« ББК 54.11 Б79 УДК 616.15-053.9 Издание рекомендовано для перевода академиком АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым ...»

С другой стороны,симптомы, обусловленные дефицитомвитаминаB12, могутвозникать задолго до гематологическихизменений. Если у пациента с низкимсодержанием витамина B12 в сыворотке инарушенным его всасыванием наблюдаетсясонливость и другие симптомы ПА, то спрактической точки зрения разумноназначить витамин В[2; однако такое лечение следуетпрекратить, если состояние больного неулучшается, несмотря на длительноевведение витамина.

­

МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯПОСЛЕ ГАСТРЭКТОМИИ

Частичная гастрэктомиякак средство лечения тех случаев язвеннойболезни, которые не поддаютсяконсервативной терапии, в основномзаменена другими хирургическими методами.Тем не менее случаи мегалобластной анемии,развившейся вследствие частичнойгастрэктомии, все еще встречаются.Тотальную гастрэктомию проводят при ракежелудка, и таким больным следует сразупосле операции назначить витамин В12 с заместительнойцелью.

Распространенность

По данным длительныхнаблюдений, после удаления трех четвертейжелудка примерно у половины пациентовразвивается анемия. В большинстве случаевона является железодефицитной,обусловленной сниженным всасываниемпищевого железа. Примерно 5% приходится намегалобластную анемию, но даже в этихслучаях возникают диагностическиетрудности из-за сопутствующего дефицитажелеза.

Этиология

Секреция внутреннегофактора происходит только в слизистойоболочке тела желудка. При резекции обычносохраняют кардиальную часть желудка;выработка внутреннего факторапрекращается вследствие атрофии слизистойоболочки оставшейся части желудка. Дефицитвитамина В)2никогда не развивается раньше, чем через 5лет после частичной гастрэктомии, но можетвозникать через 15 лет и позже.

Клиническиепроявления

Симптомымегалобластной анемии после гастрэктомии— слабость,утомляемость и одышка при физическойнагрузке. Могут наблюдаться неприятныеощущения переполненности в эпигастральнойобласти и тошнота после приема пищи. Обычныявления глоссита. Те, у кого наблюдаетсядефицит фолиевой кислоты, нередко страдаюталкоголизмом.

Диагностика

Картина крови сходна сописанной при ПА. У многих больных, однако,имеет место также и дефицит железа. В однихслучаях может наблюдаться микроцитоз(низкий MCV) принеобычной гиперсегментации нейтрофилов вокрашенном мазке крови. В других случаяхMCV только слегкаповышен или остается нормальным. Приизучении мазка крови может быть выявлен диморфизм:одновременное присутствие макроцитов игипохромных эритроцитов. Иногда в костноммозге обнаруживаются только признакидефицита железа, в других случаях— картина раннего илиотчетливо выраженного мегалобластногокроветворения. Уровень витамина В12 в сыворотке снижен,но в случае дефицита фолиевой кислоты онможет оставаться нормальным, тогда каксодержание фолиевой кислоты в сыворотке иэритроцитах снижается.

Лечение

В сомнительных случаяхлечение больного со смешанным дефицитомследует начинать с назначения толькопероральных препаратов железа; их следуетпринимать по крайней мере 6 нед или дольше,если картина крови продолжает улучшаться,а затем необходимо вновь оценить ситуацию.Если в костном мозге есть мегалобластныеизменения, то за этот срок они станут болееотчетливыми. При отсутствии истинногодефицита витамина В)2 его уровень в сыворотке медленновозрастает, достигая плато примерно через 6мес. Такие больные не нуждаются в лечении витамином B[2. Вдругих случаях увеличение содержания в сыворотке витамина B12 являетсятранзиторным или непроисходит вовсе. Если в костном мозгетаких больных обнаруживаетсякартина мегалобластного кроветворения, тоим необходимо назначить витамин В12 так же, как и больнымс ПА.

В небольшом числеслучаев встречаются признаки синдромаслепой петли. Они характерны для больных,перенесших гастрэктомию по Полна.Добавление внутреннего фактора неусиливает всасывание витамина В12, но эффект может бытьдостигнут уже через неделю при лечениитаким антибиотиком, как тетрациклин.

У некоторых больныхпосле лечения витамином В12 в костном мозге сохраняется мегалобластноекроветворение. Таким больным надоназначить фолиевую кислоту.Мегалобластная анемия при нормальномсывороточном уровне витаминаB12 или нормальном еговсасывании обусловлена дефицитом фолиевойкислоты. Фолиевую кислоту следуетпринимать по 5 мг в сутки в течение примернотрех месяцев.

МЕГАЛОБЛАСТНАЯАНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ НАРУШЕНИЕМ КИШЕЧНОЙМИКРОФЛОРЫ

В норме содержимоетонкой кишки стерильно, и любые микроорганизмы находятся в нейтранзиторно, попадая с пищей или врезультате рефлюкса через илеоцекальныйклапан. Однако при анатомических аномалияхтонкой кишки формируется постояннаябактериальная флора, состоящая из кишечныхмикроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.Такое развитие событий происходит привызванных хирургическим вмешательствомслепых петлях, стриктурах тонкой кишки,энтероэнтероанастомозах, фистулах междусегментами кишечника, дивертикулитетонкой кишки, плохо функционирующейгастроэнтеростоме, ослабленнойдвигательной активности кишечника (присклеродермии, болезни Уиппла, послеваготомии). Кишечная микрофлора нарушаетсятакже после резекции кишечника и пригипогаммаглобулинемии.

Указанныемикроорганизмы жадно поглощаютвитамин B12, поступающий с пищей и могут выделять некотороеколичество фолиевой кислоты,которое всасывается организмом хозяина.Таким образом, перечисленные вышесостояния могут сопровождатьсямегалобластной анемией, обусловленнойдефицитом витамина В12.

Помимо дефицитавитамина B12, у этих больныхнаблюдается стеаторея. Из 186 больных сповреждениями кишечника стриктурынаблюдались у 5, анастомозы и фистулы— у 55 и небольшие кишечные дивертикулы — у 80. У такихбольных выявлялись признакимегалобластной анемии, но ведущими былиабдоминальные симптомы. К последнимотносились урчание в животе, приступыколики, обильные, зловонные испражнения.Уровень витамина В12 в сыворотке снижен, содержаниефолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитахнормальное или даже повышено, всасываниевитамина B12 остается сниженнымдаже при добавлении внутреннего фактора,но может усиливаться после лечения втечение недели антибиотиком типатетрациклина.

В дополнение к терапиивитамином В)2необходимо отрегулироватьдиету, снизив содержание жиров впище.

Особое внимание надоуделять больным, перенесшим резекциютонкой кишки. Витамин В12 всасывается вподвздошной кишке, и нарушения еговсасывания могут развиться после резекцииотрезка длиной более 600 мм [Thompson, Wrathell, 1977].

ПИЩЕВОЙ ДЕФИЦИТВИТАМИНА В12

В природе витамин B12синтезируется бактериями и поступает ворганизм млекопитающих разными путями. Ужвачных он синтезируется бактериями впереднем отделе пищеварительного тракта,обезьяны и летучие мыши получаютвитамин B12, поедая насекомых наповерхности плодов, а хищные животные— с мясом своихжертв. В растениях витамина В12 нет, поэтомуприсутствие его в растительной пище можетбыть обусловлено только бактериальнойконтаминацией.

Лишь небольшое числолюдей с диетическими причудами являютсястрогими вегетарианцами. Большинствовегетарианцев составляют индусы, у которыхчасто встречается мегалобластная анемияпищевого происхождения. Среди индусовшироко распространены- и -талассемии,поэтому унебольшого числа таких пациентов мегалобластная анемияможет протекать с нормальным MCV.У большинства больных наблюдаются обычныесимптомы: сонливость,утомляемость, изъязвления слизистойполости рта и картина макроцитоза впериферической крови. Анемия можетвстречаться в любом возрасте, одинаковочасто у мужчин и у женщин.

Подтверждениемдиагноза является улучшение картины кровив ответ на пероральный прием витаминаВ12 (но непарентеральное введение). Доза витаминаB[2должна быть равна его количеству,содержащемуся в смешанной пище, а именно 5мкг в сутки. Гематологическая реакция натакую дозу не столь выражена по сравнению снаблюдаемой после инъекции большогоколичества витамина В[2: пик ретикулоцитовниже и появляется позже (на 10—12-е сутки вместо5—7-х суток).Однако наблюдаемая реакция должна бытьполноценной, если только нет дефицитажелеза или фолиевой кислоты. У таких лиц (вотличие от больных ПА) всасывание витаминаВ12 происходитнормально.

ПИЩЕВОЙ ДЕФИЦИТФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

У пожилых лиц дефицитфолиевой кислоты может возникатьвследствие ее недостаточного поступленияс пищей. В отличие от витамина В)2 она нестойка иразрушается при хранении, приготовлении иобработке пищевых продуктов, а также привоздействии на них света. Причинойнедостаточного поступления в организмфолиевой кислоты может быть неадекватное вкачественном и количественном отношениипитание, особенно если оно сочетается сзлоупотреблением алкоголем. Дефицитфолиевой кислоты чаще возникает у лиц спсихическими расстройствами, чем уздоровых людей.

В Великобритании, поданным Varadi, Elwis (1964), сниженное содержание фолиевойкислоты в эритроцитах имело место у 14%госпитализированных больных пожилоговозраста, а по данным Elwood и соавт. (1971), — у 8% такихбольных.

Изучение потребленияфолиевой кислоты с пищей лицами пожилоговозраста (вне лечебных учреждений) вСеверной Америке [Rosenberg etal., 1982] не выявилосущественного его снижения. С другойстороны, обследования показали, что вгруппах городского населения, имеющихнизкий доход, доля лиц со сниженнымсодержанием фолиевой кислоты вэритроцитах составляет 60% [Bakeret al., 1979], 31% [Bailey et al., 1982], 13%[цитируется по Rosenberg et al., 1982] и от 5 до 6% [цитируется по Rosenberg et al., 1982; Hoppner, Lampi,1980]. Наибольшему риску подвержены бедныеслои городского населения. Высокаявариабельность приведенных величинзаставляет задуматься о воспроизводимостииспользованных оценочных тестов, а также отом, какое потребление фолиевой кислотысчитать нормальным.

Выполненное вВеликобритании обследование показало,что суточноепоступление в организм фолиевой кислотыколеблется от 129 до 300 мкг [Chanarin, 1975]. В Швеции тотже показатель составил 103—239 мкг для пожилыхмуж,чин и 49—180мкг для пожилых женщин [Jagerstad,Westesson, 1979]. В Канаде средниевеличины для пожилых мужчин и женщинравнялись соответственно 151 и 130 мкг в сутки[Nutrition Canada, 1977].Пожилые жители штата Флорида потребляют всутки от 184 до 250 мкг фолиевой кислоты[Rosenberg et al., 1982].

К сожалению,рекомендуемые нормы потребления фолиевойкислоты нереалистически высоки. Так, и ВОЗ,и специалисты из США суточной нормойсчитают 400 мкг. Если принять это задействительную норму, то окажется, чтозначительная часть населения потребляет спищей недостаточное количество этоговещества. Более реалистична величина,составляющая 150— 200 мкг в сутки для взрослых.

Диагноз мегалобластнойфолиеводефицитной анемии следует ставитьтолько после исключения всех другихобсуждавшихся в данной главе причин и наосновании доказанного пищевого дефицитафолиевой кислоты. Лечение состоит в приемевнутрь 5 мг фолиевой кислоты в сутки.

ЦЕЛИАКИЯ

При целиакии повышеннаячувствительность к глютену — компонентуприготовленных из злаков пищевыхпродуктов —вызывает в тонкой кишке реакции,приводящие к атрофии ворсинок слизистойоболочки. Утрата всасывающей поверхностиворсинок в свою очередь ведет к нарушениюкишечного всасывания. Проксимальный отделкишечника, который первым контактирует спищевым глютеном, поражается в гораздобольшей степени, чем дистальный. Болезнь,вероятно, начинается после отнятия отгруди, когда ребенок впервые начинаетполучать пищу, содержащую глютен. Тем неменее болезнь может долгие годы оставатьсянераспознанной.

Все наблюдавшиесяавтором пожилые больные, у которых впервыебыла диагностирована целиакия, страдалимегалобластной анемией, у всех наблюдалсякифоз, все они были небольшого роста и у нихбыла резко снижена масса тела. У всехбольных с неосложненной целиакиейпричиной мегалобластной анемии являетсядефицит фолиевой кислоты (а иногда ижелеза), а поэтому эффект достигаетсятолько при лечении фолиевой кислотой. Утаких больных снижено содержание фолатов всыворотке и эритроцитах, в биоптатахслизистой оболочки тощей кишкиобнаруживается атрофия ворсинок,характерна также стеаторея.

Картина крови можетбыть атипична из-за того, что целиакиичасто сопутствует атрофия селезенки.Вследствие этого в мазке крови, помимоописанных изменений, могутобнаруживаться мишеневидные клетки, тельца Жолли,фрагменты эритроцитов иэритробласты.

Больным целиакией нетнеобходимости назначать витамин В12. Тем неменее лабораторные тесты показывают, что уодной трети таких больных сниженосодержание витамина B12 в сыворотке, у однойтрети (необязательно у тех же самыхбольных) нарушено всасывание витаминаB12. Эти нарушения исчезают припереходе на безглютеновую диету. Лечениеодним витамином В12 совершенно неэффективно.

При переходе набезглютеновую диету значительноеклиническое улучшение наступает даже упожилых больных с впервыедиагностированной целиакией.Гематологические показатели быстреенормализуются при назначении фолиевойкислоты в дозе 5 мг в сутки. У многих больныхвскоре после назначения фолиевой кислотыможет возникнуть потеря железа, о чем будетсвидетельствовать падение MCV за нижнюю границунормы, равную 80 фл. Фолиевую кислотуследует принимать только 3—4 мес, нобезглютеновой диеты больные должныпридерживаться пожизненно. У некоторыхбольных могут возникать изменения,обусловленные нарушением всасываниявитамина D икальция, в связи с чем необходимо проводитьсоответствующее лечение.

СПРУ

Это заболеваниенеизвестной этиологии, проявляющееся внарушении кишечного всасывания, широкораспространено среди коренного населенияИндии, Дальнего и Среднего Востока, странКарибского бассейна, уроженцев ЮжнойАфрики и, возможно, Зимбабве. Спру можеттакже поражать европейцев, переселившихсяв эти страны, а его признаки могутсохраняться в течение многих лет. Вхроническихслучаях единственным проявлением болезни может бытьнарушение всасывания витамина B)2 ивызванная дефицитом этого витаминамегалобластная анемия. В других случаяхнаблюдается также стеаторея.

При обследованиибольного с мегалобластной анемией всегдаважно установить, жил ли он в течениекакого-то периода в регионе, где спруявляется эндемическим заболеванием. Есликартина анемии не укладывается в рамкиизвестных болезней, то следует подумать оспру. Для подтверждения такого диагнозанеобходимо изучить кишечное всасываниежиров, ксилозы, витаминаB12, сделатьбиопсию слизистой оболочки тонкой кишки, атакже провести тесты для выявления Gardia lamblia. У больныхможет развиться дефицит каквитамина B12, так и фолиевойкислоты. Лечение должно состоять вкоррекции пищевого дефицита и введенииантибиотика широкого спектра типатетрациклина; после курса лечениянеобходимо повторить тестна всасывание витамина В12. Опубликован обзорэтой проблемы [Tomkins, 1981].

­

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕПРЕПАРАТЫ

Мегалобластная анемия,связанная с приемом противосудорожныхпрепаратов, может возникать в любомвозрасте, но у пожилых людей встречаетсясравнительно редко. Гораздо чащенаблюдается макроцитоз без мегалобластныхизменений в костном мозге, которыйвозникает по крайней мере у половиныпациентов, принимающих такие препараты.MCV увеличенвесьма незначительно и не устраняетсяпосле назначения фолиевой кислоты.Интервал значений MCV у 108 больных, принимавших дифенин игексамидин, составлял 74—105 фл; у нелеченыхбольных эпилепсией этот показательоставался нормальным [Chanarin,1979].

Мегалобластныеизменения в костном мозге в отсутствиеанемии, возможно, не так уж редки, они, как иэффекты алкоголя, могут быть не связаны снарушением обмена фолиевой кислоты. В двухисследованиях, включавших изучениекостного мозга у 194 больных, мегалобластныеизменения были обнаружены в 34% случаев[Chanarin, 19791. Приобследовании 11 больных смегалобластными изменениями в костноммозге Wickramasinghe исоавт. (1975) использовали тест сдезоксиуридином, который позволяетопределить способность костномозговыхклеток синтезировать тимидин из егопредшественника — дезоксиуридина. Этотпроцесс всегда нарушается примегало бластной анемии, обусловленнойдефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Нарушения быливыявлены только у 2 из 11больных. Авторы высказалипредположение, что мегалобластныеизменения не были связаны с нарушениямиметаболизма фолиевой кислоты или витамина B12.

Из 47 больных с явноймегалобластной анемией, обусловленнойпротивосудорожными препаратами, 12принимали дифенин, 20 — дифенин и фенобарбитал, 11—дифенин и гексамидини 12 — только гексамидин. Изредка причинойанемии были только барбитураты (фенобарбитал, барбамил,квиналбарбитон и фенилметилбарбитуроваякислота).

Эта разновидностьмегалобластной анемии может протекатьлегко или очень тяжело, однако несуществует клинических или лабораторныхпризнаков, по которым можно было быотличить ее от мегалобластной анемии,вызванной другими причинами, заисключением того факта, что она возникла убольного, принимающего противосудорожныепрепараты. Содержание фолиевой кислоты всыворотке и эритроцитах снижено, можетбыть уменьшено и содержание витаминаВ)2 в сыворотке.Поэтому у лиц пожилого возраста следуетисключить пернициозную анемию какальтернативный диагноз. Это нетрудносделать, если всасывание меченоговитамина B12 ненарушено, однако оно может быть временноснижено и нормализуется только послетерапии фолиевой кислотой. Полезныесведения могут быть получены припроведении теста с дезоксиуридином: примегалобластной анемии,обусловленной дефицитом витамина В12, добавление этого вещества винкубационную смесь invitro отчасти нормализуетрезультаты теста.

Лечение заключается вприеме фолиевой кислоты в обычной дозе (5—10 мг в сутки напротяжении трех месяцев); дозировкупротивосудорожных препаратов менять неследует. Терапия фолиевой кислотойулучшает психический статус больныхэпилепсией: увеличиваются активность,внимание, скорость мышления: иреагирования. Утверждалось также, чтоспустя длительный срок после началатерапии (т. е. через 6 мес) можетувеличиваться частота припадков, однакоэтот вопрос окончательно не выяснен.

Механизм действияпротивосудорожных препаратоввесьма-сложен. Во-первых, онивлияют на процесс клеточного деления,препятствуя включениютимидина в ДНК. Этот эффект дозозависим иможет возникать при терапевтическихконцентрациях дифенина. Клетки, в которыхблокирован процесс деления, погибают.Увеличение клеточного оборота увеличиваетпотребность в фолиевой кислоте. Этоявление, вероятно, лежит и в. основеснижения уровня иммуноглобулинов, котороеотмечается у больных эпилепсией в ходелечения противосудорожными препаратами.Во-вторых, во многих работах изучалосьвлияние противосудорожных препаратов навсасывание фолиевой кислоты в кишечнике.Нарушение всасывания было отмечено вполовине всех исследований, в другойполовине работ нарушение не обнаружено.Если всасывание все же снижается (отранзиторном нарушении всасываниявитамина B12упоминалось выше), то это может бытьследствием недостаточного обновленияэнтероцитов из-за нарушения синтеза ДНК.В-третьих, многие противосудорожные препаратыявляются индукторами ферментов.Предполагается, что следствием такой ихактивности может быть усилениекатаболизма фолиевой кислоты, что в своюочередь увеличивает потребность в ней.Прием дифенина сопровождается падениемуровня фолиевой кислоты в сыворотке крови.Kelly и соавт. (1979)показали, что у мышей дифенин вызываетусиленное выделение с мочой продуктовраспада фолиевой кислоты. Таким образом,все три названных фактора могутприводить к дефицитуфолиевой кислоты и при недостаточномпоступлении ее с пищейобусловить развитие фолиеводефицитноймегалобластной анемии.

БИСЕПТОЛ

Это комбинированныйпрепарат, состоящий из триметоприма исульфаметоксазола. Антагонист фолиевойкислоты триметоприм связывается сферментом дигидрофолатредуктазой. Важнаяроль этого фермента состоит вприсоединении двух атомов водорода кмолекуле фолиевой кислоты, котораязатем-утилизируется в ходе синтезатимидина. Конечным продуктомявляется активныйтетрагидрофолат. Триметоприм прочносвязывается с дигидрофолатредуктазамибактериального происхождения и оченьслабо —сферментом млекопитающих. В некоторыхусловиях этот препарат может оказыватьвыраженный эффект и на человека, напримерпри дефиците фолиевой кислоты иливитамина B12. Втаком случае угнетается функция костногомозга.

Менее выраженныеэффекты могут наблюдаться у пожилых лиц,длительно получающих бисептол спрофилактической целью при хроническихинфекционных процессах в легких или вмо-чевыводящих путях. Может наблюдатьсямедленное устойчивое повышение MCV и постепенноеразвитие анемии. Указанные измененияисчезают при лечении препаратами фолиевойкислоты.

Прежде чем назначатьбольному курс бисептола спрофилактической целью, следуетудостовериться в том, что содержаниевитамина В12 всыворотке и фолиевой кислоты в эритроцитахнаходится в пределах нормы,

ХРОНИЧЕСКИЕГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Существует группазаболеваний, при которых повышенапотребность организма в фолиевой кислоте.Если такая потребность превышаетколичество кислоты, поступающее с пищей ворганизм, то возникает ее отрицательныйбаланс, который со временем может привестик развитию фолиеводефицитноймегалобластной анемии. У лиц пожилоговозраста дефицитом фолиевой кислоты могутосложниться по крайней мере две группызаболеваний: хронические гемолитическиесостояния и хроническиймиелофиброз.

К хроническимгемолитическим состояниям, при которыхувеличивается потребность вфолиевой кислоте, относятся врожденныйсфероцитоз (не излечиваемыйспленэктомией), гемоглобинопатии типасерповидно-клеточной анемии,гемоглобинопатия Н и аутоиммунныегемолитические анемии, включая вызванныеприемом метилдофа, а также возникающие какосложнение хроническоголимфолейкоза.

У таких больныхмегалобластная анемия клиническипроявляется симптомами тяжелой анемии ичасто сопровождается желтухой. Привнезапном появлении анемии у больного содним из выше перечисленных нарушенийэритроцитов следует заподозритьнедостаточность костномозговогокроветворения, обусловленную дефицитомфолиевой кислоты. В тяжелых случаях анемиясопровождается нейтропенией итромбоцитопенией. Исследование костногомозга обнаруживает яркие мегалобластныеизменения.

Лечение состоит вприеме фолиевой кислоты. Некоторым больнымс гемолитической анемией, осложнившейхронический лимфолейкоз, при инфильтрациикостного мозга лимфоцитамипоказаны большие дозыкортикостероидов и даже цитотоксическиепрепараты. В более тяжелых случаях такимбольным; необходимо переливатькровь.

Эти больные должныпринимать фолиевую кислоту пожизненно, поскольку у них постоянноповышена потребность в ней. Достаточно принимать по 5 мгфолиевой кислоты ежедневна или через день.Следует убедиться, что всасывание витаминаВ12 у таких больных не нарушено. Больныхс аутоиммунной гемолитической анемиейнеобходимо лечить большими дозамикортикостероидов и применять другиеметоды корригирующей терапии.

ХРОНИЧЕСКИЙМИЕЛОФИБРОЗ

Эта болезньхарактеризуется массивной спленомегалиейи лейкоэритробластической картинойпериферической крови. Деформированныеэритроциты могут иметь типичнуюкаплевидную форму. При трепанобиопсии в костноммозге находят увеличенное количестворетикулина, а иногда даже коллагена,который может кальцифицироваться(миелосклероз). Попытки получить, пунктаткостного мозга обычно безуспешны.

Как правило, течениеэтой болезни на определенном этапе осложняется дефицитомфолиевой кислоты. Так, по данным, Hoffbrand и соавт. (1968), из 49больных у 16 была тяжелая мегалобластнаяанемия, а у 17 —отчетливые мегалобластные изменения безвыраженной анемии. Больным с тяжелымтечением болезни при развитии выраженного(но не распознанного) дефицита фолиевойкислоты обычно проводят повторныепереливания крови для поддержанияснижающегося уровня гемоглобина. Унекоторых больных отмечается такженейтропения, у других наблюдаетсянеобъяснимое падение числа тромбоцитов.Такая недостаточность костномозговогокроветворения прогрессирует и приотсутствии правильного диагноза исоответствующего лечения может привести ксмерти.

Для выявлениямегалобластной недостаточностикостномозгового кроветворения прихроническом миелофиброзе больногонеобходимо обследовать самым тщательнымобразом. В некоторых случаяхподтверждением диагноза может служитьобнаружение того, что циркулирующиенормобласты замещены мегалобластами. Вдругих случаях полезным бываетисследование-мазка из верхнего(лейкоцитарного) слоя осажденных клетокпериферической крови. Если не удаетсяприйти к определенному заключению, следуетпопытаться получить пунктат костногомозга. В тех случаях, когда попытки извлечьтканевой фрагмент оказываются неудачными,следует воспользоваться шприцем объемом в20 мл и, развивая в его цилиндреотрицательное давление,постепенно вынимать пункционную иглу из кости.Полученного таким образомматериала хватит для приготовления 1—2 мазков, изучениекоторых после окрашивания подтверждаетдиагноз мегалобластоза.

­Содержание фолиевой кислоты всыворотке и эритроцитах снижено, однакосывороточный уровень витамина B12 оченьвысок, что характерно длямиелопролиферативных заболеваний. Лечениезаключается в постоянном приеме фолиевойкислоты. И в этих случаях следуетубедиться, что всасывание витамина В12 не нарушено.

ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИБОЛЬНЫМ С ТЯЖЕЛОЙ МЕГАЛОБЛАСТНОЙАНЕМИЕЙ

Не так уж редковстречаются пожилые больные, у которыходновременно наблюдается тяжелаямегалобластная анемия с числом эритроцитов ниже 1,5·1012/л и застойнаясердечная недостаточность. Убольшинства таких больных анемия являетсяфактором, значительно усугубляющимсердечную недостаточность, и поэтому имнеобходимо повторно переливать кровь.Однако при этом из-за большого рискаперегрузки сосудистого русла необходимособлюдать большую осторожность. Полагают,что при одной трансфузии неследует вводить более 250 мл эритроцитарной массы, а самопереливание должно происходить оченьмедленно в течение 4—6 ч. Одновременно необходимо ввестибыстро действующий диуретик типафуросемида в дозе 40 мг.

Перегрузка сосудистогорусла распознается по увеличению давленияв яремных венах, больной становитсябеспокойным и жалуется на чувствораспирания в голове, появляется сухойкашель и влажные хрипы над основаниемлегкого. При возникновении таких явленийпереливание прекращают, пациентаприподнимают в постели и дают повторнуюдозу диуретика. Если эти меры не даютэффекта, то следует выполнитькровопускание. Перегрузка сосудистогорусла может привести спустя 12 ч или позже клетальному исходу вследствие отекалегкого.

По возможностипереливание крови следует отсрочить ипопытаться добиться эффекта посредствомкомбинированной терапиивитамином В12и фолиевой кислотой (после проведениялабораторных исследований),повторно обследуя пациента через короткиепромежутки времени.

Много вниманияуделялось проблеме снижения уровня калия всыворотке крови (оно достигает максимумаспустя 2—3 дняпосле переливания крови), однако такоеснижение редко бывает достаточносерьезным, чтобы стать показанием дляназначения препаратов калия сзаместительной целью. Падениесывороточного уровня калия особенновыражено у пожилых лиц, страдающих тяжелойанемией, и в этих случаях заместительнаятерапия, по-видимому, оправдана.

И. У. Деламор (I. W. Delamore)

ГЛАВА 5

НОРМОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯИ АНЕМИИ КАКОСЛОЖНЕНИЕ ДРУГИХ БОЛЕЗНЕЙ

ВВЕДЕНИЕ

Современныепредставления о системе кроветворения ивлиянии на нее процесса старения позволяютсчитать, что болезни крови, возникающие улиц преклонного возраста, практически неотличаются от болезней крови у болеемолодых людей. Может различаться патогенезболезни, но наблюдаемые патологическиеизменения во многом одинаковы, сходнатакже и реакция на лечение. Считается, чтонекоторые из новых терапевтическихпроцедур, например трансплантациякостного мозга, не подходят для пожилых.Однако это мнение скорее отражаетнеспособность многих пациентовпреклонного возраста вынести саму процедуру и большую их склонность квозникновению болезни «трансплантат против хозяина», чемкакое-то реальное изменение кроветворнойсистемы. В любом случае, биологическийпроцесс старения — это только один из факторов, которыемогут влиять на естественное течениезаболевания в старости. К числу другихфакторов относятся наличие инфекций илидругих хронических заболеваний и общеесостояние питания. Несмотря на хорошоизвестное влияние эстрогенов на уровеньгемоглобина, у женщин он остаетсянесколько сниженным по сравнению смужчинами даже после менопаузы.

С целью определенияраспространенности и тяжести анемии средипожилых лиц было проведено многообследований, однако их результаты трудносравнивать из-за использования различныхпоказателей при постановке диагнозаанемии [Kilpatrick, 1961; Davidson, 1967;Morgan, 1967; Evans et al., 1968; Department of Health and Social Security,1970—1972; MacLennon etal., 1973; Milne, Williamson, 1972; Elwood, 1978].Даже после того как были приняты (1968)величины, рекомендованные Всемирнойорганизацией здравоохранения, и критериемдиагностики анемии стал уровеньгемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и ниже 119 г/лу женщин, данные о распространенностианемии широко варьируются от более чем 40 до5%. Тем не менее общие выводы заключаются втом, что распространенность анемии средилиц старше 60 лет быстро увеличивается, чтоэтому увеличению сопутствует повышениесмертности среди лиц преклонного возрастаи что анемии чаще встречаются уженщин.

Таблица13. Нормоцитарнаянормохромная анемия

(MCV:76—96 фл, ССГЭ:27—32 пг)

1. Анемия прихронических болезнях

инфекции

туберкулез

бактериальныйэндокардит

бронхоэктатическаяболезнь

абсцесс легкого

бруцеллез

пиелонефрит

остеомиелит

микозы

актиномикоз

злокачественныеновообразования

лимфома

рак

коллагенозы

ревматоидный артрит

гигантоклеточныйартериит

узелковый периартериит

системная краснаяволчанка

болезни печени

острые

хронические

2. Уменьшение секрецииэритропоэтина

нарушения эндокриннойсистемы

гипотиреоз

гипопитуитаризм

болезнь Аддисона

болезни почек

3. Первичнаянедостаточность костного мозга

апластическая анемия

изолированнаяэритроидная аплазия

Нормоцитарная анемияхарактеризуется сниженным содержаниемгемоглобина при нормальных значенияхдругих показателей, например MCV (76—96 фл) и ССГЭ (27—32 пг) (см. табл. 13).Нормоцитарные анемии могут бытьпервичными, например апластическая анемия,или возникать как проявление лежащего в ихоснове заболевания (см. табл. 14). В этойглаве будут рассмотрены те заболевания,которые не вошли в другие разделынастоящей книги.

АНЕМИЯ ПРИХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ

Этот вид анемиинаиболее часто встречается у пожилых лиц.Точный механизм еевозникновения до сих пор неизвестен.Cartwright, Lee (1971) описывают это заболевание как«умеренно выраженную и не прогрессирующуюпо тяжести анемию, которая характеризуетсяснижением содержания железа в плазме,общей железосвязывающий способностиплазмы, насыщения трансферрина железом, атакже уменьшенным содержанием в костноммозге сидеробластов и нормальным илиувеличенным содержанием железа в клеткахретикулоэндотелиальной системы». Этот виданемии может быть связан не только схронической инфекцией, но также и созлокачественными новообразованиями,коллагенозами, например ревматоиднымартритом, может возникать после некоторыхтравм как мягких тканей, так и костей.Анемия не появляется сразу же послевозникновения основного заболевания, аразвивается постепенно в течениенескольких недель. Содержание гемоглобиналишь слегка или умеренно снижено и можетоставаться на таком уровне длительноевремя. Анемия обычно бывает нормоцитарнойи нормохромной, но изредка наблюдаютсяумеренные признаки гипохромии и небольшоеуменьшение величин ССГЭ и СКХЭ. В редкихслучаях степень гипохромии может бытьсравнима с наблюдаемой при дефицитежелеза. Картина периферической крови ничемне примечательна, а число ретикулоцитов непревышает 2%. При исследовании костногомозга обнаруживается увеличениемиелоидно-эритроцитарного соотношения,что может быть обусловлено и реактивнымувеличением количества гранулоцитов.Последнее обстоятельство затрудняетрешение вопроса о том, имеется лиабсолютное снижение числаэритроидных предшественников. Может наблюдатьсяувеличение относительного содержаниябазофильных нормобластов с аномальнобольшим и незрелым ядром ипропорциональное уменьшение количестваболее зрелых бластов и ретикулоцитов[Cartwright, Wintrobe, 1952].В некоторых случаях, в частности привоспалительных заболеваниях печени ижелчных путей, отмечается плазмоцитоз. Вбиоптатах костного мозга обычновыявляется диффузная гипоплазия [Bagmann, Rasletter, 1972]. Анемияразвивается в течение 3—4 нед, уровеньгемоглобина постепенно падает до 90—100 г/л при общемобъеме эритроцитов (ООЭ), равном 0,30—0,40 [Hardisty, Wetherall, 1983].Выраженность анемии соответствует тяжестии продолжительности основногозаболевания.

Таблица 14. Патогенезапластической анемии

Недостаточность стволовыхклеток

1. Лекарства ихимические вещества

антибиотики

левомицетин

сульфаниламидныепрепараты

анальгетики

бутадион

оксифенбутазон

противосудорожныесредства

дифенин

триметин

тяжелые металлы

соли железа

органическиесоединения

препараты, тормозящиефункцию щитовидной железы

перхлорат калия

тиоурацил

карбимазол

пероральныегипогликемические препараты

бутамид

хлорпропамид

производныебензола

2. Облучение рентгеновские лучи инейтроны

3. Инфекции

вирусные

гепатит

инфекционныймононуклеоз

парвовирусные

краснуха

грипп

паротит эпидемический

бактериальные

туберкулез

бруцеллез

4. Иммунологическиенарушения

антитела к КОЕ-Э

антитела кэритропоэтину

5. Идиопатическая

Повреждениемикроокружения костного мозга (данные получены на экспериментальных животных)

Патогенез

Одним из главныхмеханизмов развития анемии является,по-видимому, нарушение утилизации железадля его дальнейшего включения вгемоглобин. Исследования кинетики железапоказывают, что лечение пероральными илипарентеральными препаратами железаприводит к пополнению запасов железа,которые утилизируются только присоответствующем лечении болезней,обусловивших развитие анемии. Уменьшениеутилизации, по всей видимости, происходит врезультате нарушения поступления железа,находящегося в ретикулоэндотелиальнойсистеме, в созревающие эритробластыкостного мозга. Нарушение метаболизмажелеза проявляется снижениемсывороточного уровня железа, содержаниятрансферрина, уменьшением насыщениятрансферрина железом, несмотря на то, чтокостномозговые запасы железа вдействительности увеличены. Это в своюочередь приводит к увеличению уровнясывороточного ферритина, если только,конечно, нет сопутствующегожелезодефицитного состояния [Zucker et al., 1976; Lipshitz et al., 1974; Walsh, Frederickson,1977; Birgegard et al., 1978]. Имеютсяданные как об увеличении синтеза ферритинав печени и селезенке, так и об усиленнойзадержке в этих органах железа,выделяющегося из разрушающихсяэритроцитов [Herschko et al., 1974;Torrence et al., 1978; Fillet et al., 1974]. Кдругим механизмам, участвующим в развитиианемии, относятся укорочение времени жизниэритроцитов и сниженная продукцияэритропоэтина. Укорочение времени жизниэритроцитов связано с увеличениемактивности ретикулоэндотелиальнойсистемы и соответствующего усиленияфагоцитоза, что проявляется слабымгемолизом. Такой гемолиз в норме легкокомпенсируется обычной активностьюкостного мозга, однако выработкаэритропоэтина, по-видимому, несоответствует анемии, а содержаниеэритропоэтина в сыворотке крови и мочениже тех уровней, которые можно было быожидать, исходя из выраженности анемии[Wallner et al., 1977].

Клиническиепроявления

В клинической картинепреобладают признаки основногозаболевания, но иногда ярко проявляются исимптомы анемии.

При анализе кровивыявляется нормоцитарная нормохромнаяанемия, однако временами она может бытьслегка гипохромной. Содержание железа вплазме и общая железосвязы-вающаяспособность плазмы снижены. Уровеньтрансферрина снижен в меньшей степени, чемуровень железа плазмы, так что степень насыщения падает ниже 30%, ноне бывает меньше 15— 16%,как при железодефицитном состоянии. Приисследовании окрашенных на железо мазковкостного мозга обнаруживается увеличениеотложений железа и снижение числакостномозговых сидеробластов.Увеличивается также содержание меди вплазме крови и свободного протопорфирина вэритроцитах, однако эти показатели прирутинном обследовании не определяют.Изменения костного мозга описаны выше и неимеют диагностического значения.

Лечение

Лечить необходимопервичное заболевание. Терапияпрепаратами железа бесполезна, а вводимоепарентерально железо лишь пополняетперегруженную ретикулоэндотелиальнуюсистему. В некоторых случаяхкортикостероиды, по-видимому, вызываютвысвобождение железа изретикулоэндотелиальных клеток, однакомногим больным эти препаратыпротивопоказаны. Cart-wright,Lee (1971) считали, что было быинтересно лечить таких больныхдлительными вливаниями насыщенноготрансферрина и эритропоэтина, которые, какони полагали, должны восстановитьнормальный в качественном иколичественном отношенияхэритропоэз.

Злокачественныеновообразования

Анемия выявляется умногих больных со злокачественныминовообразованиями. Такая анемия можетсопутствовать любым формамзлокачественных новообразований, включаялимфому. В некоторых случаях этот виданемии маскируется анемизацией, вызваннойдругими причинами, такими как кровопотеря,гемолиз или дефицит фолиевой кислоты, нозачастую она выявляется отчетливо и можетбыть обнаружена даже тогда, когдалокализация и природа опухоли неизвестны.При диссеминации опухоли могут возникатьдругие типы анемии, напримермикроангиопатическая гемолитическаяанемия или лейкоэритробластическаяанемия. Изредка может развиваться фиброзкостного мозга, например прилимфогранулематозе. Клиническиепризнаки соответствуютосновномуопухолевому процессу, но при исследовании крови и костного мозгавыявляются черты развившейся анемии. Болив костях часто ассоциированы с увеличеннымсодержанием щелочной фосфатазы, а принекоторых опухолях, таких как ракпредстательной железы, могутобнаруживаться специфические маркеры типаувеличения содержаниятартрат-резистентной кислой фосфатазы. Вмазках или пунктатах костного мозгаследует искать раковые клетки, однако дажев случае обнаружения таких клетокопределить, из какой ткани они происходят,часто бывает трудно.

Иные типы анемии,связанные со злокачественным ростом,например сидеробластная и мегалобластнаяанемии, рассматриваются в другихразделах.

Инфекции

Почти все бактериальныеинфекции, как острые, так и хронические,осложняются анемией различной степени,такая анемия относится к нормохромномунормоцитарному типу. При некоторыхинфекциях, например вызванных Clostridium welchi, можетвстречаться гемолитическая анемия, но этопроисходит сравнительно редко. При острыхинфекциях анемии сопутствуютнейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево,о чем свидетельствует увеличение впериферической крови числа нейтрофилов, аиногда метамиелоцитов или миелоцитов.Иногда нейтрофильная реакция неадекватна,и в таких случаях необходимо установитьобусловившую эту реакцию причину. Такойпричиной может служить гематологическоезаболевание или какая-то другаяослабляющая организм болезнь, напримералкоголизм. Гораздо реже у таких больныхнаблюдается истинная нейтропения.

Для хроническихбактериальных инфекций характерно резкоеувеличение СОЭ, и поэтому больных с высокойСОЭ и слабо-выраженной анемией необходимотщательно обследовать с целью выявленияхронических инфекций, напримерпиелонефрита, бруцеллеза или туберкулеза.При туберкулезе выраженность анемиистрого соответствует тяжести основногозаболевания, и поэтому правильное лечение обычноустраняет и анемию. Отсутствие эффектапосле адекватной терапии заставляетзаподозрить другое скрытое основноезаболевание, например мегалобластнуюанемию. Гораздо более редкой причинойанемии рассматриваемого типа являютсяспирохетозы, при которых обычнонаблюдаются полиморфноядерный лейкоцитози иногда —эозинофилия. Изредка обнаруживаютсявнутрисосудистый гемолиз итромбоцитопения.

Крайне редкой причинойанемии являются вирусные инфекции.Исключение, по-видимому, составляетвирусный гепатит, который можетсопровождаться гемолитический илиапластиче-ской анемией. Обсуждениепротозойных инвазий выходит за рамки этойкниги.

Ревматоидныйартрит

У многих больныхревматоидным артритом уровень гемоглобинасоставляет примерно 110 г/л (женщины) и 126 г/л(мужчины) [Bennett,1977]; согласно оценкам, около 50% больныхревматоидным артритом страдают анемией.Число эритроцитов уменьшено всоответствии с уровнем гемоглобина, ноССГЭ снижено лишь незначительно, a MCV снижен или остаетсяв пределах нормы. Изредка такой картинесопутствует дефицит железа, лучшимспособом диагностики которого являетсяизмерение сывороточного уровня ферритина[Bentley, Williams, 1974].Существует предположение, что у больныхревматоидным артритом нарушен метаболизмжелеза и что это проявляется задержкой вретикулоэндотелиальной системеэндогенного железа, высвобождающегося изотживших свой срок эритроцитов.Высвобождения такого железа изретикулоэндотелиальной системы можнодобиться посредством терапиикортикостероидами [Owen,.Lawson, 1966]. Однако другие авторыне смогли подтвердить это наблюдение[Williams et al., 1974].Увеличенные запасы железа были выявлены вселезенке, печени и лимфатических узлах, нонаиболее интересной находкой оказалосьобнаружение высоких концентрацийферритина в синовиальных тканях [Bennet et al., 1974].

У больных ревматоиднымартритом дефицит эритропоэтина неустановлен, но тем не менее увеличение егоуровня не соответствует выраженностианемии [Ward et al.,1969]. Для полноты изложения следуетотметить, что у таких больных повышеначастота мегалобластной анемии. Обычно онаобусловлена дефицитом фолиевой кислоты,вызванным увеличенной потребностью вфолатах и нарушенным питанием. Длякоррекции достаточно назначить фолиевуюкислоту. Дефицит витамина В12 встречается гораздореже, и в случае его обнаружения следуетзаподозрить пернициозную анемию [Chanarin, 1979].

У некоторых больныхможет развиться истинное железодефицитноесостояние, например в результате приемасалицилатов. Таких больных рекомендуетсялечить пероральными препаратами железа,особенно при падении уровня сывороточногоферритина, однако не следует назначать этипрепараты всем больным без исключения. Сдругой стороны, парентеральное введениепрепаратов железа существенно увеличиваетуровень гемоглобина у подавляющегобольшинства больных [Richmond etal., 1958]. Корригирующая дозасоставляет примерно 2—3 г железа привнутримышечном введении. Такая доза,вероятно, помогает преодолеть авидностьретикулоэндотелиальной системы вотношении железа.

Эффективное лечениеосновного заболевания сопровождаетсябыстрым увеличением уровня гемоглобина. Вэтом отношении кортикостероиды часто даюточень хороший эффект, который, в частности,может проявляться уменьшением активностиретикулоэндотелиальной системы ипоследующим высвобождениемсеквестрированного железа. Благодаряэтому большие количества железаутилизируются эритроцитами иувеличиваются запасы железа в костноммозге.

СиндромФелти

Фелти в 1924 г. первымописал синдром, который позже был названего именем [Felty,1924]. Описанные Фелти клинические признакивключают лейкопению, пигментацию открытыхучастков кожи и лимфоаденопатию всочетании со спленомегалией иревматоидным артритом. Между размерамиселезенки и выраженностью лейкопении,по-видимому, нет прямой корреляции, причему большинства больных ревматоиднымартритом наблюдается некоторое увеличениеселезенки, которое может быть и нераспознано клинически. Лейкопенияявляется результатом снижения числа какнейтрофилов, так и лимфоцитов. Числотромбоцитов также может уменьшаться, норедко падает ниже 100·109/л.Часто возникают бактериальные инфекции,которые могут протекать тяжело, причем онивстречаются не только у больных свыраженной спленомегалией.

Этот синдром, на первыйвзгляд, напоминает гиперспленизм, но при нем отсутствуют признакигемолитической анемии, а причина спленомегалии неизвестна. Он несвязан с гиперплазией костного мозга,наблюдающейся при истинномгиперспленизме, и в большинстве случаевотмечается некоторая задержка созреванияклеток гранулоцитарного ряда. Возможнойпричиной лейкопении может быть повышениеактивности селезенки, которое, вероятно,связано с присутствием антител клейкоцитам. Имеются данные о сниженномобразовании гранулоцитарных колонийклетками костного мозга [Greenberg, Schrier, 1973; Abdou et al.,1978]. О вкладе иммунологических механизмов вразвитие лейкопении свидетельствуетналичие у многих больных противоядерныхантител, высоких уровней ревматоидногофактора и иммуноглобулинов.

Иногда прибегают кспленэктомии, но она показана только тогда,когда лейкопении сопутствуют тяжелыерецидивирующие инфекции. Нет убедительныхсвидетельств того, что операция уменьшаетчастоту или тяжесть инфекций, но в 60%случаев число лейкоцитов возрастает[Barnes et al., 1971; Seinknicht et al., 1977]. Изредка показанием кспленэктомии может служитьтромбоцитопения.

Лечение стероиднымигормонами в высоких дозах, например 50 или 60мг преднизолона в сутки, также нормализуетчисло лейкоцитов. Однако при снижении дозыпрепарата до безопасного поддерживающегоуровня число лейкоцитов, как правило, вновьпадает. Небольшого увеличения числалейкоцитов можно достичь путем введенияпрепаратов лития [Gupta etal., 1975], однако этот приростнеустойчив и редко сохраняется послеотмены препарата.

Системная краснаяволчанка (СКВ)

СКВ — коллагеноз, прикотором тяжелые расстройства иммунной системы приводят кнарушениюмногих других систем организма. Примерно у 75% больных СКВвозникает анемия [Harvey et al., 1954;Dubois, Tufanelli, 1964; Budman, Steinberg, 1977],которая может быть связана с аутоиммуннойгемолитической анемией и с позитивнойпробой Кумбса или с кровопотерей,обусловленной приемом нестероидныхпротивовоспалительных препаратов, а такжес тромбоцитопенией. Лечение заключается вприменении кортикостероидов или другихиммунодепрессантов.

Ревматическаяполимиалгия —височный артериит

У больных, страдающихэтим синдромом, наблюдается увеличениеСОЭ, нормохромная нормоцитарная анемия итакие симптомы, как потеря массы тела,потливость по ночам, лихорадка и, привисочном артериите, головные боли ввисочных областях, которым иногдасопутствует потеря зрения. Такие симптомымогут вызывать подозрение на наличиетяжелого основного заболевания типадиссеминированной злокачественнойопухоли, для исключения которогонеобходимо провести тщательноеобследование. Ревматическая полимиалгияхорошо поддается лечению малыми дозамипреднизолона (5—10 мг в сутки), но при височномартериите дозу иногда приходитсяувеличивать до 60—100 мг в сутки. Диагноз височногоартериита может быть подтвержденпосредством биопсии височной артерии, нолечение не следует откладывать из-за рискаразвития слепоты. У некоторых пожилыхбольных обнаруживаются нормохромнаянормоцитарная анемия и увеличение СОЭ,причину которых не удается установить. Втаких случаях следует заподозритьревматическую полимиалгию, посколькуупомянутая клиническая картина может бытьвариантом течения этого заболевания.Подтверждением диагноза может служитьвыраженный эффект малых дозпреднизолона.

Склеродермия

Примерно у третибольных развивается нормоцитарнаянормохромная анемия, которая, однако, можетосложниться дефицитом железа из-закровоточащих телеангиэктазий или оченьредко —гемолитической анемией [Fundenberg, Wintrobe, 1955; Holt, Wright, 1967].

Анкилозирующийспондилит

Анемия обнаруживаетсяпримерно у четверти таких больных ихарактеризуется легким течением [Polley, Slocumb, 1947]. Ранеепроведенная радиотерапия может вызыватьнекоторую гипоплазию костного мозга идесятикратно увеличить риск развитиялейкоза в последующие годы.

Дерматомиозит иболезнь Рейтера

При этих заболеванияхнет специфических гематологических,нарушений; в очень редких случаяхобнаруживаются нормохромная анемия иувеличенная СОЭ.

Хронические болезнипечени

Гематологическиеизменения при остром заболевании печенибудутрассмотрены ниже. Они в основномпредставлены гемолитическойили гипопластической анемиями.

Много лет назад Wintrobe (1936), изучаячастоту различных типов анемии при хроническом заболевании печени, обнаружилпризнаки макроцитоза у 32,6% больных,нормоцитоза —у 30,3%, отсутствие анемии — у 22,7% имикроцитарную анемию—-У 14,4%.

Макроцитарная анемияможет быть обусловлена дефицитом фолиевойкислоты, сопутствующим алкоголизмом илидаже одновременно существующейпернициозной анемией, но обычно не связанас дефицитом какого-либо витамина;источником макроцитов являютсякостномозговые макронормобласты.Макроциты гораздо более однородны поформе, чем аналогичные клетки примегалобластной анемии сходной тяжести.Объем этих макроцитов ненамного увеличенпо сравнению с нормой, но они тоньше и имеютбольший, чем у нормальных эритроцитов,диаметр. Такие клетки известны каклептоциты [Binghan, 1961; Werre etal., 1970] и бывают двух типов,один из которых представлен мишеневиднымиклетками. Мишеневидность обусловленавлиянием сывороточных факторов — нормальные клетки,введенные в кровеносное русло больных сциркулирующими лептоцитами, захватываютизбыточное количество холестерина иприобретаютсоответствующие лептоцитам свойства, включая резистентность ксолевым растворам. Такие измененияхарактерны для тяжелых гепатоцеллюлярныхпоражений, при которых некоторые клеткиприобретают вид акантоцитов, наблюдаемыхпри —-липопротеинемии.Присутствие таких клеток прогностическинеблагоприятно, и те больные, у которых ониобнаружены, обычно умирают в течение1—2 мес.

Очень часто, особенноесли она сопутствует хроническомугепатиту или циррозу, анемия носитумеренный характер — уровень гемоглобина редко падаетниже 100 г/л. В таких неослож-ненных случаяхэритроциты нормоцитарны инормохромны.

Если эритроциты впериферической крови нормоцитарны илислегка макроцитарны, то в костном мозгеобнаруживают явления гипоплазии, аэритробласты становятсямакронормобластическими [Nunally, Levine, 1961]. Умакронормобластов большое ядро, сетьхроматина более открытая и содержит блокиили клинья хроматина, а не плотные «кляксы»ядер, как у наиболее поздних нормобластов.Встречаются гигантские метамиелоциты, ноиногда обнаруживается картинаплазмоцитоза. Мегалобластные изменениянаблюдаются только при дефиците фолиевойкислоты.

Иногда как в крови, таки в костном мозге выявляются изменения,характерные для истинного дефицита железа.Они возникают в результате кровопотери,например кровотечения из варикозных венпищевода, которое может осложнятьсягеморрагическим диатезом как следствиемзаболевания печени.

При анемии,сопутствующей заболеванию печени, времяжизни эритроцитов укорочено [Chaplin, Mollison, 1953; Cooksley et al., 1973]. Эритроциты такихбольных живут меньше и будучи перелиты здоровым реципиентам;эритроциты здоровых лиц, перелитые больнымс заболеванием печени, становятсякоротко-живущими. Это свидетельствует,очевидно, о существовании внутри- ивнеклеточного гемолитического фактора.Роль селезенки неясна, и не существуетпрямой корреляции между величинойпоследней и выраженностью гемолиза [Cooksley et al., 1973].Спленэктомия лишь изредка улучшаетсостояние больных и не приводит кувеличению жизни эритроцитов. Быловысказано предположение, что эритроцитыповреждаются при прохождении через печень[Dacie, 1967], ноCooksley и соавт.(1973) пришли к заключению, что пассажэритроцитов через печень не являетсяпервопричиной гемолиза и что в этом органеосуществляется только фагоцитоз ужеизмененных клеток. Исследования кинетикижелеза показали, что костный мозг неспособен обычным путем компенсироватьувеличенное разрушение эритроцитов.Эритропоэз действительно усиливается, ноне в такой степени, чтобы предотвратитьразвитие умеренно выраженной анемии.Свидетельства неэффективностиэритропоэза отсутствуют [Kimberet al., 1965].

Продолжительностьжизни эритроцитов может быть сниженаи при остром заболеваниипечени, но, заисключением уже упоминавшейся редко встречающейсяаплазии, любое укорочение времени жизниэритроцитов надежно компенсируется, ипоэтому анемия развивается редко.

Иногда тяжелаягемолитическая анемия может возникать убольных с хроническим заболеванием печениво время обострений. Одно из такихзаболеваний, синдром Циве, было впервыеописано в 1958 г. Оно возникает послеоднократного приема дозы алкоголя ипроявляется в виде тяжелой гемолитическойанемии, следующей загиперлипидемией и гиперхолестеринемией.Синдром обычносопровождается слабостью, рвотой,лихорадкой, а также болью в надчревнойобласти или в нижних отделах груднойклетки. Тяжелая гемолитическая анемияможет возникать на фоне атаки остроговирусного гепатита или развиваться вследза Кумбс-позитивной гемолитическойанемией, сопровождающей хроническийактивный гепатит.

Следует помнить, чтоприем большого количества алкоголя можетприводить к мегалобластным илисидеробластным изменениям, которые будутнакладываться на проявления анемии,характерные для хронического заболеванияпечени.

НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИЭРИТРОПОЭТИНА

Хроническая почечнаянедостаточность

Все больные схронической почечной недостаточностью втой или иной степени страдают анемиейfAnagnostou, Fried, 1979].Тяжесть анемии примерно соответствуетстепени почечной недостаточности, хотябывают и исключения. Например, приполикистозе почек выраженность анемиименьше, а при гемолитико-уремическомсиндроме и микроангиопатическойгемолитической анемии больше, чем можнобыло бы ожидать, исходя из тяжести почечнойнедостаточности.

Этиология

Анемия, по-видимому,вызвана целым рядом факторов;, онахарактеризуется снижением времени жизниэритроцитов [Brain, 1979], степень которого, по всей видимости,соответствует выраженностиуремии, нарушением эритропоэза игемодилюцией. При повышении в кровисодержания мочевины в эритроцитахвозникают метаболические изменения,которые носят обратимый характер.

Реакция костного мозгасоответствует выраженности анемии, что всвою очередь обусловлено, по-видимому,неадекватно низким уровнемэритропоэтина, в продукции которого почкииграют важнейшую роль. Вместе с тем труднобыть уверенным в достоверности данных онизком уровне эритропоэтина, посколькучувствительность современных методов егоопределения в плазме неудовлетворительна.Кроме того, показано, что при хроническойпочечной недостаточности в эритроцитахувеличивается содержание 2,3-ФДГ иповышается величина внутриклеточного рН.Эти изменения снижают сродствоэритроцитов к кислороду и увеличиваютзахват последнего тканями, благодаря чемуснижается потребность в большей секрецииэритропоэтина. Показано, что уремическаясыворотка способна уменьшать поглощениежелеза эритроцитами invitro.

Эффект гемодилюциивсегда вариабелен, но несомненно, что унекоторых больных из-за наличиягемодилюции анемия кажется более тяжелой,чем она есть на самом деле. У других больныхдополнительным фактором являетсякровопотеря, которая чаще всего происходитв желудочно-кишечном тракте вследствиеэрозивного или язвенного пораженияслизистой оболочки желудка. Кровопотеряможет происходить также в результатенарушения свертываемости крови.

Клиническиепроявления

Анемия являетсянормоцитарной и нормохромной, но изредкавстречаются эритроциты в виде точильногокамня. Их появление обусловленоизменениями липидов клеточной мембраны,-Издругих патологических форм обнаруживаютпойкилоциты, треугольные и шлемовидныеклетки. При желудочно-кишечных,кровотечениях могут появлятьсягипохромные эритроциты. Морфологиялейкоцитов и тромбоцитов не изменена, ачисло ретикулоцитов весьма вариабельно иможет быть сниженным, нормальным илиповышенным. Может встречатьсямикроангиопатическая гемолитическаяанемия, но ее обсуждение выходит за рамкинастоящей главы, и это заболевание вдальнейшем не будетрассматриваться.

Изменения костногомозга сравнительно невелики. Ожидаемоеусиление эритропоэтической активностиотсутствует, а у некоторых больныхэритропоэз даже снижен.

Лечение

Основу терапиисоставляет лечение хронической почечнойнедостаточности. Специфического лечениянет, за исключением длительного введенияэритропоэтина, но этот препарат относитсяк числу остродефицитных. Доказано, чтодругие препараты, включая андрогенныестероиды и кобальт, неэффективны.Переливания крови обычно не требуется, нооно в любом случае должно быть минимальнымиз-за опасности подавленияэритропоэтической активности костногомозга больного и перегрузки организмажелезом. К другим факторам риска, связаннымс переливанием крови, относитсясывороточный гепатит.

ЭНДОКРИННЫЕБОЛЕЗНИ

Гипотиреоз

Слабовыраженнойанемией могут страдать до 50% больных:гипотиреозом IHorton et al.,1976].

Этиология

Сообщалось, что пригипотиреозе уменьшается общая массаэритроцитов fMuldowney et al., 1957], но эти изменения могут доопределенной степени маскироватьсяпараллельным снижением объема плазмы. Какисследование костного мозга, так иизучение кинетики железа свидетельствуютоб угнетении эритропоэза, которое,вероятно, обусловлено сниженнымпотреблением тканями кислорода [Fisher, Gross, 1977] иуменьшением метаболической активности.Считается, что в результате непрямогодействия этих факторов на секрециюэритропоэтина его уровень падает '[Hollander et al., 1967; Dass et al., 1975; Fisher,Gross, 1977]; тироксин, по-видимому,не стимулирует эритропоэз '[Fisher et al., 1964]. Однако, какуже упоминалось, трудно настаивать на этихутверждениях, поскольку невозможноопределить уровень эритропоэтина внормальной плазме и, следовательно,подтвердить падение его уровня. Кроме того,есть основания предполагать, что гормонщитовидной железы оказывает прямойстимулирующий эффект на ростэритропоэтинзависимых эритроидныхколоний [Adamson et al., 1978].

Клиническиепроявления

Анемия протекает мягко,MCV частоувеличен, а в мазке крови изредкаобнаруживаются сморщенные эритроцитынеправильной формы [Wardrop,Hutchinson, 1969]. В костном мозгевыявляются признаки эритроиднойгипоплазии, а исследования кинетики железауказывают, что его клиренс из плазмы иутилизация в ходе созревания эритроцитовуменьшены. У больных гипотиреозом частоимеют место атрофический гастрит исвязанный с ним дефицит железа иливитамина Bi2, из-за чегоклиническая картина может видоизменяться.Мы не будем здесь обсуждать этиособенности, но о возможности ихвозникновения при гипотиреозе следуетпомнить.

Лечение

Лечение тироксиномприводит к медленной, но неуклонной нормализации всех параметров,однако сопутствующий дефицит железа иливитамина Bi2 требуютсоответствующей заместительнойтерапии.

БолезньАддисона

Анемия при болезниАддисона была впервые описана самимАддисоном в 1849 г. Анемия умеренно выражена,нормоцитарного нормохромного типа. Другиеизменения в периферической крови включаютлейкопению с относительным лимфоцитозом иэозинофилией. Болезни Аддисона можетсопутствовать пернициозная анемия [Irvine et al., 1965], и в этомслучае анемия может быть макроцитарной смегалобластными изменениями в костноммозге. При этом часто обнаруживаютсяорганоспецифические антитела как к тканямнадпочечников, так и к париетальнымклеткам слизистой оболочки желудка [Irvine et al., 1965; Gaudie et al., 1966].Уровень сывороточного железа нормален, ноутилизация железа эритроцитами слегкаснижена. Объем плазмы также снижен, что маскируетвыраженность анемии.

Механизм развитияанемии неясен, но адреналэктомия всегдаприводит к гипоплазии эритроцитарныхпредшественников в костном мозге [Gordon et al., 1951].По-видимому, кортизол опосредованно влияетна скорость эритропоэза, посколькувведение этого вещества вызываетувеличение потребления кислородаи-последующую стимуляцию выработкиэритропоэтина [Peschle-et al.,1975].

Лечениеадренокортикостероидами приводит кпостепенной коррекции анемии.

Гипопитуитаризм

У больныхгипопитуитаризмом часто наблюдаетсяумеренная нормохромная анемия ;[Sheenan, 1939; Summers, 1952],которая1 можетбыть одним из ведущих проявлений болезни.Как и при болезни Аддисона, частообнаруживается лейкопения со слабовыраженной эозинофилией. Механизмразвития анемии сходен с описанием пригипотиреозе (см. выше); не исключено также,что гормон роста обладаетэритропоэтический эффектом, не связанным спотреблением кислорода [Bozziniet al., 1970].

Диагноз может бытьпоставлен клинически на основании другихсимптомов, таких как облысение идепигментация. Заместительнаягормональная терапия эффективно устраняетанемию.

К- Г. Джири (С. G. Geary)

ГЛАВА 6

ЦИТОПЕНИИ,ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГО МОЗГА.ГИПЕРСПЛЕНИЗМ

ВВЕДЕНИЕ

Цитопении,затрагивающие одну или несколько изосновных линий кроветворных клеток,сравнительно часто обнаруживаются у пожилых пациентов и могутбыть обусловлены многими причинами — как внутренними, так и внешними поотношению к костному мозгу (табл. 15).Описанию цитопений, вызванных иммунологической деструкциейклеток в периферической крови, посвящена глава 15. Следует, однако,помнить о том, что факторы, вызывающиецитопению главным образом вследствиеразрушения клеток в крови, могут иногдаповреждать кроветворные иклетки-предшественники в костноммозге.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬКОСТНОГО МОЗГА

Сегодня этот терминшироко употребляется для описаниявнутренних функциональных нарушенийкостного мозга независимо от клеточностипоследнего и охватывает какколичественные, так и качественныеаномалии. Строго говоря, этот термин долженраспространяться и на такие обратимыепричины панцитопении, как мегалобластнаяанемия, которые следует учитывать придифференциальной диагностикепанцитопений. Термин «апластическаяанемия» (АА) лучше всего оставить дляописания случаев простой жировой атрофиикроветворной ткани, не связанной синфильтрацией или фиброзом костного мозга(хотя у людей пожилого возраста изменения,относящиеся к последней категории,встречаются гораздо чаще).

Тем не менее припанцитопении, обусловленной хроническойкостномозговойнедостаточностью, может иметь местонормальная или повышенная клеточностькостного мозга («диспластическая анемия»),и такие случаи наиболее часто встречаютсяу пожилых. Даже у больных панцитопенией спреимущественно гипоцеллюлярным костныммозгом в последнем можно обнаружитьостровки активного кроветворения(«горячие точки»),

Таблица 15. Причины панцитопении у пожилыхлиц

Инфильтрация костногомозга

острый лейкоз

олигобластный лейкоз ипредлейкоз («миелодиспластическиесиндромы»)

карциноматоз

миелома, лимфомаа,волосатоклеточный лейкоз а

миелофиброз,остеомиелосклероз, миелоиднаяметаплазия

Гиперспленизм

портальнаягипертензия, тромбоз селезеночных вен и т.п. (застойная спленомегалия)

синдром Фелти а

лимфома а, лейкоз

хронические инфекции:малярия, кала-азар, туберкулез, саркоидоз

тропическая инетропическая идиопатическаяспленомегалия, «первичная селезеночнаяпанцитопения»

Иммунные цитопенииа

системная краснаяволчанка, диффузный эозинофильный фасцит ит. п, лекарственные реакции

Костномозговые аплазиии дисплазии

апластическая анемия

пароксизмальнаяночная гемоглобинурия

рефрактерныедизэритропоэтические анемии

Метаболические,эндокринные и инфекционные причины

мегалобластная анемия(недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты)

нарушение питания,алкоголизм

септицемия (часто сдиссеминированным внутрисосудистымсвертыванием крови)

милиарный туберкулез,бруцеллез, саркоидоз

гипопитуитаризм,гипотиреоз

а При некоторых болезняхпанцитопения может развиваться вследствиедействия нескольких механизмов: например,при синдроме Фелти в дополнение кгиперспленизму могут обнаруживатьсягуморальные антитела к определеннымклеткам крови.

При этой болезнивыявлена также сниженная продукциягранулоцитов в костном мозге.. Лимфомыинфильтрируют костный мозг, они могуттакже вызывать вторичный гиперспленизм. инекоторые клиницисты убеждены, что несуществует резкого1 отличия между подобными случаями ипанцитопений у больных сгиперплазированным костным мозгом. Однакотечение заболеваний последней группыотличается от течения истинной аплазии:например, при гиперплазии более вероятенконечный переход в лейкоз. Недостаточностькостного мозга, вызванная действиемлекарств, характеризуется скореесниженной, чем повышенной клеточностьюкостного мозга.

АПЛАСТИЧЕСКАЯАНЕМИЯ

В Европе частота ААсоставляет примерно 6—13 случаев на 1 млннаселения в год, но в Азии и Южной Америкеэтот показатель существенно выше [Bottiger, 1979; Aoki et al., 1980]:По данным однойиз парижских клиник, частота АА в 60-е годысоставляла 0,9—2,4 на 1000 госпитализированных больных[Bernard, Najean, 1965];по-видимому, частота этой болезни медленновозрастает. Согласно данному вышеопределению, АА — гематологический синдром,обусловленный большим числом различныхпричин, причем все они приводят к снижениючисла стволовых кроветворных клеток, акардинальными морфологическимипоследствиями действия указанных причинявляются панцитопения в крови и жироваяатрофия костномозговой ткани.Функциональными свидетельствамисниженной пролиферации клеток костногомозга в большинстве случаев являютсяретикулоцитопения, замедленный клиренсжелеза плазмы и сниженное включение железав эритроциты.

С точки зренияпатофизиологии, апластическая анемия— группазаболеваний, а не нозологическая единица.Клинические и экспериментальные данныесвидетельствуют о резком снижении вкостном мозге численности популяциинормальных стволовых клеток, приводящем кдефициту созревающей («транзиторной»)клеточной популяции. При культивированиикостного мозга таких больныхобнаруживается, что его способностьобразовывать гранулоцитарные иэритроидные колонии (КОЕ-ГМ и БОЕ-Э)значительно снижена (см. главу 2).

Однако данные опытов наживотных свидетельствуют, что мыши могутдлительно жить при снижении численностипопуляции стволовых клеток до 1 % отнормального уровня [Morley etal., 1975]. Возможно, в некотрыхслучаях нарушается также пролиферация илисозревание стволовых клеток и их наиболееранних потомков [Schofield, 1979]. В костноммозге больных АА наблюдаютсяотчетливые морфологические признакианомального остаточногокроветворения.

Другая возможностьзаключается в том, что поврежденноестромальное окружение («окружение,индуцирующее кроветворение») теряетспособность поддерживать нормальноекроветворение. Известно, что рентгеновскоеоблучение повреждает синусоидальныесосуды костного мозга, а также стволовыекроветворные клетки; было высказанопредположение, что такие же эффекты могутбыть вызваны аутоиммунными процессами. Тотфакт, что трансплантация костного мозгаизлечивает значительный процент болеемолодых больных АА, необязательнодоказывает, что ведущим нарушениемявляется простой дефицит стволовых клеток,поскольку с трансплантатом переносятсясосудистые и другие стромальные клетки,например макрофаги и жировые клетки.

Следует отметить, чтотеоретически этиологический фактор,действующий на клетки более поздней стадиидифференцировки, чем стволовые, тоже мог бывызывать АА, но для этого он долженпоражать одновременно все основные классыклеток. Однако действие такого факторадолжно быть длительным, в противном случаенормальные стволовые клетки легко и быстрокомпенсировали бы дефицит. На практикеповреждение транзиторных клеток костногомозга скорее всего приведет кизолированной цитопении типа эритроиднойаплазии.

Этиология

Сведения об этиологииАА суммированы в табл. 16. Тонкие клеточные механизмыразвития АА недостаточно ясны, но эпидемиологическиеисследования указывают, что многие случаиэтого заболевания у пожилых людей связаныс воздействием средовых факторов. Ранниесообщения о том, что 50 % случаев АА являютсяидиопатическими, скорее всегопреувеличены. Выявлены врожденныенарушения костного мозга (например, анемияФанкони), которые могут клинически непроявляться вплоть до раннего периодавзрослой жизни индивидуума, однако такиенарушения составляют лишь небольшую частьвсех случаев. Мало данных и в пользу того,что АА является результатом постепенногостарения неповрежденных стволовых клеток(«истощение стволовых клеток»). Тем неменее АА сравнительно часто встречается упожилых. По данным одного исследования,выполненного в Европе, 80 % случаев АА былодиагностировано у лиц старше 50 лет [Bottiger, 1979], что, возможно,отражает более частое употреблениелекарств в этом возрасте. Возрастноераспределение случаев АА на ДальнемВостоке имеет другой характер.

Таблица16. Этиология апластической анемии

В широком смыслесуществует три типа поражения костногомозга, вызванного лекарствами ихимическими веществами: дозозависимыйэффект, идиосинкратический эффект ипровоцирование патологического иммунногоответа (гиперчувствительность). Последниедва механизма скорее всего генетически'детерминированы. Идиосинкратическиемеханизмы предполагают нарушенияклеток-мишеней или метаболизма лекарства;в результате клетки костного мозгастановятся необычно чувствительными ктоксичному веществу. Такиеидиосинкратические реакции возникаютнеожиданно, однако увеличение дозы частоприводит к более выраженным эффектам. Сдругой стороны, при иммунологическихреакциях взаимосвязь дозы и временинеустойчива: повреждение костного мозгаобычно возникает после повторного илипоследующих приемов лекарства [Benestad, 1979].

АА, вызваннаяфизическими и химическими факторами

Некоторые физические ихимические факторы при воздействии вдостаточно высоких дозах вызываютапластическую анемиюпрактически улюбого индивидуума. Типичными примерамитаких факторов являютсярентгеновское облучение и алкилирующиевещества типа азотистого иприта. В опытахна животных показан дозозависимыймиелотоксический эффект бензола. Учеловека большие дозы бензола вызываютразнообразные отклонения со стороны кровии костного мозга, кульминацией которыхчасто является аплазия или даже лейкоз. Унекоторых индивидуумов может развиватьсяидиосинкразия к малым дозам бензола и,возможно, других органическихрастворителей, особенно при их повторномвоздействии [Saita, 1973]. На долю таких предсказуемых, восновном дозозависимых эффектов,известных миелодепрессивных веществприходится лишь небольшое число случаевхронической апластической анемии. Дело втом, что после их воздействия, заисключением массивного, выживаетдостаточное количество стволовых клеток,способных через несколько дней или недельвосстановить нормальное кроветворение.Однако такие индивидуумы в ряде случаевстановятся необычночувствительными к последующимвоздействиям рентгеновскихлучей или цитотоксичных препаратов; этоособенно относится к лицам пожилоговозраста. Одним из последствий воздействиятаких факторов является также увеличенныйриск заболевания лейкозом.

АА вследствиеидиосинкразии к лекарствам

Многие случаи АА,встречающиеся сегодня в клиническойпрактике, к сожалению, относятся ккатегории ятрогенных заболеваний.Повреждение костного мозга развиваетсявследствие необычной реакции налекарственный препарат, который длябольшинства людей безвреден или обладаеточень слабым миелодепрессивным действием.Типичным примером является левомицетин,который у большинства людей вызываетобратимую ретикулоцитопению и токсическиеизменения эритробластов, а у очень небольшого числа — опустошительнуюапластическую анемию.Реакции подобного типа непредсказуемы имогут возникать после воздействиянебольших доз лекарства, например приупотреблении левомицетина в виде глазныхкапель [Fraunfel-den et al., 1982]. В первом случае эффектаналогичен действию антибиотика набактерии и состоит в обратимой ингибициисинтеза белка митохондриями. Однако вовтором случае возникают.необратимыеизменения стволовых кроветворных клеток,приводящие к дефектам репликации исозревания [Yunis,1973]. Считается, что многие другие широкоприменяемые препараты изредка вызывают АА,но большинство случаев приходится на долюотносительно малочисленной группывеществ.

Конечно, значение тогоили иного препарата, как причины АА,определяется не только частотой, с которойон вызывает повреждения костного мозга (порасчетам, эта частота для левомицетинасоставляет 1 : 30 000, а для бутадиона — не более 1:100 000), но ираспространенностью его применениянаселением. Например, из-за потенциальнойопасности побочного эффекта вместолевомицетина стараются, по возможности,применять другие антибиотики. Этотпрепарат, ранее обращавший на себявнимание в перечнях лекарств, вызывающихАА, не упоминается в недавнем исследованиишведских авторов [Arneborn,Palmblad, 1982]. Они обнаружили, чточаще всего подавление активности костногомозга вызывают сульфаниламиды,антитиреоидные и антигистаминныепрепараты.

Место, занимаемое вэтом списке сульфаниламидами, скорееобусловлено их широкимприменением,чем потенциальной опасностьюдля отдельных больных. Не следует забывать,что сульфаниламиды могут входить в составкомплексных препаратов. Например, недавнобыло описано несколько случаев летальногоагранулоцитоза после применения спрофилактической цельюпротивомалярийного препарата,содержавшего сульфаниламиды [Arneborn, Palmblad, 1982]. В нашейклинике мы также наблюдали случаихронического подавления функций костногомозга, которые были обусловлены приемомпрепаратов золота, бутадиона и изредкадифенина.

АА, обусловленнаяинфекционными агентами

Изредка АА осложняеттечение таких инфекционных заболеванийкак туберкулез, болезни, вызванныеатипичными микобактериями, лихорадкаденге, бруцеллез и вирусный гепатит.Недавно была установлена связь междуинфекцией, вызванной паповавирусами, итранзиторным подавлением эритроидногоростка у детей. Изредка появляютсясообщения об аплазии, возникшей приобычных вирусных инфекциях, включаяинфекционный мононуклеоз, краснуху,эпидемический паротит и даже грипп [Curzon et al., 1983].

Описано оченьнебольшое число случаев аплазии примикозах и паразитарных инвазиях [Aymard et al., 1980]. В целомсвязь между аплазией костного мозга ибактериальными инфекциями (кроме М. tuberculosis) строго не доказана; наиболее четкодокументирована клиническая связь с такойинфекцией, как вирусный гепатит.Установлено, что аплазия чаще возникаетпри гепатите А, чем при гепатите В.

Гипоплазия костногомозга сопутствует различным формамострого вирусного гепатита — от субклиническихдо тяжелых с подострым некрозом печени[Camitta, 1979; AymaTid et al., 1980]. Во многих случаях острой ААнаблюдаются биохимические изменения,свидетельствующие о нарушениях функциипечени, даже при отсутствии отчетливойклинической картины гепатита. По-видимому,такие нарушения изменяют метаболизм ипроцессы детоксикации лекарств или другиххимических веществ и усиливают ихмиелотоксический эффект. Однако нарушениефункций печени само по себе, по-видимому, непредрасполагает к подавлению костногомозга, поскольку у больных схронической печеночной недостаточностьючастота АА не повышена.Вирусная инфекция может вызывать дефицитклеток периферической крови вследствиепрямого цитотоксического действия накостномозговые клетки, однако хроническаягипоплазия скорее всего являетсяследствием аутоиммунного процесса,приводящего к деструкции клеток.

АА как аутоиммунноезаболевание

В настоящее времябольшой интерес вызывают обнаруживаемыепри АА иммунологические нарушения и ихвозможная роль в патогенезе этой болезни.АА, однако, редко наблюдается при четкоочерченных аутоиммунных болезнях типасистемной красной волчанки или синдромаШегрена (хотя она и описана при диффузномэозинофильном фасциите) [Hoffmanet al., 1979]. С другой стороны, утаких больных сравнительно частовстречаются изолированные цитопении,обусловленные иммунной деструкцией[Cline, Golde, 1978].

У больных АА обнаруженыкак клеточные, так и гуморальныеингибиторы кроветворных клеток, причем внекоторых случаях гуморальные ингибиторыявляются скорее аллоантителами(вследствие переливания крови), чемаутоантителами. Показано, что Т-лимфоцитыкостного мозга и даже (изредка) кровинелеченых больных апластической анемиеймогут ингибировать кроветворение вкостном мозге здоровых лиц [Ascensao et al., 1976]. Одни изсамых убедительных доказательствиммунологической основы некоторыхслучаев АА были получены при трансплантациях костного мозга. Так,интенсивная иммунодепрессивная терапия,проводимая с целью подготовки больного кпересадке, иногда неожиданно приводила квозобновлению роста собственного костногомозга. При пересадке костного мозга междуоднойяцевыми близнецами, когдатеоретически не требуетсяникакой иммунодепрессивной подготовки,успешноеприживление в отсутствиетакой подготовки наблюдалось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюдаследует вывод, что для восстановления нормальногокроветворения необходимо прежде прерватьпатологический иммунологический процесс.Было высказано предположение о нарушениисоотношения Т-хелперов и Т-супрессоров.Неизвестно, является ли этот тип АА болеераспространенным среди пожилых лиц, укоторых возрастает частота другихаутоиммунных процессов. Хроническаяэритроцитарная аплазия — один изгематологических синдромов, при которомкостно-мозговые клетки повреждаютсявследствие действия аутоантител, — обычная находка упожилых пациентов. Читатель можетобратиться к прекрасному обзору Camitta и соавт. (1982),посвященному данному предмету.

Клиническаякартина

В одних случаях ААвозникает внезапно и быстро приводит ксмертельному исходу, в других — протекает скрыто.Последний вариант более характерен для лицпожилого возраста. У вновь заболевшегоапластический анемией обычно наблюдаетсясклонность к кровотечениям или признакихронической анемии, либо сочетание двухгрупп симптомов. В одном исследованиипризнаки кровоточивости в виде кожнойпурпуры или кровоизлияния в сетчатку былиобнаружены в 84 % вновь диагностированныхслучаев [Williams et al., 1973]. Инфекции редко возникают вначале АА, но впоследствии они могутдоминировать в клинической картине.Поскольку при АА снижено количествогранулоцитов, но сохраняются относительнонормальные количества Т- и В-лимфоцитов, покрайней мере на ранних стадиях, вирусныеинфекции возникают режебактериальных.

При физикальномобследовании обычно обнаруживают толькопризнаки анемии и повышеннуюкровоточивость. Лимфаденопатияпрактически наблюдается только прилокальной инфекции. Хотя по даннымнекоторых клинических исследований при ААизредка выявляется слабо выраженнаяспленомегалия, обнаружение последнейдолжно вызвать подозрение о наличии такихскрытых болезней, как лимфома илилейкоз.

Исследование крови икостного мозга