2 очень лабильныйпродукт с периодом полужизни in vivo примерно 45 с, он распадается нанеактивные вещества: тромбоксан В2 (ТХВ2) и малоновыйдиальдегид. Небольшая часть циклическихэндопероксидов превращается в первичныепростагландины, PGE2, PGD2, PGF2. Метаболизмарахидоновой кислоты в тромбоцитахсхематически представлен на рис. 8.
Рис. 8. Метаболизмарахидоновой кислоты тромбоцитов.
Второй механизмактивации тромбоцитов совершеннонезависим от метаболизма арахидоновойкислоты и образования тромбоксана А2. Различныеактиваторы тромбоцитов, включая тромбин иколлаген, вызывают внезапное увеличение вцитоплазме этих клеток содержаниясвободного кальция [White, 1980]. Кальций выделяется из системыплотных трубочек и образует комплекс скальмодулином. Кальций-кальмодулиновыйкомплекс действует как кофермент в сериитромбоцитарных реакций. Он вызываетвыделение содержимого гранул,высвобождает арахидоновую кислоту изфосфолипидов мембраны, так что онастановится доступной для превращения втромбоксан А2, иактивирует актомиозиновую сократительнуюсистему филаментов, расположенных подмембраной тромбоцита.
Третиймеханизм состоит в высвобождении изфосфолипидов тромбоцитарноймембраны лизолецитинового соединения,названного ТАФ (тромбоцит-активирующийфактор), который, по-видимому, активируеттромбоциты независимо от образованиятромбоксана А2и выделения кальция [Chignard etal., 1980]. Действительноезначение активации тромбоцитов человекапосредством ТАФ изучено недостаточнополно.
Вначале тромбоцитыобразуют относительно рыхлый агрегат,однако вслед за высвобождениемсодержимого тромбоцитарных гранулформируется необратимый тромб большихразмеров. При этом изменяется конфигурациямембраны, вследствие чего значительноускоряются некоторые реакции свертывания,происходящие на поверхности тромбоцитов[Zwaal, Hemker, 1982].
Механизм свертывания,включающий многокомпонентную ферментную систему проферментов,кофакторов и ингибиторов, активируется при контакте сотрицательно заряженной поверхностьюповрежденных эндотелиальных клеток(внутренний путь) и в результате локальноговыделения тканевого тромбопластина(внешний путь). Процесс свертываниясхематически изображен на рис. 9. Сложноевзаимодействие фактора XII ивысокомолекулярного кининогена,абсорбированных на отрицательнозаряженной поверхности эндотелиальныхклеток, а также связывание прекалликреинаи фактора XI свысокомолекулярным кининогеном ведет кактивации фактора XI [Thompson etal., 1977]. Затем следует серияпревращений инертных предшественников вактивные сериновые протеазы, в результатечего образуется фибрин. Диффузия тканевойжидкости в кровяное русло активируетвнешний путь, превращая фактор VII в фактор Vila, который в своюочередь активирует фактор X.
Мицеллы фосфолипидовускоряют две основные реакции свертывания,происходящие на поверхности тромбоцита:во-первых, взаимодействие активированногофактора 1Ха с фактором VIII, что приводит кактивации фактора X, и, во-вторых, взаимодействиеактивированного фактора Ха с факторомV,обеспечивающее образование тромбина изпротромбина. Факторы VIIIи V не являются сериновымипротеазами, но они способствуют ориентации факторов свертывания наповерхности тромбоцита, усиливая тем самымпротеолиз фактора X и протромбина соответственно.Тромбоциты могут также напрямую запускатьпроцесс свертывания, непосредственноактивируя фактор XI и фактор X.
После образованиятромбина фибриноген распадается на мономеры фибрина. Эти мономерыполимеризуются, формируя непрочный фибриновый сгусток,который стабилизируется благодарядействию фактора XIII. Тромбин дополнительно усиливаетгемостатический механизм, увеличиваяактивность факторов VIII и V ивызывая активацию тромбоцитов. Наконец,стабилизированный фибриновый сгустокпереплетается с агрегатом тромбоцитов,захватывая некоторое количествоэритроцитов, и вместе начального повреждения сосудистойстенки образуется прочный тромб.
Рис. 9. Процесссвертывания крови.
Рис. 10.Фибрииолитическая система [Caffney, 1981].
Активация описанноговыше механизма гемостаза должнаограничиваться зоной начальногоповреждения сосуда, после чего должнопроисходить заживление дефекта ивосстановление целостности эндотелия.Лизис фибринового сгустка зависит отактивации фибринолитической ферментнойсистемы, которая схематически изображенана рис. 10.
Плазминогенциркулирует в крови в виде неактивногопрофермента и под действием различныхактиваторов превращается в активнуюсывороточную протеазу, плазмин. Существуетнесколько механизмов активацииплазминогена.
Сосудистый активатор,который выделяется клетками сосудистогоэндотелия в кровоток, является основнымфизиологическим активатором; еговыделение увеличивается под влияниемразличных стимулов, в том числе закупоркивенозных сосудов, действия вазоактивныхвеществ, физической нагрузки игиперпирексии. Тканевый фактор, которымособенно богаты ткани матки ипредстательной железы, в норме в кровотокне поступает, однако выделяется локальнопосле обширной травмы и внесосудистогоотложения фибрина. Клетки почечнойпаренхимы синтезируют и выделяют мочевойактиватор, урокиназу, которая постоянноэкскретируется с мочой и, вероятно,необходима для поддержания проходимостимочевыводящих путей. Кчислу других активирующих системотносится механизм, опосредованныйфактором XII.Этот механизм включается вслед заактивацией внутренней системы свертыванияи взаимосвязан с одновременной активациейсистем калликреин-кинин и комплемента[Stormorken, 1977].
Плазменные активаторы,содержание которых соответствуетфизиологическим уровням, быстроинактивируются антиактиваторами, а такжераспадаются в печени. Только в местетромбообразования плазминогенпревращается в плазмин в ощутимыхколичествах. Плазмин, попавший в общийкровоток, быстро инактивируется путемобразования комплекса с антиплазминами[Collen, 1980].Плазмин вызывает гидролиз фибрина дорастворимых продуктов расщепления иприводит к постепенному растворениютромба.
Для предотвращениянеконтролируемой активности в кровибольшого количества взаимосвязанныхреакций, приводящих к образованию фибрина,существует мощная естественная системаингибиторов свертывания. Главнымингибитором тромбина является антитромбинIII, которыйтакже ингибирует активированные факторыIXa, Xa, XIa,калликреин и плазмин [Seegers, 1978]. Гепаринприсоединяется к антитромбину III и изменяет егомолекулярную конфигурацию, благодаря чемурезко усиливается ингибиция тромбина ифактора Xa [Rosenberg,1978]. Другими важнейшими ингибиторамитромбина плазмы являются 2-макроглобулин и 2-антитрипсин. Недавно описанныйвитамин К-зависимый белок, протеин С,инактивирует факторы V и VIII итаким образом, возможно, такжепредотвращает избыточное образованиетромбина [Esmon,1983]. По-видимому, активность обоихмеханизмов свертывания ограничивается нетолько этими ингибиторами, но и вопределенной мере аутоконтролируетсяблагодаря существованию систем обратнойсвязи.
Тромбоциты неприлипают к неповрежденным эндотелиальнымклеткам, а в последнее десятилетиепоказано, что эндотелиальные клетки играютважную роль в ^контроле процесса гемостаза[Thorgeirsson, Robertson,1978]. Клетки сосудистого эндотелиясинтезируют из арахидоновой кислотыпростациклин, который при выделении вкровь вызывает местное расширение сосудов,а также является самым мощным ингибиторомадгезии и агрегации тромбоцитов [Whittle, Moncada, 1983].Простациклин, вероятно, не циркулирует вбиологически активных количествах, авыделяется местно при напряжениисосудистой стенки или ее повреждении ислужит средством контроля избыточнойактивации тромбоцитов. Связываясь соспецифическими рецепторами на мембранетромбоцита, он активирует мембраннуюаденилатциклазу, благодаря чемувозрастает количество цАМФ. Последнийингибирует агрегацию тромбоцитов,подавляя метаболизм арахидоновой кислотыи приток кальция в клетки. Эндотелиальныеклетки также синтезируют активаторплазминогена, гепариноподобныйантикоагулянт, и имеют индуцируемый тромбином рецептор дляпротеина С.Все эти механизмы контролируют взаимодействие междукровью и стенкой сосудов, способствуясохранению целости и проходимостисосудистого русла.
КЛИНИЧЕСКАЯ ИЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙГЕМОСТАЗА
Процесс гемостазатщательно сбалансирован, благодаря чемубыстро останавливается кровотечение, и невозникает несоответствующеефизиологической потребноститромбообразование. Причинынедостаточности гемостатическихмеханизмов весьма многочисленны, поэтомуполезно знать стандартизованные подходы кклинической и лабораторной диагностикелюбого нарушения гемостаза.
Начальная проблемасостоит в том, чтобы определить, вызвано ли кровотечение местнойпричиной, например пептической язвой, или в его основе лежитнарушение системы гемостаза. Часто слабовыраженные нарушения проявляются толькопосле травмы или местного повреждения.Любое нарушение свертывания крови можетбыть наследственным или приобретенным.Возможные механизмы его возникновенияпредставлены в табл. 30.
Таблица 30. Патогенезнедостаточности гемостатическихмеханизмов
- Тромбоцитопения
- Нарушениефункциональной активноститромбоцитов
- Дефекткровеносных сосудов
- Дефект фактора (ов)свертывания
- Избыточныйфибринолиз
- Комбинированныйдефект
Необходимо тщательнопровести сбор клинического анамнеза ифизикальное обследование, причем особоевнимание следует уделять больным сполисистемным заболеванием, для того чтобыраспознать любое проявлениекровоточивости. В частности, признакамиугрожающей недостаточности системыгемостаза нередко являются длительноепросачивание крови после венепункции илипостановки капельницы, выраженные петехиии внутрикожные кровоизлияния на участкахтела, подвергающихся давлению, а такжепостоянная потеря крови через дренажныетрубки. Часто предположение о причинекровотечения можно сделать на основанииклинического обследования, однако дляточной диагностики и определения тяжестилюбого нарушения необходимо провестилабораторные тесты.
Начать следует спростых скрининговых тестов, которые легковыполнимы и дают воспроизводимыерезультаты. Рекомендуемые скрининговыетесты перечислены в табл. 31. Перединтерпретацией полученных результатовследует ознакомиться со шкалой нормальныхзначений, принятой в данной лабораториидля результатов каждого теста. Еслискрининговые тесты свидетельствуют онарушении, то для точной идентификациии определениястепени тяжести последнего необходимопровести специальные исследования, такиекак определение факторов свертывания ииммунологических показателей или изучениеагрегации тромбоцитов. Технические деталиэтих тестов подробно описаны [Austen, Rhymes, 1975; Thompson, 1980].
Таблица 31.Скрининговые тесты для выявлениясклонности к кровотечениям
| Длявыявления нарушений тромбоцитов |
|
| Длявыявления сосудистых нарушений |
|
| Длявыявления коагуляционных нарушений |
|
У большинства больныхнаследственные нарушения проявляются вдетстве, при этом в семейном анамнезеимеются сведения о склонности ккровотечениям и избыточных кровопотеряхпосле небольших операций, экстракции зубовили травмы. Однако слабо выраженныедефекты иногда проявляются только увзрослых, а изредка и у пожилых лиц, посленезначительной травмы или оперативноговмешательства. При подозрении нанаследственное нарушение гемостазанеобходимо постараться обследовать другихчленов семьи, которые могут такжеоказаться носителями дефекта.
ТРОМБОЦИТАРНЫЕНАРУШЕНИЯ
Избыточноекровотечение, вызванное снижениемколичества циркулирующих тромбоцитов илинарушением их функций, обычно можноостановить путем длительного локальногосдавления. Как правило, кровотечение,обусловленное тромбоцитарныминарушениями, начинается сразу послеповреждающего воздействия и будучиостановлено не возобновляется. Наоборот,при дефиците фактора свертываниякровотечение не удается остановить путемдлительного сдавливания, и медленная, нопостоянная потеря несвернувшейся крови икрупных рыхлых неполноценных сгустковфибрина продолжается. Кровотечение такоготипа в классических случаях возникаетчерез несколько часов после вызвавшей еготравмы и без соответствующего лечения втяжелых случаях продолжается, не ослабеваяв течение долгого времени. Кровотечение,связанное с хирургическимивмешательствами (при нормальном состояниигемостатической системы), обычно болеевыражено, характеризуется гораздо большейначальной скоростью кровопотери и никогдане бывает генерализованным.
Определение числатромбоцитов в периферической крови ивремени кровотечения — первоочередныелабораторные тесты для оценки участиятромбоцитов в гемостатическом процессе.Если результаты этих двух тестов находятсяв пределах нормы, то почти наверняканаблюдаемое кровотечение не обусловленотромбоцитарным нарушением. Границынормальных значений количестватромбоцитов в периферической крови увзрослых лиц всех возрастов составляет150-400·109/л.Раньше число тромбоцитов обычноподсчитывали с помощью фазово-контрастноймикроскопии после соответствующегоразведения цельной крови с добавленнымантикоагулянтом. Однако разбросрезультатов этой довольно трудоемкойметодики составляет ±15%. Недавно появилисьавтоматизированные приборы, которыеподсчитывают тромбоциты с большейвоспроизводимостью и гораздо быстрее, атакже позволяют определять средний объемтромбоцита и общий тромбоцитокрит [Corash, 1983]. Однако приполучении очень низкихвеличин, меньше примерно 20·109/л, всегда необходимо проводить повторные подсчетыручным методом, результаты которых следуетподтверждать посредством изучениясвежеокрашенного мазка периферическойкрови.
Хотя 150·109/л является нижнимпределом нормального количестватромбоцитов, спонтанное кровотечениевследствие одной только тромбоцитопениивряд ли может возникнуть до тех пор, покаколичество тромбоцитов не станет ниже50·109/л, и обычно непроисходит до падения этого показателяниже уровня 20·109/л.Однако при наличии местной илигенерализованной инфекции серьезноекровотечение может возникнуть и при болеевысоком содержании тромбоцитов.Спонтанные кровотечения притромбоцитопении обычно начинаются сослизистых оболочек, особенно полости рта и десен;такие кровотечения усугубляются принесоблюдении гигиены полости рта. Первымпроявлением могут быть также внутрикожныекровоизлияния вокруг зон местногоизбыточного давления, например на лодыжкахпри ношении носков с тугой резинкой или вместе наложения манжетысфигмоманометра.
Существует несколькометодов определения времени кровотечения.Все они состоят в измерении времени отмомента нанесения стандартногоповреждения кожи до остановки вызванногоим кровотечения из мелких подкожныхсосудов. При представлении результатовопределения необходимо также приводитьшкалу нормальных для данной лабораториизначений. Время кровотечения удлиняетсяпри падении числа тромбоцитов нижеприблизительно 100·109/л;удлинение времени кровотечения принормальном или увеличенном содержаниитромбоцитов может свидетельствовать об ихфункциональном дефекте. Приуменьшении числа тромбоцитов ниже 100·109/лвремя кровотечения прогрессивновозрастает, причем значения временикровотечения очень тесно коррелируют состепенью клинически определяемойкровоточивости [Harker, Slichter,19721.
Тромбоцитопения можетбыть результатом сниженной выработкитромбоцитов в костном мозге, избыточной ихутилизации или деструкции на периферии илимассивной задержки в увеличеннойселезенке. Аспирация или трепанобиопсиякостного мозга позволяют оценить число иохарактеризовать форму мегакариоцитов.Снижение образования тромбоцитоввследствие уменьшения массымегакариоцитов характерно дляапластической анемии и злокачественнойинфильтрации костного мозга при лейкозеили метастазах рака. В случае тяжелоймегалобластной анемии продукциятромбоцитов снижается не из-за уменьшениячисла мегакариоцитов, а вследствиенарушения их способности образовыватьтромбоциты, а также в результатеповреждения механизма поступлениятромбоцитов в кровоток. Увеличенной периферическойутилизации или деструкции тромбоцитовсопутствует повышение продукциитромбоцитов из мегакариоцитов в костном мозге.
Избыточная утилизациянаблюдается при диссеминированномвнутрисосудистом свертывании крови(ДВС-синдром). В этом случае постоянноетромбообразование с участием тромбоцитоввызывает тромбоцитопению вследствиенеспособности костного мозга полностьюкомпенсировать большой расход этих клеток.У пожилых лиц тромбоцитопения можетразвиться после длительной гипотермии врезультате секвестрации тромбоцитов впечени и высвобождения содержимого -гранул.
Увеличеннаяпериферическая деструкция обусловленаиммунологическими механизмами. В такихситуациях тромбоцитарная мембранапокрывается аутоантителами IgG, ипроисходит преждевременное разрушениетромбоцитов в результате их фагоцитозамакрофагами, главным образом в селезенке ипечени. В настоящее время существуетвозможность выявлять такие антителанепосредственно на мембране тромбоцитовили в свободном виде в крови [McMillan, 1983]. Уровеньсывороточных антител не является надежныминдикатором тяжести и прогрессированиязаболевания. Более информативны сведенияоб уровнях антител, связанных споверхностью тромбоцитов. Определениевремени жизни тромбоцитов invivo путем мечения их 61Сг или окисью 111Inобнаруживает снижение кривыхвыживаемости. В норме время жизнитромбоцита в периферической кровисоставляет примерно 10 дней, но при тяжелойиммунной тромбоцитопении оно можетуменьшаться до периода, составляющего лишьнесколько часов.
Клинически различаюттри важнейшие формы иммунной деструкциитромбоцитов. Острая тромбоцитопениявстречается у детей и обычно завершается вопределенные сроки без лечения.Хроническая иммунная тромбоцитопениячасто бывает первичной идиопатической иможет встречаться в любом возрасте. Однакодиагноз идиопатического вариантаустанавливается методом исключения такихзаболеваний, как системная краснаяволчанка и хронический лимфолейкоз, прикоторых также могут образовыватьсяаутоантитела к тромбоцитам, реагирующие скаким-то, до сих порнеопознанным важным компонентомтромбоцитарноймембраны.
Третьей формойявляется лекарственная тромбоцитопения,при которой лекарственный препарат илиодин из его метаболитов соединяется сбелком плазмы, образуя антиген.Диагностика этой формы основывается натрех критериях: исключение других причин,возможность провокации рецидиватромбоцитопении путем приема лекарства идемонстрация специфического эффектаданного лекарства на тромбоциты in vitro [Hackett et al., 1982].Антитела, реагируя с указанным антигеном,образуют иммунный комплекс, которыйабсорбируется на поверхности тромбоцита,что приводит к преждевременномуразрушению последнего. Отметим, что послепрекращения приема вызвавшеготромбоцитопению препарата время жизни иколичество тромбоцитов в последующие 10суток постепенно возвращаются кнорме.
Тромбоцитопения частонаблюдается у больных с бактериальными ивирусными инфекциями. Селективнаядеструкция тромбоцитов иногда происходити в отсутствие явного ДВС-синдрома.Известно, что изолированнаятромбоцитопения может быть обусловленаиммунными комплексами, состоящими изантител и бактериального или вирусногоантигена, которые связываются стромбоцитами, усиливая их деструкцию[Kelton et al., 1980].Сходная деструктивная тромбоцитопениявстречается при малярии.
Селезенка нормальныхразмеров, имеющая у взрослого человекамассу 150—200 г, ау пожилого—-около 50 г (вследствие атрофии),содержит около 30% всей массы тромбоцитов,которые свободно обмениваются сциркулирующим пулом. При патологическомувеличении селезенки пул находящихся в нейтромбоцитов значительно возрастает; вслучае нарушения способности костногомозга выработать дополнительноеколичество тромбоцитов это приводит кразвитию тяжелой тромбоцитопении.
О функциональномдефекте тромбоцитов следует думать в техслучаях, когда у больного с патологическойкровоточивостью (кожа, слизистые оболочки)время кровотечения удлинено, несмотря нанормальное число тромбоцитов. Приподозрении на наличие функциональногодефекта для характеристики последнегонеобходимо провести более детальноеобследование, включающее изучениеагрегационной функции тромбоцитов сиспользованием в качестве стимуляторовагрегации АДФ, коллагена, ристоцетина итромбина, электронно-микроскопическоеисследование тромбоцитов, а такжеколичественное определеяие в плазмепродуктов метаболизма арахидоновойкислоты и белков плотных гранул [Thompson, 1980].
Такие нарушения могутбыть первичными, обусловленныминаследственной аномалией тромбоцитарнойфункции [Hardisty,1983], однако у лиц пожилого возраста гораздоболее вероятны вторичные нарушения,связанные с наличием другогопатологического процесса или проводимойлекарственной терапией Rao, Walsh,1983]. Заболевания, протекающие у пожилых снарушением функции тромбоцитов,перечислены в табл. 32.
Таблица 32. Болезни,протекающие у пожилых с нарушением функциитромбоцитов
Миелопролиферативныезаболевания
Острый лейкоз
Миелодиспластическиесиндромы
Диспротеинемии
Хроническая почечнаянедостаточность
Хронические болезнипечени
Острая алкогольнаяинтоксикация
Цинга
ДВС-синдром, связанныйс продуктами деградации фибрина (фибриногена)(ПДФ)
Миелопролиферативныезаболевания, включая истинную полицитемию,миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз,часто сопровождаются как кровотечениями,так и тромботическими нарушениями.Качественные дефекты тромбоцитов,наблюдаемые при этих заболеваниях, весьмагетерогенны [Waddell et al., 1981]. К ним относятся нарушенияагрегации в ответ на стимуляцию АДФ,коллагеном, адреналином, ристоцетином итромбином, нарушения метаболизмаарахидоновой кислоты, резистентность кингибиторам агрегации PGD2 иPGI2, а также аномалии тромбоцитарноймембраны, включая дефицит в нейгликопротеинов. Многие исследователипытались обнаружить связьческими и тромботическими осложнениями.Однако корреляции междумежду нарушением той илииной функции тромбоцитов и выраженностью заболевания установить неудалось. Обычно лечениемиелодепрессивнымипрепаратами, иногда в комбинации скровопусканием, частично устраняетклинические проблемы, связанные скровотечениями и тромбозом, что может бытьобусловлено коррекцией функциональныхдефектов тромбоцитов.
Чрезмернаякровоточивость у больных острым лейкозом ипредлейкозными состояниями, включаямиелодиспластические синдромы, обычносочетается с глубокой тромбоцитопенией,однако сообщалось и об изолированныхнарушениях агрегации и дегрануляциитромбоцитов, которым сопутствовалитяжелые кровотечения [Russel etal., 1979].
Ряд гемостатическихнарушений описан у больных сдиспротеинемиями и IgA-миеломой. Эти аномалии включаютудлинение времени кровотечения, нарушениятромбоцитарной адгезии и агрегации.По-видимому, между концентрациейпарапротеина и тромбоцитарными аномалиямисуществует выраженная корреляция,возможно также, что эти аномалииобусловлены обволакиваниемтромбоцитарной мембраны парапротеином.Плазмаферез, снижая уровень парапротеина,обычно устраняет нарушения функцийтромбоцитов [Furie, 1982].
Уремия частосопровождается кровотечениями,обусловленными нарушением функцийтромбоцитов. Эти нарушения, по-видимому,многофакторны, их частично удаетсяустранить посредством диализа.Высказывалось предположение, чтонакопление некоторых метаболитов,возможно фенолокислот и гуанидилянтарнойкислоты, приводит к тому, что этиметаболиты, покрывая мембрану тромбоцита,нарушают его функции. Однако диализ невсегда сокращает время кровотечения; крометого, есть данные, что какой-то плазменныйфактор может стимулировать избыточныйсинтез и выделение простациклинасосудистой стенкой [Remuzzi etal., 1978]. Показано, что вливаниекриопреципитата приводит к устранениюкровоточивости, однако механизм этогоэффекта не установлен [Janson etal., 1980].
Нарушения агрегациитромбоцитов и удлинение временикровотечения встречаются у больных схроническими заболеваниями печени. Такиенарушения очень часто наблюдаются уалкоголиков, у которых однократный приембольшого количества этанола может вызватьтромбоцитопению, связанную с токсическимповреждением мегакариоцитов, а такженарушения метаболизма арахидоновойкислоты и повреждение стабильноститромбоцитарной мембраны [Cowan, 1980]. У больных сДВС-синдромом и тромбоцитопенией такжеимеются функциональные изменениятромбоцитов, обусловленные, вероятно,блокадой продуктами протеолитическогорасщепления фибриногена/фибрина(фрагменты X, Y, Dи Е) участков связывания фибрина натромбоцитарной мембране [Orloff,Michaeli, 1976].
Списокфармакологических препаратов, способныхвызывать нарушения функции тромбоцитов,весьма обширен [Packham,Mustard, 1977]; лекарства,по-видимому, являются наиболее частойпричиной тромбоцитарных дисфункций улюдей пожилого возраста. Многие излекарств в высоких дозах или припередозировке могут вызывать тяжелыекровотечения, а в обычных дозах усиливаютдругие нарушения системы гемостаза.Наиболее важные в клиническом отношениилекарства перечислены в табл. 33.
Аспирин(ацетилсалициловая кислота) необратимоацетилирует тромбоцитарнуюциклооксигеназу, блокируя тем самым синтезтромбоксана А2.Даже сравнительно небольшая доза (300 мг) значительноудлиняет время кровотечения, причем этотэффект сохраняется в течение последующих3—4 суток, покав кровь не поступит достаточное количествовновь образованных из мегакариоцитовкостного мозга тромбоцитов снеингибированным ферментом. Аспиринблокирует также циклооксигеназнуюактивность сосудистой ткани, уменьшаясинтез и выделение простациклина. Однакотакой эффект вызывают большие дозыаспирина, а длится он короче — от 12 до 24 ч.Поскольку у пожилых лиц способностьсосудистой ткани синтезироватьпростациклин и без того снижена, больные,принимающие даже небольшие дозы аспирина,подвержены желудочно-кишечнымкровотечениям и весьма предрасположены кразвитию других осложнений, проявляющихсякровопотерей. Другие нестероидныепротивовоспалительные препараты, такиекак индометацин и бутадион, ингибируютциклооксигеназную активность обратимо,обычно этот эффект менее выражен иисчезает примерно через 4 ч послеэлиминации препарата из крови.
Таблица 33.Лекарственные средства, нарушающиефункции тромбоцитов
Вещества,стабилизирующие мембрану
-антагонисты
-блокаторы
местные анестетики(новокаин)
антигистаминныесредства
трициклическиеантидепрессанты
Вещества, нарушающиесинтез простаноидов
ацетилсалициловаякислота
нестероидныепротивовоспалительные препараты
кортикостероиды
Антибиотики
пенициллин
цефалоспорины
Вещества,увеличивающие содержание цАМФ
дипиридамол
эуфиллин
простаноиды
Прочие вещества
гепарин
декстраны
этанол
фенотиазин
клофибрат
Пенициллин ицефалоспорины при введении в большихдозах, а также в случае наличия у больногопочечной недостаточности могут вызыватьповышенную кровоточивость. Этиантибиотики и близкие к ним препараты(карбоциллин, ампициллин, тикарциллин,пиперциллин, мезлоциллин и латамофекс)покрывают мембрану тромбоцита ипрепятствуют связыванию тромбоцитарныхактиваторов, таких как АДФ и адреналин, соспецифическими мембранными рецепторами,подавляя тем самым стимуляцию тромбоцитов[Smith, Lipsky, 1983].
Лечение больных стромбоцитопенией или приобретенным функциональным нарушениемтромбоцитов определяется выраженностью клиническихпроявлений кровоточивости. В процесселечения необходимопреследовать две главные цели. Первая— устранениеили коррекция первопричины дефекта.Понятно, что в ряде случаев коррекцияосновного заболевания приведет кисчезновению кровоточивости. Примерамимогут служить гемодиализ при хроническойпочечной недостаточности и плазмаферезпри диспротеинемиях. Вторая цель — введение продуктовкрови, в частности тромбоцитарногоконцентрата, для безотлагательногоустранения кровотечения, с тем чтобывыиграть время для лечения основногозаболевания.
Для устранениякровоточивости у больных стромбоцитопенией достаточно довестисодержание тромбоцитов до 40— 60·109/л. Такой эффектдостигается при введении одной дозытромбоцитарного концентрата на 10 кг массытела пациента [Menitove, Aster, 1983]. Больным с массивнойспленомегалией, септицемией илиДВС-синдромом могут потребоваться большиедозы. Эффективность каждого вливания можнооценить при подсчете числа тромбоцитовспустя 1 и 24 ч после вливания, а также в ходеклинического наблюдения за каждым случаемкровотечения. Один из спорных вопросовсостоит в том, стоит ли вводитьподдерживающую дозу тромбоцитов спрофилактической цельюбольным с тромбоцитопенией, у которыхуровень тромбоцитов ниже20·109/л, но кровотеченийнет. Я бы рекомендовал вводить тромбоциты,если ожидаемый период тромбоцитопениисоставляет всего несколько" дней или еслион совпадет с инвазивной или хирургическойманипуляцией. Вместе с тем пожилым больнымя бы советовал вводить тромбоциты толькопри тяжелых кровотечениях. Точно такжебольным с функциональными нарушениямитромбоцитов тромбоцитарные концентратыследует вливать при серьезныхкровотечениях, и за эффективностью такихвливаний можно следить по укорочениювремени кровотечения.
У больных с иммуннойтромбоцитопенией введение тромбоцитовобычно неэффективно. Вместе с тем пожизненным показаниям такое введение можетбыть полезным в сочетании симмунодепрессивными препаратами,внутривенным введением человеческогогамма-глобулина, обменным переливаниемплазмы и спленэктомией [Rosse, 1983]. Стероиднаятерапия снижает скорость разрушенияпокрытых антителами тромбоцитовретикулоэндотелиальной системой. Принекоторых неиммунных вариантахтромбоцитопении стероиды могут такжеснижать зависящую от тромбоцитовкровоточивость, возможно, посредствомукрепления сосудистой стенки.
НАРУШЕНИЯСВЕРТЫВАНИЯ
Результаты трехосновных лабораторных скрининговыхтестов, используемых для изучения системыкоагуляционного гемостаза, обычнопозволяют предположительно определитьприроду любого нарушения. Значение каждоготеста приведено в табл. 34. Такой показатель,как активированное частичноетромбопластиновое время, позволяет сбольшей чувствительностью выявлятьаномалии факторов XII, XI,IX и VIII, чем аномалии других факторовобщего механизма свертывания; как ипротромбиновое время, этот показательменее всего годится для выявления дефицитафибриногена (фактора I). Если удлинение частичноготромбопластинового временирегистрируется при повторной постановкетеста со смесью 1:1 плазмы больного инормальной плазмы, то полученныерезультаты позволяют установить,обусловлена ли эта аномалия дефицитом тогоили иного фактора или наличием егоингибитора, обычно IgG-антител,инактивирующего один из белков системысвертывания. Дефицит фактора взначительной мере устраняется придобавлении нормальной плазмы, тогда как вслучае присутствия ингибитора удлинениевремени свертывания мало поддаетсякоррекции. Природу и степень выраженностидефицита необходимо уточнить с помощью специфических методов,основанных на биологическихи иммунологических свойствахсоответствующих факторов.
Дефекты факторасвертывания могут быть обусловленынесколькими причинами. Возможны снижениеили полное отсутствие синтеза белкасвертывающей системы, или выработкакачественно измененных молекул, у которыхдефектна только биологически активнаячасть. Причинами дефицита могут бытьизбыточная периферическая утилизация илипотеря; кроме того, циркулирующие антителаи ингибиторы могут инактивировать факторысвертывания. Все факторы свертывания, заисключением фактора VIII, синтезируются в печени. Антиген,связанный с фактором VIII (VIII:Rag, factor VIII related antigen),синтезируется в клетках сосудистогоэндотелия и мегакариоцитах и присутствуетв а-гранулах циркулирующих тромбоцитов. Вкровяном русле крупные полимеры белкаVIII: Rag проявляютактивность фактора Виллебранда (VIII :vWf). Прокоагулянтнаячасть молекулы фактора VIII(VIII: С) является отдельнымбелком, обладающим особымииммунологическими свойствами (VIII :Cag), которыйсоединяется с VIII: vWf в кровяном русле. Место синтезаVIII: Снеизвестно.
Т а б л и ц а 34.Чувствительность скрининговых тестовоценки системы коагуляционного гемостазав выявлении дефицита факторовсвертывания
| Тест | Выявляемыенарушения |
| Протромбиновое время | VIII, X, V, II,I |
| Частичноетромбопластиновое время | XII, XI, IX, VIII,X, V, II, I |
| Тромбиновое время | I, увеличение ПДФ, циркулирующийгепарин |
