« ББК 54.11 Б79 УДК 616.15-053.9 Издание рекомендовано для перевода академиком АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым ...»

АА, по определению,панцитопеническое заболевание. Убольшинства больныхпанцитопения выявляется в моментпостановки диагноза, причем основныеклеточные линии часто бывают поражены в разной степени. Более чем у 80% больных при постановкедиагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л,общее количество гранулоцитов меньше1,5·109/л, а тромбоцитов— меньше100·109/л. Унезначительной части больных в началезаболевания эта диагностическая триада необнаруживается, однако и у нихгематологические показатели обычно падаютв течение двух месяцев до аномальнонизкого уровня [Heimpel, 1979]. В момент постановки диагнозанормальное количество гранулоцитовнаблюдается чаще, чем нормальный уровеньгемоглобина и нормальное количествотромбоцитов. Число лимфоцитов зачастуюнормально, однако есть данные о падениисодержания В-лимфоцитов при хроническойаплазии; может также встречатьсягипогаммаглобулинемия [Mir etal., 1977].

Такой показатель, какабсолютное число ретикулоцитов (гораздоболее ценный, чем данные обычного подсчетаколичества ретикулоцитов) имеет важноезначение для оценки функции костногомозга. У 2/3больных абсолютное число ретикулоцитовниже 25·109/л. Лишь у небольшогочисла больных АА наблюдаетсядействительно значительный ретикулоцитоз,однако обычно он оказываетсянепропорционально низким относительноуровня гемоглобина. При наличии признаковстойкого гемолиза необходимо провеститесты, позволяющие выявитьпароксизмальную ночную гемоглобинурию.Число ретикулоцитов имеет определенноепрогностическое значение.

Попытки выполнитьаспирационную биопсию костного мозга часто безуспешны или приводят кполучению только частиц жира. Приподозрении на АА незаменимым методомдиагностики служит трепанобиопсия,которая позволяет не только подтвердитьснижение клеточности костного мозга, но иисключить его опухолевую инфильтрацию илифиброзные изменения. Иногдаобнаруживаются островки активногокроветворения, в таких случаяхтрепанобиопсию необходимо повторить вдругих участках скелета, чтобы показать,что снижение клеточности являетсядоминирующим признаком. Иногда для оценкиобщей клеточности необходимо провестисканирование костного мозга с 111In или52Fe. He следует забывать, что в старостичисло костномозговых клеток падает.

Клиническоетечение

АА не относится к числунеумолимо прогрессирующих болезней,какими являются лейкоз и лимфома. По всейвидимости, при АА клинические игематологические изменения часто являютсярезультатом одномоментного повреждениякостного мозга. Между воздействиемпредполагаемого токсичного вещества иклиническими проявленияминедостаточности костного мозга зачастуюпроходит несколько недель [Gordon-Smith, 1979].Последующее течение (при условии, чтобольной не подвергается повторнымвоздействиям миелотоксина) зависит отколичества уцелевших стволовых клеток и ихпролиферативного потенциала.Непосредственно после возникновения ААфункции костного мозга могут быть ещеболее угнетены в результате воздействияинфекции, воспалительного процесса,уремии, пищевого дефицита или алкоголизма.Клинические ремиссии и даже видимоеизлечение наступают в результате терапии,а иногда и спонтанно.

Тем не менее прогнозвновь диагностированного случая АА весьмасерьезен, поскольку общая смертностьдостигает 70%. Этот показатель еще выше в техслучаях, когда заболевание начинается свыраженной панцитопении (числогранулоцитов меньше 0,5·109/л, количествотромбоцитов меньше 20·109/л, аскорректированное абсолютное содержаниеретикулоцитов менее 1 %). Кроме того, утяжелых больных в костном мозгеобнаруживается менее 30 % «немиелоидных»клеток [Camitta et al.,1979]. Очень плохой прогноз и при АА,связанной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живутдольше одного года. Пока нет данных овлиянии возраста больного на выживаемостьпри лечении другими методами, помимотрансплантации костного мозга. Смертьобычно наступает в результате инфекции икровотечения, иногда она являетсяследствием обеих причин., В ряде случаев ААпереходит в пароксизмальную ночнуюгемоглобинурию и изредка — в миелобластныйлейкоз. Предполагается, что оба этизаболевания являются результатомвзрывообразного размножения аномальныхклонов, возникших в поврежденном костном мозге.Процессы возникновения и экспансии такихклонов рассматриваются в других главахэтой книги.

Дифференциальныйдиагноз

АА относится к числудовольно редких заболеваний, и ее не всегдаможно легко отличить от других, более частовстречающихся причин панцитопении (табл.17). Анемия при АА является нормохромной инормоцитарной, изредка наблюдаетсяумеренный макроцитоз. При выраженноманизо- и пойкилоцитозе, присутствии в кровиядросодержащих эритроцитов илипримитивных гранулоцитов(лейкоэритробластическая картина), а такжемегалотромбоцитов врач должен подумать обальтернативном диагнозе. Успешнаятрепанобиопсия обычно помогает исключитьинфильтративные изменения или фиброзкостного мозга.

Апластическая анемиячасто проявляется слабовыраженнойсимптоматикой, а спленомегалия илилимфаденопатия заставляют думать о другомзаболевании. Перечисленные в табл. 15 иные заболевания,являющиеся причиной панцитопении, обычноудается исключить на основанииклинических данных. Следует помнить,однако, что туберкулез иногда приводит кгипоплазии костного мозга (а также вызываетдругие необычные изменения крови), несопровождаясь типичными клиническимипризнаками милиарного процесса. Фиброзкостного мозга часто удается распознать,даже если гранулематозные разрастания притрепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычнорезко ускорена, может иметь место слабаяили умеренная спленомегалия, последняяиногда возникает и позже.

Таблица 17.Дифференциальный диагноз апластическойанемии

[Heimpel, 1970]

Картинакрови	Болезнь	Отличительные признаки
Панцитопения	Острыйлейкоз	Обычно вкрови присутствует некоторое количествоатипичных клеток
	Тяжелыйдефицит витамина В12 или фолиевой кислоты	MCV больше 110 мкл ССГЭ больше 40 пг Характерные изменениякостного мозга Низкое содержание вплазме витамина В12 или фолиевой кислоты
	Гиперспленизм	Увеличенная селезенка;ретикулоцитоз Гиперплазированныйкостный мозг
	Аплазия,индуцированнаяцитостатиками	Анамнез Ранняя регенерациякроветворения Эритробласты инезрелые гранулоциты в крови
	Метастазыв костный мозг	Костныймозг: фиброз, опухолеваяинфильтрация
Анемия и тромбоцитопения	СиндромЭванса (гемолитическая анемия)	Выраженныйретикулоцитоз, позитивныйантиглобулиновый тест Мегатромбоциты
	Кровотечение при идиопатическойтромбоцитопеническойпурпуре	Ретикулоцитоз Мегатромбоциты Сниженный уровеньжелеза в плазме
Анемия и агранулоцитоз	Острыйагранулоцитоз	Числотромбоцитов в норме или увеличено; резко снижено число нейтрофилов Костный мозг:отсутствие гранулоцитов или прекращениеих созревания
	Предлейкоз	Костныймозг: гиперплазия, часто встречаются клетки Пельгсра,микромегакариоциты

Другая сложнаяпроблема состоит в отличии АА от некоторыхформ миелобластного лейкоза ипотенциально предлейкозныхкостномозговых дисплазий, которые могутпроявляться в виде гипоплазии ипанцитопении костного мозга и встречаютсяу пожилых лиц довольно часто. Внимательноеисследование крови и костного мозга обычновыявляет небольшие количества атипичныхмиелоидных клеток или измененныемегакариоциты («микромегакариоциты») вбиоптатах. В особо сложных случаяхдоказательства наличия лейкоза могут бытьполучены посредством хромосомного анализаили изучения пролиферативныххарактеристик гранулоцитарных колоний и«кластеров». На практике отличие двух этихзаболеваний —АА и лейкоза—не всегда способствует их эффективномулечению; состояние больных олигобластнымлейкозом может иногда улучшиться после химиотерапии (см.главу 11), нолечение антитимоцитарнымглобулином (АТГ) вряд ли будетэффективным.

Лечение АА

Этот вопрос былрассмотрен в обзорах Lewis,Gordon-Smith (1982) и Gordon-Smith (1979b). Нижеособое внимание будет уделено лечениюбольных пожилого возраста.

Важно установить, какойиз известных этиологических фактороввоздействовал на больного. В пожиломвозрасте, по-видимому, идиопатическиеформы АА встречаются чаще; однако это можетотражать трудности в идентификацииконкретного вещества, оказавшеготоксическое воздействие, особенно еслитакое вещество широко используется, а рискразвития аплазии очень мал. Идентификациятакого вещества требует внимательногосбора анамнеза. Вероятность воздействия напожилого больного более чем одногомиелотоксичного агента особенно велика, ноиз-за ослабления памяти такие больные невсегда могут вспомнить названиелекарственного препарата! В такихситуациях имеет смысл попроситьродственников принести для проверки всетаблетки и другие лекарства, которыепациент принимал в течение 6мес до возникновения недостаточностикостного мозга. Врач долженрасспросить об увлечениях, которые могутбыть связаны с воздействием химическихвеществ (например, садоводство).Разумеется, в случае приема несколькихпрепаратов не всегда удается определить,какой из них вызвал повреждение костногомозга. В данной ситуации прием любогопрепарата, назначенного не по жизненнымпоказаниям, необходимо прекратить.

Если идентифицированпрепарат высокого риска (например,левомицетин, сульфаниламиды, карбамазол),его впредь никогда не следует назначатьданному больному. Если подозрение пало напрепарат золота, его необходимо удалить изорганизма с помощью хелатирующеговещества. Изредка гипоплазия костногомозга может быть следствием заболевания, ане лекарственного средства, назначенногодля его лечения. Трансплантацию костногомозга, метод выбора при лечении тяжелой АА,в настоящее время невозможно применить упожилых пациентов. Это обусловлено нетолько трудностью подбора подходящих(HLA-совместимых)доноров среди их сибсов, но и тем что у лицстарше 40 лет значительно возрастает рискразвития реакции трансплантат противхозяина.

Всех больныхгипопластической анемией следуетпредупреждать о необходимости изменитьсвой жизненный уклад, с тем чтобы уменьшить риск возникновенияинфекций. Это особенно касается пожилых больных, у которыхдаже небольшая ссадина часто приводит квозникновению инфекционного осложнения,способного быстро превратиться вугрожающее жизни состояние.Больныххронической АА по возможности не следуетгоспитализировать, посколькугоспитализация связана с риском развитиявнутрибольничных инфекций.

Поддерживающаятерапия

Переливание кровипроводят не чаще, чем это необходимо дляуменьшения тяжести симптомовсердечно-сосудистой недостаточности.Переливание крови с целью поддержаниягемоглобина на произвольно выбранномуровне является ошибкой. Даже в старостиорганизм может адаптироваться к весьманизкому показателю гематокрита. Уконкретного пациента характер потребностив переливаниях крови зачастую весьмастабилен. Неожиданное изменение этойпотребности может указывать на кровопотерю, инфекцию или,наоборот, на улучшение функции костного мозга. Рекомендуетсявводить эритроцитарную массу,консервированную замораживанием,поскольку при этом меньше рисксенсибилизации или передачи вируснойинфекции.

В случае выраженнойтромбоцитопении необходимо переливатьтромбоциты, но и в таких ситуациях следуетсформулировать стратегию терапии с учетомимеющихся возможностей и клиническогосостояния больного. Тяжелые кровотеченияредко возникают при числе тромбоцитовбольше 30·109/л.

Кожная пурпура кактаковая, без внезапного падения числатромбоцитов, не является показанием кзаместительному введению тромбоцитов. Ихпереливание показано при свежихкровоизлияниях в сетчатку иликровотечении из слизистых оболочек.Возникновение инфекции часто связано срезким падением прежде стабильного уровнятромбоцитов и обычно служит показанием квведению тромбоцитов. Сложности,возникающие в связи с выработкой антител ктромбоцитам и (или) к антигенам HLA,обсуждаются в главе 9.

Большинствогематологов не рекомендуют применять впрофилактических целях антибиотики убольных с хроническими нейтропеническимисостояниями при отсутствии лихорадки. Инойподход возможен к лечению лиц пожилоговозраста с персистирующими очаговымиинфекциями типа бронхоэктазов илипиелонефрита. При возникновении инфекциинеобходимо немедленно идентифицироватьвозбудителя и начать соответствующуюантибиотикотерапию, которая применительнок грамотрицательному возбудителю обычнодолжна состоять во внутривенном введениикомбинации препаратов типа гентамицина ицефалоридина в зависимости отчувствительности возбудителя. Притяжелой инфекции, неподдающейся лечению соответствующимиантибиотиками, может бытьпоказано переливание гранулоцитов отслучайного или HLA-совместимого донора и иногдаизоляции больного в стерильных условиях.Однако мы пока не располагаемубедительными данными об эффективноститакого подхода в плане продления жизнибольных с хронической гипоплазиейкостного мозга.

Лечениеандрогенами

Андрогенные стероидыбыли применены для лечения АА у детей в начале 60-х годов, а позже ихстали использовать и для лечения взрослых[Gardner, 1978]. Поповоду их эффективности до сих пор нетединого мнения. Андрогены стимулируютвыработку эритропоэтина (и без тоговысокую при аплазии) и, возможно,увеличивают скорость репликацииэритропоэтин-чувствительныхстволовых клеток. У здоровых лиц андрогеныувеличивают ООЭ, аналогичныйэффект наблюдался также у некоторыхбольных апластической анемией идиспластическими нарушениями костногомозга. Однако влияние на число тромбоцитови гранулоцитов зачастую не столь выражено;некоторые наблюдения свидетельствуют, чтолечение андрогенами не увеличиваютпродолжительность жизни больных. Тем неменее существует довольномногочисленная группа больных, которыечастично или полностьюзависят от терапии андрогенами, поэтомуоксиметалон, по-видимому, следуетназначать на срок до 3 мес всем больным,нуждающимся в переливании крови. Обычнуюдозу (200—300 мг всутки) можно снизить в случаевозникновения побочных эффектов, таких какхолестатическая желтуха, задержкажидкости, вирилизм и психическиеизменения, которые особенно опасны упожилых. Хорошие результаты были полученыпо крайней мере в одном исследовании[Besa et al., 1977] трииспользовании невирилизующего метаболитатестостерона— этиохоланолона. Длительноеприменение кортикостероидов в низких дозах при апластической анемии,по-видимому, не дает эффекта,но некоторые исследователи считаютцелесообразным.прием их в больших дозах вкачестве иммунодепрессивной терапии притяжелых формах заболевания (см. следующийраздел).

Лечениеантитимоцитарным глобулином (ATГ)

Приведенные вышеданные об участии патологическихиммунологических процессовв развитии ААстимулировали попытки лечитьэто заболевание иммунодепрессивнымипрепаратами. Время от времени испытывалисьцитотоксические препараты типациклофосфана, которые однако вызываютсопутствующую миелодепрессию. Былонесколько попыток использовать лошадиныйантитимоцитарный глобулин, который неугнетает костный мозг, но часто вызываеттромбоцитопению. Результаты весьмапротиворечивы: одни исследователиутверждают, что этот метод лечения так жехорош, как и аллогенная трансплантация уболее молодых лиц, или даже лучше нее[Speck et al., 1981],другие получили менее впечатляющиерезультаты. К числу сложностей относятсянестандартизованность и недостаточная«специфичность АТГ. Тем не менее этутерапию, по-видимому, стоит применять нараннем этапе развития заболевания; вдалеко зашедших случаях АА она редко даетположительные эффекты.

Обычная процедуразаключается в медленном вливании АТГ вдозах 10—40 мг/кгв течение 2 ч. До вливания необходимоудостовериться в том, что у больногоотсутствует сенсибилизация к лошадиномубелку. С этой целью проводят внутрикожныйтест или закапывают препарат вконъюнктивальный мешок. Вливанияповторяют до 5 раз. (Существуют препаратыАТГ и другого происхождения, напримеркроличий.) Некоторые специалистырекомендуют большие дозы, чем указаныздесь, но при этом обычно наблюдаютсяпобочные эффекты. Кроме анафилактическихреакций (которые не всегда удаетсяпредсказать с помощью кожного теста!),могут возникать и другие, иногда довольноопасные осложнения, например лихорадка,кожная сыпь, артралгии, головная боль, болив животе, рвота и кровоизлияния,обусловленные усилением тромбоцитопении.Поэтому больным с уже развившейся глубокойтромбоцитопенией целесообразно вводитьтромбоцитную массу. По некоторым данным,АТГ наиболее эффективен у больных, которыеуже получают андрогены. Улучшение, если ононаступает, развивается постепенно и можетне проявляться в течение несколькихнедель. Первым признаком улучшениязачастую является снижение потребности впереливании крови, может возрастать такжечисло тромбоцитов и гранулоцитов.

Применениекортикостероидов в низких дозах не даетзаметного эффекта при АА, однако некоторыеисследователи отметили улучшениесостояния больных после лечения короткимикурсами метилпреднизолона в очень высокихдозах и предположили, что его действиесходно с действием АТГ и выражается вподавлении патологических иммунныхпроцессов [Bacigalupo et al, 1981]. Для пожилых лиц такое лечениенесомненно опасно.

ИЗОЛИРОВАННЫЕЦИТОПЕНИИ

При АА поражаютсяполипотентные стволовые кроветворныеклетки, тогда как повреждение более зрелыхклеток проявляется в виде моно- илибицитопении. Предполагается, что в такихслучаях стволовые клетки интактны, анаблюдаемый клеточный дефицит обусловленгипоплазией или нарушенным созреваниемспецифической клеточной линии(«неэффективный» миелопоэз) илирасходованием (разрушением) клеток напериферии, равным по скорости ихобразованию.

ЭРИТРОЦИТАРНАЯАПЛАЗИЯ

Это заболеваниевстречается реже, чем АА, но егохроническая форма особенно частонаблюдается у пожилых лиц. Этиологическаяклассификация хронической формыэритроцитарной аплазии представлена втабл. 18. Для нее характерна рефрактернаянормохромная анемия без таких признаковАА, как повышенная кровоточивость. Можетиметь место слабо выраженнаяспленомегалия. При вторичных формахэритроцитарной аплазии могут наблюдатьсяпризнаки поражения соединительной ткани,симптомы лимфомы и т. п. Твердо доказанасвязь эритроцитарной аплазии с тимомой,особенно у женщин. Картина кровихарактеризуется резко выраженнойретикулоцитопенией без каких-либонарушений грануло- и тромбоцитопоэза. Вкостном мозге, клеточность которого частонормальна, обнаруживается либо полноеотсутствие эритробластов, либо небольшоечисло проэритробластов. Иногда отмечаетсякостномозговой лимфоцитоз. Прииммунологическом исследованииможет выявляться гипо- илигипергаммаглобулинемия; иногдаобнаруживаются антитела к эритроцитам ипарапротеины [Geary, 1979; Sieff,1983].

Таблица 18. Клиническаяклассификация хронической эритроцитарнойаплазии

Идиопатическая

предположительноаутоиммунного генеза а

патогенез неясен

Связанная с:

тимомой а

аутоиммуннымзаболеванием а (например, системная краснаяволчанка, аутоиммунная гемолитическаяанемия, тиреоидит и т. п.)

раком а, лимфомой а, миеломой

лекарствами?

предлейкознымидисплазиями

тяжелым пищевымдефицитом

а Унекоторых больных выявлены гуморальныеаутоантитела к эритроидным клеткам иэритропоэтину. В небольшом числе случаевобнаружены также лимфоцитотоксическиеантитела. Примечательно, что хроническаяпочечная недостаточность хотя исопровождается подавлением кроветворения,редко приводит к морфологическивыраженной эритроидной аплазии.

Патогенез

Остраясамоограниченная эритроцитарная аплазиявстречается в основном у детей и молодыхвзрослых и вызвана, вероятно, инфекциейпарвовирусами. У людей старше 50 лет этотсиндром часто характеризуется медленнымразвитием и тенденцией к переходу вхроническую форму, хотя и встречаютсяслучаи спонтанной ремиссии.Иногда в основе указанной патологиилежит клональное нарушение,вызванное мутацией стволовой кроветворнойклетки, и у больных этой группы спустямесяцы или годы может возникатьмиелобластный лейкоз. Поражается восновном эритроидный росток, однако приисследовании крови и костного мозга частовыявляются признаки гранулоцитарной имегакариоцитарной дисплазии, а позже могутвозникать другие формы цитопений.

Хромосомные аномалиитакже свидетельствуют о наличиипредлейкоза. Эта форма эритроцитарнойаплазии не подвергается спонтаннойремиссии. Другая большая группахронических случаев является следствиемаутоиммунных нарушений клетокэритроидного ряда. Экспериментальныеданные свидетельствуют, что подавлениеэритропоэза в ряде случаев обусловленоантителами или иммунными комплексами[Krantz, 1974]. Иногдамишенью для IgG-антител, прикрепляющихся кклеточной поверхности, являютсяэритробласты; изредка в роли антигенавыступает эритропоэтин.

Описано угнетениекроветворения, опосредованное клеточнымииммунными механизмами. У таких больныхмогут обнаруживаться другие клиническиеили серологические признаки аутоиммунныхнарушений, например положительный кожныйтест на гиперчувствительностьзамедленного типа или антител к гладкиммышцам. Указанный синдром может такженаблюдаться в рамках такихлимфопролиферативных заболеваний, какхронический лимфолейкоз, неходжкинскаялимфома и миелома. Механизм связиэритроцитарной аплазии с тимомой,описанный много лет назад, остаетсянеясным; примерно в 50 % случаевэритроцитарной аплазии выявлялась также итимома. Наиболее вероятное объяснениесостоит в том, что и опухоль, и анемияявляются вторичнымифеноменами по отношению к хроническимиммунологическим нарушениям; опухоль тимуса обычнопредшествует развитиюэритроцитарной аплазии, а послехирургического удаления тимомы в рядеслучаев наступает ремиссия аплазии.

Лечение

Как и при другихцитопениях необходимо идентифицировать ипо возможности устранить экзогенныйфактор, воздействию которого подвергаетсябольной. Предполагается, чтоэритроцитарную аплазию вызывает целый рядлекарственных средств» втом числе многие из тех, которые являютсяпричиной АА. При наличиикосвенных клинических или серологическихсвидетельств аутоиммунной природы болезни можнопопытаться прибегнуть киммунодепрессивной терапии. Тимому повозможности следует удалить хирургическимпутем, поскольку у 30 % оперированных больных наступает ремиссия и понекоторым данным иммунодепрессивная терапия оказываетсяболее эффективной после тимэктомии. Иногдахороший эффект дают андрогены,причем последостижения ремиссии поддерживающаятерапия не требуется.

Используют различныеформы иммунодепрессивной терапии. Унебольшого числа больных хороший эффектдают кортикостероиды, но обычно бываетнеобходимо применять цитотоксическиепрепараты типа циклофосфана (150 мг в сутки)или такие антиметаболиты, как азатиоприн(100 мг в сутки). Эти препараты неизбежновызывают миелодепрессию той или инойстепени. Изредка ремиссия наступала послеприменения антилимфоцитарного глобулина ввиде самостоятельного курса или вслед захимиотерапией. Имеются казуистическиесообщения о ремиссии после плазмафереза[Messner et al., 1981],изредка эффективной оказываетсяспленэктомия.

НЕЙТРОПЕНИЯ

Согласно определению,нейтропения — это снижение общего числа нейтрофилов до уровня менее 1,5-109/л. Термин«агранулоцитоз» часто используют дляобозначения внезапно возникшей глубокойнейтропении. У этого заболевания, как и упанцитопении, много причин,и только некоторые из них являютсявнутренними по отношению ккостному мозгу. Нейтропения можетразвиваться вследствие каксниженной продукции клеток в костном мозге(в результате гипоплазии гранулоцитарногоростка или неэффективного гранулопоэза),так и ускоренной потери клеток из крови.Такая потеря в свою очередь может бытьвызвана иммунными илинеиммуннымипроцессами. В некоторых случаях хроническая нейтропения, вероятно,обусловлена нарушением функцииТ-лимфоцитов [Bagby et al., 1983]. Нейтропения и транзиторнаятромбоцитопения часто связаны с вируснымиинфекциями и реже — с бактериальными ириккетсиозными.

Сниженный гранулопоэзхарактерен для хронической гипоплазиикостного мозга, но может встречаться и какизолированная цитопения при опухолевойинфильтрации костного мозга и послеприменения цитотоксических препаратов.Таким образом, костномозговаянедостаточность приводит к сниженнойпродукции гранулоцитов, причемодновременно происходит и истощениегранулоцитарных пулов организма — депонированных ициркулирующих (в селезенке и кровяномрусле). В таких случаях продолжительностьжизни нейтрофилов не нарушается, хотяизредка в крови могут появляться незрелыеклетки. Продукция гранулоцитов может бытьснижена при некоторых конституциональныхи приобретенных заболеваниях, которыеудается диагностировать только в болеепозднем периоде жизни. К числу такихсиндромов относят циклическуюнейтропению, так называемуюдоброкачественную семейную нейтропению,хроническую гипопластическую нейтропению ихроническую идиопатическую нейтропению.

Нейтропеническийсиндром, особенно часто обнаруживаемый унегров Вест-Индии, обусловлен скореенарушенной задержкой гранулоцитов вдепонированном пуле, а не снижением ихвыработки. Такая «псевдонейтропения» неприводит к снижению общей массыгранулоцитов в организме, и у больных вответ на инфекцию развивается адекватныйнейтрофильный лейкоцитоз. Клиническиепроявления многих из этих синдромов слабовыражены [Wintrobe, 1981].

Медикаментознаянейтропения

Считается, что телекарственные средства, которые вызываютэритроцитарную аплазию,могут быть и причиной нейтропении. Непонятно, почему одно и тожелекарство у одного человека вызываетпанцитопению, а у другого — изолированнуюцитопению. В дополнение к цитотоксическийпрепаратам, антиметаболитам и препаратам,вызывающим скрытые повреждения костногомозга, идентифицирована отдельная группавеществ, которые нередкоявляются причиной нейтропении. Примером можетслужить фенотиазин, которыйдовольно часто вызывает нейтропению упациентов психиатрических больниц [Pisciotta, 1973].

Этот препарат нарушаетсинтез ДНК лишь у некоторых больных, причемтяжесть нейтропении соответствует общейдозе лекарства.

К препаратам этойгруппы относятся также некоторыетиреостатики, противосудорожные средстваи антибиотики, включая пенициллин и другиебета-лактамы. Пенициллин вызываетнейтропению только в больших дозах, причемона обусловлена нарушением созревания, ане гипоплазией, и обратима [Netlel et al., 1983]. В данномслучае нейтропения вызвана генетическидетерминированным метаболическимдефектом и зачастую развивается исподволь.Более острое начало агранулоцитозаобусловлено вероятнее всегоиммунологическими механизмами.

Лечение

Лечение зависит оттяжести клинической картины.Восприимчивость к инфекции увеличиваетсяпри падении числа гранулоцитов ниже 1·109/л ирезко возрастает при снижении этогопоказателяниже уровня 0,5·109/л;исключение составляют перечисленные вышедоброкачественные нейтропеническиесиндромы. Острый агранулоцитоз относится кчислу неотложных медицинских состояний,требующих интенсивного лечения, котороеописано в главе 15. При менее тяжелойнейтропении обусловленнойнедостаточностью костного мозга,необходимо идентифицироватьпричину, например воздействиелекарственного препарата илииммунологические нарушения, и уже потомназначать лечение. Исследование костногомозга позволяет отличить гипоплазиюгранулоцитопоэза от нарушения созревания.Последнее чаще всего вызываетсяхроническим иммунологическимповреждением; аутоиммунная нейтропенияпризнана отдельной нозологическойединицей. Больным этой группы показаннепродолжительный курс кортикостероидов.Предпринимались попытки использоватьплазмаферез, и в ряде случаев сообщалось обочень хорошем эффекте этого метода. Иногдаопределенный эффект дает спленэктомия. Длялечения хронических гипопластическихнейтропений предлагалось использоватьсоли лития [Barrett, Faille, 1980], однако такие попытки далиразочаровывающие результаты; кроме того,риск токсического действия на почкивынуждает внимательно контролироватьуровень препарата в плазме.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ,ОБУСЛОВЛЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГОМОЗГА

У пожилых лиц наиболеевероятной причиной тромбоцитопении этоготипа является инфильтрация костного мозгатакими опухолями, как рак, лимфома и лейкоз.Хроническая тромбоцитопения нередкопредшествует миелоидному лейкозу. Иногдаобнаруживаются другие признакипредлейкозной миелодисплазии, но в любомслучае костномозговые мегакариоциты(число которых может быть увеличено илиуменьшено) имеют необычную морфологию.Изредка после частичной ремиссииапластической анемии сохраняетсяамегакариоцитарная тромбоцитопения, тогдакак содержание гемоглобина и числонейтрофилов достигают нормальныхуровней.

К числу костномозговых«ядов», способных вызвать селективноеповреждение мегакариоцитов, относяттиазиды, а также эстрогены в высоких дозах.Изредка тромбоцитопения, обусловленнаячастично снижением в костном мозге числамегакариоцитов наблюдается прихроническом алкоголизме [Aster,1977].

ГИПЕРСПЛЕНИЗМ

Селезенку можнорассматривать как лимфоидный орган,приспособленный для выполнения рядагематологических функций. Эти функции уздоровых лиц не совсем ясны, хотя известно,что они включают лимфопоэз и выработкуантител, кроветворение, фильтрацию,деструкцию дефектных или состарившихсяэритроцитов, фагоцитоз и удалениекорпускулярного материала и иммунныхкомплексов из крови, депонирование железа,фактора VIII инекоторых липидов, а также, возможно,выработку некоторых стимуляторовфагоцитарной активности типа тафтсина[Bowdler, 1983; Lockwood,1983]. Высказывалось предположение осуществовании гормональной функции,модулирующей выработку кроветворныхклеток в костном мозге, однако оно неполучило убедительногоподтверждения.

Главныегематологические признаки гиперспленизмасвязаны с нарушением таких функцийселезенки, как фильтрация и депонированиеклеток крови, а также с влиянием увеличенияселезенки на состояниевенозной системы органов брюшной полости.Конечно, секвестрация клетоккрови в некоторых случаях имеет важноезначение (при гигантской спленомегалии вселезенке может быть сосредоточено до 80 %всего пула тромбоцитов и до 40 % всей массыэритроцитов), но зачастую доминирующиммеханизмом анемии является увеличениекровотока через селезенку и портальныевены. Возникающая в результате этогогиперкинетическая портальная гипертензиясопровождается увеличением объема крови: убольных с частичной недостаточностьюкостного мозга возрастает объем плазмыкрови, следствием чего являетсядилюционная анемия.

Иногда гиперспленизмделят на две категории: первичный, когданарушения функций селезенки обусловленыразвивающимся в ней самой патологическимпроцессом, и вторичный, когда селезенкавовлекается в болезненный процесс,возникший в другой области организма (табл.15). «Скрытый» гиперспленизм можноопределить как функциональнуюразновидность, при которойцитопения полностью компенсируетсягиперплазиейкостного мозга. Кроме того,существуют такие состояния, как врожденныйсфероцитоз, при котором селезенка сама посебе нормальна, но подвергается «рабочейгипертрофии». Интересным примером рабочейгипертрофии является незначительноеувеличение селезенки, которое происходит убольных с хроническойпочечной недостаточностью, особенно у находящихсяна длительном диализе. В этомслучае дополнительный гемолиз, вследствиеразрушения селезенкой слегка измененныхэритроцитов не может быть компенсированиз-за подавления функций костного мозга. Втакой ситуации спленэктомия можетприводить к увеличению уровня гемоглобина.Радионуклидные исследования позволяютгематологу выяснить особенностинакопления1 эритроцитов в селезенке и наосновании полученных результатовопределить, локализован первичный дефект всамом органе или на уровнеэритроцитов.

Клиническоеопределение

Ни одно из определенийнельзя признать вполнеудовлетворительным. Обычными критериямигиперспленизма являются: а)дефицит клеток крови одного или несколькихростков; б) гиперплазиясоответствующего ростка (ростков) вкостном мозге, которой зачастуюсопутствуют такие морфологическиепризнак» ускоренного оборота клеток, какпостоянный ретикулоцитоз; в)спленомегалия; г) коррекция цитопениипосле спленэктомии [Dameshek, 1955]. Однакогиперспленизму может сопутствовать иуменьшение клеточности костного мозга,например при опухолевой инфильтрации илифиброзе, а иногда — при хроническойапластической анемии. И вэтих ситуациях положительный эффектспленэктомии может быть обусловлен какуменьшением кровотока в органах брюшнойполости и снижением объема плазмы, так иустранением физической секвестрацииклеток крови.

Спленэктомия приболезняхкрови

Многие болезни,вызывающие вторичный гиперспленизм,,описаны в других разделах этой книги, анаиболее важные из них перечислены в табл.15. «Первичный» гиперспленизм наиболеераспространен в тропиках (криптогеннаяспленомегалия) и во многих регионах связанс гипериммунизацией к малярийномуплазмодию. Особая форма нетропическойидиопатической спленомегалии описана вЕвропе [Dacie et al.,1967]; она часто,, хотя и не всегда,предшествует лимфоме. Врачи неохотноназначают спленэктомию больным пожилоговозраста. Это связано со знанием того, чтооперация паллиативна и редко приводит кизлечению, а также неизбежносопровождается риском таких осложнений,как поддиафрагмальный абсцесс итромбоэмболия.

Crosby (1966)подчеркнул, однако, что гематологическиепоказания к спленэктомии необязательноснижаются только из-за возраста больного. Операцию исвязанные с ней опасности следуетрассматривать в связи с тяжестьюгиперспленизма, скоростью егопрогрессирования, динамикой основного,обусловившего гиперспленизм заболевания исопутствующих поражений других систем.Так, при хронической иммуннойтромбоцитопении спленэктомия может бытьпредпочтительней длительного» лечениякортикостероидами. В случаях массивнойспленомегалии при лимфолейкозе инекоторых типах неходжкинской лимфомы,вероятно, лучше прибегнуть кхирургическому удалению селезенки, а не кинтенсивной химио- или радиотерапии,особенно при ограничениях, обусловленныхтромбоцитопенией. К сожалению, нетубедительных данных, что спленэктомияпродлевает жизнь таким больным.

При злокачественныхновообразованиях важно установитьотносительный вклад гиперспленизма инедостаточности костногомозга в развитие хронических цитопений.Например, при» волосатоклеточном лейкозепоказанием к спленэктомии часто служитрезкая панцитопения. Гиперспленизм приэтом заболевании, вероятно, связан снарушением селезеночной архитектуры[Eichner, 1979]опухолевыми клетками, но, кроме того;.обычно имеет место и костномозговаянедостаточность. Спленэктомия редкопоказана при застойной спленомегалии,которой сопутствует только гранулоцито-и(или) тромбоцитопения. У этих больныхобычно развивается адекватнаягранулоцитарная реакция за счет общегопула этих клеток, а тромбоцитопения редкодостигает такой тяжести, чтобы бытьединственной' причиной кровотечений. Присиндроме Фелти результаты спленэктомииобычно неудовлетворительны, поскольку утаких больных цитопении обусловленыбольшим числом различныхмеханизмов.

При аутоиммуннойгемолитической анемии для оценкипоказаний к спленэктомии часто проводятрадионуклидные исследования, однакоинформативность таких методов весьмаограничена. По-видимому, к спленэктомииследует прибегать даже у пожилых больных,если с этой болезнью не удается справитьсяс помощью соответствующейиммунодепрессивной терапии. Примиелофиброзе ведущимгематологическим нарушениемзачастую является увеличение объема плазмы.Можно было бы предположить, что удалениемассы миелоидной ткани, должно приводить кснижению у данного пациентафункциональной возможности кроветворнойсистемы, но в действительности лишь унемногих больных после операции возникаетанемия [Milner et al.,1973]. Существует много казуистическихсообщений о клиническомулучшении после спленэктомии у больных смиелоидной метаплазией, однако до сих пор недоказано, что операция продлевает жизнь, и,кроме того, она, несомненно, весьма опаснадля пациентов. Наконец, клиническоеулучшение после спленэктомии можетнаступать благодаря действию ещенеизвестных механизмов или бытьрезультатом прерыванияиммунопатологического процесса. Такойэффект спленэктомия может давать приэритроцитарной аплазии, тромботическойтромбоцитопенической пурпуре иидиопатическом легочномгемосидерозе.

Каждый больной,перенесший спленэктомию, подвергаетсяриску развития пневмококковой септицемии,и поэтому некоторые авторитетныеисследователи рекомендуют проводитьактивную иммунизацию противпневмококка.

X. М.Ходкинсон (Н. М. Hodkinson)

ГЛАВА 7

СКРИНИНГ НА АНЕМИЮ И ЕЕПРОФИЛАКТИКА

СКРИНИНГ

Анемия, особенно еенаиболее распространенные формы — железодефицитная ипернициозная, у людей пожилого возраставстречается, по-видимому, довольно часто, всвязи с чем возникает вопрос оцелесообразности проведения скрининга наанемию.

Критериицелесообразности разработки и проведенияпрограмм скрининга в отношенииопределенных заболеваний былипроанализированы, например, Holland (1974) и Whitby (1974). Важнейшиеположения можно суммировать следующимобразом:

1. Каково значениеданного заболевания? — Ответ на этот вопросзависит от частоты и тяжестирассматриваемого заболевания.
2. Поддается ли онолечению? —Возрастает ли эффективность лечения врезультате ранней диагностики исуществуют ли соответствующие средствадля лечения?
3. Существуют личеткие критерии диагностики данногозаболевания?
4. Располагаем ли мысоответствующей стратегией в отношениипограничных результатов?
5. Имеется ли в нашемраспоряжении удовлетворительный диагностический тест — общепринятый,воспроизводимый и доступный?

ЗНАЧЕНИЕАНЕМИИ

На первый взглядопределить место, которое анемия занимаетв структуре заболеваемости лиц пожилоговозраста, несложно. По данным Hyams (1978), которыйобобщил результаты ранее выполненнойработы, распространенность анемии средипожилых членов общей популяции составляетоколо 10—12%(размах колебания от 1 до55%), а средипожилых госпитализированныхбольных —примерно 20%. Наиболее распространенным илегко поддающимся лечению типом анемииявляется железодефицитная анемия, поэтомуоснования для скрининга на это заболеваниевыглядят как будто бы убедительными.Вместе с тем приводимые данные ораспространенности анемии варьируютсяотчасти из-за использования при еедиагностике различных критериев. Так, вкачестве нижней границы нормальногосодержания гемоглобина приводились такиеего уровни, как 119, 125, 130, 138 и 140 г/л длямужчин, 104 и 120 г/л для женщин и 117, 118, 119 и 127г/л для лиц обоего пола! Однако величины 120г/л для женщин и лиц обоего пола и 130г/л для мужчинявляются модами и медианами совокупностейнаблюдений 21 популяционного обследования,которые упоминались выше. Ясно, что анемиюнельзя отнести к числу четкоохарактеризованных заболеваний!

Даже если критерий,скажем, 120 г/л является общепринятым,означает ли небольшое снижение уровнягемоглобина ниже значения такого критерия,что пациент болен и нуждается в лечении или обследовании? Это ключевойвопрос, поскольку популяционные исследования показали, чтоуровни гемоглобина в 100—200 г/л встречаютсядовольно часто, а более низкиеуровни—гораздо реже. Так, например, McLennan и соавт. (1973) приобследовании крупной, частичностратифицированной популяционной выборкиустановили, что у 7,5 % мужчин и 20 % женщинуровень гемоглобина ниже 120 г/л, однакотолько у 2,4 % лиц обоего пола он ниже 100 г/л.По данным аналогичной работы Elwooki и соавт. (1971), уровеньгемоглобина ниже 100 г/л выявлен только у 1 %лиц, причем все они были женского пола.Авторы установили, что низкие уровнигемоглобина тесно коррелировали спризнаками дефицита железа. Можносогласиться, что в таких случаях оправданасоответствующая терапия дляпредотвращения пагубных воздействий каканемии, так и самого дефицита железа.

Далее, некоторыепопуляционные обследования, в том числеспециально в группах пожилых лиц, былипосвящены выяснению зависимости прогнозазаболевания от уровня гемоглобина. Elwood (1973) пыталсяустановить, имеется ли взаимосвязь междустепенью анемии и субъективнымисимптомами или такими объективнымипоказателями, как сердечный выброс.Выявлена связь симптомов с уровнямигемоглобина ниже 70—80 г/л. Точно так же установлена связьтахикардии, увеличенного сердечного выброса и сниженнойсосудистой резистентности с уровнямигемоглобинаниже 70—80 г/л.Кроме того, в контрольных исследованиях не было обнаруженоулучшения в результате лечения состояниябольных железодефицитной анемией, еслиуровень гемоглобина в крови до началаприема препаратов железа был выше 80 г/л.Вопрос об общем значении дефицита железабыл также изучен Elwood,Hughes (1970), которые в ходеконтролируемого исследования не выявилиположительного влияния терапии надвигательную и психомоторную функцииженщин с железодефицитнымсостоянием.

Было показано, что поуровням гемоглобина можно прогнозироватьсмертность среди пожилых лиц, однакоувеличение смертностиассоциируется с повышенными, а не сосниженными уровнямигемоглобина [Waters et al., 1969]. Такая ассоциация может быть обусловлена тем, что повышениеконцентрации гемоглобинапроисходит при заболеваниях органовдыхания или вследствие увеличениявязкости крови, способствующеготромбоэмболический нарушениям. Приобследовании 852 пожилых лиц Hodkinson, Exton-Smith (1976) необнаружили связи между уровнемгемоглобина и смертностью на протяжении 5лет наблюдения. Таким образом, нетдоказательств того, что у лиц пожилоговозраста некоторое снижение уровнягемоглобина, рассматриваемое многимиавторами как анемия, имеет неблагоприятныепоследствия в плане субъективныхсимптомов, измененийсердечно-сосудистой системы илисмертности. Такие последствия отмечаются только приснижении уровней гемоглобина ниже, скажем,80 г/л, однако подобные показатели редковстречаются в популяционныхвыборках.

ПОДДАЕТСЯ ЛИ АНЕМИЯЛЕЧЕНИЮ?

В большинстве случаеванемию, обнаруживаемую при популяционныхисследованиях среди лиц пожилого возраста,можно с уверенностью отнести к категориижелезодефицитной [DHSS, 1972; McLennanet al., 1973; Elwood et al., 1971]. Такаяанемия легко излечивается препаратамижелеза. Однако, как указано выше, подобноелечение не приводит к улучшению состояниябольного с умеренно выраженной анемией.Нелеченая и даже усилившаяся со временемжелезодефицитная анемия столь же легкоподдается лечению. Нужно ли, однако,стремиться к выявлению слабовыраженныхпризнаков железодефицитной анемии на томосновании, что они могут указывать наналичие других заболеваний, которыеприводят к анемии вследствие повышенной кровопотери икоторые можно устранить благодаря раннему распознаванию илечению? В табл. 19 перечислены наиболеечастые из известных причинжелезодефицитной анемии; пищевой дефицит вчистом виде, вероятно, встречается оченьредко. Среди перечисленных причин самымираспространенными являются, по-видимому,кровотечения, вызванные приемом лекарств,и язвенная болезнь, своевременноераспознавание которых может принестипользу больному. Полезным может быть ираннее обнаружение опухолей, особенно ракатолстой кишки, однако скрининг на анемию неувеличит значительно частоту обнаружениярака и не может быть признан подходящим дляэтой цели [Elwood, 1974].

Таблица 19. Важнейшиепричины железодефицитной анемии у пожилыхлиц

Желудочно-кишечныекровотечения, вызванные приемомацетилсалициловой кислоты, бутадионаи других нестероидных противовоспалительныхсредств

Желудочно-кишечныекровотечения, вызванные приемомкортикостероидов

Язвенная болезнь

Грыжа пищеводногоотверстия

Рак пищеварительноготракта (желудок, толстая кишка)

Ангиодисплазиякишечника

Ранее перенесеннаяоперация на желудке

Дивертикулит толстойкишки

Вторым по частоте типоманемии, обнаруживаемым при популяционныхобследованиях, является пернициознаяанемия. И в этом случае более выраженнаяанемия хорошо поддается лечению. Такимобразом, единственным преимуществомлечения пернициозной анемиина бессимптомной стадии может быть предотвращение подостройкомбинированной дегенерации спинногомозга, которую на поздней стадии не всегдаудается устранить посредством лечениявитамином В12.Однако такое состояние встречаетсячрезвычайно редко, и поэтому потенциальнаявероятность снизить его частоту оченьмала.

МОЖНО ЛИ ЧЕТКООХАРАКТЕРИЗОВАТЬ АНЕМИЮ?

Из последующегоизложения вскоре станет понятно, что датьчеткое определение анемии не удается.Уровни гемоглобина, установленные при популяционныхобследованиях, имеют не бимодальное, анепрерывное распределение.

При такомраспределении, разумеется, невозможнообнаружить отрицательную скошенность,которую следовало бы ожидать, если бысуществовала малочисленная группа больныханемией, «скрытая» в нижнем крае всегораспределения. Вместе с тем, по даннымMcLennan и соавт.(1973), существует четкая взаимосвязь междунизкими уровнями сывороточного железа инасыщения сыворотки железом, с однойстороны, и низкими уровнями гемоглобина, сдругой. Значимая связь между этимипоказателями выявлена и в другомисследовании [DHSS, 1972]. Данные McLennan и соавт. (1973) указывают, что хотянизкое содержание железа четко связано сболее низкими уровнями гемоглобина, этосоответствие не является абсолютным:сниженное содержание железа встречается ипри более высоких уровнях гемоглобина. Всамом деле, менее половины лиц сжелезодефицитным состоянием имеют уровнигемоглобина ниже 120 г/л.Следовательно, четко очерченной подгруппыбольных железодефицитнойанемией не существует.

ПОГРАНИЧНЫЕРЕЗУЛЬТАТЫ

Таким образом, мысталкиваемся с очень сложной проблемойпограничных результатов. Диагностикаанемии по существу является попыткойпроизвольно разделить на две группы(«анемия» и «неанемия») результаты, которыеимеют не бимодальное, а непрерывноераспределение. Эту проблему можно сравнитьс трудностями при определении понятия«гипертензия». Даже если мы постараемсянайти выход из положения, обратившись кболее четко очерченным заболеваниям— такимважнейшим разновидностям анемии, какжелезодефицитная и вызванная дефицитомвитамина В12(пернициозная), нам не удастся преодолетьуказанные выше трудности. Мы вновьобнаружим, что результаты определенияуровня железа, ферритина, насыщениясыворотки железом и содержания витаминаB12 имеют не бимодальное, а непрерывноераспределение. Обычно используютпроизвольные линии раздела, что приводит ксозданию совершенно искусственныхкатегорий нормы и патологии, которыеневозможно отождествить с критериями,используемыми в клинической диагностике.Например, обнаружение того, что и уровень гемоглобина, исодержаниевитамина B12несколько снижены посравнению с избранными нами пределаминормальных значений не являетсядоказательством наличия у пациентапернициозной анемии. Мы могли быподтвердить такой диагноз только в случаеобнаружения и других признаков этогозаболевания, таких как ахлоргидрия,антитела к париетальным клеткам, нарушениевсасывания витамина B12, поддающееся коррекции приназначении внутреннего фактора, иликлинический эффект терапии витаминомВ12.

Уже упоминавшиесяэкспериментальные данные, касающиесяжелезодефицитной анемии, четкосвидетельствуют, что лечение пограничныхсостояний не приводит к улучшению здоровьяпациента. Мы, таким образом, можемоказаться вовлеченными в обширное идорогостоящее наблюдение за лицами спограничными результатами, причем числотаких лиц значительно превысит числобольных, несомненно нуждающихся в лечении.Необходимо осознать, что бессмысленнолечить огромное число лиц, не нуждающихся влечении, лишь для того, чтобы бытьуверенными в том, что мы одновременно лечими тех, кто действительно в этомнуждается.

ТЕСТЫ

Удовлетворительны лисами диагностические тесты? Методыопределения гемоглобина дешевы идостаточно точны. Главные проблемы,связанные с использованием этих методов,обусловлены зависимостью получаемыхрезультатов от позы обследуемого. Ввертикальном положении тела усиливаетсяультрафильтрация крови, вода инизкомолекулярные компоненты плазмыпокидают венозное русло подвлиянием повышенного гидростатического давления в нижних частяхтела, что приводит к увеличениюконцентрации в крови макромолекулярных иклеточных компонентов [Statland etal., 1973]. Такому процессучастично противодействует противоположноевлияние онкотического давления белков идругих макромолекул плазмы, из которыхнесомненно наиболее важен альбумин с еговысокой концентрацией и относительнонизкой молекулярной массой (64 000). Влияниепозы увеличивается при гипоальбуминемии, ауровень альбумина с возрастом снижается,особенно в случае наличия сопутствующегозаболевания [Hodkinson, 1977]. В этих условиях при переходе изгоризонтального положения в вертикальноерезультаты могут возрастать на 20 %, тогдакак у лиц с нормальным уровнем альбуминарезультаты обычно возрастают примерно на.10 %. Такие эффекты позы наблюдаются втечение 30 мин стояния. При переходе изположения лежа в положение сидя показателиувеличиваются в меньшей степени, чем.припереходе в вертикальное положение. Этиизменения достаточно велики, чтобыперемещать результаты определения уровнягемоглобина у данного индивидуума изобласти, соответствующей анемии, в областьнормы. Например, уровень гемоглобина в 115г/л, определенный в положении лежа,соответствует анемии. Этот уровень можетвозрасти до 126 г/л при переходе ввертикальное положение; последняявеличина соответствует норме. Лучшимрешением этой проблемы являетсястандартизация условий взятия крови, с темчтобы критерий диагноза анемии применялсяк одной определенной позеобследуемого.

Рис. 6. Два нормальныхраспределения результатов (пунктирныелинии), которые вместе дают унимодальноераспределение (сплошная линия).

Даже при соблюденииэтого условия, используя определениеуровня гемоглобина в качестве основноготеста для выявления больных анемией, мыбудем продолжать сталкиваться созначительными трудностями, которыеобусловлены не только неопределенностьюкритериев. Можно допустить существованиеситуации, изображенной на рис. 6, гденебольшая часть (на рисунке она составляет5 % всей популяции) результатов,соответствующих анемии, скрыта в нижнемкрае всего распределения. Четкой границы,отделяющей «анемичные» значения от«неанемичных», не существует, однаковероятность того, что любая даннаявеличина гемоглобина соответствует«анемичным» значениям,пропорциональна той части высотыобщей кривой распределения,которая приходится на «анемичную»кривую.

Проблема заключается втом, что мы не знаем размера, значений истандартных отклонений этих двухсоставляющих кривых, но даже если бы мы ихзнали, данный метод все еще сохранял быприсущие ему сложности. Нам никогда неудалось бы даже классифицировать тот илииной результат как соответствующий анемии,хотя мы можем рассчитать точнуювероятность такого явления, посколькураспространенность анемии в популяции (и,таким образом, относительный размер двухкривых) известна. К сожалению, в настоящеевремя мы логическинаходимся в замкнутом круге, ибо не можемустановись распространенность анемии безинтерпретации результатов определениягемоглобина, а интерпретировать этирезультаты не можем без знанияраспространенности анемии!

ТИПЫ АНЕМИИ

Там, где уровнигемоглобина включены в многофазныестандарты, разработанные для различныхгрупп больных, клиницисты смогут сегодняпочти всегда воспользоваться счетчикамитипа Coulter,которые выдают также информацию оэритроцитарных индексах. Особенно полезнытакие показатели, как средний объемэритроцита MCV исреднее содержание гемоглобина в одномэритроците (ССГЭ), поскольку они наряду суровнем гемоглобина позволяюториентировочно отнести данного пациента ктой или иной группе и определитьнаправление дальнейшегообследования.

Так, нормальныевеличины MCV иССГЭ в сочетании с низким уровнемгемоглобина дают основание заподозритьанемию, сопутствующуюхроническому заболеванию, например припочечной недостаточности,или гемолитическую анемию. Высокиезначения MCV и ССГЭ в сочетаниис низким уровнем гемоглобина позволяют предположитьмегалобластную анемию, такие ееразновидности как пернициозная илифолиеводефицитная анемия, но изредка этилабораторные признаки наблюдаются также ипри апластической и сидеробластной анемии.Повышенный MCVбез признаков анемии можетсвидетельствовать о недавнем приеме большого количестваалкоголя или о гипофункции щитовиднойжелезы. Сниженные MCV и ССГЭ в сочетании с низким уровнем гемоглобина обычнохарактерны для железодефицитной анемии, но иногда отмечаются прианемии, сопутствующей хроническому заболеванию и талассемии.Таким образом, результат исследования спомощью приборов типа Coulter имеет гораздобольшее значение для постановки диагноза,чем измерения только уровнягемоглобина.

СКРИНИНГ НА АНЕМИЮРАЗЛИЧНЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ

Итак, мы можем сделатьвывод, что скрининг на анемию здоровыхлюдей пожилого возраста не оправдан.Теперь необходиморассмотреть иную ситуацию, когдаопределение уровня гемоглобина включается вмногофазные группы скрининговых тестов,разработанных для обследования различныхгрупп больных. В этих условияхвыявляемость случаев анемии (независимо отее определения) будет гораздо выше,благодаря чему, вероятно, будутрегистрироваться гораздо более тяжелыеформы. В данной ситуации важностьобнаружения анемии обусловлена главнымобразом ее ролью индикатора серьезныхзаболеваний, по отношению к которым онаможет быть вторичной. Поэтому лишьнемногие станут возражать противвключения определения уровня гемоглобинав число скрининговых тестов.

Значение анемии какиндикатора основного заболевания у лицпожилого возраста иллюстрируется тем, чтопо ее выраженности можно с достаточнойточностью предсказать вероятность смертив краткосрочной перспективегоспитализированных больных обоего пола[Hodkinson, 1981]:крайне высокие или низкие уровнигемоглобина связаны со значительно болеевысокой смертностью. Прогностическуюценность повышенных уровней можнообъяснить тем, что они связаны сдегидратацией или с тяжелым хроническимзаболеванием органов дыхания. С другойстороны, низкие уровни характерны длямножества состояний, которым сопутствуеткровопотеря (табл. 19) и, кроме того, как ианемия при хронических болезнях, они могутбыть связаны со злокачественныминовообразованиями, почечной недостаточностью и многими другимитяжелыми болезнями с неблагоприятным прогнозом.

Группы больных,подвергающихся риску возникновенияанемии

Существуютопределенные группы больных, которыхжелательно обследовать регулярно (а неоднократно в порядке скрининга) с цельювыявления анемии.

Одну из таких групприска составляют больные,перенесшие операцию на желудке. Вызванная дефицитом витамина Bi2мегалобластная анемия возникает послетотальной гастрэктомии, но и частичнаягастрэктомия увеличивает вероятностьразвития этой болезни. Операция на желудкенередко приводит к нарушению всасыванияжелеза, вследствие чего риск развитияжелезодефицитной анемии возрастает убольных даже без хронической кровопотери,обусловленной язвенной болезнью желудка.Поэтому лица, перенесшие операцию нажелудке, должны в идеале пожизненнонаходиться под медицинским наблюдением,включающем регулярное определение уровнягемоглобина.

Больныеэпилепсией также составляютгруппу риска, поскольку противосудорожныепрепараты являются потенциальнымииндукторами печеночных ферментов.Увеличенная активность ферментов приводитк ускоренному распаду фолатов и какследствие к возникновениюфолиеводефицитной мегалобластной анемии(усиленный распад метаболитов витаминаD ведет костеомаляции). Поэтому больных эпилепсиейнеобходимо регулярно обследовать длясвоевременного обнаружения анемии иустановления диагноза.

У больных,длительно принимающих ацетилсалициловуюкислоту идругие нестероидные противовоспалительныепрепараты, увеличиваетсявероятность хронической кровопотери изслизистой оболочки желудка. Действительно,популяционные обследования пожилых людейуказывают, что регулярный прием такихпрепаратов является важной причинойснижения уровня гемоглобина. Так, McLennan и соавт. (1973)обнаружили, что среди пожилых людей, укоторых уровни гемоглобина были ниже 120 г/л,доля лиц, регулярно принимающихсалицилаты, была значительно выше, чем впопуляции пожилых в целом. Поэтому можносчитать оправданной регулярную проверкууровня гемоглобина у лиц пожилоговозраста, принимающих такиепрепараты.

Вегетарианцы также подвержены повышенному рискуразвития витамин В12-дефицитной мегалобластной анемии,поскольку витамин B12 присутствуетглавным образом в пище животного происхождения. Многие вегетарианцытеперь знают об этом и принимают витаминB12с заместительной целью. Однако за теми изних, кто этого не делает, желательноорганизовать наблюдение с целью выявлениямегалобластной анемии и особенно гораздоболее тяжелого состояния — подостройдегенерации спинного мозга.

Другие специальныедиеты, если они дефицитны пожелезу, витамину B12 или фолатам, такжедолжны вызывать определеннуюнастороженность и требоватьсоответствующего контроля за состояниемлиц, которые придерживаются таких диет.Следует помнить, однако, что дефицитжелеза, по-видимому, редко бывает вызвантолько недостаточным его потреблением спищей и почти всегда связан с повышеннойпотерей этого химического элемента.

У больныхтакими аутоиммунными заболеваниями,как гипотиреоз, витилиго иревматоидный артрит, повышена вероятностьразвития пернициозной анемии. Однако, заисключением гипотиреоза, сомнительно, чториск настолько высок, чтобы служитьоправданием регулярного обследованиябольных. Вместе с тем определениесодержания гемоглобина само по себе можетслужить целесообразным дополнением клюбому другому исследованию, признанномунеобходимым для контроля за состояниембольного.

ПРОФИЛАКТИКААНЕМИИ

До сих пор речь шла оранней диагностике, а не о профилактикеанемии, исключение составлял толькодополнительный приемвитамина B12вегетарианцами. Возможности истиннойпрофилактики в большинствеслучаев весьма ограничены, за исключениемособых ситуаций, например инъекцийвитамина B12 после тотальнойгастрэктомии. Профилактика самойраспространеннойанемии—железодефицитной требуеткомплексного подхода. Было высказанопредположение о целесообразностидобавления железа в пищевые продукты,например обогащения им хлеба, с цельюувеличения потребления железа всемнаселением. Однако в свете современныхзнаний это предложение следует считатьвесьма сомнительным. Дополнительныеколичества железа, которые практически могбы при этом потреблять каждый человек,несомненно, оказались бы недостаточнымидля компенсации больших кровопотерь призаболеваниях, сопровождающихсякровотечениями (табл. 19). С помощью такихдобавок можно было бы добиться повышенияуровня гемоглобина у лиц с пограничнымизначениями этого показателя, однако мы ужеотмечали, что по современнымпредставлениям такое повышение неприводит к улучшению состояния этих лиц.Следует напомнить, что повышеннаясмертность среди лиц с высокими уровнямигемоглобина указывает на необходимостьсоблюдать особую предосторожность.

Более высокомусодержанию гемоглобина сопутствуетповышение уровня холестерина (обзор данныхсм. у Elwood, 1973),что является хорошо известным факторомриска ишемической болезни сердца, аувеличение общего объема эритроцитовприводит к повышению вязкости крови,которое также способствует развитиюсосудистой патологии. Неясно также,полезна ли сама по себе коррекция дефицитажелеза, поскольку, несмотря на нарушениеиммунологических функций, резистентностьк бактериальным инфекциям при низкомсодержании железа может усиливаться, таккак железо является незаменимымпитательным компонентом для бактерий.Соотношение указанных противоположныхвлияний до сих пор не получило адекватнойоценки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По современнымпредставлениям скрининг пожилых людей наанемию не оправдан, несмотря на то чторезультаты популяционных обследованийговорят о широкой распространенностианемии. Вместе с тем включение определенияуровня гемоглобина в набор скрининговыхтестов для обследования пожилых лицпредставляется достаточнообоснованным.

Возможности истиннойпрофилактики анемии, по-видимому, весьма ограничены. С точки зрениясуществующих научных данных, любая попыткапредотвращения железодефицитной анемии улиц пожилого возраста путем обогащенияжелезом продуктов питания,предназначенных для населения в целом, неможет быть оправдана.

Майкл Л. Фридмэн (Michael L. Freedman)

ГЛАВА 8

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯАНЕМИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гемолитическая анемия— это анемия,обусловленная увеличением скоростиразрушения эритроцитов, когда способностькостного мозга реагировать на стимулы,возникающие при анемии, не нарушается[Wintrobe et al., 1981].Этим она отличается от анемий с«гемолитическим компонентом», при которыхпервичный дефект состоит в снижениипродукции эритроцитов. В гериатрическойпрактике анемии со сниженной продукциейэритроцитов встречаются очень часто ивключают анемию хронического заболевания,сидеробластные анемии и дефицитные состояния (недостаточность фолиевой кислоты,витамина Bi2 ижелеза). Эти анемии могутсопутствовать истинной гемолитическойанемии и искажать ее клиническую картину. Вданной главе речь пойдет о гемолитическойанемии, которая сопровождаетсяинтенсивной выработкой эритроцитов.

У молодых лиц костныймозг способен в результате гиперплазииувеличить продукцию эритроцитов в 6—8 раз. Таким образом,даже при снижении срока жизни эритроцитовв крови со 120 дней в норме до 15—20 дней анемия можетне проявляться. В этом случае можноговорить о «компенсированной гемолитической анемии». Существуютданные, чтопри старении пролиферацияклеток костного мозга у человека затухает,однако до сих пор реакция костного мозга нагемолиз у лиц пожилого возраста изученанедостаточно полно [Freedman,1982].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Заподозрив гемолиз,следует искать признаки ускоренногоразрушения эритроцитов и усиленногоэритропоэза. Эти признаки суммированы втабл. 20. Для подтверждения диагнозанеобязательно проводить всеперечисленные тесты. Обычныдля приблизительной оценки деструкцииэритроцитов достаточно знать числоретиколуцитов, иметь результаты серийногоопределения уровня гемоглобина исывороточного уровня непрямогобилирубина. Снижение уровня гемоглобина,увеличение числа ретикулоцитов и повышениесодержания непрямого билирубина (но невыше 75 мкмоль/л) позволяет заподозритьгемолитическую анемию, еслиисключено скрытое кровотечение и состояниевосстановления послеалиментарной анемии. Другие тесты служатдля подтверждения диагноза и определениятипа гемолитической анемии (например, вне-или внутрисосудистого). В сложных случаяхполезно определять срок жизниэритроцитов.

Таблица 20.Лабораторные признаки гемолиза

[Wintrobe et al., 1981]

Признаки ускоренногоразрушения эритроцитов

а) уменьшение временижизни эритроцитов

б) усиление катаболизма гема

увеличение содержаниянепрямого билирубина в сыворотке

увеличение эндогеннойпродукции окиси углерода

ускорение продукциибилирубина

ускорение экскрецииуробилиногена

в) увеличение в сыворотке активностилактатдегидрогеназы (в основном,
ЛДГ2)

г) признаки внутрисосудистогогемолиза

гемоглобинемия

уменьшение содержанияили отсутствие свободногогаптоглобина (наблюдается также и привнесосудистом гемолизе)

гемоглобинурия

гемосидеринурия

метгемальбуминемия

уменьшение содержаниягемопексина в сыворотке

Признаки усиленногоэритропоэза

а) мазокпериферической крови

ретикулоцитоз(полихроматофилия, базофильная грануляция)

полихроматофильныемакроциты

ядросодержащиеэритроциты

лейкоцитоз итромбоцитоз

б) костный мозг

эритроиднаягиперплазия

в) кинетика железа

ускоренный оборотжелеза плазмы

ускоренный оборотжелеза эритроцитов

г) биохимические данные увеличениесодержания креатинина в эритроцитах

увеличение активностиферментов эритроцитов(уропорфирин-1-синтетазы, гексокиназы иаспартатаминотрансферазы)

Такие признакивнутрисосудистого гемолиза, какгемоглобинемия, гемоглобинурия [Нага, 1955],гемосидеринурия [Crosby,Dameshek, 1951], метгемальбуминемия[Fairley, 1941],снижение содержания в сывороткегемопексина [Muller-Eberhard, 1970] и отсутствие гаптоглобина[Brus, Lewis, 1959],указывают на деструкцию эритроцитов, дажеесли нет других признаков последней. В табл. 21 перечисленысостояния, с которыми необходимо дифференцировать гемолитическуюанемию.

Гемолитическая анемияможет быть приобретенной или наследственной (табл. 22). Большинство формнаследственной гемолитическойанемии диагностируется в молодом возрасте,но иногда из-за недостаточной выраженностипроявлений заболевание выявляют в болеепозднем периоде жизни (наследственныйсфероцитоз, эллиптоцитоз, недостаточностьглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).Гораздо чаще у лиц пожилого возраставстречаются приобретенные гемолитическиеанемии, которые обусловлены главнымобразом воздействием на эритроцитывнешних факторов. Исключениями из этогоправила являются пароксизмальная ночнаягемоглобинурия и термические повреждения,для которых характерен внутреннийприобретенный дефект эритроцитов. Принаследственных формах дефект обычно имеет эндогенную природу,исключение составляет дефицит Г-6-ФД, при котором болезненноесостояние развивается после воздействиявнешнего фактора, обычно лекарственногопрепарата.

Таблица 21. Состояния,которые следует отличать отгемолитических анемий

Симптомы анемии иретикулоцитоза

кровотечение

восстановление послесостояния, вызванного дефицитом железа,фолиевой кислоты или витамина В12

Симптомы анемии игипербилирубинемии (непрямой билирубин)

неэффективныйэритропоэз

кровоизлияние вполость или ткань организма

Гипербилирубинемия(непрямой билирубин) без анемии

синдром Жильбера

нарушение связываниябилирубина (например, вызванноестероидами)

тяжелое голодание

тяжелая физическаяработа

Поражение костногомозга

миелофиброз

миелофтиз(метастазы)

Миоглобинурия

Таблица 22.Классификация гемолитических анемий,встречающихся у пожилых лиц

Приобретеннаягемолитическая анемия

1.Иммунная гемолитическаяанемия

переливаниенесовместимой крови

аутоиммуннаягемолитическая анемия с тепловымиантителами

аутоиммуннаягемолитическая анемия с холодовымиантителами

медикаментознаяаутоиммунная гемолитическая анемия

2. Синдромыфрагментации эритроцитов

травматическаягемолитическая анемия

микроангиопатическаягемолитическая анемия

3. Инфекционныеагенты
4. Химическиевещества, лекарства и яды
5. Физическиеагенты
6. Гипофосфатемия
7. Шпороклеточнаяанемия при болезнях печени
8. Пароксизмальнаяночная гемоглобинурия

Наследственныегемолитические заболевания (обычнодиагностируются в раннем периодежизни)

1. Дефицитглюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
2. Наследственныйэллиптоцитоз

3. Наследственныйсфероцитоз

4. Гемоглобинопатии, талассемии

Гемолитическая анемияможет протекать и как острое, и какхроническое заболевание. В случае остройанемии, например у больных с дефицитомглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приемаоксидативных препаратов или у лиц, которымбыла перелита несовместимая кровь,симптомы напоминают острое лихорадочноезаболевание [Wallerstein,Aggeler, 1964]. Больной ощущает болив пояснице, конечностях или животе, которымсопутствует головная боль, рвота, озноб илихорадка. Может развиться шок споследующей олигурией или анурией. Яркопредставлены симптомы тяжелойанемии.

Для хронической формы,например аутоиммунной гемолитическойанемии, характерно медленное, в течениенескольких недель или месяцев, развитиесимптомов. Могут отмечаться бледность,иктеричность склер, желтушность лица. Угериатрических пациентов зачастую первымипоявляются симптомы поражениясердечно-сосудистой системы — стенокардия илизастойная сердечная недостаточность. Кчислу обычных для пожилых лиц признаковотносятся также слабость, утомляемость,спутанность сознания и депрессия. Внекоторых случаях на первый план могутвыступать проявления основногозаболевания, по отношению к которомугемолитическая анемия вторична. Важнотакже помнить, что при всех формахгемолитической анемии повышенапотребность организма в фолиевой кислоте;эту потребность необходимо удовлетворять.При хроническом внутрисосудистом гемолизенеобходимо также назначить препаратыжелеза для возмещения его потери с мочой[Sears et al., 1966].

ПРИОБРЕТЕННЫЕГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Приобретенныегемолитические анемии, обусловленные действиеминфекционных, химических или физических факторов

Гемолиз может бытьрезультатом воздействия многихинфекционных, химических и физическихфакторов. В большинстве таких случаевобнаруживаются аутоантитела кэритроцитам; подобные ситуации будутрассмотрены ниже. Лекарственные препаратыи химические вещества, обладающиеокислительным действием, могут усилитьгемолиз у лиц с дефицитом Г-6-ФД (или снестабильными гемоглобинами). В данномразделе будут рассмотрены только тефакторы, которые чаще всего вызываютгемолитическую анемию в отсутствиевнутреннего дефекта эритроцитов илиповреждения, обусловленного антителами.Такие факторы перечислены в табл. 23.

Таблица 23.Инфекционные, химические и физическиефакторы, вызывающие гемолитическуюанемию

[Wintrobe el at., 1981

Лекарства и химическиевещества окислительного действия

нафталин (средство отмоли)

фурадонин

салкцилазосульфидин

сульфаметокеипиридин

парааминосалицилатнатрия

сульфон натрия

сульфаниламиды

феназопиридин

фенацетин

диафенилсульфон идругие сульфоны

фенилгидразин и егопроизводные

анилин

фенилсемикарбозид

резорцин

гидроксиламин

нитробензол

производные фенола

хлораты калия и натрия

стибин

свинец

средние ангидриды

отдельные сообщения опропилтиоурациле, аниоле, мепротане, гликоле длявнутривенного введения, цинкэтилене,бисидитиокарбамате

неорганическиесоединения меди (болезнь Вильсона)

дистиллированная вода

гемодиализ

Ядыукусы змей укусы пауков укусы пчел(редко)

Физические факторы

термическое поражение

Гипофосфатемия

Инфекционные факторы

малярия

другие протозоонозы(кала-азар, трипаносомоз)

бартонеллез

сепсис, вызванныйклостридиями

изредка другиебактериальные инфекции

Большое число лекарстви химических веществ может вызыватьокислительное повреждение эритроцитов споследующей денатурацией гемоглобина иобразованием метгемоглобина,сульфгемоглобина и телец Гейнца. Вероятно,в некоторых случаях само химическоевещество действует как окислитель, нообычно оно взаимодействует с кислородом, врезультате чего образуются свободныерадикалы или перекиси. Если эти соединениявырабатываются в слишком большихколичествах, чтобы быть обезвреженнымиглутатионзависимой восстановительнойсистемой, возникают поражения эритроцитов,гемоглобина и других структур.

Люди с дефицитом Г-6-ФДили других компонентов глутатионзависимойвосстановительной системы обладаютповышенной чувствительностью к действиютаких лекарств. Однако гемолиз иногдавозникает и у лиц с обычнойчувствительностью, если лекарство принятов больших дозах или снижена функцияпочек.

Химические веществамогут вызывать гемолиз, действуянепосредственно, а не через механизмыокисления. Многие из таких веществвоздействуют в производственных условиях;в подобных ситуациях наблюдается картинавнутрисосудистого гемолиза [Fowler, Weissberg, 1974].

Случаи гемоглобинуриии даже смерти от почечной недостаточностинаблюдались после трансуретральнойрезекции предстательной железы, вероятно,вследствие поступления в кровяное руслоиспользуемой для промываниядистиллированной воды. Осмотическийгемолиз возникает при попадании в кровяноерусло более 0,6 л воды [Landsteiner,Finch, 1947]. Такая же картинаможет наблюдаться у лиц, едва не погибших врезультате утопления [Rath,1953].

Гемолитическая анемияразвивалась также при проведениигемодиализа в результате действияхлораминов (химические окислители),используемых как бактерицидные средствадля обеззараживания воды [Eatonet al., 1973], присутствияформальдегида в системе для фильтрацииводы [Orringer, Mattern,1976], перегрева диализата [Lynn etal., 1979], а также вследствиеналичия в системе других контаминантов— меди [Oski, 1970] или нитратов[Carlson, Shapiro, 1970].

Яды некоторых видовзмей [Cohdrea et al.,1964] и пауков [Nance,1961] могут вызывать гемолитическую анемию улиц любого возраста. Внутрисосудистыйгемолиз может возникнуть и после обширныхожогов [Shen et al., 1943].

Гемолитическая анемияможет также быть результатом тяжелойгипофосфатемии (менее 2 мг/л). Такоесостояние развивается иногда придлительном лечении антациднымипрепаратами у лиц, получающих усиленноепитание без добавления фосфатов, а также уочень ослабленных и голодающих. Вклинической картине доминируют такиесимптомы, как головокружение, слабость,потеря аппетита, недомогание, парестезии,наблюдаются электроэнцефалографические иэлектромиографические изменения [Jacob, Amsden, 1971; Klock et al., 1974].

Непосредственнойпричиной гемолиза у лиц любого возрастамогут быть инфекционные агенты. К их числуотносятся возбудители малярии [Woodruff et al., 1979],бартонеллезэ [Reynafarje, Ramos,1961] иклостридиозов [Ikezawa, Murata,1964]. У некоторых больныхгемолизвызывали и другие микроорганизмы, в том числе многиеграмположительные и грамотрицательныебактерии и даже возбудители туберкулеза.Гемолитические нарушения могут вызыватьвирусы и микоплазмы, но, по-видимому,опосредованно через иммунологическиемеханизмы.

Иммуннаягемолитическая анемия

Иммуннаягемолитическая анемия, вызваннаятепловыми антителами

Тепловые антитела,вызывающие гемолитическую анемию, могутвозникать первично (идиопатически) или каквторичный феномен при различныхзаболеваниях (табл. 24). Такая анемия чащевстречается у женщин, а частота вторичныхформ увеличивается с возрастом [Dacie, Worlledge, 1969].Аутоиммунная гемолитическая анемия,по-видимому, возникает при наличиигенетической предрасположенности ирасстройстве иммунологической регуляции[Waldmann et al., 1978].При поиске причин аутоиммуннойгемолитической анемии у лиц пожилоговозраста следует в первуюочередь думать о вторичной фориге или олекарственнойэтиологии.

Таблица 24. Иммуннаягемолитическая анемия

Связанная с тепловымиантителами

а) идиопатическая аутоиммуннаягемолитическая анемия

б) вторичная при:

системной краснойволчанке и других коллагенозах

хроническом лимфолейкозе и другихзлокачественных лимфоретикулярныхзаболеваниях, включая множественнуюмиелому

другихопухолях и злокачественныхновообразованиях

вирусных инфекциях

синдромах иммунодефицита

Связанная с холодовымиантителами

а) первичная — идиопатическая«болезнь холодовых агглютининов»

б) вторичная при:

инфекциях, особенномикоплазменной пневмонии

хроническомлимфолейкозе, лимфомах

в)пароксизмальная холодоваягемоглобинурия

идиопатическая

вторичная при сифилисеи вирусных инфекциях

Медикаментознаяиммунная гемолитическая анемия

а) пенициллинового типа

б) стибофенового типа(типа «невинного свидетеля»)

в) типа обусловленной-метилдофа

г) стрептомицинового типа

Аутоиммуннаягемолитическая анемия, обусловленнаятепловыми антителами, вызывается разнымипричинами и протекает по-разному. Формы анемии, вторичныепо отношению к злокачественным новообразованиям, обычноразвиваются постепенно, а ихтечение соответствует течению основногозаболевания. Первичные формыанемии весьма вариабельны в своихпроявлениях— от легких,почти бессимптомных до молниеносных и заканчивающихся летальным исходом.Симптомы обычно характерны для анемии ивключают слабость и головокружение. Ктипичным признакам относятсягепатомегалия, лимфаденопатия и особенноспленомегалия, однако желтуха обычно ненаблюдается [Dacie, 1962; Pirofsky,1976].

Диагностикааутоиммунной гемолитической анемиистроится преимущественно на лабораторныхданных. Обычно обнаруживаетсянормоцитарная нормохромная анемия, ноиногда она бывает макроцитарной взависимости от степени ретикулоцитоза.Число ретикулоцитов обычноповышено, носопутствующие нарушения— анемия, сопутствующая хроническимзаболеваниям, дефицитное состояние илимиелофтиз могут существенно снижатьвыраженность ретикулоцитоза [Pirofsky, 1976].

Примерно в 25 % случаевнаблюдается ретикулоцитопения,обусловленная, по-видимому, антителами кретикулоцитам [Hedge et al., 1977]. В мазке периферической крови вклассических случаях обнаруживаетсямикросфероцитоз, пойкилоцитоз,полихроматофилия, анизоцитоз иполихроматофильные макроциты. Частовстречаются ядросодержащие эритроциты.Число лейкоцитов может быть низким,нормальным или увеличенным (при остромразвитии анемии); число тромбоцитов обычнонаходится в пределах нормы [Pirofsky, 1976].Одновременное наличиеаутоиммуннойгемолитической анемии и аутоиммуннойтромбоцитопении характернодля синдрома Эванса, который можетсопровождать лимфому [Jones, 1973;Kaden et al., 1979]. Уровеньсывороточного билирубина обычно повышеннезначительно, а гемолиз, как правило,является внесосудистый за исключениеммолниеносных случаев, при которыхпроисходит также и внутрисосудистыйгемолиз [Pirofsky, 1976].