«Литвицкий Пётр Францевич ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Кафедра патофизиологии ...»

Как правило, патологическая реакция — результат нарушения реактивности организма в целом или реактивных свойств тканей, органов и их систем. Одним из типичных примеров этого могут служить аллергические реакции. Так, в ответ на воздействие обычно индифферентных агентов (например, пыльцы трав или растений, яичного белка, шоколада) могут развиться приступ бронхиальной астмы, крапивница, аллергический насморк и другие патологические реакции. Примерами подобных реакций могут служить также неадекватные психосоматические ответы при развитии фазовых состояний в нервной системе (особенно ультрапарадоксальной, парадоксальной, наркотической фаз), фобий (немотивированного страха какого-либо предмета или явления), патологических рефлексов (например, спазма коронарных артерий с развитием приступа стенокардии при раздражении стенки желчного пузыря движущимся конкрементом). Как видно, для упомянутых (равно как и для других) реакций подобного типа характерны количественная и качественная неадекватность их воздействующему фактору, а также, как правило, отсутствие адаптивного эффекта.

Различные воздействия на организм могут привести к развитию и патологического состояния.

Одна из отличительных черт патологического состояния — его длительное, затяжное (иногда в течение всей жизни) течение. Примерами таких состояний могут быть деформации клапанных отверстий сердца после перенесенного эндокардита; состояния после удаления одного из глазных яблок, зуба, почки, части кишечника, легкого (или части его); различные уродства и последствия аномалий развития (например, расщелина губы или твердого неба; косолапость; наличие дополнительных или отсутствие нескольких пальцев, недоразвитие предплечья и др.).

Другой характерной чертой патологических состояний является, как правило, отсутствие склонности их к интенсивному прогрессированию.

Патологические состояния сами могут служить фактором риска развития патологических процессов и болезней. Например, сужение клапанного отверстия сердца может привести к развитию недостаточности его сократительной функции (сердечной недостаточности); отсутствие зубов — к гастриту; одного легкого или почки — к дыхательной недостаточности или уремии; незаращение твердого неба — к асфиксии с последующей пневмонией; отсутствие части желудка или кишечника — к недостаточности полостного и мембранного пищеварения с развитием синдрома мальабсорбции (нарушение переваривания и всасывания элементов пищи).

Номенклатура и классификация болезней

Важная задача нозологии — разработка научно обоснованных, рациональных номенклатуры и классификации болезней и болезненных состояний, что необходимо для:

 установления факта наличия болезни, ее определенного вида;

 разработки эффективных методов диагностики, лечения и профилактики;

 статистического анализа показателей заболеваемости и причин смерти;

 оценки состояния здоровья населения.

Номенклатура болезней

Номенклатура болезней — упорядоченный перечень названий и описание отдельных болезней.

При разработке номенклатуры учитывают необходимость правильного названия болезни, отражающего ее главную сущность. Известно, что ряд принятых в медицине обозначений болезней не имеет строгого научного обоснования. Примерами могут служить термины «анемия» (прямой перевод: отсутствие крови в организме, чего на самом деле нет) или «лейкоз» (термин переводится как патологический процесс, поражающий лейкоциты, хотя под лейкозом обычно понимают опухолевый процесс, поражающий клетки кроветворной ткани, которые дифференцируются и в лейкоциты, и в эритроциты, и в тромбоциты).

Классификация болезней

Классификация болезней — система распределения болезней по классам на основе определенных критериев.

Критерии

В Международной классификации болезней применены следующие критерии:

 причина (наследственные, инфекционные, постинтоксикационные болезни и др.);

 главное звено патогенеза болезни (дистрофия, артериальная гипертензия, иммунопатологическое состояние, эндокринопатия и т.д.);

 основная локализация болезни (болезни системы крови, органов дыхания, сердца, глаз, почек, кожи, печени и т.д.);

 возраст пациента (болезни новорожденных, детские болезни, болезни пожилого и старческого возраста);

 основной принцип лечения (хирургические, терапевтические болезни).

Наряду с указанными используют и ряд других критериев и подходов к классификации болезней, что делает их не всегда удобными и однозначными (например, выделение «женских болезней», «органических» или «функциональных» заболеваний и др.).

В настоящее время отсутствуют общепринятые классификации болезней, в основу которых был бы положен единый критерий (или ограниченное число) их рубрицирования. Это было бы удобно с позиций практикующего врача, различных категорий медицинских работников, биологов, а также работников других специальностей.

Общая этиология

Термин «этиология» употребляют двояко:

 общее учение о причинах и условиях возникновения болезней и патологических процессов как раздела общей нозологии;

 конкретную причину данной болезни.

Повреждающие факторы

Причина патологических процессов и болезней — повреждающие факторы различной природы и происхождения, а также изменения в геноме.

Причина болезни — фактор, вызывающий данную болезнь и придающий ей специфические черты.

Для обозначения причины болезни или патологического процесса в качестве синонимов применяют термины «патогенный» или «чрезвычайный» фактор. Исключительно сильные, разрушительные повреждающие факторы называют экстремальными.

Свойства патогенных факторов

Ниже приведены характеристики факторов, придающие им свойства патогенности.

Необычность природы фактора

Необычность природы фактора для данного организма означает, что ранее на этот организм фактор такой природы («качества») не воздействовал. Следовательно, по отношению к этому фактору в организме не сформированы механизмы противодействия: специфической защиты, резистентности, компенсации, т.е. выражаясь более широко — отсутствуют эффективные механизмы адаптации к нему.

Примеры: попадание в организм синтетических, искусственных веществ, в т.ч. лекарственных средств; воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры окружающей среды, электрического тока, ядов животных и растений, агрессивных химических соединений (кислот, щелочей, солей тяжелых металлов, сильных окислителей и восстановителей).

Избыточность или недостаток фактора

Избыточность или дефицит какого-либо фактора могут сделать его патогенным. Например, чрезмерно повышенная концентрация в крови и тканях катехоламинов, свободных радикалов, глюкозы либо воздействие внешних факторов: высокой или низкой температуры воздуха, атмосферного давления и многих других агентов может вызвать болезнь или патологический процесс.

С другой стороны, дефицит поступления или образования в самом организме ряда агентов также может дать патогенный эффект.

Примеры: недостаточное поступление в организм кислорода, витаминов, субстратов обмена веществ, некоторых микроэлементов или недостаточный синтез в организме гормонов, цитокинов, ферментов и других агентов, необходимых для оптимального уровня жизнедеятельности.

Периодичность и/или длительность воздействия фактора

Нарушение оптимальной для организма периодичности и продолжительности сна и бодрствования, приема пищи, смены периодов нагрузки и покоя может привести к развитию болезней [гипертонической, язвенной болезни желудка и кишечника, ишемической болезни сердца (ИБС) и др.].

Сочетание воздействий индифферентного и патогенного факторов

Сочетание воздействия на организм какого-либо индифферентного фактора (например, звука, запаха, света, внешней обстановки) и патогенного агента при их повторном сочетанном воздействии может привести к тому, что бывший ранее индифферентным для данного организма фактор приобретает патогенные свойства. Примером может служить возникновение приступа бронхиальной астмы при непосредственном повторном контакте с животным (т.е. с аллергенными компонентами шерсти или выделений кошки, собаки, лошади и др.). Не исключено, что позднее только вид животного (без контакта с ним), его изображение или воспоминание об эпизоде удушья при контакте с этим животным может вызвать приступ бронхиальной астмы. В данном случае речь идет о приобретении патогенных свойств каким-то фактором на основе условного патогенного рефлекса.

Близким по эффекту является способность слова (врача, другого человека) вызвать развитие различных расстройств в организме и даже болезни. Последние обозначают как ятрогенные.

Полиэтиологичность патогенного фактора

Один и тот же патогенный агент может быть причиной многих болезней или патологических состояний. Например, увеличение содержания в крови катехоламинов может вызвать инфаркт миокарда, стенокардию, артериальную гипертензию, сладж, тромбоз, гипергликемию.

Воздействие патогенного фактора не всегда приводит к заболеванию или развитию патологического процесса. В значительной мере это определяется условиями, в которых реализуется действие этого фактора.

Условия возникновения болезней и патологических процессов

В отличие от причины, абсолютно необходимой для возникновения патологических процессов или болезней, условия, при которых развивается болезнь или патологический процесс, имеют относительное значение.

Роль условий при возникновении патологических процессов и болезней различна: она может быть либо решающей, либо незначительной.

Например, эффективность системы репарации ДНК играет решающую роль в трансформации нормальной клетки в опухолевую под действием причинного — канцерогенного фактора. Высокая активность ферментов репарации ДНК обеспечивает быстрое обнаружение и устранение активного онкогена. Напротив, при низкой их активности онкоген реализует свою информацию и вызывает опухолевый рост. Важным условием возникновения многих инфекционных болезней (ИБ) является активность системы ИБН: ее снижение способствует (облегчает) действию микроорганизма, а адеквано высокая активность, как правило, препятствует возникновению болезни.

С другой стороны, при воздействии ряда факторов (особенно высокой интенсивности) условия играют незначительную роль. Примерами могут служить воздействие на организм чрезвычайно низкой или, напротив, высокой температуры окружающей среды: независимо от условий (наличие одежды, влажности воздуха, наличие ветра и проч.) это приведет к переохлаждению или обморожениям, перегреванию или ожогам. Роль условий незначительна также при действии на организм большой дозы радиации, механического фактора разрушительной силы, концентрированной кислоты или щелочи, высоковирулентных микроорганизмов.

Различные условия могут либо способствовать реализации причины болезни, либо препятствовать ее развитию.

Примерами условий, способствующих развитию болезни (их называют способствующими, располагающими или факторами риска), могут быть:

 пониженная активность иммунитета, способствующая действию возбудителей ИБ;

 высокая влажность воздуха, потенцирующая воздействие низкой температуры;

 повышенная активность симпатических нейронов заднего гипоталамуса, облегчающая действие факторов, вызывающих нейрогенную артериальную гипертензию.

В отличие от этого, такие факторы, как повторное воздействие на организм умеренной гипоксии, снижают патогенное влияние значительного дефицита кислорода во вдыхаемом воздухе или гипоксемии при дыхательной недостаточности и анемии; полноценное питание препятствует развитию ряда болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); высокая фагоцитарная активность лейкоцитов по отношению к микробам может препятствовать возникновению некоторых инфекций.

Условия могут существенно модифицировать действие причинного фактора.

Например, повторное воздействие на организм чужеродного антигена (АГ) в условиях предварительной сенсибилизации им (повышения специфической чувствительности организма к нему) приводит, как правило, к развитию аллергии. В отличие от этого, повторное попадание того же АГ в иммунизированный им организм сопровождается быстрой фиксацией, инактивацией и, как правило, уничтожением и/или удалением носителя антигенной структуры.

Условия внешние и внутренние

По критерию происхождения все условия возникновения болезни делят на внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные).

Условия внешние

К числу наиболее значимых внешних условий относят:

 экологические факторы (например, загрязненный воздух, вода, воздействие на организм вредных промышленных, сельскохозяйственных, бытовых и других факторов);

 количественную и качественную неполноценность пищи;

 нарушение упорядоченности и оптимального соотношения труда и активного отдыха;

 социальные факторы (например, частые конфликтные ситуации).

Условия внутренние

Существенными внутренними условиями, влияющими на реализацию эффекта причины болезни или патологического процесса, считают следующие свойства организма:

 резистентность;

 особенности его конституции;

 тип высшей нервной деятельности (ВНД);

 пол;

 возраст и др.

Реактивность организма

Врачебный опыт показывает, что воздействие на организм экзо- и эндогенных факторов приводит к различным эффектам: от развития болезни или патологического процесса (например, высокая доза проникающей радиации, механическая травма, чрезмерное повышение или снижение внешней температуры, попадание на кожу или слизистые концентрированных кислот, щелочей и др.) до отсутствия такого эффекта (например, отсутствие у жителей высокогорья признаков высотной болезни даже при быстром поднятии их на большую высоту; нахождение патогенных микробов в миндалинах без возникновения ангины; наличие в легких микобактерий Коха без развития туберкулезного процесса) и даже развития заболевания при воздействии на организм индифферентных факторов (например, употребление шоколада, яиц, ягод, вдыхание воздуха, содержащего некоторые пахучие соединения, может вызвать развитие той или иной формы аллергии).

Эти и многие другие факты послужили основанием для 2 важных выводов:

 развитие патологического процесса или болезни — результат взаимодействия организма и причинного фактора, а не только воздействия лишь одного патогенного фактора;

 возможность возникновения, особенности развития и исходы патологических процессов и болезней определяются, с одной стороны, свойствами патогенного агента, с другой — свойствами организма, его реактивностью, с третьей — условиями, в которых происходит взаимодействие организма и причинного фактора.

По мере развития общества диапазон патогенных факторов, потенциально или реально способных вызывать болезни и патологические процессы, сужается, в частности в связи с совершенствованием технологии на производстве и снижением возможности травматизма, отравлений, воздействий на организм токсичных агентов и т.п., улучшением условий быта и отдыха, совершенствованием медицины, особенно повышением эффективности профилактических мероприятий. На этом фоне возрастает роль состояния организма человека — его реактивности.

Реактивность свойственна только целостному организму.

Реактивность — основное, существенное качество целостного организма наряду с такими, как размножение, развитие, рост, наследственность, обмен веществ.

Происхождение реактивности

Формирование реактивности произошло по мере сочетанного усложнения следующих кардинальных характеристик живых существ:

 реакции — ответа организма или его части на внешнее или внутреннее воздействие;

 чувствительности — способности организма или его части воспринимать и определять характер (качество), силу, локализацию и периодичность воздействующего на организм агента;

 раздражимости — свойства организма воспринимать воздействие факторов внешней и внутренней среды и отвечать на них, как правило, генерализованной, малодифференцированной реакцией, например изменением обмена веществ, формы, размеров и др.;

 резистентности — сопротивления (противодействия, устойчивости) организма или его части к воздействию определенных факторов внешней и внутренней среды.

Категории реактивности

Реактивность определяется многими факторами и проявляется разнообразными формами изменений жизнедеятельности индивида. В связи с этим различают несколько категорий реактивности.

Критериями выделения разновидностей реактивности считают основные биологические свойства организма, степень специфичности ответа организма, выраженность реакции организма на воздействие, природа агента, вызывающего ответ организма, биологическая значимость ответа организма.

• Биологические свойства организма позволяют выделить видовую, групповую и индивидуальную реактивность.

• Степень специфичности, дифференцированности ответа организма на данный фактор позволяет выделить реактивность специфическую и неспецифическую.

• Выраженность реакции организма на воздействие проявляется 4 разновидностями реактивности: нормергической, гиперергической, гипоергической и анергической.

• Природа воздействующего на организм агента, вызывающего ответ организма, позволяет выделить иммуногенную и неиммуногенную реактивность.

• Биологическая значимость ответа организма определяет физиологическую и патологическую реактивность.

Таким образом, реактивность — динамичное, постоянно меняющееся свойство целостного организма.

С позиции врача важно, что это свойство можно изменять целенаправленно с целью повышения устойчивости организма к действию различных патогенных факторов.

Принципы этиотропной профилактики и терапии

Важной задачей раздела патофизиологии «Общая этиология» является разработка принципов этиотропного лечения и профилактики заболеваний и патологических процессов.

Этиотропная профилактика и терапия болезней имеет 2 главные цели.

• Выявление причины патологического процесса или болезни и проведение, в соответствии с этим, мероприятий, направленных на предотвращение ее воздействия на организм (этиотропные профилактические мероприятия).

• Выявление факторов, способствующих и препятствующих реализации патогенного действия причинного агента, и проведение соответствующих мероприятий по устранению или подавлению эффектов первых и потенцированию вторых.

В качестве примеров профилактических этиотропных мероприятий могут быть названы меры по устранению условий, благоприятных для реализации действия микроорганизмов или возникновения злокачественных опухолей при иммунодефицитах, и/или активация факторов системы иммунобиоогического надзора.

Примерами профилактических мероприятий могут служить меры, направленные на предупреждение действия на организм патогенных химических (в т.ч. канцерогенных) агентов, болезнетворных микроорганизмов, проникающей радиации и других физических факторов. Эти меры реализуются медикаментозным путем (с использованием радиопротекторов, гормонов, ферментов, цитокинов, дезинфицирующих средств и др.) или с помощью немедикаментозных воздействий (например, использования защитной одежды; УФ-облучения, обладающего бактерицидными свойствами; повторного воздействия данного агента на организм в умеренной дозе с целью повышения резистентности к нему). В последнем случае речь идет о тренировке организма, например, умеренной гипоксией, охлаждением, физической нагрузкой, некоторыми потенциально патогенными веществами.

Если причинный агент уже воздействует на организм, то принимают меры по прекращению либо по уменьшению интенсивности и/или длительности его действия (лечебные мероприятия). Примерами таких мер могут служить применение противомикробных и антипаразитарных средств при инфицировании организма; остановка кровотечения, переливание препаратов крови и кровозаменителей при нарушении целостности сосудистой стенки.

Общий патогенез

Термином «Общий патогенез» обозначают раздел общей нозологии, посвященный разработке представлений об общих закономерностях возникновения и развития патологических процессов и болезней (включая механизмы выздоровления и умирания), а также формулированию и обоснованию принципов и методов их патогенетического лечения и профилактики.

Термин «Патогенез» (или частный патогенез) применяют для обозначения механизма развития конкретной болезни (нозологической формы) или конкретного патологического процесса.

Патогенез — комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адаптации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов патологических процессов и болезней.

Положения общего учения о закономерностях развития болезней и представления о частном патогенезе отдельных патологических процессов и нозологий связаны и дополняют друг друга. Данные о механизмах возникновения, становления и исходов конкретных болезней обобщаются и на этой основе выявляются общие закономерности их развития, формулируются заключения и теоретические представления общего учения о патогенезе болезней, а также о принципах их терапии и профилактики.

Отсюда следует, что общий патогенез является важным компонентом общего учения о болезни — общей нозологии. В свою очередь, положения общего учения о патогенезе используют при анализе конкретных звеньев патогенеза отдельных нозологий и патологических процессов.

Основные положения общего учения о патогенезе

Ниже рассмотрены наиболее важные характеристики общего учения о патогенезе: наличие этиологического фактора, порочный круг (лат. circulus vitiosus), пусковой механизм, цепной процесс, основное звено патогенеза, специфические и неспецифические звенья, местные и общие явления, патогенные и адаптивные реакции.

Наличие причинного фактора

Присутствие или отсутствие патогенного (причинного) фактора при уже возникшей болезни определяет особенности ее развития.

При одних болезнях патогенный фактор действует по принципу «включателя»: он запускает инициальное звено патогенеза. В дальнейшем формируется более или менее разветвленная цепь причинно-следственно связанных процессов, которая уже не нуждается в наличии причины болезни. Примерами таких болезней и патологических процессов могут быть опухоль, лучевая болезнь, инфаркт миокарда, ожог, отморожение ткани.

При ряде болезней их причина постоянно имеется в организме. Это относится, например, к сахарному диабету, гипертиреоидным состояниям, многим ИБ, т.н. симптоматическим артериальным гипертензиям и др. При указанных патологических состояниях механизм их развития поддерживается и аранжируется наличием в организме этиологического факторов.

Порочный круг патогенеза

Для патогенеза ряда болезней и патологических процессов характерно формирование порочных кругов. Это заключается в том, что одно из звеньев патогенеза является причиной расстройств, поддерживающих и/или потенцирующих действие данного звена. Например, при тепловом ударе существенное повышение температуры тела увеличивает нервно-мышечную возбудимость, что приводит к развитию судорог и усилению сократительного термогенеза. Последнее потенцирует повышение температуры и дальнейшее увеличение возбудимости нервных центров и мышц.

Пусковой (инициальный) механизм патогенеза

В патогенезе болезней и патологических процессов всегда есть стартовый, инициальный, пусковой механизм. Этот механизм во многом определяет специфику болезненного состояния независимо от того, работает ли он на протяжении всего заболевания или лишь запускает его.

Важность обнаружения и понимания сути пускового механизма болезни заключается, с одной стороны, в возможности эффективного патогенетического лечения путем устранения этого механизма, а с другой — в прогнозировании дальнейших этапов патогенеза болезни. Так, знание того, что инициальным звеном патогенеза почечно-ишемической артериальной гипертензии является активация системы ренин–ангиотензин–альдостерон, позволяет врачу блокировать это звено при помощи лекарственных средств (ЛС) и эффективно лечить пациента. Однако наличие лишь одного такого пускового механизма и/или продолжительное его действие характерны не для всех болезней. Так, формирующееся при гипертонической болезни стартовое патогенетическое звено в виде корково-подкоркового комплекса возбуждения сравнительно быстро активизирует другие механизмы повышения и стабилизации АД на высоком уровне: нейрогенный, почечный, эндокринный, гемический. После активации перечисленных звеньев патогенеза гипертонической болезни пусковой фактор может утратить инициирующее значение.

Основное звено патогенеза

Патогенез болезней имеет основное (главное, ведущее, ключевое, организующее) звено или несколько звеньев. Как правило, оно (они) действует (действуют) от начала до завершения процесса. Так, при заболеваниях с воспалительным компонентом в качестве основного звена выделяют образование и реализацию эффектов медиаторов воспаления; при различных видах анемии — гипоксию; при аллергических болезнях — образование и эффекты аллергических антител, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии. Выявление ключевого звена или звеньев патогенеза обеспечивает проведение эффективной патогенетической терапии и профилактики патологических процессов и болезней. Вместе с тем, при ряде болезней в настоящее время трудно выявить такое главное звено.

Цепной процесс патогенеза

Патогенез патологических процессов и болезней — динамичный цепной процесс. Это определяется тем, что пусковой патогенетический фактор вызывает более или менее разветвленную цепь других процессов — вторичных, третичных и последующих патогенных изменений. Так, при сахарном диабете ведущий патогенетический фактор — гипоинсулинизм (недостаточность инсулина и/или его эффектов) — обусловливает нарушение транспорта глюкозы в клетки, что приводит к расстройствам энергетического обеспечения, трансмембранного переноса ионов, субстратов обмена веществ и метаболитов, повреждению мембран и уменьшению активности ферментов. Указанные изменения, в свою очередь, вызывают нарушение функции органов, тканей и их систем, пластических процессов и каскад иных расстройств. В конечном счете видно, что СД — заболевание, характеризующееся существенными нарушениями метаболизма, структуры и функции органов и тканей, жизнедеятельности организма в целом.

Специфические и неспецифические звенья патогенеза

Среди звеньев патогенеза болезни или патологического процесса наряду со специфическими выявляются и неспецифические звенья. Так, для различных видов наследуемых анемий характерно наличие специфических дефектов Hb: при талассемиях это несбалансированный синтез одной из цепей глобина —, и других, при серповидно-клеточной анемии в молекуле глобина остаток глутамина в 6-м положении от N-конца -цепи заменен на валин; при анемиях с наличием нестабильных молекул Hb (т.е. агрегирующих в цитоплазме эритроцита) есть замена какой-либо определенной аминокислоты на другую. Наряду с этими патогенетическими звеньями, специфическими для каждой из названных разновидностей анемии, для всех анемий характерно наличие неспецифических, но значимых для их развития механизмов. К числу наиболее существенных среди них относят гипоксию, ацидоз, дисбаланс ионов и воды, активацию реакций липопероксидации и др. Своеобразная комбинация различной степени выраженности специфических и неспецифических патогенетических звеньев болезней в значительной мере определяет характерную клиническую манифестацию каждой из них.

Местные и общие звенья патогенеза

Патогенез болезней и большинства патологических процессов включает комплекс взаимосвязанных местных и общих (системных) звеньев. Значимость этих двух категорий патогенетических звеньев, как правило, различна и нередко меняется по ходу формирования болезни. Например, на начальных этапах патогенеза нефрита или цирроза печени важное значение имеют местные механизмы. Вместе с тем, по мере прогрессирования названных форм патологии и особенно при развитии недостаточности функций печени или почек общие звенья патогенеза начинают играть доминирующую роль в нарушении жизнедеятельности организма. В отличие от этого, механизм развития, например, большинства эндокринопатий уже на ранних стадиях их развития включает системные, генерализованные патогенетические звенья. Примером может служить гиперкортицизм, сопровождающийся избыточным выделением в кровь глюко-, минерало- и андрогенных стероидов. При этой болезни развиваются как локальные изменения в ткани коры надпочечников, имеющие свои характерные патогенетические звенья (приводящие к гиперпродукции гормонов, гиперплазии и гипертрофии гистологических элементов надпочечников и другим изменениям), так и общие. Последние связаны с эффектами избытка кортикостероидов. К ним относят патогенетические звенья артериальной гипертензии, гипергликемии, иммунодепрессии, дисбаланса ионов в крови и тканях, кардиопатии и др. Взаимозависимость общих и местных механизмов развития болезней и патологических состояний проявляется также и тем, что регионарные (тканевые и/или органные) патологические процессы могут возникать в результате системных патогенных изменений, и наоборот. Примером первой ситуации могут быть местные патологические процессы (например, опухоли или воспаление в отдельных тканях и органах при иммунодефиците); примером второй — формирование недостаточности иммунной системы организма в результате опухолевого роста.

Патогенные и адаптивные реакции

Патогенез всех болезней и патологических процессов закономерно включает как патогенные, так и адаптивные (компенсаторные, защитные, репаративные, саногенные) реакции и процессы. Конкретная их комбинация, выраженность и значимость реакций и процессов широко варьируют у различных пациентов не только с разными формами патологии, но даже с одной и той же. Например, при аллергической форме бронхиальной астмы выявляются как патогенные эффекты (бронхоспазм, нарушение вентиляции и перфузии легких, диффузии газов через аэрогематический барьер), так одновременно и адаптивные. Последние направлены на обнаружение, фиксацию, деструкцию и элиминацию из организма аллергена, повышение эффективности доставки и утилизации тканями кислорода, компенсацию сдвигов кислотно-основного состояния (КОС) организма и ряд других.

Общее учение о патогенезе содержит и ряд других положений. Они охарактеризованы в учебнике при изложении типовых или частных форм патологии.

Принципы патогенетической терапии и профилактики

Целью патогенетического лечения является прерывание и/или снижение эффективности механизмов повреждения и одновременно — активация адаптивных (саногенных) реакций и процессов. Иногда эти группы мероприятий называют патогенетической и саногенетической терапией соответственно.

Патогенетическая терапия

В качестве примера лечебного воздействия, направленного на прерывание патогенетических реакций повреждения, можно назвать применение антигистаминных препаратов при развитии воспаления или аллергических реакций. При указанных патологических процессах образуется избыток гистамина, играющего одну из ключевых ролей в их патогенезе. Торможение синтеза и/или эффектов гистамина дает существенный терапевтический эффект. Одновременно достижение этого эффекта предупреждает развитие и других последствий: отека, расстройств крово- и лимфообращения, чувства боли и др.

Важным методом реализации патогенетического принципа лечения является заместительная терапия. Она предусматривает использование средств, ликвидирующих дефицит или отсутствие в организме какого-либо фактора или факторов. Именно с этой целью применяют препараты гормонов (у пациентов с недостаточностью самих гормонов или их эффектов, например, при СД, надпочечниковой недостаточности, гипофункции гипофиза, половых желез), ферментов (например, желудка и кишечника при нарушении полостного или мембранного пищеварения при синдромах мальабсорбции), витаминов (при гипо- или дисвитаминозах).

Саногенетическая терапия

Примером терапевтических мероприятий, направленных на активацию адаптивных процессов в организме, может быть применение комплекса иммуномодулирующих и иммуностимулирующих препаратов. Последние тормозят или предупреждают формирование иммунопатологических состояний, например, у пациентов с воспалительным или аллергическим компонентом патогенеза различных болезней (бронхиальной астмы, диффузного гломерулонефрита, хронического гепатита, ревматоидного артрита и многих других).

Эффективность лечения значительно повышается при сочетании (в тех случаях, когда для этого есть основания) этиотропного и патогенетического лечения (например, при воспалении, иммунопатологических процессах, лихорадке, гипоксиях и др.).

Эволюция всех форм жизни на Земле связана с двумя фундаментальными свойствами — наследственностью и изменчивостью.

Наследственность — свойство организма сохранять и обеспечивать передачу признаков потомкам, а также программировать особенности их индивидуального развития в конкретных условиях среды. Отсюда следует, что состояние здоровья и нездоровья (болезнь) являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов.

Наследование — процесс передачи генетической информации о признаках, осуществляется через гаметы (в случае полового размножения) и через соматические клетки (при бесполом).

Наследуемость — доля фенотипической изменчивости, обусловленная генетическими различиями между особями. Показатель наследуемости (h2) представляет собой долю участия генетических факторов в общей (фенотипической) изменчивости признака. Обычно показатель наследуемости рассчитывают для количественных признаков: рост, масса тела, АД, глюкоза плазмы крови (ГПК) и т.д. При полной генетической детерминации признака h2 = 1,0, при h2 = 0 влияние наследственности не обнаруживается.

Изменчивость — свойство организма приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся его от родительских. Выделяют фенотипическую (или ненаследственную) и генотипическую (или наследственную) изменчивость (рис. 4-1). Новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования.

При фенотипической изменчивости наследственный материал не меняется: изменения касаются только признаков индивида. Они не передаются по наследству даже при длительном и/или повторном воздействии (например, обряд инициации у некоторых народов в виде нанесения повреждений: обрезание крайней плоти, перфорация носовой перегородки или губ, удаление клыков и т.д.); изменение формы грудной клетки при ношении корсетов или удалении ребер с целью коррекции фигуры; изменение формы стопы при использовании узкой обуви и т.п.

Модификационными называют фенотипические изменения, которые по своей выраженности не выходят за пределы диапазона нормы реакции. Наиболее выраженно модификационная изменчивость проявляется при реакциях организма на изменения факторов среды, например условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т.д. В целом, модификационная изменчивость имеет адаптивное значение.

Фенокопии — одно из проявлений модификационной изменчивости в ответ на действие факторов среды.

Термин «фенокопия» используют для обозначения признаков, болезней, фенотипов или врожденных пороков развития (ВПР), формирующихся под воздействием определенных условий среды и фенотипически (клинически) похожих на наследственные формы патологии. Например, микроцефалия — уменьшение размеров черепа и головного мозга, сопровождающееся умственной отсталостью и определенными неврологическими нарушениями. Микроцефалия может быть первичной или вторичной. Первичная (истинная, генетическая) микроцефалия характеризуется первичным недоразвитием головного мозга. Вторичная (ложная, негенетическая) микроцефалия характеризуется ранним заращением черепных швов. В обоих случаях многие клинические проявления, методы терапии, психолого-педагогической коррекции, реабилитации и адаптации больных весьма схожи. Однако при решении вопроса о повторном риске рождения больного ребенка необходимо точное знание причины патологии в данной семье.

При генотипической (или наследственной) изменчивости отклонения происходят в геноме. В зависимости от вида клеток (половые или соматические) с измененной наследственной информацией выделяют генеративную и соматическую изменчивость.

Генеративная изменчивость характеризуется изменениями в наследственном аппарате гамет.

Соматичепская изменчивость заключается в модификации наследственного материала неполовых клеток тела (соматические клетки). Генеративная и соматическая изменчивость может быть мутационной и комбинативной.

Мутационная изменчивость определяется мутацией — устойчивым изменением генетического материала и как следствие — наследуемого признака.

Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной комбинации родительских аллелей в генотипе потомков. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и детей различны.

Механизмы комбинативной изменчивости:

 независимое расхождение хромосом в мейозе;

 рекомбинация генов при кроссинговере;

 случайная встреча гамет при оплодотворении.

Предрасположенность к заболеваниям

В связи с постоянным расширением территории обитания и увеличением числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов не обеспечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приводит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать основой развития болезней с наследственным предрасположением.

Этиология и патогенез наследственных болезней

Инициальным звеном патогенеза наследственных заболеваний являются мутации — нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа.

Мутации

Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширительном и узком. В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическому материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» относят к изменениям на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»).

Мутагены

Мутагены (как и вызываемые ими мутации) подразделяют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе — на физические, химические и биологические.

Экзогенные мутагены. Их большинство; к ним относят различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

Эндогенные мутагены. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов и продуктов липопероксидации).

Физические мутагены. К ним относят ионизирующее излучение (например, рентгеновское, -, -, -лучи, нейтроны, излучение радиоактивного радия, радона, изотопов калия, углерода, ультрафиолетовое излучение и т.д.). К мутациям может привести воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры.

Химические мутагены. Это самая многочисленная группа мутагенов. К ним относят:

 сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

 алкилирующие агенты (например, йодацетамид);

 пестициды (например, гербициды, фунгициды);

 некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

 продукты переработки нефти;

 органические растворители;

 ЛС (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).

Биологические мутагены. Примерами их могут быть вирусы (кори, краснухи, гриппа и др.), продукты метаболизма или АГ некоторых микроорганизмов.

Виды мутаций

Выделяют несколько групп мутаций в зависимости от их причин, вида клеток, в которых они выявлены, их последствий, масштаба изменений генетического материала (рис. 4-2).

По причине, вызвавшей мутации их дифференцируют на «спонтанные» и индуцированные.

«Спонтанные» мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Такие мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Индуцированные мутации вызываются направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс, в свою очередь, может быть контролируемым или неконтролируемым. Контролируемые мутации вызывают целенаправленно, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий. Неконтролируемые мутации развиваются случайно, например при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания при авариях на атомных электростанциях, военных объектах или в экспериментальных лабораториях.

По виду клетки, в воторой произошла мутация выделяют гаметические и соматические мутации.

Гаметические мутации выявляются в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.

Соматические мутации происходят в неполовых — соматических клетках организма и проявляются только у того индивида, у которого они возникают. Эти мутации передаются только дочерним соматическим клеткам при их делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого ее деления), возникает несколько клеточных линий с различными генотипами (клеточная «мозаика»). Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит такую мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. У человека мозаицизм наиболее характерен для половых хромосом.

По биологическому значению выделяют патогенные, нейтральные и благоприятные виды мутаций.

Патогенные мутации приводят либо к гибели эмбриона (или плода), либо к развитию наследственных и врожденных заболеваний.

Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза).

Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожного покрова у жителей африканского континента).

По масштабу изменений генетического материала мутации выделяют генные и хромосомные или геномные мутации.

Генные (точковые) мутации представляют собой изменения молекулярной структуры ДНК. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденности генетического кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает «функционирование» гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни наиболее часто проявляются признаками нарушений метаболизма (например, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера).

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом, а геномные — их числа.

Генные мутации

По характеру изменений в составе гена в результате мутаций различают несколько их разновидностей (рис. 4-3).

Делеция означает утрату сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена; дупликация — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов; инверсия — поворот на 180 ° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов; инсерция — вставку фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена; трансверсия — замену пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов; транзиция — замену одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.

По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации.

Нейтральная мутации (молчащая мутация) не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс-мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей части гена. Это приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс-мутация означает замену нуклеотида в кодирующей части гена, приводящую к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции.

Регуляторная мутация располагается в 5- или 3-нетранслируемых областях гена. Такая мутация нарушает процесс экспрессии гена.

Динамические мутации обусловленны увеличением числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм.

Хромосомные мутации (аберрации)

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются аномальной структурой отдельных хромосом в связи с изменением в них числа или положения генов. Последовательность нуклеотидов в генах при этом обычно не меняется. Генетический дисбаланс в хромосоме, как правило, пагубно сказывается на развитии организма. Виды хромосомных аберраций и их механизмы представлены на рисунке 4-4.

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.

Внутрихромосомные аберрации обнаруживаются в пределах только одной хромосомы. К ним относят делеции, инверсии и дупликации.

Делеция представляет собой утрату одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.

Инверсия заключается во встраивании фрагмента хромосомы на прежнее место после его поворота на 180 °. В результате нарушается порядок расположения генов.

Дупликация означает удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Межхромосомные аберрации характеризуются обменом фрагментами между негомологичными хромосомами. Эти аберрации получили название транслокаций. Различают 3 варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч; в результате образуется одна метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических).

Изохромосомные аберрации характеризуются образованием одинаковых, но зеркально расположенных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое их название — центрическое соединение).

Изменения генома

Геномные мутации (рис. 4-5) заключаются в изменении числа хромосом. У человека описаны полиплоидия (в т.ч. тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.

Полиплоидия означает увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.). Причинами этого чаще всего бывают двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к летальным исходам.

Анеуплоидия представляет собой изменение (уменьшение — моносомию или увеличение — трисомию) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n–1 и т.д.). Анеуплоидия — следствие одного из 2 механизмов:

 нерасхождения хромосом (все хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу; при этом образуются две гаметы: одна из них имеет лишнюю хромосому, а другая ее не имеет);

 «анафазного отставания» (в анафазе одна из движущихся хромосом отстает от всех других, что и приводит к ее «дефициту» — анеуплоидии).

Трисомия означает наличие 3 гомологичных хромосом в кариотипе (например, в 21-й паре, приводящее к развитию синдрома Дауна; в 18-й паре, проявляющееся синдромом Эдвардса; в 13-й паре, обусловливающее развитие синдрома Патау).

Моносомия характеризуется наличием только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека (по хромосоме X) приводит к развитию синдрома Шерешевского–Тернера (45,Х0).

Виды болезней, вызываемых изменениями в геноме

Подходы к дифференцировке видов болезней, вызываемых изменениями в геноме, приведены на рисунке 4-6. Основными критериями дифференцировки считают вид мутантных клеток и, следовательно, вклад наследственных факторов и/или вклад факторов среды.

В зависимости от вида первично пораженных клеток выделяют следующие группы заболеваний:

 вызванные мутациями в половых клетках или «гаметические», т.е. собственно наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству;

 обусловленные мутациями в соматических клетках или «соматические» (например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству от одного организма другому;

 вызванные комбинацией мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).

Представления о летальных, сублетальных и гипогенитальных болезнях, вызванных изменениями в геноме

Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, которые вызывают гибель индивида во время внутриутробного развития (например, при моносомии по аутосомам, гаплоидии, большинстве полиплоидий).

Сублетальные заболевания вызываются генетическими отклонениями, привоящими к гибели индивида до периода его полового созревания и возможности иметь потомство (например, наследственные иммунодефициты типа агаммаглобулинемии швейцарского типа, синдром Луи–Бар, некоторые гемофилии).

Гипогенитальные заболевания сочетаются с бесплодием (например, синдромы Шерешевского–Тернера, Клайнфелтера).

В зависимости от роли наследственности и среды в возникновении заболеваний выделяют 4 группы:

 собственно наследственные болезни (являются вследствие мутаций);

 экогенетические заболевания (развиваются вследствие мутаций под влиянием специфического фактора среды);

 болезни генетической предрасположенности (вклад генетических изменений как факторов риска очевиден);

 болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, т.к. вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).

Собственно наследственные болезни. Их причины — мутации в гаметах (генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относительно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды существенно не влияют на возникновение, но могут модифицировать их клиническое течение. Примерами таких заболеваний могут быть моногенные (фенилкетонурия, гемофилии A и B, мукополисахаридозы, галактоземия, гемоглобинопатии) и хромосомные формы патологии (синдромы Дауна, ШерешевскогоТернера, Клайнфелтера, трисомии X).

Экогенетические заболевания. Возникают они при действии на организм только определенного (специфического) фактора среды, вызывающего генные мутации. Примеры: анемия у индивидов, гетерозиготных по HbS при снижении pO2 во вдыхаемом воздухе; постанестетическое апноэ под влиянием суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия; гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания) развиваются только под действием множества факторов внешней среды на организм, предрасположенный к этим заболеваниям.

Необходимым условием их развития является генетически детерминированная предрасположенность индивида к ним. Степень предрасположенности у различных индивидов может быть разной: слабой, умеренной или высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры: ИБС, гипертоническая болезнь, СД, псориаз, шизофрения, язвенная болезнь желудка.

Болезни, вызываемые факторами среды. Их причины — воздействия факторов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы). При этом, генетические факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особенности ее течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма, эффективность лечения и др.). Примеры: большинство ИБ, многие травмы и посттравматические состояния; болезни, вызванные химическими агентами, в т.ч. ЛС.

Наследственные формы патологии

Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приведена характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, ВПР, методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.

Генные болезни

В Каталоге наследственных заболеваний человека (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/>) перечислено более 4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа пораженных генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм пораженного гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.

В зависимости от функционального класса измененного полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики и т.д.) делают попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию ферментопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.

Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный (рис. 4-7).

Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности и экспрессивности гена.

Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обнаруживаются фенотипические проявления наследственного заболевания, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считают, что фенотипические проявления гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Например, у пациентов-гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влиянием оксидантов. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.

Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессивность характеризуется видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.

Термины «доминантный» и «рецессивный» характеризуют фенотип, которой определяется аллельной парой. При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е., иметь слабые проявления заболевания или не иметь их вообще). При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более выражены, чем у гетерозигот. В связи с этим, появилось понятие о полудоминантном или частично доминантном типе наследования заболеваний.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд особенностей:

 один из родителей пациента, как правило, болен (исключением считают врожденные случаи, когда заболевание — результат впервые возникшей мутации);

 выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов внешней среды;

 частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая;

 в каждом поколении есть больные (этот признак обозначают как вертикальный характер распространения болезни);

 вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (независимо от пола ребенка и количества родов);

 непораженные члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).

Примерами заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования могут быть синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная пациента с аутосомно-доминантным типом патологии (синдрома Марфана) в 5 поколениях представлена на рисунке 4-8.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Особенности аутосомно-рецессивного наследования заболеваний:

 родители больного, как правило, здоровы;

 это заболевание может обнаруживаться и у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестер) больного;

 в гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны, чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного гена;

 симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте;

 частота патологии у лиц мужского и женского пола равная;

 в родословной патология проявляется «по горизонтали», часто у сибсов;

 заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестер;

 появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счет большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.

Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования муковисцидоза в 4 поколениях представлена на рисунке 4-9.

Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование

К важным особенностям доминантного типа наследования заболеваний, сцепленных с полом относят:

 поражение лиц мужского и женского пола, но женщин в 2 раза чаще; при этом у мужчин отмечается более тяжелое течение заболевания;

 передача болеющим мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям, поскольку сыновья получают от отца хромосому Y;

 передача больной женщиной заболевания и сыновьям и дочерям с равной вероятностью.

Примерами заболеваний с доминантным X–сцепленным типом наследования могут служить одна из форм гипофосфатемии с доминантным X-сцепленным типом наследования, витамин D-резистентный рахит, болезнь Шарко–Мари–Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром I типа. Родословная с таким типом наследования витамин D-резистентного рахита в 4 поколениях представлена на рисунке 4-10.

Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование

К числу наиболее значимых признаков заболевании с рецессивным наследованием, сцепленным с Х хромосомой относят следующие:

 больные дети рождаются в браке фенотипически здоровых родителей;

 заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола, а матери больных являются облигатными носительницами патологического гена;

 сын никогда не наследует заболевание от отца;

 у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребенка равна 25% (независимо от пола новорожденного), вероятность рождения больного мальчика — 50%.

Примерами заболеваний с рецессивным X-сцепленным типом наследования могут быть: гемофилия A, гемофилия B, X-сцепленная рецессивная болезнь Шарко–Мари–Тута, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера, синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия Брутона. Родословная с этим типом наследования (гемофилии А) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-11.

Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y тип наследования

Особенностями наследования патологии с Y-сцепленным типом считают:

 передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям;

 дочери никогда не наследуют признак от отца, т.к. у них нет хромосомы Y;

 «вертикальный» характер наследования признака;

 100% вероятность наследования для лиц мужского пола равна;

 гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.

Примеры признаков, передающихся по Y-сцепленному типу наследования: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия. Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырех поколениях представлена на рисунке 4-12.

Митохондриальное наследование

Важные особенности митохондриального типа наследования патологии:

 наличие патологии у всех детей больной матери;

 рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.

Указанные особенности объясняют тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома — ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов — субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-13.

Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии — результат недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4-монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространенный тип мутаций — однонуклеотидные замены (миссенс-, нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга).

Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии — гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведет к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Проявляется фенилкетонурия повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания — фенилпируватная олигофрения.

Лечение фенилкетонурии проводят с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.

Гемофилия А

См. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов».

Синдром Марфана

Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомнодоминантному типу.

Причина синдрома — мутация гена фибриллина (FBN1). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс-типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжелых.

Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, легких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно-сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия S

Гемоглобинопатия S (аутосомнорецессивное наследование) распространена в странах т.н. малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.

Причиной HbS является замещение одного основания в 6-м триплете (миссенс-мутация) одной из цепей глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни — «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.