« ББК 54.11 Б79 УДК 616.15-053.9 Издание рекомендовано для перевода академиком АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым ...»
ПРОФИЛАКТИКАВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА
Для предупреждениявенозного тромбоза и тромбоэмболиилегочной артерии с успехом применяютмногие профилактические методы (табл. 36).Наиболее разностороннюю проверку прошлитакие методы, как введение гепарина в малыхдозах [Kakkar et al., 1979; Gallus et al., 1976;Lancet, 1975; Circulation, 1977], периодическая пневматическаякомпрессия ноги [Hull et al., 1979b;Salzman et al., 1980; Skillman et al., 1978; Turpie et al., 1977], использование декстрана[Gruber et al., 1980] ипероральных антикоагулянтов [Coventry et al., 1973]. Гепаринобычно вводят в дозе 5000 ЕД за 2 ч до и затемчерез каждые 12 или 8 ч после операции[Circulation, 1977]. Этаформа профилактики эффективнопредупреждает тромбообразование в венахголени и проксимальных венах ноги [Gallus et al., 1946; Circulation, 1977],а также смертельную эмболию легочнойартерии [Lancet, 1975]и наиболее всего подходит для групп больных высокого риска. Внешняяпневмокомпрессия — высокоэффективныйметод профилактики, который может бытьиспользован взамен введения малых дозгепарина у тех больных, которым гепаринпротивопоказан или не помогает. Хорошийэффект у больных с переломом бедреннойкости дает декстран [Gruber etal., 1980], однако у больных ссердечной недостаточностью он можетвызвать гиперволемию.
ВЫБОРПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕР ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ГРУППВЫСОКОГО РИСКА
Плановыеабдоминальные и торакальныеоперации
Риск возникновениявенозных тромбозов у больных, перенесших операцию на органахбрюшной илигрудной полости, определяется возрастомоперированного, характером и объемомоперативного вмешательства, он зависиттакже от того, были ли у больного тромбозы впрошлом. У пациентов старше 60 лет,перенесших абдоминальную или торакальнуюоперацию под общим наркозом длительностьюне менее 30 мин, частота развития тромбозавен голени в случае отсутствияпрофилактики составляет 20—40%, проксимальных вен— 4—8% и смертельной эмболии легочной артерии — 0,2—0,7% [Gallus et al, 1976; Lancet, 1975; Rosenberg, 1975]. Сцелью профилактики таким больным следуетвводить гепарин в малых дозах иливыполнять внешнююпневмокомпрессию. Еще большему рискуподвержены больные, недавноперенесшие тромбоз, те, у кого операция наорганах брюшной полости или таза былаобширной, а также больные с далеко зашедшейзлокачественной опухолью [Roberts, Cotton, 1974]. Вотсутствие профилактики вероятностьвозникновения у таких больных тромбоза венголени, обнаруживаемого при помощи теста смеченым фибриногеном, составляет 30—60%, тромбозапроксимальных вен — 6—12% исмертельной тромбоэмболии легочнойартерии —1—2%.
Оптимальная формапрофилактики для этой категории больныхочень высокого риска еще не разработана,однако есть смысл полагать, что один изэффективных методов первичнойпрофилактики, например, введение гепаринав малых дозах или внешнююпневмокомпрессию, необходимо сочетать свыполнением теста с меченым фибриногеномдля выявления тех пациентов, которымпервичная профилактика не помогла.
Операции набедре
Без профилактикивенозный тромбоз возникает более чем у 50%больных после операции на бедре илиперелома бедренной кости [Hirsch, Salzman, 1982; Hull et al., 1979c], у 20% больных возникает тромбозпроксимальных вен [Hampson etal.„ 1974] и у 1—5%—смертельная эмболиялегочной артерии [Eskeland etal., 1966]. В предупреждениивенозных тромбозов у таких больныхэффективны две формы профилактики: приемпероральных антикоагулянтов и введениедекстрана [Gruber et al., 1980]. Пероральные антикоагулянтынаиболее эффективны в случае их приема дооперации; однако большинствохирургов-ортопедов считают этонеприемлемым из-за риска кровотечения.Частота возникновения кровотеченийснижается, если пероральныеантикоагулянты начинают принимать спустя48 ч после завершения операции в дозе,обеспечивающей удлинение протромбиновоговремени в 1,2—1,5раза по сравнению с контролем к 4—5-му дню послеоперации. Такой подход нуждается вдальнейшей оценке в ходе соответствующимобразом спланированных исследований, но мыиспользуем указанный метод у больных спереломом бедренной кости, ранееперенесших тромбоз глубоких вен.Эффективно введение декстрана, начатоеперед операцией, однако из-за рискаразвития гиперволемии его нерекомендуется назначать пожилым больным.До тех пор пока не разработан безопасный иэффективный метод профилактики, наиболееподходящей, хотя и весьма дорогостоящейпредупредительной мерой у таких больных внастоящее время является комбинацияскрининговых методов (ИПГ и тест с меченымфибриногеном) [Hull et al.,1979c].
Обширные операции наколенном суставе
В отсутствиепрофилактических мер у 60—70% больных,перенесших обширную операцию на коленномсуставе, возникает тромбоз вен голени, а у20% —тромбозпроксимальных вен [Hull et al.,1979b]. У таких пациентоввысокоэффективна внешняяпневмокомпрессия, являющаясяпрофилактическим методом выбора. Послеоперации пневмокомпрессию применяют дотого момента, когда больной начнет ходить.Для больных с гипсовой повязкойпрофилактический метод выбора состоит вприеме после операции пероральныхантикоагулянтов или подкожных инъекцияхгепарина вплоть до снятия гипса.
Операции на органахмочеполовой системы
Трансуретральнаярезекция простаты сопровождается в 7—10 % случаев развитиемтромбоза вен голени, определяемым припомощи теста с меченым фибриногеном[Salzman et al., 1980; Соеet al., 1978]. Рискуказанного осложнения послепозадилобковой простатэктомии илиэквивалентной операции составляет 20—25%. Результатыприменения низких доз гепарина у больныхэтой группы противоречивы. Таким больнымхорошо помогает внешняя пневмокомпрессия,являющаяся методом выбора дляпредупреждения тромбоза вен голени.
ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКАНЕХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
Инфарктмиокарда
У 20—40% лиц, перенесшихострый инфаркт миокарда, возникает тромбозвен голени, причем вероятность последнеговыше у больных с застойной сердечнойнедостаточностью [На-bersberger etal., 1973]. Частота венозноготромбоза у таких больных эффективноснижается в результате применениягепарина в низких дозах [Handleyet al., 1972].
Цереброваскулярныекатастрофы
Венозный тромбоз,выявляемый с помощью теста с меченымфибриногеном, возникает примерно у 60% больных,перенесших инсульт [McCarthy et al., 1977].По-видимому, как внешняя пневмокомпрессия,так и гепарин в низких дозах могутэффективно предотвращать тяжелые венозныетромбозы у больных этой группы.Профилактическим методом выбора длябольных с кровоизлияниями в мозг являетсявнешняя пневмокомпрессия.
ДИАГНОСТИКАТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
Клиническаядиагностика тромбоэмболии легочнойартерии ненадежна из-за неспецифичности еесимптомов [McNeil, Bettman, 1982; Hull etal., 1983b]. Диспноэ, тахипонэ иплевральные боли встречаются убольшинства больных с ангиографическиподтвержденным эмболом, однако указанныеклинические признаки неспецифичны и непозволяют надежно отличить тромбоэмболиюлегочной артерии от другихсердечно-легочных нарушений. Сказанноеособенно справедливо в отношении техбольных пожилого возраста, которыестрадают одним из заболеваний (например,хроническим обструктивным заболеваниемлегких, застойной сердечнойнедостаточностью), способных маскироватькартину тромбоэмболии легочнойартерии.
Ранее для скрининга илипостановки окончательного диагноза убольных с клиническими признакамитромбоэмболии легочной артерии применялицелый ряд лабораторных методов [Hirsh et al., 1981 cj. Былоустановлено, что все эти методы, включаяопределение сывороточных ферментов ибилирубина, уровня продуктов деградациифибрина, анализ газового составаартериальной крови, рентгенологическоеисследование грудной клетки иэлектрокардиографию, недостаточночувствительны и специфичны и вследствиеэтого не могут служить для подтвержденияили исключения диагноза тромбоэмболиилегочной артерии. Важные данные,позволяющие исключить другие заболевания,клинически напоминающие тромбоэмболиюлегочной артерии, можно получить с помощьюрентгенологического исследования груднойклетки и ЭКГ, однако эти методы непозволяют поставить диагноз самойтромбоэмболии.
Диагностическаятактика при тромбоэмболии легочнойартерии не столь отчетлива, как привенозном тромбозе, поскольку стандартныйметод диагностики — ангиография легких — может бытьвыполнена далеко не в каждом медицинскомучреждении. Кроме того, в отличие отнеинвазивных методов диагностикивенозного тромбоза неинвазивные методывыявления тромбоэмболии легочной артерии,в частности сцинтиграфия легких,применяемые вместо ангиографии легких, ещене получили скрупулезной оценки [Hirsh, 1982].
Сцинтиграфия(сканирование) легких
Перфузионнаясцинтиграфия с технецием-99 широкоиспользуется в качестве скрининговогометода обследования больных склиническими признаками тромбоэмболиилегочной артерий [McNeil,Bettman, 1982]. Этот метод выявляетзакупорку сосудов, диаметр которыхпревышает 3 мм. Чувствительность метода,оцениваемая по его способности выявлятьклинически выраженную тромбоэмболию,фактически равняется 100%- Высока такжедиагностическая ценность отрицательныхрезультатов, поскольку нормальные данныеперфузионной сцинтиграфии исключаютдиагноз эмболии легочной артерии [Hull et al., 1983b]. Этот метод,впервые внедренный в практику в конце 60-хгодов, быстро получил широкое признание.Сложилась уверенность, что при клиническихпризнаках тромбоэмболии легочной артерииона действительно имеется у большинствабольных с аномальными результатамиперфузионной сцинтиграфии легких инормальной рентгенологической картиной.Однако вскоре стало ясно, что методперфузионной сцинтиграфии неспецифичен,поскольку он не позволяет отличитьтромбоэмболию легочной артерии от целогоряда неэмболических патологическихпроцессов, также изменяющих легочныйкровоток [McNeil, Bettman, 1982].
С появлением в конце70-х годов метода вентиляционной сцинтиграфии была разработана новаядиагностическая концепция с цельюповысить специфичность перфузионногосканирования. Эта концепция базироваласьна предпосылке, что у больных с легочнымэмболом обнаруживаются отклонениярезультатов перфузионной сцинтиграфии принормальных результатах вентиляционнойсцинтиграфии (так называемоевентиляционно-перфузионное расхождение),тогда как у больных с перечным нарушениемлегочной вентиляции изменения выявляютсякак на перфузионной, так и навентиляционной сцинтиграммах. Присравнении результатов ангиографии легких,с одной стороны, и данных вентиляционной иперфузионной сцинтиграфии, с другой, убольных с клиническими признакамитромбоэмболии легочной артерии оказалось,что концепция расхождения являетсяслишком упрощенной. Эти исследованияпоказали, что вероятность тромбоэмболиилегочной артерии составляет 80% и даже вышепри обнаружении в ходе перфузионногосканирования очень большого дефекта(сегментарного или больших размеров) принормальных результатах вентиляционнойсцинтиграфии [Hull et al., 1983b; Hirsh etal., 1981(1; McNeil, 1976; Neumann et al., 1980].Вместе с тем у больных с меньшимиперфузионными дефектами(субсегментарными или более мелкими)тромбоэмболия часто отсутствует даже принормальных результатах вентиляционнойсцинтиграфии. В то же время тромбоэмболия,подтвержденная методом ангиографии,иногда встречается при аномальныхрезультатах как перфузионного, так ивентиляционного сканирования легких[Hull et al., 1983b].
Таким образом, можносделать вывод, что: а) перфузионнаясцинтиграфия —весьма чувствительный метод скринингабольных с клиническими признаками эмболиилегочной артерии; б) нормальные результатыперфузионного сканирования легкихисключают диагноз тромбоэмболии легочнойартерии; в) вентиляционная сцинтиграфияявляется весьма полезным дополнительнымметодом диагностики у больных с обширными(сегментарными или больших размеров)перфузионными дефектами, поскольку принормальных результатах вентиляционнойсцинтиграфии у 80% и даже большего числатаких больных тромбоэмболия легочнойартерии подтверждается при ангиографии; г)вентиляционная сцинтиграфия не даетполезной информации для выбора тактикиведения больных с небольшими дефектами(субсегментарными или меньших размеров) ибольных с большими содружественнымидефектами на сцинтиграммах обоих видов,поскольку при таком сочетании результатовперфузионно-вентиляционной сцинтиграфииподтвердить или отвергнуть диагнозтромбоэмболии легочной артерииневозможно.
Ангиографиялегких
Ангиография легких— самый точный,эталонный метод диагностики эмболиилегочной артерии [Hull et al.,1983b]. Техническиеусовершенствования последних лет повысилиточность и безопасность этого метода[Mills et al., 1980], чтопозволяет использовать его даже дляобследования пожилых больных. Привыполнении ангиографии катетер проводятчерез правое сердце и красительизбирательно инъецируют в каждую изглавных ветвейлегочной артерии. Благодаря селективномузаполнению артерии значительно повышаетсяточность результатов и уменьшается объемвводимого красителя. Самым надежнымдиагностическим критерием тромбоэмболиилегочной артерии являетсявнутрисосудистый дефект наполнения (рис.19). Резкий обрыв сосуда — непрямой признак,который не имеет диагностическогозначения при тромбоэмболии легочнойартерии. Если имеются показания,ангиографию следует проводить как можнобыстрее после постановки предварительногодиагноза тромбоэмболии легочной артерии с помощью сцинтиграфии,поскольку спустя несколькодней тромб фрагментируется, из-за чегомогут быть получены ложноотрицательныерезультаты [McNeil, Bettrnan,1982].
19. Селективнаялегочная ангиограмма: постоянныйвнутрисосудистый дефект наполнения науровне первой бифуркации главной левойнижнедолевой артерии служит основаниемдля постановки окончательного диагнозаэмболии легочной артерии.
20. Диагностическийалгоритм для пациентов с клиническимипризнаками эмболии легочней артерии лнарушениями, выявленными при сцинтиграфиилегких.
Рекомендуемый подходк диагностике тромбоэмболии легочнойартерии
На основе нашихисследований и научных публикаций другихавторов мы разработали системудиагностики тромбоэмболии легочнойартерии, которая схематическипредставлена на рис. 20. Ключевую роль в этойсистеме играют три исследования:вентиляционно-перфузионная сцинтиграфиялегких, ангиография легких и объективныеметоды диагностики тромбоза глубоких вен.Предлагаемый алгоритм многокомпонентен.Всех больных необходимо обследоватьрентгенологически иэлектрокардиографически для исключениясостояний, способных имитироватьтромбоэмболию легочной артерии(пневмоторакс, инфаркт миокарда, пневмонияи т. д.).Следует провести перфузионнуюсцинтиграфию легких, и при нормальныхрезультатах ди-.агноз клинически значимойтромбоэмболии легочной артерии можноотвергнуть без дальнейшего обследования. Вслучае обнаружения при перфузионнойсцинтиграфии сегментарного или большихразмеров дефекта следует провестивентиляционную сцинтиграфию. Еслихарактер данныхперфузионно-вентиляционного сканированияуказывает на наличие сегментарного илибольших размеров дефекта (дефектов) принормальной вентиляции этих участков, томожно поставить диагноз тромбоэмболиилегочной артерии.
Ангиография легкихявляется наиболее точным средствомдиагностики эмболии легочной артерии в техслучаях, когда вариант отклонения от нормырезультатов перфузионной сцинтиграфии непозволяет с высокой вероятностью отнестиих к категории признаков эмболии (см. выше).Особую ценность представляют объективныеметоды диагностики венозного тромбоза. Этосвязано с тем, что положительные данные ИПГили флебографии увеличивают вероятностьэмболии легочной артерии [Hullet al., 1983b], и у больных снарушениями, выявленнымипри перфузионном сканировании, решение о примененииантикоагулянтов может бытьпринято без проведения ангиографии легких.Ангиографию легких следует выполнять убольных с клиническими признакамитромбоэмболии и таким вариантомвыявленных при сцинтиграфии легкихнарушений, который не относится к числувысоковероятных признаков тромбоэмболии..Этот метод обследования показан принормальных данных флебографии, а также темпациентам, у которых следует уточнитьприроду основного заболевания легких,например исследовать легочный инфильтратили выпот в полость плевры. Кроме того,рекомендуется проводить ангиографиюлегких также перед началомтромболитической терапии у больных смассивной тромбоэмболией легочнойартерии.
ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНОГОТРОМБОЗА И ТРОМБОЭМБОЛИИ
Тромбоз глубокихпроксимальных вен и тромбоэмболия легочнойартерии
Лечение венозноготромбоза направлено на достижениеследующих основных целей: а) предотвратитьсмерть от эмболии легочной артерии; б)уменьшить неблагоприятные последствияострого периода и в) решить эти задачи приминимуме побочных эффектов. У большинствабольных перечисленных целей можно достичьс помощью антикоагулянтов, однако,поскольку эти препараты не свободны отпобочного действия, перед началом леченияважно убедиться, что диагноз венозноготромбоза подтвержден объективнымиметодами исследования [Hirsh,19821.
Методом выбора прилечении больных с тромбозом проксимальныхвен или (и) тромбоэмболией легочной артерииявляется введение гепарина, поскольку этотпрепарат эффективно» предотвращаетраспространение венозного тромбоза ипредупреждает развитие тромбоэмболиилегочной артерии [Hirsb el al.,1981e]. Стандартный приемсостоит во введении начальной дозы гепарина с последующим длительнымпостоянным вливанием илимногократными инъекциями каждые 4 ч. Длябольшинства пациентов начальнаяэффективная доза составляет 5000 ЕД. Прираспространенном тромбозе проксимальныхвен или тромбоэмболии легочной артерииобычно требуется более высокая доза(7000—10 000 ЕД),тогда как очень старым и ослабленнымбольным можно вводить меньшую дозу (около3000 ЕД). При постоянном вливании гепаринвводят со скоростью 24 ЕД/ч, корректируядозу в соответствии с результатамиконтрольных тестов.
В странах СевернойАмерики для контроля противосвертывающегоэффекта гепарина чаще всего используютметод определения активированногочастичного тромбопластинового времени(АЧТВ) [Hirsh et al., 1981e]. При длительном вливании гепаринанеобходимо добиваться того, чтобы значениеАЧТВ примерно в 1,5 раза превышалоконтрольный показатель. В случаемногократного введения препарата следуетстремиться к тому, чтобы перед очереднойинъекцией АЧТВ превышало контрольныйуровень также в 1,5 раза. Если послевведения, казалось бы, достаточных дозгепарина не наступает адекватноеудлинение АЧТВ, то у таких больных полезнобывает определить уровень гепарина вкрови. Неудачные попытки удлинить АЧТВмогут быть связаны с низкими уровнямициркулирующего гепарина, а также иметьместо при «терапевтических» уровняхциркулирующего гепарина (0,3—0,5 ЕД/мл) [Chiu et al., 1977]. При низкомуровне гепарина дозу препарата следуетувеличить. Если, однако, уровень гепаринанаходится в терапевтическом диапазоне(0,3—0,5 ЕД/мл), томы не рекомендуем вводить большую дозу.Причина, по которой АЧТВ остаетсяотносительно коротким при адекватномуровне гепарина, не всегда ясна. Однако вомногих случаях этот феномен обусловленочень высоким содержанием факторовсвертывания (в частности, фактора VIII).
Многократноевнутривенное введение гепарина можетбыть использовано как альтернативадлительному вливанию всей дозы.Сообщалось, что такой прием может повышатьчастоту кровотечений у больных с высокимриском этого осложнения [Hirsh etal., 198H]. Следует, однако,отметить, что в упомянутом исследованииболее высокие дозы гепарина вводиливнутривенно, поэтому учащениекровотечений могло зависеть от дозы, а неот метода введения. Многократные инъекциигепарина в разовой дозе 4000—7000 ЕД следует делатькаждые 4 ч. Рекомендуется подбиратьдозировку таким образом, чтобы перед очередной инъекциейАЧТВ в 1,5 раза превышало контрольное время,однако на практике весьма сложноосуществлять лабораторный мониторингрезультатов терапии при многократномвведении гепарина. Сообщалось, что другимэффективным методом применения гепаринаявляется его подкожное введение в полныхтерапевтических дозах. По предварительнымданным, при таком методе кровотечениявозникают реже, однако он еще недостаточноизучен.
Больным с тромбозомглубоких проксимальных вен или тромбоэмболией легочной артериивслед за внутривенными введениями гепарина назначают12-недельный курс пероральныхантикоагулянтов [Hirsh et al., 1981q]. Пероральныеантикоагулянты применяют с цельюпредотвратить поздний рецидив венозноготромбоза. Тем больным, у которых естьдополнительный фактор риска, напримерперелом нижней конечности или инсульт,разумно продолжить лечение вплоть доустранения фактора риска. Курс пероральныхантикоагулянтов следует начинать за4—5 дней доокончания инъекций гепарина, посколькуэффект этих препаратов наступает несразу.
Введение антагонистоввитамина К под контролем обычных методовоценки свертывающей системы крови связанос ощутимым риском кровотечений (массивныеострые кровотечения у 5% больных). Недавномы провели несколько клиническихисследований, направленных на решениевопроса о том, возможна ли профилактикапозднего рецидива венозного тромбоза беззначительного риска возникновениякровотечений. В этих исследованиях суспехом были испытаны три схемы длительнойантикоагулянтной терапии больных стромбозом глубоких проксимальныхвен:
- Подкожноевведение гепарина в подобранной умереннойдозе [Hull et al., 1982a].
- Традиционнаяпероральная антикоагулянтная терапияварфарином натрия, при которойпротромбиновое время (использовалиреагент Simplastin)поддерживалось на уровне, превышающемконтрольный показатель в 1,5—2 раза [Hull et al., 1979a].
- Менее интенсивнаяантикоагулянтная терапия варфариномнатрия, при которой протромбиновое время(Simplastin)поддерживалось на уровне, в 1,25 разапревышающем контрольный [Hull etal., 1982b].
В первом из этихисследований общепринятую терапиюварфарином натрия сравнивали с подкожнымвведением подобранной дозы гепарина. Такойметод, по нашим расчетам, должен уменьшатьриск кровотечений без сниженияэффективности профилактики венозноготромбоза. Доза гепарина при его подкожномвведении была подобрана таким образом,чтобы между двумя инъекциями препаратасреднее значение активированногочастичного тромбопластинового времени(определяемого спустя 6 ч после инъекциигепарина) поддерживалась на уровне, в 1,5раза превышающем контрольную величину.После первых 3 суток введения дозу гепаринафиксировали, и в течение последующих 3 месдлительную антикоагулянтную терапию болеене контролировали. Подкожное введениеподобранной дозы гепарина оказалосьэффективным методом профилактикирецидивов венозного тромбоза, а егоиспользование было связано со значительноменьшей частотой кровотечений (менее 2%),чем при общепринятой терапии варфариномнатрия.
Третье исследованиеосновывалось на предпосылке, что менееинтенсивная схема антикоагулянтнойтерапии с использованием варфарина натриятакже должна эффективно предотвращатьрецидив венозного тромбоза исопровождаться меньшей частотойкровотечений. Поэтому общепринятоелечение пероральными антикоагулянтамисравнивали с менее интенсивной терапиейварфарином натрия. Пациенты, включенныеметодом случайного отбора в группу менееинтенсивной антикоагулянтной терапии,получали варфарин натрия в дозировке,обеспечивающей поддержаниепротромбинового времени, котороеопределяли с помощью тромбопластина измозга человека (Manchester ComparativeReagent), на уровне, в 2 разапревышающем контрольный. Это исследованиепоказало, что лечение варфарином натрия по схеме, обеспечивающей менееинтенсивное противосвертывающее действие, сохраняет своюэффективность как средство профилактикирецидива венозного тромбоза (частотарецидивов менее 2%) и в то же времясопровождается значительно меньшейчастотой кровотечений (менее 5% против 20% вгруппе больных, получавших варфарин натрияпо общепринятой схеме).
Результаты этихрандомизированных исследованийпоказывают, что риск кровотечений придлительной терапии венозного тромбозаможно существенно снизить посредствомподкожного введения гепарина вподобранной дозе или перорального приемаварфарина натрия по менее интенсивнойсхеме: подкожно вводить гепарин вподобранной дозе можно тем больным,которые не в состоянии принимать лекарствавнутрь. Следует, однако, помнить о рискеразвития остеопороза при длительномвведении гепарина пожилым пациентам.Эффективность менее интенсивной схемывведения пероральных антикоагулянтовможно контролировать путем определенияпротромбинового времени (с использованиемреагента Simplastin),поддерживая его на уровне, превышающем на25% контрольное время. При использованииболее чувствительного реагента(тромбопластина из мозга человека) дляопределения протромбинового временивеличину последнего поддерживают винтервале 24—28с (контрольное время составляет 12—13 с).
Тромбоз глубоких венголени
Больным сизолированным тромбозом вен голени вусловиях стационара обычно вливаютгепарин в течение 7 дней, а затем назначают пероральныеантикоагулянты или подкожные инъекциигепарина в дозе 5000 ЕД каждые 12 ч напротяжении 6 нед [Hull et al.( 1979a].
Тяжелая тромбоэмболиялегочной артерии
У некоторых больныхклинические проявления тромбоэмболиилегочной артерии сопровождаютсягемодинамическими нарушениями в видегипотензии и (или) острого легочногосердца. Такие находящиеся в очень тяжеломсостоянии больные могут погибнуть впоследующие 12—24 ч в результате непроходимостилегочных сосудов, тяжелой гипоксии,аритмии, ацидемии или даже повторной менеевыраженной тромбоэмболии. Описаннаяклиническая картина наблюдается у больныхс массивной эмболией или спредсуществующим заболеванием сердца илегких. Первый шаг при ведении такихбольных заключается в подтверждениидиагноза тромбоэмболии легочной артерииобъективными методами обследования. Придифференциальной диагностике необходимоисключить другие состояния, способныеимитировать массивную тромбоэмболиюлегочной артерии: острый инфаркт миокарда,расслаивающую аневризму восходящей аорты,тампонаду сердца, напряженныйпневмоторакс, кровотечение и септическийшок. Показания для тромболитическойтерапии больных с тромбоэмболией легочнойартерии окончательно не определены, однакожелательно как можно скорее лизироватьэмболы у таких находящихся в критическомсостоянии больных [Verstraete, 1978]. В такойситуации диагноз эмболии необходимоподтвердить с помощью ангиографии легких,а тромболитическую терапию следует начатькак можно раньше и продолжать 12—24 ч. После этогонеобходимо назначить гепарин и затем— пероральныеантикоагулянты.
Рецидив венозноготромбоза
Первый этап ведениябольных с острым рецидивом тромбозаглубоких вей состоит в примененииобъективных методов обследования дляподтверждения диагноза. Больным сподтвержденным диагнозом проводятпостоянное капельное вливание гепарина втечение 7—10суток, а затем назначают пероральныеантикоагулянты на срок не менее 1 годаввиду высокой частоты рецидивов (20% втечение последующего года) у пациентов,которые принимали пероральныеантикоагулянты только 3 мес [Hull et al., 1983a]. Кроме того,пожизненный прием антикоагулянтовпоказан: а) пациентам с более чем двумяслучаями надежно подтвержденного тромбозавен; б) после первого случая эмболиилегочной артерии у пациентов спредсуществующим тяжелым заболеваниемсердца или легких, поскольку даженебольшая или средних размеров эмболияможет для них оказаться смертельной; и в)пациентам с конституциональной аномалией,способствующей тромбозу вен (например,дефицит протеина С или антитромбина III).
ЛЕЧЕНИЕПОСТТРОМБОФЛЕБИТИЧЕСКОГОСИНДРОМА
Патологическиеизменения вен при посттромбофлебитическомсиндроме необратимы, поэтому больных стаким заболеванием невозможно излечить нихирургическими, ни консервативнымиметодами [Browse, 1982; Owens, 1978]. Вместе с тем болезненныепроявления у этих пациентов можноуменьшить путем усиления венозного оттокаи предотвращения стаза. Лучшими способамидостичь этих целей являются периодическоепридание ноге возвышенного положения ииспользование эластичных чулок сградуированной компрессией [Jones et al., 1980]. Такие чулкипомогают устранять венозный рефлюкс пристоянии и физической нагрузке, а такжеуменьшают отдаленные проявления венознойгипертензии. Большинство пациентовощущают при ношении эластичных чулоксубъективное облегчение. Кроме того,применение таких чулок при первых жепосттромбофлебитических симптомах, помнению клиницистов, предотвращаетвозникновение варикозных язв. Мыпредписываем ношение эластичных чулок сградуированной компрессией всем больным стромбозом проксимальных вен при первыхсимптомах хронического отека ноги илиболях.
ЛЕЧЕНИЕТРОМБОНЕВРОЗА
Лечение тромбоневрозасвязано с большими трудностями и занимаетмного времени, однако при настойчивости ивере в успех его удается достичь убольшинства пациентов. Лечение направленона убеждение пациента в том, что имеющиесяу него симптомы не обусловленыпотенциально неизлечимым заболеванием ичто антикоагулянты можно без опасенийотменить. Обычно необходимопродемонстрировать пациенту и врачу,направившему его на обследование, чтофлебограмма нормальна и чторецидивирующие субъективные симптомы несопровождаются изменениями результатовобъективных неинвазивных методовисследования. Иногда необходима повторнаяфлебограмма, чтобы убедить и пациента, иего лечащего врача, что наблюдаемыесимптомы не обусловлены тромбозом вен. Мысоветуем пациенту постепенно возвратитьсяк нормальной физической активности, азатем разрабатываем программу упражнений,зависящую от его вкусов и включающую ездуна велосипеде, бег трусцой или плаванье.Такие упражнения укрепляют здоровье ипомогают отвлечь внимание пациента от егоног.
Следует подчеркнуть,что наиболее эффективное лечениетромбоневроза заключается в егопрофилактике. Лучшей профилактическоймерой является объективное обследованиепациентов с подозрением на венозныйтромбоз и однозначное исключение этогозаболевания при отрицательных результатахобъективных методов диагностики. Практика7—10-дневноголечения, назначенного на основанииклинического диагноза или сомнительныхрезультатов объективных методовисследования, неприемлема, так как пациентбудет рассматривать любые ощущения в ногекак проявления тромбоза, и в результатевозникнет порочный круг «боль в ноге—лечение».
Ф. Г. Дж. Хэйхоу, Дж.Рис (F. G. J. Hayhoe, J. Rees)
ГЛАВА 11
ЛЕЙКОЗЫ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ,КЛАССИФИКАЦИЯ ИРАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Общая концепциялейкоза как группы злокачественныхопухолевых заболеваний, возникающих измиелоидных или лимфоидных клетоккроветворной системы и включающих какострые, так и хронические формы, относитсяк пациентам пожилого возраста в той жемере, что и к молодым. Обсуждениязаслуживают некоторые различия враспределении вариантов заболевания;следует отметить, что у пожилых особенночасто встречаются пограничные состояния,такие как предлейкозы, малопроцентныелейкозы и миелодиспластические нарушения.Когда речь идет о пожилых, областьсемантического совпадения понятий«первичные лимфолейкозы» и «вторичныелейкемические фазы неходжкинских лимфом(НХЛ)» весьма велика, поскольку НХЛ—это заболеваниеглавным образом людей старших возрастныхгрупп.
В табл. 37 перечисленысостояния, которые обычно относят клейкозам. Здесь же приведены используемыев тексте сокращения, а также краткийперечень основных диагностических идругих отличительных признаков лейкозов.Небольшое число включенных в табл. 37заболеваний, а именно ОПЛ и ОМиЛ с t (8; 21), чаще встречаетсяу молодых лиц, однако что касается болеешироких групп заболеваний — ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ,— то их число свозрастом увеличивается. Это положениеиллюстрирует табл. 38, в которой приведеныданные, убедительно подтвержденные приобследовании лиц обоего пола,принадлежащих к самым разным популяциям(исключение составляет фактическоеотсутствие ХЛЛ у японцев). Из этой таблицыявствует, что частота хронических лейкозовувеличивается среди лиц старше 60 лет и чтоострые лейкозы остаются преимущественномиелоидными во всех возрастных группахстарше 20 лет.
Статистические данныео частоте лейкоза в Великобритании ибольшинстве других западных странуказывают на увеличение заболеваемостипримерно в 3—5раз в период с 1920 по 1970 г.
Таблица 37.Классификация и главные цитологическиехарактеристики лейкозов
1. Острые лейкозы
Преимущественнонезрелые клетки — от стволовой до раннихдифференцированных бластных ипромежуточных форм. В основномсоответствуют клеткам -ранней стадиинормальной дифференцировки миелоидного(костномозгового происхождения) илилимфоидного направления. Смешанныемиелоидно-лимфоидные варианты,по-видимому, встречаются редко,
а) острые лимфобластныелейкозы (ОЛЛ)
Характерно наличие вумеренном, а часто в большом количествеклеток, дающих выраженную PAS-реакцию в видегрубых гранул или блоков на неокрашенномфоне. Реакции с Суданом черным (СЧ) и напероксидазу отрицательны. Реакция натерминальную трансферазу (Tdt) в большинствеслучаев положительна.
Нуль-клеточный(стволовоклеточный, ни Т- ни В-клеточный)— примерно втрети случаев выявляется Ph' (филадельфийская)хромосома, транслокация t (9,22).
Обычный ОЛЛ — по-видимому, во всехслучаях лейкозные клетки представленыВ-лимфоцитам ранних этаповдифференцировки; несут поверхностныймаркер cALL,выявляемый с помощью моноклональныхантител; некоторые содержат в цитоплазмеиммуноглобулин (Ig).
В-ОЛЛ — редкие формы; клеткинесут поверхностный мембранный Ig (SmIg).
Т-ОЛЛ — клетки реагируют смоноклональными антителами (мАТ) различнойспецифичности к Т-лимфоцитам.Положительная реакция на кислую фосфатазузачастую четко локализована.
Смешанные формы ОЛЛвстречаются редко, если только существуютвообще. Специфические связи междусубвариантами ОЛЛ и хромосомнымианомалиями типа t (4; 11), t (8; 14),8q–, 14q+ и 6q–, а такжегипердиплоидностью илипсевдодиплоидностью не обнаруживаются,
б) Острый миелолейкоз(ОМЛ)
Миелобластный;миелобластный/миелоцитарный (ОМиЛ) — положительныереакции с СЧ и на пероксидазу(локализованные), хлорацетатэстеразу (ХЭ)+,PAS-реакцияслабая, реакция со специфическими мАТ кмиелоидным клеткам положительна. При однойиз разновидностей обнаруживается t (8; 21).
Промиелоцитарный (ОПЛ)— частообнаруживаются тельца Ауэра, двудольчатыеядра, может выявляться крупнаязернистость. Резкоположительные реакции сСЧ и на пероксидазу. ХЭ++. PAS-реакция +. Частовстречается t (15; 17).
Миеломоноцитарный(ОММЛ) —обнаруживаются ядра изогнутой формы.Положительные реакции с СЧ (смешаннаядиффузная и локализованная активность), наХЭ (смешанная активность) ибутиратэстеразу (БЭ) (смешанная активность)в соответствующих клетках гранулоцитарного и моноцитарного рядов.Может встречаться 11q–.
Монобластный (ОМонА)— обычнодоминирует реакция на БЭ. Рассеянныегранулы, окрашивающиеся СЧ. Реакция накислую фосфатазу может быть резковыраженной. PAS-реакция по выраженностиварьируется от отрицательной до яркоположительной в виде крупных гранул. Можетвстречаться 11q–.
Эритромиелоз (ОЭМ)— реакции с СЧи на пероксидазу отрицательны. PAS-реакция обычно резкоположительна, локализованная активностькислой фосфатазы; умеренно выраженныереакции на БЭ или ХЭ или на оба фермента.Обычно наблюдаются выраженная анэуплоидияи значительные аномалии кариотипа. Клеткиреагируют с антителами к гликофорину.
Мегакариоцитарный(ОМегЛ) —реакция с СЧ отрицательна. Характерная длятромбоцитов реакция на пероксидазуположительна наэлектронномикроскопическом уровне. PAS-реакция обычно резкоположительна, реакция на ХЭ и БЭотрицательна, а на ацетилхолинэстеразу—положительна. Реакция на 5'-нуклеотидазуположительна. Клетки реагируют сантителами к тромбоцитам.
Смешанные формымиелолейкоза встречаются часто.Обнаружение положительной PAS-реакции вэритробластах, по-видимому, указывает навовлечение в процесс эритроидного ростка исопровождается ухудшением прогноза. Кобычным хромосомным аномалиям, несвязанным с конкретными формами ОМЛ,относятся трисомия 8, моносомия 7 или7q–. Очень часто встречающиеся при ОМЛхромосомные аномалии (7 и 5q–)развиваются вторично после радио- илихимиотерапии. Примерно в 20% случаеввыявляется положительная реакция наTdt.
в) Бластный кризхронического миелолейкоза (ХМЛ-Бл) — проявления могутсоответствовать любому из описанных вышевариантов, за исключением ОПЛ, а такжеt (8; 21). Частонаблюдается Ph', t (9; 22).
2. Предлейкозы
Эти состояния, какправило, рано или поздно трансформируютсяв острый миелолейкоз. Для них обычнохарактерна панцитопения в периферическойкрови, а при исследовании костного мозгаобнаруживается клеточная дисплазия,захватывающая различные клеточные линиимиелоидного ростка. Может доминироватьэритроидная дисплазия, как присидеробластной анемии или синдроме ДиГульельмо, однако гораздо чаще наблюдаетсяопределенный сдвиг формулы влево дляклеток гранулоцитарного имегакариоцитарного рядов с увеличениемсодержания бластных клеток до 5—25%. В бластах иногдавыявляются тельца Ауэра. Один из вариантовпредлейкоза, иногда называемыйхроническим миеломоноцитарным лейкозом,характеризуется относительным илиабсолютным моноцитозом в крови и костноммозге и повышениемпродукции лизоцима. Хромосомные аномалии при всехвариантах миелодиспластических состоянийобычно сходны с аномалиями, наблюдаемымипри ОМЛ, за исключением t (8; 21),t (15; 17) и t (9; 22), которые при предлейкозах невстречаются. У пациентов пожилого возрастаследует особо выделить 5q–-рефрактерную анемию с небольшимизбытком бластов, но частосопровождающуюся мегакариоцитарнымианомалиями (соотношение мужчин и женщинсреди заболевших составляют 1:5), а такжерефрактерную анемию с избытком бластов(РАИБ) и малопроцентный лейкоз.
3. Хроническиелейкозы
Преобладание болеезрелых клеток миелоидного или лимфоидногоростка.
а) Хроническиймиелолейкоз (ХМЛ) — Ph'хромосома t (9; 22)обнаруживается в 85% случаев.
б) Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
В-клеточный вариант— наиболеераспространен. На клетках выявляютсямоноклональные SmIg, а также рецепторы для Fc и С3. Т-клеточный вариант— встречаетсяредко. Клетки реагируют с моноклональнымиантителами к Т-лимфоцитам. Обычноотносятся к супрессорным субпопуляциям.
в) Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)— редкоезаболевание, при котором обнаруживаютсятипичные «волосатые» мононуклеарныеклетки неясного происхождения; для этих элементов,имеющих, возможно, В-клеточное происхождение,характерна реакция на кислую фосфатазу, неподавляемая тартратом натрия.
г) Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) — вариант ХЛЛ с болеекрупными и менее дифференцированнымиклетками.
В-клеточный вариант— наиболеераспространен.
Т-клеточный вариант— встречаетсяредко; субпопуляции хелперовобнаруживаются, возможно, чаще, чемсупрессорные субпопуляции.
д) СиндромСезари (СС); лейкемическая фазагрибовидного микоза (ГМ);имеет Т-клеточноепроисхождение.
е) Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ)— эндемическоезаболевание, встречающееся в юго-западнойчасти Японии; доказана вируснаяэтиология. Сообщалось о сходном заболевании улиц африканского происхождения.
Таблица 38. Смертностьот лейкозов (годовой показатель на 1 млннаселения) среди мужчин Англии и Уэльса в1974—1978гг.
| Возрастная группа | ОЛЛ | ХЛЛ | ОМЛ | ХМЛ |
| 0—4 | 18,6 | 0 | 5,4 | 1,4 |
| 5—14 | 20,6 | 0 | 4,8 | 0,4 |
| 15—24 | 9,6 | 0 | 8,6 | 1,6 |
| 25—34 | 4,2 | 0 | 9,8 | 4,6 |
| 35—44 | 2,6 | 0,8 | 13,8 | 6,0 |
| 45—54 | 3,0 | 7,2 | 23.6 | 13,0 |
| 55—64 | 5,8 | 29,4 | 44,8 | 18,4 |
| 65—74 | 11,4 | 81,0 | 82,4 | 42,2 |
| 75—84 | 23,0 | 158,2 | 136,8 | 79,4 |
| 85 истарше | 27,4 | 297,8 | 165,2 | 134,2 |
Следует отметить,однако, что этот прирост скорее кажущийся,чем реальный, и обусловлен улучшениеммедицинского обслуживания исовершенствованием диагностики. Тем неменее частота ОМЛ, ХМЛ и ХЛЛ среди лицсреднего и пожилого возрастадействительно возросла. Соответствующиеданные приводит и обсуждает Doll (1965, 1972).
БИОЛОГИЧЕСКИЕОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ПОЖИЛЫХБОЛЬНЫХ
При лейкозахпроисходит неопластическая пролиферациякроветворных клеток, относящихся к темклеточным популяциям, которые и в норменаходятся в состоянии активногомитотического размножения,продолжающегося в течение всей жизниорганизма. Нельзя считать общепризнанным,что с годами, даже в самом позднем возрасте,митотическая активность, необходимая дляпродукции клеток крови, становитсянеадекватной. Вместе с тем, по-видимому,происходит постепенное истощение— количественное ифункциональное — стволовых клеток [Andrew, 1971]. Исследованияна культивируемых фибробластах человека,полученных от доноров разного возраста,показали, что продолжительностьрепликативной жизни культур обратнопропорциональна возрасту донора клеток[Goldstein et al., 1983].Не исключено, что подобная зависимостьхарактерна и для нормальныхпредшественников клеток крови. Следствиемэтого может быть то, что в результатедействия цитотоксических препаратов,назначенных с целью уничтожения лейкозныхклеток, остаточная регенеративнаяспособность уцелевших нормальныхстволовых клеток костного мозга илимфоидной ткани окажется недостаточной.Такой эффект может быть следствием обычноприменяемых при ОМЛ коротких интенсивныхкурсов химиопрепаратов иликомбинированной терапии, особенно при ихповторном проведении. Постепенноеистощение запасов стволовых клеток можетпроисходить и в результате длительногоприменения алкилирующих препаратов длялечения ХМЛ или ХЛЛ. Показано, что прикраткосрочном культивировании нетсущественных различий в ростовыххарактеристиках лейкозных клеток от молодых и старых больных;исключение, по-видимому, составляет только более быстроеистощение популяции клеток, полученных отпожилых больных [Moore et al.,1974].
К другим проявлениямпроцесса старения, которые отражаются натечении всех форм лейкозов, относятсяснижение иммунного ответа и повышениевосприимчивости к инфекциям. Кроме того,вторичные эффекты хроническихдегенеративных заболеваний —сердечно-сосудистые, почечные,респираторные и неврологические — могут обострятьсистемные проявления лейкемическойинфильтрации внутренних органов илиограничивать применение цитотоксическихпрепаратов. Как мы убедились, ОМЛ в пожиломвозрасте встречается гораздо чаще другихформ острого лейкоза; по данным несколькихширокомасштабных обследований средибольных преобладают лица старше 60 лет. Входе недавно проведенного под эгидойСовета медицинских исследований 8-гоисследования по проблеме ОМЛ средиподвергнутых предварительному изучению 637препаратов костного мозга 168 (26,4%) былиполучены от больных старше 60 лет. Этипрепараты анализировали с целью выяснениячастоты разновидностей ОМЛ. Что касаетсятаких основных разновидностей, как ОМиЛ,ОММЛ и ОМонЛ, то среди лиц старше 60 лет онивстречались с такой же частотой, как и &возрастных группах 15—39 и 40—59лет. Вместе с тем у больных старше 60 лет ОПЛобнаруживался реже, а ОЭМ чаще, чем у болеемолодых лиц. У пожилых больных ОМЛнесколько чаще встречались хромосомныеаномалии. При недавнем обследовании 82больных [Li et al.,1983] аномальный кариотип обнаружен у 49% из 38лиц старше 60 лет и лишь у 41% из 44 лиц моложе 60лет.
Особенно характерныдля лиц пожилого возраста предлейкоз ималопроцентный лейкоз. Частота и типыхромосомных; аномалий при этих состоянияхи выраженном ОМЛ в целом' сходны, заисключением специфических транслокаций,которые,, по-видимому, при предлейкозе ималопроцентном лейкозе не возникают.Вторичные лейкозы, возникающие вследствиеприменения ионизирующей радиации илиалкилирующих препаратов для лечения,например, лимфогранулематоза, наблюдаютсякак: у молодых, так и у пожилых пациентов, араспределение соответствующих этимзаболеваниям хромосомных аномалий,судя по всему,не зависит от возраста. Вполне возможно,что увеличение в пожилом возрасте частотыхромосомных аномалий отражает большийпроцент «вторичных» заболеваний, которыене обязательно распознаются как таковые наосновании анамнеза; их возникновение можетбыть обусловлено длительным воздействиемкакого-то неустановленного фактораокружающей среды.
Другая биологическаяособенность ОМЛ в пожилом возрасте, вопределенной степени характерная и длямалопроцентного лейкоза, заключается втом, что в пунктате костного мозгасравнительно часто лейкозные бластныеклетки составляют гораздо меньше 90%.Содержание миелобластов и промиелоцитовможет составлять только 50% или даже меньше,что на самом деле характерно для такназываемого олиголейкоза. У больных старше60 лет такая картина наблюдается по крайнеймере в 2 раза чаще, чем у более молодыхпациентов [Rai et al., 1983; Keating etal., 1981]. Вместе с тем лейкозныеклетки пожилых больных не обладают такимиростовыми характеристиками, которыеобъясняли бы эту тенденцию к вяломутечению лейкоза. Такие методы, как мечениеклеток 3Н-тимидином, позволяющие определитьпроцент лейкозных клеток, которые активносинтезируют ДНК в S-фазе клеточного цикла, не выявиликорреляции между индексом мечения ивозрастом (Hart et al., 1977]; эти данные подтвержденыметодом проточной цитометрии [Dosik et al., 1980].
ОСОБЕННОСТИКЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ В МОМЕНТ УСТАНОВЛЕНИЯДИАГНОЗА
Острыелейкозы
Давно замечено, что упожилых пациентов гораздо чаще, чем умолодых, лейкозы, по крайней мере ОМЛ,клинически проявляются вяло. Отчасти этообъясняется нередким предсуществованиемупоминавшихся ранее гематологическихнарушений, названных собирательнымтермином «предлейкозы», которыевстречаются не менее чем у трети всехпожилых больных [Keating etal., 1981]. Анамнестическиеданные о существовании даже минимальныхсимптомов анемии, инфекции иликровоточивости напротяжении недель или месяцев,предшествующих постановкедиагноза ОМЛ, указывают на возможноеналичие предлейкоза, даже несмотря наотсутствие лабораторных доказательствэтого в то время. Такие предшествующиесимптомы у пожилых пациентов возникаютнесомненно чаще, чем у молодых, однако настадии сформировавшегося лейкозавозрастные различия в выраженности анемии,тромбоцитопении или лейкоцитоза исчезают.Несмотря на определенную противоречивостьопубликованных результатов [Bloomfield, Theologides, 1973; Rai et al.,1981], можно считать, что к моменту постановкидиагноза лихорадка, инфекции икровотечения у пожилых больныхвстречаются не намного чаще, чем у молодых,хотя справиться с возникшей инфекцией устариков бывает гораздо сложнее. То жесамое можно сказать о спленомегалии,гепатомегалии и лимфаденопатии: значимыхразличий в частоте поражения разныхорганов у молодых и пожилых пациентов невыявлено.
Предпринималисьпопытки оценить в более общем видеспособность пациента противостоять самомузаболеванию и побочному действиюиспользуемых для лечения цитотоксическихпрепаратов. Для такой оценки использовалиразличные подходы к определениюработоспособности, т. е. способностипациента поддерживать повседневнуюнормальную физическую активность. В одномиз таких обследований 54 больных ОМЛ [Kansal et al., 1976] былоустановлено, что сниженнаяработоспособность к моменту постановкидиагноза отмечалась у 42% больных старше 50лет и лишь у 14% больных моложе 50 лет. Поданным этого сравнительно небольшогообследования работоспособностькоррелировала с эффективностью лечения ипродолжительностью жизни больных гораздотеснее, чем другие показатели, включаявозраст. Это наблюдение очень хорошоподтверждает наше собственное клиническоевпечатление; то, что следовало бы называтьбиологическим возрастом — т. е. возраст,определяемый по состоянию здоровья иактивности индивидуума — имеет гораздобольшее прогностическое значение, чемистинный календарный возраст. Вероятностьдобиться ремиссии и, возможно, дажеобеспечить длительную выживаемостьгораздо выше при лечении 70-летнегопациента с хорошими показателями здоровья, чем 60-летнего — но с ослабленнымиосновными физиологическимифункциями и наличием сопутствующиххронических заболеваний.
Хроническиелейкозы
Это, по существу,болезни позднего возраста, поэтому неследует сравнивать их характеристики умолодых и старых пациентов, как это былосделано в отношении острых лейкозов. Нижедан краткий обзор тех особенностейпроявления хронических лейкозов, которыене были приведены в табл. 37.
ХМЛ
Мужчины и женщиныстрадают ХМЛ одинаково часто. К числуобычных симптомов относятся потеря массытела, недомогание, ощущения, связанные сувеличенной селезенкой, и изредка анемия.Постоянным признаком являетсяспленомегалия, порой весьма выраженная.Диагностическое значение имеет картинакрови с высоким лейкоцитозом иприсутствием предшественниковгранулоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов,промиелоцитов и единичных бластов. Кмоменту установления диагноза уровеньгемоглобина снижается лишьнезначительно.
ХЛЛ
Мужчины болеют в двараза чаще. ХЛЛ — самая частая форма лейкоза упожилых. Развивается постепенно, к первымпроявлениям относятся анемия илимфаденопатия, часто болезньобнаруживается при анализе крови,осуществляемом с совсем иными целями.Примерно у трети больных имеетсявыраженная спленомегалия. Международнаясистема классификации стадий хроническоголимфолейкоза [Interntional Workshop onCLL, 1981] позволяет определитьпрогноз.
Стадия А: анемия и тромбоцитопенияотсутствуют. Процесс захватывает менее трех из пяти зон:печень, селезенка, шея, подмышечныевпадины, пах. Одностороннее илидвустороннее увеличение лимфатическихузлов в любой из трех последних зонзасчитывается как распространениепроцесса в пределах одной зоны.
Стадия В: анемия и тромбоцитопенияотсутствуют, однако процессраспространяется на три или болеезон.
Стадия С: анемия (Hb<100 г/л)и (или) тромбоцитопения (<100·109/л) независимо отраспространения процесса по зонам.
Картина крови обычнопозволяет поставить диагноз: числолимфоцитов, принадлежащих обычно ксубпопуляции В-клеток, превышает 10-109/л, а зачастую — 50-109/л. Обычно выраженаинфильтрация костного мозга лейкознымиклетками. В 10—20% случаев обнаруживается выраженная вбольшей или меньшей степени аутоиммуннаягемолитическая анемия (АИГА), в 5 % случаевона протекает тяжело. У трети больныхвыявляется иммунологический параличразличной выраженности, который, однако,обычно не развивается к моменту постановкидиагноза. Редкие Т-клеточные вариантылейкоза (менее 5% всех случаев), как правило,представлены супрессорными клетками,содержащими гранулы в цитоплазме. Могутвстречаться высокий лейкоцитоз,выраженная спленомегалия и инфильтрациякожи лейкозными клетками.
ВКЛ
Это редкое заболевание— один случайего приходится, по-видимому, на десятьслучаев ХЛЛ; мужчины болеют им в 4 раза чаще.Необычные свойства волосатоклеточныхопухолевых лимфоцитов вызвали большойинтерес [Cawley et al., 1980]. Пик заболеваемости приходитсяна возраст между 40 и 60 годами, однако средибольных есть и лица старше 80 лет. Симптомывключают слабость, потерю массы тела,одышку, которые сопровождаются инфекциямии пурпурой или реже — носовыми кровотечениями. Более чему 80% больных пальпируется увеличеннаяселезенка, гепатомегалия встречается в двараза реже, а увеличенные лимфоузлыпальпаторно определяются еще реже; однакопри компьютерной томографии частообнаруживаются измененные лимфатическиеузлы брюшной полости.
Характернымипризнаками являются анемия, лейкопения итромбоцитопения. Пунктат костного мозгаудается получить с трудом. В препаратах,полученных в результате трепанобиопсии,обнаруживается распространеннаядиффузная или очаговая инфильтрацияволосатоклеточными лейкознымилимфоцитами, а также фиброз с разрастаниемретикулиновых волокон.
ПЛЛ
Это редкая форма ХЛЛ,для которой характерны крупные лимфоидныеклетки со средней величинойядерно-цитоплазматического отношения,обычно содержащие отчетливое ядрышко;грубая конденсация хроматина в ядревыражена умеренно, что позволяет отличитьядро таких клеток от лептохромного ядралимфобластов. В большинстве случаев клеткиотносятся к В-лимфоцитам, несут большоеколичество SmIg,но иногда реагируют с моноклональнымиантителами к J5или к cALL[Веге-bi et al., 1983].Иногда встречаются Т-клеточные варианты,причем клетки гораздо чаще, чем при ХЛЛ,относятся к субпопуляции хелперов.
Симптомы типичны дляХЛЛ, однако число лимфоцитов в крови часторезко увеличено (>50·109/л),характерны массивная спленомегалия инезначительная лимфаденопатия.
Синдром Сезари(СС)
Это заболевание, такжекак и грибовидный микоз, имеет Т-клеточноепроисхождение. Клетки чаще всего относятсяк хелперной субпопуляции, несут рецепторык Fc-фрагменту IgMи дают локализованную реакцию на кислуюфосфатазу, а также на ацетатэстеразу илибутиратэстеразу. СС поражает лиц среднегои пожилого возраста, причем соотношениемужчин и женщин среди заболевшихсоставляет 1,5: 1. Характерныгенерализованная эритродермия сшелушением и лимфаденопатия, в крови— картиналейкоза. Типичны крупные мононуклеарныеклетки с «мозговидным» складчатым ядром(лучше всего различимым при электронноймикроскопии). Такие «клетки Сезари»патогномоничны для СС. Помимо них, вбиоптатах кожи также обнаруживаютсяхарактерные инфильтраты с узелковымископлениями опухолевых Т-клеток — псевдоабсцессыПотрие. С другой стороны, инфильтрациякостного мозга выражена слабо илиотсутствует вовсе.
Т-клеточный лейкозвзрослых (ТЛВ)
Это недавно описанноеэндемическое заболевание,распространенное в юго-западной частиЯпонии, вызывается ретровирусом (ATLV) и обладаетуникальными характеристиками, подробноописанными в недавно вышедшей монографии[Hanaoka et al., 1982].Заболевание имеет ряд общих черт с СС,однако при ТЛВ в процесс чаще вовлекаетсясубпопуляция супрессорных Т-клеток,поражения кожи имеют более выраженныйпапулезный характер и менеегенерализованы, начало заболевания болееострое, часто обнаруживаются клональныецитогенетические аномалии, особенно часто— трисомия 7-йпары хромосом. У всех больных ТЛВ и у 25%здоровых взрослых лиц, проживающих вэндемичной зоне, обнаруживаютсяпротивовирусные антитела; такие антителаотсутствуют у больных СС. Болеют людиразного возраста, однако пикзаболеваемости приходится на возрастнуюгруппу 40—60лет.
Основные клиническиепризнаки —лимфаденопатия, гепатомегалия испленомегалия, которые выявляются болеечем у 50% больных, а также поражения кожи,присутствующие почти у половины всехбольных. Анемия обычно умеренно выражена,лейкоцитоз варьируется от незначительногодо весьма сильного (вплоть до 500·109/л). Ядра лейкозныхклеток имеют дольчатую форму, изрезанныекрая, относительно грубую структурухроматина. Цитоплазма скудная. Лейкозныелимфоциты при ТЛВ напоминают клеткиСезари, но, как правило, несколько мельче.Лейкемическая инфильтрация костного мозгавыражена в меньшей степени, чем прибольшинстве лейкозов. Примерно у 25—40% больныхотмечается гиперкальциемия.
Сходный клиническийсиндром, возможно, также вируснойэтиологии, однако с менее определеннымэндемическим распространением обнаружен унегров Вест-Индии [Catovsky etal., 1982]. Сейчас высказываютсяпредположения, что эта болезнь можетпоражать негров африканскогопроисхождения, независимо от того,проживают они в Африке, США или где-либо еще[Flemming et al., 1983; B,unn et al., 1983]. Пока не установлено, идентичныли японский и африканский вирусы.
ЛЕЧЕНИЕ
Острыелейкозы
Принципы леченияострого лейкоза у больных пожилоговозраста всегда были связаны с философскимвопросом о том, стоит ли в высших интересахпациента подвергать его воздействиювесьма токсичной химиотерапии, которая вбольшинстве случаев порождает большийдискомфорт и недомогание, чем те, откоторых больной страдает в началезаболевания. Проблемы биологии и леченияострых лейкозов у лиц пожилого возрастанедавно всесторонне и на очень высокомуровне проанализировал Peterson (1982). В конце 70-хгодов большинство врачей, оказывающихпомощь больным пожилого возраста,полагали, что цена терапии острого лейкозаслишком высока; вследствие этого широкоераспространение получила практикапаллиативного, поддерживающего ведениятаких больных. Появление сообщений,свидетельствующих об обнадеживающихрезультатах терапии ОМЛ [Rees etal., 1977; Gale, Cline, 1977; Foon et al., 1981],привело к изменению позиций в сторонуактивного лечения такихзаболеваний.
Вместе с тем имеетсяболее чем достаточно данных о том, чтопроцесс старения изменяет фармакокинетикуряда лекарств; поэтому при назначенииантибиотиков, анальгетиков, снотворных,дигоксина и -блокаторов, так же как ицитотоксических препаратов, следуетсоблюдать большую осторожность,чтобы избежатьклинических осложнений, внутренне несвязанных с тем заболеванием, которое мылечим.
При лечении больноголейкозом следует принимать во вниманиеследующие важные фармакокинетическиефакторы (по Richey, Bender, 1977, с изменениями; см. также Vestal, 1978; Lancet Editorial, 1983):
- Различия во всасываниицитотоксических препаратов встречаются влюбом возрасте [Zimm et al., 1983], однако у некоторых пожилыхбольных нарушение эвакуаторной функциижелудка и изменение кровоснабжениякишечника могут быть причиной того, что припероральном приеме препарата предсказатьуровень его содержания в плазме кровибывает сложно.
- Метаболизм лекарственногопрепарата часто зависит от адекватностифункций печени, которые могут бытьнарушены у пожилых людей.
- Почечная недостаточность такжеможет вносить свой вклад в нежелательноеповышение и поддержание в плазме уровняцитотоксических препаратов.
- Сниженная способность плазмысвязывать лекарства приводит к увеличениюконцентрации «свободного» препарата иповышению его токсичности.
Сведения о метаболизменекоторых цитотоксических препаратовпредставлены в табл. 39.
Важнейшим принципом,лежащим в основе ведения больных острымлейкозом любого возраста, но особеннопожилых, является необходимость уделятьбольшое внимание деталям. Самой труднойпроблемой из всех, которые приходитсяпреодолевать остается побочное действиелекарственных препаратов. Более точное знание специфическихпотребностей пожилых будет способствовать уменьшению побочныхэффектов лекарственных средств иповышению их эффективности.
Перед началоминтенсивной химиотерапии врач долженпринять во внимание пожелания пациента, атакже позаботиться о поддерживающейтерапии в начальный трудный период.
Цитотоксическиепрепараты для лечения острого лейкоза
У пожилых лиц ОЛЛвстречается сравнительно редко и плохоподдается лечению. Эту форму остроголейкоза лучше всего лечить по схемам,аналогичным тем, которые применяются прилечении ОМЛ. Пример такой схемы приводитсяниже. Для индукции ремиссии больным ОЛЛназначают винкристин или преднизолон, илиоба эти препарата. Можно ожидать, что помере совершенствования наших знанийкомбинации цитотоксических препаратовбудут меняться, в последние же годыподтверждена особая эффективностькомбинации антрациклинов (рубомицина илиадриамицина) с цитарабином и6-тиогуанином.
Таблица 39. Метаболизми выведение некоторых цитотоксическихпрепаратов
После проведенияориентировочных исследований [Rees et al., 1977] одна изкомбинаций этих препаратов (DAT) была недавноиспытана на более чем 1100 пациентах.
| Схема: | Рубомицин(даунорубицин) | 50мг/м2внутривенно в 1-й день |
| Цитарабин | 100мг/м2 каждые12 ч внутривенно в течение 5дней | |
| 6-тиогуанин | 100мг/м2 каждые 12ч перорально в течение 5 дней |
При проведении первогокурса терапии пациентам старше 65 леткаждый препарат назначали в половиннойдозе. Дозы, используемые для повторныхкурсов, меняли в зависимости отэффективности первого курса. Часто после2—3 курсов,разделенных интервалами в 10—14 дней, приходилосьназначать препараты в полных дозах. Такойподход, состоящий в изменении дозы взависимости от состояния пациента, весьмапривлекателен. Вместе с тем данные этогообширного обследования свидетельствуют,что при такой схеме лечения средний срок,необходимый для достижения ремиссии,удлиняется. Кроме того, если частотаремиссии у пациентов моложе 60 летпревышала 70 %, то у пациентов старше 60 летдобиться ремиссии удавалось только в 47%случаев. Соответствующие данные,касающиеся пациентов старше 60 лет,разделенных на 5-летние возрастные группы,приведены в табл. 40.
Таблица 40. Результатылечения 240 больных старше 60 лет (по даннымнескольких клинических центров)
| Возрастнаягруппа (годы) | 61—65 | 66—70 | 71—75 | 76—80 | >80 |
| Числобольных | 92 | 93 | 44 | 10 | 2 |
| Частотаремиссии (в%) | 53 | 47 | 32 | 27 | 0 |
Результаты некоторыхпредварительных исследованийсвидетельствуют в пользу более активноголечения даже пожилых больных. При лечении107 пациентов от 15 до 82 лет Foon и соавт. (1981)использовали комбинацию TAD (цитарабин и6-тиогуанин каждые 12 ч в течение 7 дней ирубомицин на 5, 6 и 7-й день), первоначальноразработанную в Лос-Анджелесе Gale, Cline (1977). Пожилыебольные получали те же дозы препарата, чтои молодые. Частота ремиссии среди 33пациентов старше 60 лет составила 76% и неотличалась от соответствующего показателядля 74 пациентов моложе 60 лет. В старшейвозрастной группе средняя длительностьремиссии составила 14 мес, апродолжительность жизни — 22 мес.
Значениевспомогательной терапии
Общие замечания. Состояние пациентов пожилоговозраста в значительно большей степени,чем молодых, зависит от их психическогостатуса и отношения к сложившейсяситуации, хотя определенное значение имеютфизическая активность и способностьзаниматься повседневнойдеятельностью.
Потенциальныепроблемы, связанные с терапией остроголейкоза, существенно осложняются приодновременном наличии у пациента другихзаболеваний, например хроническийинфекции дыхательной системы,сердечно-сосудистой или почечной патологии, сахарного диабета.Токсичность, выраженноемиело-супрессорное действие и целыйкомплекс других побочных эффектовхимиопрепаратов бросают серьезный вызовклинической проницательности итерапевтическому мастерству врача.
Чтобы избежатьудручающих результатов, попытаемсяразобраться, почему у некоторых пациентовне удается достичь ремиссии. Необходиморешить, что тому виной — неэффективнаяцитотоксическая терапия или неадекватныевспомогательные мероприятия, посколькувремя от времени возникает мнение онеобходимости изменить схемы примененияпрепаратов, используемых для индукцииремиссии, и тем самым повысить еечастоту.
Priesler (1978)попытался определить причинынеэффективности цитотоксической терапииострого лейкоза. Он пришел к заключению,что в большинстве случаев достичь ремиссиине удалось из-за неадекватностивспомогательных мер. Аналогичный подходбыл использован в обследовании,проведенном Советом медицинскихисследований Великобритании.
Каждый пациент, укоторого не удалось добиться полнойремиссии, был отнесен к одной из категорийнеудачных результатов, перечисленных втабл. 41. Общая частота случаев ремиссии вэтом обследовании составляла 65%. Поэтому ванализ были включены 35% больных, у которыхне наступила ремиссия и которые быливключены в обследование в течение 5-летнегопериода. В двух возрастных группах (моложеи старше 60 лет) причины отсутствия ремиссииоказались весьма сходными. Хотя частотаремиссий у пациентов старше 60 летсоставляла только 47%, создалось ясноевпечатление, что в обеих возрастныхгруппах основная причина неудач состояла внеэффективности вспомогательныхмероприятий. У пожилых пациентов такиерезультаты могут быть объяснены плохимсостоянием здоровья уже к моментупостановки диагноза. Однако несомненно,что результаты лечения и пожилых больныхможно улучшить посредствомсовершенствования вспомогательныхмероприятий.
Таблица 41. Причинынеудачных попыток достичь ремиссии у 254пациентов, 112 старше 60 лет, 142 моложе 60лет
| Возраст (годы) | |||
| <60 (%) | >60 (%) | ||
| А. | Неудачныйподбор больных. Пациент умирает во времяпроведения курса химиотерапии или втечение 7 дней после его завершения | 29 | 30 |
| Б. | Достигнутоуменьшение клеточности костного мозга,однако регенерируют преимущественнобластные клетки | 3,5 | 10,5 |
| В. | Клеточность костного мозга снижена,бласты в периферической крови отсутствуют,однако пациент умирает в фазегипоплазии от кровотечения или инфекции | 21 | 20,5 |
| Г. | Частичнаяремиссия. Популяция бластных клеток вкостном мозге падает до 10—15% | 9 | 8,5 |
| Д. | Лечение неоказывает никакого эффекта на популяциюбластных клеток костного мозга или влияетна нее незначительно | 34 | 30 |
| Е. | Другиепричины (например, отказ пациента отдальнейшего лечения, смерть в результатенесчастного случая и т. п.) | 3,5 | 1,5 |
