« ББК 54.11 Б79 УДК 616.15-053.9 Издание рекомендовано для перевода академиком АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым ...»

Частотанеблагоприятных реакций

Неблагоприятныелекарственные реакции у пожилыхвстречаются чаще и протекают тяжелее[Seidl et al., 1966; Hurwitz, 1969; Bottiger et al.,1979a]. Анализируя причины 2000случаев госпитализации в гериатрическиеотделения больниц Великобритании в1975— 1976 гг.,Williamson (1979)установил, что один из десяти случаев былчастично или полностью обусловленпобочным действием лекарств. Как иследовало ожидать, частота случаевпобочного действия возрастала сувеличением числа принимаемых лекарств. Умногих больных после прекращения приемапрепарата (препаратов) полноговосстановления нарушенных функций ненаступало. Чаще всего пожилые больныепринимали диуретики, анальгетики,антидепрессанты, снотворные,успокаивающие, дигоксин, соли калия исредства, улучшающие состояние крови,однако большинство побочных эффектов былосвязано с приемом снотворных ипротивоспастических средств,кортикостероидов, антидепрессантов идигоксина.

Timoney (1978)проанализировал неблагоприятныереакции упациентов разного возраста по даннымсообщений, полученных Национальнымконсультативным бюро по лекарственнымсредствам Ирландии. Он обнаружил, что чащевсего такие реакции развивались в коже иподкожных тканях, а наиболее редковозникали гематологические нарушения,составлявшие 5% всех случаев. По даннымBottiger, Westerholm (1973),на долю гематологических нарушенийприходится 10% всех лекарственных реакций.Bottiger и егоколлеги (1979b)установили, что в 1966—1975 гг. частота цитопений, связанных сприемом лекарств, увеличивалась свозрастом пациентов, особенно среди лицстарше 55 лет. У женщин нарушениявстречались чаще, чем у мужчин. Чаще всеголекарственные реакции вызывалисульфаниламиды, оксифенбутазон,левомицетин, метилдофа, диуретики и хинин.Лекарственные тромбоцитопении иагранулоцитоз наблюдались чаще, чемгемолитическая и апластическаяанемия.

От неблагоприятныхмедикаментозных реакций умирают главнымобразом пожилые люди. Adelstein,Loy (1979), проанализировавданные 1968—1972гг. по Великобритании, обнаружили, чтообщая смертность, связанная с побочнымдействием лекарств, снизилась, однако доляумерших от этой причины среди лиц пожилоговозраста возросла. Причиной смерти былоупотребление таких препаратов, какантикоагулянты, кортикостероиды, бутадиони другие анальгетики, транквилизаторы ипротивоопухолевые препараты. По даннымСлужбы переписи населения и обследований,лекарственные средства явились причиной2422 случаев смерти в Великобритании в 1980 г.,причем пик частоты приходился на 45—60-летних, абольшинство смертельных исходов былообусловлено анальгетиками, седа-тивными,снотворными и психотропными веществами.Bottiger и егоколлеги (1979а) при анализе закончившихсялетальным исходом лекарственных реакций вШвеции в 1965—1975гг. установили, что хотя частотанеблагоприятных реакций в это десятилетиеувеличилась, смертность оставалась весьмастабильной, а наибольшая вероятностьсмертельного исхода была у пациентовстарше 60 лет. Женщины принимали большеечисло лекарств, неблагоприятные реакции уних развивались чаще, однако смертностьбыла ниже, чем среди мужчин. Летальныеисходы были связаны главным образом сантибиотиками, сульфаниламидами ианальгетиками, такими как индометацин ибутадион.

Гематологическиепобочные эффекты возникают реже другихнеблагоприятных реакций, однаковероятность летального исхода при нихособенно велика. Bottiger и соавт. (1979а) установили, чтопобочные гематологические эффекты былипричиной 40% случаев смерти, а причинами еще16% случаев явились кровотечения, тромбозы иэмболии. При этом только 9% летальныхисходов было связано с токсическимвоздействием на печень и 4%— с кожными реакциями.Согласно данным 1964— 1968 гг., в Великобритании примерно 7злетальных лекарственных реакций быласвязана с гематологическими нарушениями[Girwood, 1971].Исследовательский центр ВОЗпо международному мониторингунеблагоприятных лекарственных реакцийсообщил, что в 1968—1972 гг. гематологические нарушениябыли причиной 17% случаев смерти [Timoney, 1978]. Смертность отапластической анемии и агранулоцитозавыше, чем от гемолитической анемии итромбоцитопении.

АПЛАСТИЧЕСКИЯАНЕМИЯ

Апластическая анемия— наиболеередкое из всех основных гематологическихнарушений, вызванных лекарственнымипрепаратами, однако летальность при нейсамая высокая. Частота ее резко возрастаетсреди лиц старше 65 лет, у женщин этоосложнение встречается чаще, чем у мужчин[Bottiger et al., 1979].

Клиническиепроявления

Клиническая картиналекарственной апластической анемии весьмавариабельна. Обычно аплазия развиваетсяспустя 4— 8 нед,а иногда и больше, после воздействиялекарственного препарата. Как правило, онавозникает после повторного воздействияпрепарата, что свидетельствует обиммунологических механизмах поражения. Упожилых болезнь может начаться внезапно ввиде кровотечения или инфекции, но обычнопроцесс развивается постепенно,проявляясь такими симптомами анемии, какслабость, утомляемость и одышка. Иногдаинфекция проявляется в виде токсикоза сявлениями спутанности сознания.Кровоточивость может быть незначительной,но иногда она бывает настолько выраженной,что становится причиной смертельныхкровоизлияний в головной мозг. Приобследовании больного выявляются признакианемии, инфекции и тромбоцитопении.Медленное развитие симптомов можетзатруднить получение точныханамнестических данных о приемелекарственных препаратов; достоверныеданные удается получить только примерно у40% пациентов.

Изменения крови икостного мозга

Апластическая анемияхарактеризуется нормоцитарной илимакроцитарной (от слабо до умеренновыраженной) картиной периферической крови,при этом обнаруживаются еще два из трехследующих признаков: число гранулоцитовпадает ниже 0,5·109/л,число тромбоцитов — ниже 20·109/л,содержание ретикулоцитов составляет менее1%. При постепенном развитии симптомовуровень гемоглобина обычно составляетменее 70 г/л. В нейтрофилах можетобнаруживаться токсическая зернистость иувеличенная активность щелочнойфосфатазы. В периферической кровипоявляются незрелые лейкоциты инормобласты. При умеренной лейкопении снижаетсясодержание только нейтрофилов, однако втяжелых случаях наблюдаются лимфопения имоноцитопения. В трепанатах костного мозгав типичных случаях наряду со сниженнойклеточностью выявляются очаги нормальнойили повышенной клеточности. СОЭ ускорена.Исследования с 59Fe позволяют выявитьснижение клиренса и оборота железа,уменьшение захвата железа костным мозгом,низкую его утилизацию и отсутствие очаговэкстрамедуллярного кроветворения. Прикультивировании костного мозга в агареобразуется мала колоний, однако их рост ненарушен.

Лекарства, вызывающиеапластическую анемию

Апластическую анемиюмогут вызывать самые разные препараты, нобольшинство случаев обусловленоотносительно незначительным числомлекарств. Bottiger исоавт. (ШЖ») сообщили о значительномизменении в последнее время спектравеществ, вызывающих апластическую анемию:если в 1966— 1970гг. в сообщениях чаще всего фигурировалиоксифенбутазон, левомицетин и бутадион, тов 1971—1975 гг.—сульфаниламиды, цитостатики и диакарб.Однако Timoney (1978)установил, что бутадион и оксифенбутазонпо-прежнему чаще всего фигурировали всообщениях, направленных вИсследовательский центр ВОЗ в 1968—1975 гг.

Ниже описанылекарственные средства, вызывающиеаплазию, и в первую очередь те из них,которые обычно назначают пожилымбольным.

Антибактериальныесредства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякоедействие на костный мозг. Чаще всего онвызывает обратимое дозозависимоеподавление костного мозга спреимущественным поражением эритроидныхклеток, а иногда также тромбоцитов игранулоцитов. Реже развиваетсянеобратимая, поздно возникающая аплазиякостного мозга, захватывающая все триклеточных ростка и сопровождающаясявысокой смертностью.

Знание об опасностиэтих осложнений стало причиной резкогосокращения перорального и парентеральногоприменения левомицетина. Однако случаиаплазии отмечались и после местногоиспользования левомицетина в видеаэрозоля или применения его в составеглазных мазей [Rosenthal, Blackman, 1965;Abrams et al., 1980; Del Qiacco et al., 1981].Несмотря на то что ни один из пациентов неотносился к числу пожилых, эти наблюденияподчеркивают необходимость осторожногоприменения таких местных препаратов.Неясно, как при местном примененииразвивается системный эффект. Можнопредположить, что он является следствиемвсасывания веществ через конъюнктиву илипопадания его через слезный проток вжелудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины иметронидазол. Эти препаратыиногда вызывают аплазию, в том числе у лицпожилого возраста (White et al.,1980].

Лекарства, применяемыедля лечения ревматических болезней

Бутадион иоксифенбутазон. McCarthy,Chalmers (1964), проанализировавсвязь бутадиона с аплазией костного мозга,установили, что большинство случаевприходится на женщин старше 60 лет. Этибольные, как правило, не принимали другихпрепаратов, способных вызвать аплазию.Позднее Fowler (1967)пришел к заключению, что бутадион иоксифенбутазон у молодых пациентов чащевсего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых—апластическую анемию. Смертность резкоувеличивается с возрастом, симптомыпоражения развиваются через несколькомесяцев от начала лечения. Inman (1977)проанализировал истории болезни 269пациентов, в свидетельствах о смертикоторых лекарственные препараты, какпричина аплазии или агранулоцитоза, неупоминались. Он обнаружил, что 83 летальныхисхода (31%), по всей вероятности, былиобусловлены приемом лекарств, причем в 128случаях смерть была вызвана бутадионом и в11 —оксифенбутазоном. И в этих случаяхсмертность резко увеличивалась свозрастом, особенно среди пожилых женщин.Избыточную смертность именно в этойвозрастной группе автор не связывает ни сбольшим употреблением лекарств, ни с темфактом, что женщины живут дольшемужчин.

Препараты золота.Взаимосвязь между аплазиейкостного мозга и приемом препаратов золотабыла изучена Кау (1973, 1976). У большинствапациентов угнетение костного мозгаразвивалось после приема 450 мг золота, но внекоторых случаях достаточно было именьшей дозы. Эозинофилия, традиционнорассматриваемая как тревожный симптом,была обнаружена лишь в немногих случаях.Это может частично объясняться тем, что утаких больных лейкоцитарную формулуподсчитывали нерегулярно. Кау пришла квыводу, что аплазия — серьезное, но редкое осложнениетерапии препаратами золота, и что лучшимиспособами его предотвращения являютсярегулярный полный анализ крови иуменьшение дозы препаратов при достиженииклинической ремиссии.

D-Пеницилламин. Придлительном применении он может вызыватьуменьшение числа эритроцитов, нейтрофилови тромбоцитов [Dixon et al., 1975]. Кау (1979) при описании 10 больныхс панцитопенией, обусловленнойпеницилламином, отметила, что дозапрепарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут,составляя в среднем 615 мг/сут. Длительностьлечения равнялась 3—60 мес, в среднем — 10 мес. Возрастпациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения ороли пеницилламина в развитии аплазии улиц,ранее получавших препараты золота,противоречивы. Smith,Swinburn (1980) на основании личногоопыта считают, что у пациентов, ранее перенесшихпобочные реакции на препараты золота,частота неблагоприятных реакций напеницилламин не увеличивается, и что рискразвития таких реакций не возрастает приначале терапии пеницилламином в течение 6мес после прекращения лечения препаратамизолота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают,что вероятность развития реакций напеницилламин выше у пациентов, перенесшихранее реакции на препараты золота.

К числу другихпротивовоспалительных средств, с которымиможет быть связано развитие аплазии,относятся индометацин [Canada,Burka, 1968], сулиндак [Bennett et al., 1980; Miller, 1980;, Sanz et al., 1980] и фенпрофен [Ashraf etal, 1982].

Цитотоксическиесредства

Эти лекарства, в полномсоответствии со своей природой, подавляютфункции костного мозга, поэтому их обычноназначают в виде прерывистых курсов.Данная группа лекарств включаеталкилирующие вещества, такие какциклофосфан, миелосан и мельфан;антиметаболиты, например метотрексат имеркаптопурин; алкалоиды барвинка, в томчисле винкристин и винбластин.

Противосудорожныепрепараты

Производные гидантоинамогут вызывать аплазию.Huguley и соавт. (1966) отметили,что, по данным регистра Американскоймедицинской ассоциации, из 50 случаеваплазии, связанных с приемомпротивосудорожных средств, 45 вызваныдифенином и метилфенилэтилгидантоином.Gabriel и соавт. (1966)описали 16 случаев аплазии, вызванныхпроизводными гидантоина. Возраст больныхсоставлял 9—48лет, большинство из них были мужчины. Поданным тех же авторов, к аналогичнойвозрастной группе относились и больные саплазией, вызванной производнымиоксазолидина.

Связь карбамазепина саплазией проанализировали Hart, Easton (1981). Они пришлик заключению, что частота таких случаевсоставляет менее 1 : 50 000. Продолжительностьтерапии до развития аплазии варьироваласьот 4 до 330 дней. Возраст пациента и общаядоза препарата не относились к числуважных причинных факторов, определяющихразвитие аплазии. Авторы считают, чторутинный лабораторный контроль засостоянием пациентов не оправдан.

Антидепрессанты

Миансерин былпредметом сообщения в «CurrentProblem» в 1983 г. Этот препаратвызывает тяжелые нарушения со стороныкрови, включая апластическую анемию.Частота гематологических нарушений в 1982 г.составляла около 3 случаев на 100 000пациентов, которые принимали этотпрепарат. Средний возраст больных равнялся67 годам. Число случаев аплазии у лицпожилого возраста было выше того, котороеможно было ожидать с учетом более частогоприема препарата в данной возрастнойгруппе. Durrant, Read(1982) описали летальный исход у женщины 65лет.

Антитиреоидныесредства

Тиоурацил из-засвязанных с ним токсических эффектов,включающих аплазию, в настоящее времяиспользуется мало. Карбимазол менеетоксичен, однако и он иногда вызываетаплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

Пероральныеантидиабетические препараты, такие какхлорпропамид [Harris, 1971; Gill etal., 1980] и бутамид [Huguley et al., 1966], изредкамогут быть причиной аплазии у пациентовсреднего возраста. Аплазия, вызваннаяхлорпропамидом, развивается в течение 1 месот начала лечения или спустя 6 мес — 7 лет. Циметидинобычно вызывает агранулоцитоз, однакоописан случай апластической анемии уженщины 49 лет, которая принимала этотпрепарат наряду с большим числом другихлекарств, включая парацетамол, который сампо себе может вызывать аплазию [Tonkonow, Hoffman, 1980].

Прогноз

Прогноз у больныхапластической анемией неблагоприятный.Около половины из них умирают в течение 6мес от кровотечений или присоединившейсяинфекции. Однако больные могут житьдостаточно долго, если число нейтрофиловсохранится на уровне 0,5-109/л.Степень снижения клеточности и прогнозплохо коррелируют между собой. Изредка убольных апластической анемией развиваетсялейкоз или пароксизмальная ночнаягемоглобинурия.

Лечение

Лечение апластическойанемии преследует четыре цели. Во-первых,по возможности прием любого потенциальнотоксичного препарата следует прекратить,однако, к сожалению, картина крови послеего отмены может и не улучшиться. Во-вторых,в связи с анемией могут потребоватьсяпереливания крови. В-третьих, любуюинфекцию необходимо активно лечить; нуженсамый тщательный уход за кожей и полостьюрта. В-четвертых, иногда с помощьюстимуляции анаболическими стероидамиудается нормализовать функции костногомозга. Для борьбы с кровоточивостьюполезным может оказаться применениекортикостероидов. Трансплантацию костногомозга пожилым больным в настоящее время непроводят.

АГРАНУЛОЦИТОЗ

Агранулоцитоз — одна из наиболеераспространенных гематологическихмедикаментозных реакций, которая поражаетпреимущественно пожилых лиц [Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger et al.,1979]. По данным одних исследований,представители обоего пола поражаются сравной частотой, по другим сведениям, средизаболевших преобладают мужчины.Смертность весьма высока, умирают примерно7з больных, как правило — от инфекции.

Клиническиепроявления

Агранулоцитоз можетначинаться остро или подостро сфункциональных нарушений и (или) синфекции. Иногда симптомы возникают черезнесколько дней после приема последней дозытого препарата, которым больнойпользовался на протяжении длительноговремени, а иногда — почти сразу после начала леченияновым средством. Например, первые симптомыпри приеме препаратов фенотиазиновогоряда появляются через 20— 40 дней.Агранулоцитоз, обусловленный бутадионом,возникает примерно через 3 мес после началаприема этого вещества, причем ему частопредшествует сыпь [Mauer, 1955]. У больных отмечаются лихорадка,тошнота, потливость, острые и тупые боли вовсем теле, выраженная слабость. Типиченэкссудативный фарингит, вслед за которыммогут возникнуть язвы полости рта,пищевода, тонкой и толстой кишки, влагалищаи кожи. В тяжелых случаях присоединяетсясептицемия.

Изменения крови икостного мозга

Под агранулоцитозомпонимают снижение в периферической кровичисла нейтрофильных гранулоцитов ниже0,2-109/л, если жепадение нейтрофильных гранулоцитов непрогрессирует и их число остается науровне выше 0,2-109/л, то говорят о нейтропении. Общеечисло лейкоцитов снижается примерно до109/л. В костноммозге могут наблюдаться гипопластическиеизменения, обычно затрагивающиегранулоцитарные предшественники, илигипоплазия гранулоцитарныхпредшественников со смещением влево, чтохарактерно для начальной фазы или фазывосстановления.

Информативность тестовin vitro в планеидентификации препарата, вызвавшегоагранулоцитоз, довольно ограничена.Например, реакция лейкоагглютинации даетпозитивные результаты в случаяхповышенной чувствительности камидопирину, однако она гораздо менееинформативна, если агранулоцитоз вызванхлорпропамидом, аминазином, хинином,бутадионом и сульфаниламидами. Этот тестдает позитивные результаты в основном наранних стадиях заболевания. Тесты,позволяющие обнаружить цитотоксическиеантитела к лейкоцитам, имеют ограниченноеприменение. Иногда идентифицироватьпрепарат, вызвавший поражение, помогаюттесты на культуре клеток костногомозга.

Патогенез

Pisciotta (1982)описал три типа агранулоцитоза, вызванногофенотиазинами. Первый тип состоит вовнезапной деструкции большого числалейкоцитов в периферической крови,обусловлен иммунологическими механизмамии зависит от присутствия специфическихантител. Такие антитела элиминируются изкрови через несколько дней послепрекращения приема лекарств. Второй типагранулоцитоза, опосредованногоиммунологическими механизмами, связан свыработкой антител к лейкоцитарномунуклеопротеину. Третий тип обусловлентоксическим влиянием лекарств накостномозговые предшественники инаблюдается у лиц, чувствительных кданному препарату.

Лекарственныесредства, вызывающиеагранулоцитоз

Агранулоцитоз могутвызывать многие лекарства, но большинствослучаев обусловлено приемом относительноограниченного числа лекарств. По даннымрегистра Американской медицинскойассоциации, агранулоцитоз вызывают чащевсего следующие препараты: фенотиазины,амидопирин и его производные,сульфаниламиды, антитиреоидные средства ибутадион [Huguley et al., 1966]. По оценкам Исследовательскогоцентра ВОЗ и Ирландского национальногоконсультативного бюро по лекарственнымсредствам, бутадион, оксифенбутазон ииндометацин вызывают не менее 7з всехслучаев агранулоцитоза [Ti-money, 1978]. Однако посообщениям из Швеции, большинство случаевсвязано с приемом сульфаниламидов,антитиреоидных и антигистаминныхпрепаратов, а также фенотиазинов {Arneborn, Palmblad, 1978—1982; Bottiger et al., 1979]. В1966—1970 гг.ди-пирон (производное амидопирина) вызвалтакое большое число случаевагранулоцитоза, что с 1974 г. его применениебыло запрещено [Bottiger et al.,1979].

Ниже обсуждаютсялекарственные средства, которые чащедругих назначают пожилых больным.

Лекарства, применяемыедля лечения ревматических болезней

Бутадион. Он часто вызывает агранулоцитоз.Последний возникает в основном у больныхстарше 50 лет, причем почти исключительно уженщин. Общая доза препарата варьируетсяот 4 до 35 г ([McCarthy, Chalmers, 1964].Fowler (1967) в своем обзоре пришелк заключению, что бутадион у молодыхбольных чаще вызывает агранулоцитоз, а упожилых —аплазию. Агранулоцитоз обычно развиваетсяв течение 3 мес от начала лечения. В обзореInman (1977)показано, что у многих пожилых больных,особенно женщин, бутадион вызываетгематологические нарушения. С 1984 г.применение этого препарата вВеликобритании резко ограничено.

Аллопуринол. Этот препарат вызывал агранулоцитозу больных среднего и пожилого возраста[Hawson, Bain, 1980; Mclnnes et al., 1981], однако у некоторых из нихосновным заболеванием была опухоль. Теболее молодые больные, у которыхаллопуринол вызвал агранулоцитоз,находились на режиме полного голодания(Scovie et al., 1980].

Левамизол. Этот препарат может вызыватьнейтропению, связанную с выработкойантител, обнаружение которых можноиспользовать для скрининговых целей[Rosenthal et al., 1977; Drew et al., 1980]. Азатиоприн иногда вызываетнейтропению у больных среднеговозраста.

Антибактериальныесредства

Связь сульфаниламидови агранулоцитоза хорошо известна [Huguley et al., 1966; Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger etal., 1979]. В настоящее времябольшое число случаев связано с приемомкомбинации сульфаметоксазола итриметоприма (бисептол). Например, Salter (1973) сообщил о 108случаях гранулоцитопении, из них 9 случаевбыли классифицированы как агранулоцитоз.Inman (1977) привелсведения о 13 больных 52— 84 лет, у которыхбисептол вызвал летальный агранулоцитоз.Недавно описана панцитопения у 70-летнейженщины, вызванная триметопримом [Sheehan, 1981].

Агранулоцитоз илилейкопения могут быть обусловлены большимчислом других противоинфекционныхпрепаратов. Пенициллин может вызватьлейкопению (главным образом у лиц среднеговозраста при применении больших дозпрепарата в течение длительного времени)[Colvin et al., 1974; Corbett et al.-, 1982]. У значительного числа больныхлейкопения, обусловленная производнымипенициллина и цефалоспорина, возникаласпустя 2—3 недот начала лечения fHomayouni etal., 1979]. Цефокситин сталпричиной лейкопении у женщины 78 лет [Shansky, Greenlaw, 1980].Левомицетин может вызывать агранулоцитоз,однако последний возникает реже, чемаплазия. Диафенилсуль-фон в дозах выше 300 мгтакже может вызывать агранулоцитоз, нореже, чем гемолитическую анемию (McKenna, Chalmers, 1958],

Нейролептики

Производныефенотиазина. Широкоизучалась способность производныхфенотиазина вызывать агранулоцитоз[Pisciotta, 1969].Последний может развиваться медленно безкаких-либо симптомов-предвестников. Отначала приема препарата до первыхпроявлений агранулоцитоза проходит неменее 10 дней (обычно 20—30 дней), а общая дозапревышает 5 г (обычно 20— 30 г). Вероятностьразвития агранулоцитоза наиболее высока устрадающих каким-либо заболеванием женщинсреднего или пожилого возраста,относящихся к европеоидной расе; в этойгруппе наиболее высока и смертность отагранулоцитоза [Man-dell, Gross, 1968;Marcus, Mulvihill, 1978]. Регулярныйподсчет числа лейкоцитов можетспособствовать предупреждениюагранулоцитоза, однако с его помощьюневозможно выявить тех пациентов, укоторых это осложнение возникает внезапно.К числу других производных фенотиазина,которые реже, чем аминазин, бывают причинойагранулоцитоза, относятся пропазин,метозин и тиоридазин fPisciotta,1978].

Антидепрессанты

Сообщалось о случаяхагранулоцитоза и гранулоцитопении,вызванных миансерином у больных, среднийвозраст которых составлял 67 лет [McEwen, 1982; Clink, Shaw, 1982; Current Problems, 1983]. Агранулоцитоз развивался врезультате употребления имизина иамитриптилина ([Goodman, 1961;Gault, 1963]. Карбонат литиявызывал лимфопению у пациентов 20—64 лет, большинствокоторых составляли мужчины [Perez-Cruet et al., 1978; Lapier, Stuart, 1980].

Противосудорожныепрепараты

Huguley исоавт. (1966) сообщили о пяти случаяхагранулоцитоза, обусловленных дифенином,не упомянув, однако, о возрасте больных.Вместе с тем Gabriel и соавт. (1966) не обнаружили развитияагранулоцитоза при обследовании больных,получавших производные гидантоина илиоксазолидина.

Имеются сообщения освязи лейкопении с приемом карбамазепина.Owens и соавт. (1980)сообщили о 19 случаях лейкопении— в основном у женщинстарше 45 лет, а также у мужчины 61 года. Ониполагают, что развитие агранулоцитозанепредсказуемо, не зависит от дозыпрепарата и вследствие этого можетрассматриваться как идиосинкразия, хотя насамом деле у некоторых пациентов на раннейстадии лечения обнаруживалась выраженнаялейкопения. Авторы рекомендуют назначатькарбамазепин лицам пожилого возраста состорожностью и регулярно контролироватьуровень лейкоцитов. Hart,Easton (1981) обнаружилитранзиторную лейкопению у 10% пациентов впервый месяц лечения их карбамазепином.Это явление чаще возникало у пожилых лиц, атакже у пациентов с низким уровнемлейкоцитов до начала терапии. Livingston и соавт. (1967)выявили лейкопению у 3 из 87 больных.

Другие лекарства

Циметидин. Описано развитие лейкопении на фонеприема циметидина, однако у многих такихбольных имелись другие серьезныезаболевания, по поводу которых проводиласькомплексная медикаментозная терапия.Carloss и соавт. (1980)сообщили о 67-летнем больном, получавшемразличные препараты, у которого лейкопениявозникала каждый раз при двух попыткахприема циметидина.

Бромокриптин. Длительный прием привел к развитиюлейкопении у одного молодого больногоi[Giampietro et al., 1981].

Каптоприл. Heel и соавт. (1980) вобзоре, посвященном каптоприлу, приводятбольшое число сообщений о возникновениилейкопении и агранулоцитоза. Однако многиепациенты одновременно принимали и другиелекарства. После прекращения приема этогопрепарата уровень лейкоцитов обычновозвращался к норме.

Хлорпропамид. Описано небольшое число случаевагранулоцитоза, связанного с приемом этоголекарства [Harris, 1971; Tacker et al.,1977].

Антитиреоидныепрепараты. Карбимазол ипропилтиоурацил сравнительно часто вызываютагранулоцитоз [Bottiger et al., 1979;Arneborn, Palmblad, 1982].

Прогноз

С начала эрыантибиотиков прогноз улучшился, однако досих пор летальность составляет 20—30%- Прогнозухудшается по мере увеличения возрастабольных, при отсрочке начала лечения,наличии других серьезных заболеваний иразвитии септицемии. Восстановлениеобычно начинается через 7—14 дней послепоявления симптомов агранулоцитоза. Оначале фазы восстановлениясвидетельствует увеличение концентрациисывороточного лизоцима или появление вкрови незрелых гранулоцитов. Содержаниенейтрофилов может временно превыситьнормальный уровень. Повторные анализыкрови помогают следить за течениемзаболевания, однако они не всегдапозволяют выявлять больных, склонных кразвитию агранулоцитоза.

Лечение

Лечение состоит из трехкомпонентов. Во-первых, необходимопрекратить прием заподозренногопрепарата. Во-вторых, с помощью методовбактериологической диагностики следуетидентифицировать возбудитель инфекции иначать ее интенсивное лечение. Иногдаприходится назначать антибиотики доопределения чувствительностивозбудителя. Для таких случаев подходитпрограмма, включающая пенициллин,аминогликозид и метронидазол. Можетвозникнуть необходимость поместитьбольного в стерильные условия и прибегнутьк стерилизации содержимого его кишечника.В-третьих, больного следует обязательнопредупредить о необходимости избегатьприменения данного препарата вбудущем.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯАНЕМИЯ

Частота гемолитическойанемии с возрастом увеличивается, и внастоящее время это заболевание средимедикаментозных цитопений занимает третьеместо после тромбоцитопении иагранулоцитоза fBottiger et al.,1979b]. Подавляющее большинствослучаев обусловлено метилдофа, а числобольных гемолитической анемией, вызваннойэтим препаратом, за периоды 1966— 1970 и 1971—1975 гг. удвоилось.Сообщается, однако, о тенденции к болеередкому назначению метилдофа в последниегоды, возможно, вследствие широкогораспространения информации о ее побочныхэффектах, а также большей доступностидругих гипотензивных средств. Bottiger и соавт,обнаружили, что другими важными причинамианемии являются сульфаниламиды идиафенилсульфон. Данные, представленные вИрландское национальное консультативноебюро по лекарственным средствам (1968—1975), такжесвидетельствуют, что причиной большинстваслучаев анемии является метилдофа [Timoney, 1978]. К числупрепаратов, способных вызватьгемолитическую анемию, относятся примахин,представители нитрофуранового ряда,сульфаниламиды, пенициллин и цефалотин. Поданным Bottiger исоавт. (1979а), смертность при этом осложнениисравнительно низка.

Основные клиническиепроявления

Для гемолитическойанемии характерны симптомы анемии, желтухаи недомогание. К числу непостоянныхпризнаков относится спленомегалия.Предположительный диагноз основывается навнезапном падении уровня гемоглобина приотсутствии кровотечения. Абсолютное числоретикулоцитов увеличено, могут выявлятьсятельца Гейнца. В костном мозгеобнаруживается эритроидная гиперплазия.Содержание непрямого билирубинаувеличено. Время жизни эритроцитов меньшесоответствующих норме 120 дней.

Типы гемолитическойанемии

Различают два основныхмеханизма: один состоит в выработкеантител, другой связан с генетическидетерминированными биохимическимианомалиями эритроцитов.

Гемолиз, обусловленныйвыработкой антител

И здесь можно различитьдва основных механизма. Чаще встречающийсяаутоиммунный гемолиз возникает привыработке антител к нормальнымэритроцитам. Эти антитела могут бытьобнаружены в сыворотке больного с помощьютестов in vitro снормальными эритроцитами без добавлениялекарственного препарата. Всерологическом отношении эта ситуациясходна с той, которая наблюдается приидиопатической аутоиммуннойгемолитической анемии. Другое, болеередкое состояние — иммунный гемолиз — возникает привыработке антител к лекарственномупрепарату. Вследствие этого такие антителане могут быть выявлены invitro в отсутствиесоответствующего лекарственного вещества:так, при наличии лекарственного препаратанепрямая проба Кумбса положительна, а вотсутствие —отрицательна. Эти антитела относятся кклассу IgG или IgM и обычно связываюткомплемент.

Аутоиммунный гемолиз.Самой частой причиной егоявляется метилдофа. Обычно симптомы анемииразвиваются не раньше чем через 3 мес посленачала приема препарата и в тех случаях,когда доза превышает 2 г/сут. Проба Кумбсабывает положительной примерно у 15% больных,принимающих метилдофа, анемия возникаеттолько приблизительно у 1%. Проба остаетсяположительной в течение нескольких недельили месяцев после прекращения приемапрепарата. Примерно у 15% больныхобнаруживается антинуклеарный фактор.Выявляемые антитела относятся к классуIgG.

Клинические проявлениясходны с наблюдаемыми при идиопатическойаутоиммунной гемолитической анемии.Тяжесть анемии варьируется. Прогноз вбольшинстве случаев благоприятный, ианемия постепенно исчезает при отменевызвавшего ее препарата или назначениистероидов.

По-видимому,неудивительно, что препарат леводопа сампо себе или в комбинации с ингибиторомдекарбоксилазы также может вызватьгемолитическую анемию этого типа. Прямаяпроба Кумбса положительна у 10% больных,принимающих леводопа; такие случаи описаныу людей среднего и пожилого возраста, нонекоторые из них одновременно принимали идругие препараты для леченияпаркинсонизма [Territo et al., 1973;Linds-trom et al., 1977; Bernstein, 1979].Мефенамовая кислота также может вызыватьанемии этого типа у людей среднеговозраста [Scott et al., 1968; Farid et al.,1971].

Иммунный гемолиз.Это сравнительно редкоесостояние, которое иногда возникает улюдей среднего и пожилого возраста послеприема таких препаратов, каксульфаниламиды, рифампицин, аминазин,бутадион, ПАСК, ибупрофен ихлорпропамид.

Начало обычно острое стяжелой анемией, могут такжеобнаруживаться признакивнутрисосудистого гемолиза — гемоглобинемия игемоглобинурия. Как правило, такие больныеи раньше принимали эти препараты.Прекращение приема лекарства ведет кбыстрому улучшению состояния инормализации картины крови в течение2—3 нед.

Анемию этого типа у лицсреднего возраста может вызыватьпенициллин [White et al., 1968]. Это заболевание по рядуособенностей отличается от иммунногогемолиза, обусловленного другимилекарственными препаратами. Обычно анемиявозникает после повторного введенияпенициллина в больших дозах (превышающих 20млн ЕД/сут). Она развивается постепенно сувеличением числа ретикулоцитов, но безпризнаков кровотечения. Внутрисосудистыйгемолиз не характерен. Прекращениевведения препарата приводит к быстромуизлечению, но прямая проба Кумбса остаетсяположительной еще на протяжении многихдней. Обусловленная пенициллиномгемолитическая анемия несколько иноготипа описана Spitzer (1981) у 69-летнего мужчины. У этогобольного прямая проба Кумбса былаотрицательной, а дефицит Г-6-ФД невыявлялся.

Цефалотин также можетбыть причиной гемолитической анемиииммунного типа, которая в отличие отвызванной пенициллином возникает привведении нормальных доз препарата, а еепервые признаки обнаруживаются в течениеодной недели после начала лечения fGralnick, 1971].

Гемолиз, обусловленныйбиохимической аномалиейэритроцитов

Это самый редкий видгемолитической анемии, встречающейся упожилых. Такая анемия развивается врезультате действия лекарства наэритроциты, имеющие генетическидетерминированную биохимическую аномалию.Чаще всего такой аномалией являетсядефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(Г-6-ФД), который встречается чаще всего унегров и уроженцев средиземноморскихстран, но изредка обнаруживается и упредставителей европеоидной расы. УровеньГ-6-ФД снижается по мере старения не толькоклеток, но и самого индивидуума. Ееактивность у 80—90-летних существенно ниже, чем у20—30-летних.[Rogers et al., 1983].Такое возрастное снижение отчасти можетобъясняться приемом лекарственныхсредств.

О гемолитическойанемии этого типа следует думать, если ванамнезе имеются сведения о недавнозаконченном или продолжающемся курселекарственной терапии, а проба Кумбсаотрицательна. Анемия обычно возникаетостро и может сопровождаться признакамивнутрисосудистого гемолиза. Реже убольного обнаруживаются признакихронической анемии. В стадии ремиссии впериферической крови каких-либобиохимических аномалий обнаружить неудается; однако при усилении гемолизавследствие действия лекарственногопрепарата или тяжелой острой инфекции,диабетического кето-ацидоза или почечнойнедостаточности при исследованииэритроцитов выявляют анизоцитоз,полихроматофилию, базофильную пунктацию,сфероцитоз и тельца Гейнца.

К числу лекарств,которые назначают пожилым больным икоторые могут вызывать у них анемиюданного типа, относятся сульфаниламиды,ацетилсалициловая кислота, фурадонин,ПАСК, пробенецид, хинин, примахин идифенилсульфон.

Прогноз

Прогноз пригемолитической анемии в целомблагоприятен^ однако после прекращенияприема препарата выздоровление можетзатянуться на несколько недель.

Лечение

Не существует никакогоспецифического лечения; необходимо лишьпрекратить прием лекарства, вызвавшегоанемию.. Полезными могут оказатьсястероиды. Больных следует предупредить онеобходимости воздерживаться от приемаданного препарата в будущем.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Это самаяраспространенная форма лекарственныхцитопений, однако летальность при нейнаименьшая. Лет 20 назад считалось, что пикчастоты этого осложнения приходится налиц, моложе 20 лет. Однако позднее былоустановлено, что оно наблюдается в основном среди лицстарше 50 лет[Bottiger, Wester-holm, 1972а; Bottiger et al., 1979b]; женщиныпоражаются чаще.

Самой частой причинойтромбоцитопении являются пероральныедиуретики (включая производные тиазида,оксодолии и фуросемид) и хинин (хинидин)[Bottiger, Westerholm, 1972b], Bottiger и соавт. (1979b) показали, что с 1966 по 1975 г.число случаевтромбоцитопении, обусловленнойбутадионом, снизилось, а число случаев,вызванных сульфаниламидами, — увеличилось. Этиданные противоречат результатам Timoney (1978)r который на основании сообщений,поступивших в Ирландское национальноеконсультативное бюро по лекарственнымсредствам, показал, что около половины всехслучаев тромбоцитопении были связаны сприемом индометацина, бутадиона иоксифенбутазона. Эта группа препаратовстоит на первом месте »' по данным,направленным в Центр ВОЗ.

Клиническиепроявления

Тромбоцитопения можетиметь селективный характер ил» быть однимиз компонентов апластической анемии. Впервом случае она проявляется в видепостепенно нарастающей или внезапновозникающей слабой или тяжелойкровоточивости, на которую вначалеуказывает появление петехий безвоспалительной реакции. Вначале онивозникают вокруг рта, а затем наконечностях и туловище. Позже появляютсяэкхимозы, носовые кровотечения,кровоизлияния в слизистые оболочки,желудочно-кишечные кровотечения,гематурия и внутримозговые кровоизлияния.У больных с иммунной тромбоцитопениейнаблюдаются также лихорадка, рвота и боль вживоте. При обследовании обычнообнаруживаются лишь признакикровоточивости и положительная пробаГесса. Однако эту пробу у пожилыхнеобходимо интерпретировать с осторожностью[Bloomer et al., 1978].

Лабораторныеисследования

По данным лабораторныхисследований, в легких случаях числотромбоцитов падает ниже 100·109/л, а в тяжелых — ниже 20·109/л. Нейтропения обычноотсутствует, а после острой кровопотериможет возникнуть лейкоцитоз. Времякровотечения удлинено, а ретракция сгустканарушена. При исследовании костного мозгаобнаруживают нормальное или увеличенноечисло мегакариоцитов. Может возникнутьнеобходимость провести тесты дляобнаружения антител к тромбоцитам илиповреждения тромбоцитов, например реакциювыделения тромбоцитарного фактора III иреакцию связывания комплемента.

Патогенез

Существует дваосновных механизма развитиятромбоцитопении. Первый заключается вдеструкции тромбоцитов в периферическойкрови, обычно в результате действияиммунологических факторов, например приприеме хинина (хинидина), и изредка— в результатепрямого токсического эффекта; второйсостоит в снижении продукции тромбоцитов вкостном мозге (например, в результателечения гепарином и парацетамолом).

Лекарственныесредства, вызывающиетромбоцитопению

Пероральные диуретики.Эти лекарства часто вызываюттромбоцитопению, но в действительностичастота ее возникновения по сравнению свысокой частотой назначения самихдиуретиков, по-видимому, невелика иравняется, по данным Bottiger,Westerholm (1972b), 1:15000. Слабые, бессимптомные изменениявстречаются у 25% больных, принимающиххлортиазид, у пожилых частота такихизменений может быть выше i[Hussain, 1976]. Симптомытромбоцитопении обычно развиваютсяпостепенно. В одних случаях она,по-видимому, вызвана прямым токсическимдействием лекарственных веществ, в других—иммунологическим механизмом. Частотавозникновения тромбоцитопении при приемефуросемида составляет 2: 1000 [Lowe et al., 1979]. Описанслучай тромбоцитопении у пожилого мужчины,обусловленный антителами к тромбоцитам([Duncan et al., 1981].

Хинин (хинидин). Эти препараты часто вызываюттромбоцитопению. Хинин нередко назначаютпожилым больным при ночных судорогах, онявляется также компонентом тонизирующихнапитков и ряда патентованных средств.Связанная с приемом хинина иммуннаятромбоцитопения возникает внезапно,сопровождаясь тяжелыми нарушениямифункций тромбоцитов и кровотечениями. Этисимптомы могут возникнуть в любой момент убольного, принимающего хинин. Сходныенарушения вызывает и хинидин, который упожилых может быть также причинойлегочного кровотечения {Libman,Goldsmith, 1972; Alperin et al.r 1980; Leblanc, 1980].Восстановление, как правило, происходит втечение недели после отменыпрепарата.

Противоревматическиесредства. Ранее частосообщалось о> случаяхтромбоцитопении, вызванной приемомбутадиона, окси-фенбутазона ииндометацина, но теперь число такихслучаев-уменьшается, по-видимому,вследствие того, что перечисленныесредства назначают реже. Препараты золота,особенно в больших дозах, бывают причинойтромбоцитопении у больных любого возраста[Кау, 1970]. Она может развиться на ранней илипоздней фазе лечения, но иногда пурпуравозникает через 2— 10 мес после последней инъекциипрепарата. Если для ускоренного выведениязолота не назначают БАЛ, восстановлениепроисходит медленно. Механизм развитиятромбоцитопении в этих случаях неясен;иногда у пациентов, получавших низкие дозыпрепарата золота, природа поражения можетбыть иммунологической. О кумулятивномтоксическом эффекте можно думать в случаеразвития тромбоцитопении у больных,которым вводили высокие дозыпрепарата.

Тромбоцитопению у лицсреднего и пожилого возраста могутвызывать пеницилламин, аллопуринол,беноксапрофен, парацетамол [Berry et al., 1976; Schoenfeld et al., 1980; Rosenbloom, Gilbert,1981; Mclnnes et al., 1981; Leen et al., 1982].

Антибактериальныепрепараты. Частой причинойтромбоцит топении являютсясульфаниламиды. Это относится и ккомбинированному препарату — бисептолу. Salter (1973) сообщил, чтопри применении этого препарата вторым почастоте гематологическим осложнениемпосле агранулоцитоза являетсятромбоцитопения и что последняя возникаетглавным образом у лиц старше 60 лет. Позднеев своем обзоре Dickson (1978) привел сведения о большем числеслучаев тромбоцитопении, для которых былохарактерно бимодальное распределениечастоты в зависимости от возраста совторым пиком между 60 и 69 годами. Изредка улиц пожилого возраста тромбоцитопениювызывают левомицетин, ампициллин,гентамицин и рифампицин [Blajch-man et al., 1970; Chen et al., 1980; Rabinowitz et al.,1982].

Другие препараты.Хорошо известно, что гепаринможет вызывать тромбоцитопению.Существуют два механизма ее развития.Во-первых, возможна замедленная реакция,связанная с высокойрезистентностью к гепарину, диссеминированнымвнутрисосудистым свертыванием крови ирецидивирующими или возникающими de novo тромбозами. Такая реакция возникаетпосле внутривенного или подкожноговведения гепарина — в виде перемежающихся инъекций илидлительного вливания в минимальной илиполной дозе. Она развивается при введениипрепаратов как бычьего, так и свиногогепарина [Ansell, Dekin, 1980]. В основе ее может лежатьиммунологический механизм, посколькуChong и соавт. (1982)обнаружили антитела к гепарину класса IgG.Второй тип тромбоцитопениихарактеризуется слабыми проявлениями,ранним началом и часто бессимптомнымтечением. Нередко развивается у лиц пожилого возраста [Bell et al, 1976;Malcolm et al., 1978; Nelson et al., 1982; Chong et al., 1982].

Сообщалось о случаях тромбоцитопенииу лиц среднего и пожилого возраста после приема дигоксина [Pirovino et al.,1981], хлорпропамида, имизина,амитриптилина,доксепина [Nixon,1972], карбамазепама и циметидина [Yates, Kerr, 1980;Isaacs, 1980; Glotzbach, 1982].

Прогноз

Обычно кровоточивостьпрекращается вскоре после отменыпрепарата, хотя для нормализации уровнятромбоцитов может потребоваться 1-—2 нед. Смертностьсильно варьируется, в некоторых работахпоказано, что она может достигать 10—20%, но это, видимо,связано с особенностями отбораанализируемых случаев. Действительныйуровень смертности, вероятно, гораздо ниже[Bottiger et al., 1979].

Лечение

Лечение состоит вотмене подозреваемого препарата. Ускоритьнаступление ремиссии в тяжелых случаяхмогут стероиды. Однако с уверенностьюсудить об их эффективности сложно,поскольку быстрое улучшение можетнаступить и в результате отмены препарата.При тромбоцитопении, обусловленнойпрепаратами золота, показан БАЛ, посколькуэто вещество ускоряет экскрецию золота,которая иначе может затянуться надлительное время.Необходимости в переливаниитромбоцитов обычно невозникает. Следует воздерживаться отназначения ацетилсалициловой кислоты иподобных соединений в связи с их действиемна тромбоциты. Больного следуетпредупредить о необходимости избегатьприема того лекарства, которое вызвалотромбоцитопению.

МЕГАЛОБЛАСТНАЯАНЕМИЯ

Это один из самыхредких побочных эффектов лекарственныхсредств. В большинстве случаев ее вызываютпротивосудорожные средства и бисептол[Timoney, 1978],которые нарушают метаболизм фолиевой кислоты и витаминаВ12 (см. главу4). Антимитотические препараты такжевызывают мегалобластные изменения,ингибируя синтез ДНК. Эти аномалии могутусиливаться при алиментарнойнедостаточности.

Такиепротивосудорожные препараты, как дифенин игексамидин, хотя и вызывают мегалобластныеизменения, редко приводят к развитиюистинной анемии (см. главу 4). Чаще (примерноу 40% больных) наблюдается макроцитоз безанемии [Reynolds, Laund, 1978]. Изменения в крови обычновозникают после многолетнего приемапротивосудорожных препаратов и в техслучаях, когда больной регулярно принимаетдифенин в дозе 200—300 мг [Chanarin, 1979]. Убольных санемией снижено содержаниефолиевой кислоты в сыворотке и вэритроцитах, а при тяжелом поражениинарушаются психические функции. Лечениесостоит в назначении фолиевой кислоты,однако это может приводить к учащениюприпадков. Альтернативный подход состоит вотмене противосудорожных препаратов.Барбитураты сами по себе очень редковызывают макроцитоз.

Такие антагонистыфолиевой кислоты, как триметоприм илиметотрексат, вызывают мегалобластныеизменения в костном мозге и анемию (см.главу 4). Будучи аналогами фолиевой кислоты,они связываются с дигидрофолатредуктазой,ингибируя превращение дигидрофолатов втетрагидрофолаты. Поэтому лечениедефицита состоит в назначенииформилтетрагидрофолие-вой кислоты,которая включается в обмен, минуядигидрофолатредуктазу. Ситуацияухудшается в случаях предсуществующегодефицита фолатов или витамина Bi2 [Chanarin,England, 1972]. Выраженная анемия,обусловленная приемом триметоприма,встречается редко. Salter (1973) сообщил, что мегалобластнаяанемия наблюдалась только в 7 из 194 случаевпобочных гематологических эффектов,вызванных бисептолом.

Причиноймегалобластных изменений костного мозгамогут стать и другие лекарства. Закисьазота при длительном ее применении (этоможет иметь место в отделениях интенсивнойтерапии) способна индуцироватьмегалобластные нарушения. Последниеисчезают после прекращения воздействияданного вещества [Chanarin, 1980; Nunnet al., 1982]. Механизмы поражения,по-видимому, заключаются в инактивациизакисью азота коферментного витамина В12, а также в ингаляцииметионинсинтетазы.Мегалобластные изменения костного мозга имакроцитоз у лиц, страдающих хроническималкоголизмом, могут возникать как врезультате прямого токсического действияалкоголя на эритроциты, так и вследствиенарушения питания (см. главу 4).Мегалобластные нарушения могут вызывать идругие препараты, включая фурадонин,колхицин, метформин, фенфор-мин, циклосерини салазосульфапиридин.

СИДЕРОБЛАСТНЫЙКОСТНЫЙ МОЗГ

Для этих измененийхарактерно наличие в цитоплазмеэритроидных предшественниковперинуклеарного кольца гранул, дающихположительную окраску на железо, появлениекоторых обусловлено нарушениемобразования гема. Сидеробластныеизменения могут быть вызваны изониазидом,циклосерином, левомицетином, алкоголем ипиразинамидом при их длительномприменении.

МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИЯ ИСУЛЬФГЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Оба эти состоянияпроявляются в виде цианоза, гипоксии,,одышки при физической нагрузке,головокружений и спутанности сознания.Метгемоглобинемия возникает в результатеокисления входящего в состав молекулыгемоглобина двухвалентного железа дотрехвалентного, что лишает гемоглобинспособности переносить кислород.Метгемоглобинемию могут вызыватьфенацетин, сульфаниламиды, нитриты,примахин и сульфоны. Для лечения применяютметиленовую синь или аскорбиновую»кислоту. Сульфгемоглобинемия являетсярезультатом воздействия сернистоговодорода на оксигемоглобин, что делает егонеобратимо непригодным для транспортакислорода. Сульфгемоглобинемию вызываютфенацетин и ацетанилид. Специфическоголечения нет.