« Тодоров И.Н., Тодоров Г.И. – Стресс, старение и их биохимическая коррекция \ ...»

Способы выработкитолерантности к глюкозе включаютрегулярную умеренную физическую нагрузкудиету с высоким содержанием волокнистойпищи и низким содержанием насыщенныхжиров, а также стремление избегатьстрессовых ситуаций и повышатьсопротивляемость стрессу. Некоторыепищевые добавки также могут быть полезны:пикалинат хрима улучшает толерантность кглюкозе у людей с явным дефицитом хрома;липоевая кислота, коэн- зим Q10 и различныеадаптагеш' (например, сибирский женьшень)также имеют тенденцию нормализоватьуровень глюкозы в крови. Факторы,замедляющие центральные часы старениятакже, по видимому, улучшают толерантностьтканей к глюкозе, и наиболее важным из нихявляется мелатонин (см. гл. 5).

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЧАСЫСТАРЕНИЯ

Песочные часы

День за днем уходит безследа, однообразно и быстро.

Страшно скоропромчалась жизнь, - скоро и без шума, какречное стремя перед водопадом.

Сыплется она ровно игладко, как песок в тех часах, которыедержит в костлявой руке фигураСмерти.

...мне постоянно чудитсяэтот слабый и непрерывный шелест утекающейжизни.

Иван Тургенев“Стихотворенья в прозе”, 1878

Переходя к рассмотрениюсистемных механизмов старения, следуетзадать себе вопрос имеют ли вообщевысокоразвитые организмы - и в особенностичеловек - центральные часы старения, т.е.программу, контролирующую скоростьстарения всех систем организма? Этот почтитрансцендентный вопрос возник,по-видимому, вместе с появлениемгеронтологии. Сегодня мы, кажется, близки кответу. И ответ прост: и “да”, и “нет”.Однако не спешите удивляться. С однойстороны, по-видимому, мы не имеемопределенной центральной программы, чьяединственная цель состоит в том, чтобыделать нас старыми. С другой стороны,несомненно, существует определеннаяпрограмма развития, т.е. программа, котораязаставляет отдельную клетку (зиготу)развиваться в сложный многоклеточныйорганизм. Некоторые из механизмов этойпрограммы развития, по- видимому,продолжают действовать и после того какразвитие организма уже закончено. Этимеханизмы, необходимые во время роста иполового созревания, имеют, как полагаютнекоторые ученые, множество побочныхэффектов в последующей жизни организма.Фактически эти механизмы приносят вредзрелому организму, потому что продолжаютдействовать так, как будто бы развитие ещене закончено. Результатом являетсяускорение старения и развитие возрастных(дегенеративных) болезней. Таким образом,центральные часы старения (ЦЧС) являютсяпобочным продуктом реализации программыразвития, которая не выключается взрелости.

Это кажущееся страннымпредставление является основнойпредпосылкой нейроэндокринной теориистарения. Термин “нейроэндокринная”означает, что теория должна рассматриватьвзаимодействие центральной нервной иэндокринной систем (эндокринная системарегулирует функции организма с помощьюгормонов). Нейроэндокринная теориястарения была предложена в 60-х годахзамечательным российским ученымВладимиром Михайловичем Диль- маномСЦильман, 1958; 1961; 1968; 1970; Dilman, 1971). В то времятакая концепция была просто блестящимпредположением, поскольку доказательсть,подтверждающих его, практически не было.Ученые часто говорят, что лучший способдоказать теорию состоит в том, чтобысделать предсказания, основанные на этойтеории, а затем проверить их. В последние 30лет нейроэндокринная теория старениявыдержала это испытание весьмауспешно.

Прежде чем идти дальше,необходимо пояснить основные понятиятеории. Это прежде всего - гомеостаз. Посуществу, гомеостаз - это определенныйбаланс многочисленных параметроввнутренней среды организма. Длянормального функционирования организмнуждается в стабильности определенныхфизиологических параметров колебаниякоторых не должны выходить за пределынекоторого оптимального диапазона:температура должна быть около 37 °С,давление крови около 120/80 мм ртутногостолба, концентрация сахара в крови 70-120мг/дл и т.д. Гомеостаз выражает генетическизапрограммированное стремление системы кпостоянству своей внутренней среды,которая включает сохранение множествафизиологических и биохимическихпараметров в пределах оптимальногодиапазона. Основоположник учения огомеостазе, выдающийся французскийфизиолог Клод Бернар считал, что“постоянство внутренней среды являетсяусловием свободной жизни клеток" (Бернар,1937). Если гомеостаз нарушен, системавключает механизмы его восстановления.Неудачи этих попыток могут (при далекозашедших отклонениях) привести систему кгибели.

Ситуация, однако,осложняет ся тем, что гомеостазноворожденного отличается от такового уребенка, и у того и другого отличаются отгомеостаза взрослого. Например, среднийуровень гемоглобина (молекула, котораяпереносит кислород в крови) у младенцев-мальчиков составляет приблизительно 11мг/100 мл, у десятилетних мальчиков - 13 мг/100мл и у взрослых людей - 15 мг/100 мл; среднеедавление крови в десятилетнем возрастеприблизительно 100/60, а у взрослых молодоговозраста - 120/80. На каждой стадии развитияорганизм, с одной стороны, долженподдерживать гомеостаз, соответствующийданной стадии. С другой стороны, чтобы бытьспособным расти и созревать, организмдолжен перманентно изменять гомеостазнастолько, насколько это необходимо длядостижения параметров, соответствующихзрелости. Совершенно ясно, что программаразвития должна постепенно изменятьгомеостаз, “подталкивая” организм кпотреблению и расходованию все большего ибольшего количества энергии, необходимойдля увеличения размеров тела, развитиярепродуктивных органов, другими словами, кросту и созреванию Согласно теорииДильмана, непрерывное изменениегомеостаза не останавливается в зрелости,а продолжается в течение всей жизни. Однакопосле достижения зрелости вместо того,чтобы заставлять организм расти иактивировать репродуктивные процессы(рост размера тела имеет механизмограничения), эта же программа заставляеторганизм стареть и приводит к развитиювозрастных болезней, и в этом смысле онадействует как часы старения.

Почему же у животных неразвился эффективный “выключатель”программы развития с тем чтобыпредохранить их дальнейшую жизнь отускоренного старения? Очевидно,существование такого “выключателя “ недавало видам никакого преимущества длявыживания в дикой природе.

Старение, как уверенотеперь большинство эволюционных биологов,прямой результат оптимизации давленияестественного отбора (Kirkwood et al., 2000). ЕщеМедавар (Medawar, 1952) теоретически обосновалпредставление, что при значи- ісльнойгибели живых организмов от случайныхпричин (что и привходит в реальных jwIObmx)потенциальное бессмертие не давало быникаких преимуществ такой популяции посравнению с популяцией особей с конечнойпродолжительностью жизни. На фонемногочисленных опасностей естественногомира животным фактически вряд ли удаетсяпрожить дилго, так почему природа должнадавать им неопределенный потенциалпродолжительными жизни? Однаждыразделение труда между зародышевыми исоматическими клетками привело к тому, чтосома стала “одноразовой” (Kirkwood, 2002). Поддавлением естественного отборасоревнование за метаболические ресурсымежду системами воспроизведения и сисгема-ми поддержания стабильности сомыразворачивается таким путем, которыйпозволяет соматическим клеткамфункционировать на уровне достаточновысоком, чтобы сохранить организм вхорошей форме в течение весьма важных длявоспроизведения ранних лет жизни, но недостаточно высоком, чтобы сохранить этосостояние навсегда. Отбор можетпредпочитать свойства, которыестимулируют выживание ивоспроизводительный успех молодогоорганизма, даже если эти же самые свойствапрямо ведут к потере приспособленности исмерти ор- санизма в более позднемвозрасте. Именно в этом заключается идеяантагонистической іиіейотропности (Williams,1957).

Хорошей иллюстрациейсказанного выше служит прямая корреляциямежду скоростью гибели птиц от ннешнихпричин и величиной максимальнойпродолжительности их жизни (табл. 3). Инымисливами, чем больше погибает животных заопределенный период времени, тем меньше ихвидовой лимит жизни.

Исходя из подобного родапредставлений, можно предположить, чтороль естественного отбора в определениипродолжительности жизни обусловленаповышением активности генов, эффекткоторых благоприятен на ранних стадияхразвития (онтогенеза) и в репродуктивномпериоде, несмотря на то что действие этихже генов влечет за собой нарушения в болеепозднем возрасте. Иначе говоря, отборвсегда будет способствовать большейжизнеспособности в молодом возрасте - дажеценой отрицательных эффектов в поздниепериоды жизни. Результатом такогоотсроченного (плейотропного) влияния генови является феномен старения (Medowar, 1952;Дилъман, 1987).

Корреляция между темпомсмертности в естественных условиях имаксимальной продолжительностью жизниптиц (ICutler, 1980)

ВИД	Пропорция птиц погибающих загод*	Максимальная продолжится] яостьжизнн, годы
Голубая синица	0.72	9
Малиновкаевропейская	0.62	12
Чибис	0.34	16
Ласточкаобыкновенная	0.18	21
Буревестник серый	0.07	27
Пестрая чайка	0.04	36
Королевскийальбатрос	0.03	45

" Примечание: 100% гибельптиц принята за 1.

Какой бы ии былаэволюционная причина, приходитсяконстатировать, что природа, по-видимому,подарила высшим организмам, как считаетДильман (1987), эквивалент “встроенных”центральных биологических часов старения.Такое явление, к сожалению, содержит в себеявные элементы фатальности. К счастью, темпфункционирования ЦЧС не являетсянезыблемым, и может быть изменен. Некоторыевоздействия могут ускорить “ход” ЦЧС,другие - замедлить

Перед обсуждениемспособов замедления ЦЧС, следует, хотя бычастично, объяснить их физиологию.“Центральный компьютер”, в значительнойстепени ответственный за гомеостазорганизма, - это область мозга, называемаягипоталамусом, а также несколько связанныхс ним структур. Гипоталамус постоянноконтролирует множество внутреннихпараметров организма. Если некоторыепараметры выходят за рамки надлежащегодиапазона, гипоталамус посылает сигнал кгипофизу, который является главной железойэндокринной системы. Можно, как это модносегодня, сказать, что, если гипоталамус -правление директоров гомеостаза, тогипофиз - это главный менеджер. Гипофизпереводит сигналы от гипоталамуса вгормональные сообщения для периферийныхэндокринных желез, например щитовиднойжелезы или надпочечников. В свою очередь,периферийные эндокринные железыиспользуют свои собственные гормоны, чтобысообщить целевые сигналы своим мишеням -органам и тканям {рис. 9,10). Обычно, этиинструкции увеличивают или уменьшают теили иные физиологические функции.

Другая важная концепция,которую необходимо рассмотреть, это -концепция отрицательной обратной связи,называемая также “ингибирование обратнойсвязью”. Рассмотрим один пример. Зи-

мой, организм нуждается вповышении скорости своего метаболизма длякомпенсации повышенного расхода тепла вхолодную погоду. Гипоталамус посылаетсоответствующий сигнал гипофизу, который всвою очередь посылает свой сигналщитовидной железе, приказывай выделитьбольшее количество ее гормона - тироксина,который повышает скорость энергопродукциимитохондриями. Гипоталамус “чувствует”произошедшее в результате каскада этихсигна лов повышение уровня тироксина ипрекращает посылать свой ис ходный“приказ”. Это пример отрицательнойобратной связи, кото рая, по существу,является проявлением способности системыпрекратить начальный стимулирующийимпульс, когда цель уже достигнута (рис. 9,10).

Как мы отметили, развитиеорганизма требует постепенного изменениягомеостаза. Функциональная динамикагипоталамуса является главной движущейсилой этого изменения. Нейроэндокриннаятеория старения предполагает, чтогипоталамус, выполняй программу развитияорганизма (которая позже функционирует какчасы старения), становится со временемменее отзывчивым к отрицательной обратнойсвязи. Рассмотрим другой пример. У молодыхдевочек,

иишигй производят тольконебольшое количество эстрогенов, но этогодостаточно, чтобы вызвать к жизниотрицательную обратную связь, т.е.заставить гипоталамус прекратить сигналына производство большего количестваэстрогенов. С возрастом, однако,гипоталамус становится менее отзывчивым котрицательной обратной связи истимулирует яичники к производствубольшего количества эстрогенов. Это ведетк известному повышению уровня эстрогеновво времени и в конечном счете - к половомусозреванию. Подобные изменения гомеостазапроисходят в процессе развития во многихсистемах организма или по меньшей мере втрех из них - репродуктивной, адаптационнойи системах энергопродукции. К сожалению,после созревания, отклик гипоталамуса наотрицательную обратную связь продолжаетуменьшаться, вызывая дальнейшие изменениягомеостаза, которые теперь играютотрицательную роль, способствуя старению идегенеративным болезням.

Каким же образомизменения гомеостаза, индуцированные ЦЧС,вызывают старение и возрастные болезни?Множество свя

занных между собоймеханизмов, по-видимому, вовлечены в этотпроцесс, но рассмотрение всей ихсовокупности здесь не представляетсявозможным. Наиболее важные из этихмеханизмов включают развивающийся свозрастом избыток инсулина -гиперинсулинизм, уменьшеннуютолерантность (восприимчивость) куглеводам, развитие неадекватногоадаптивного ответа, возрастную депресслс иповышенное выделение гонадотропш^(гормона, стимулирующего деятельностьполовых желез).

Возрастной избытокинсулина и снижение толерантности куглеводам являются результатом изменениятех составляющих гомеостаза, которыеориентироі.с.ны на использование энергии.Инсулин - гормон, который выделяетсяВ-клетками поджелудочной железы. Как ужеотмечалось, он выделяется в ответ наповышение содержания сахара (глюкозы) вкрови, которое обычно происходит послеприема пищи, и помогает переносу глюкозы,аминокислот и жиров в клетки, где онисжигаются для получения энергии,откладываются в запас или используются какструктурные материалы. Типичный сценарийпосле приема пищи таков: по мере того, какпища переваривается и всасывается,содержание сахара в крови повышается, чтовызывает выделение инсулина, в течениепримерно часа инсулин доводит содержаниесахара в крови до первоначального уровняили даже снижает его. С возрастом,способность мышечной и некоторых другихтканей поглощать глюкозу под действиеминсулина снижается (как уже говорилосьвыше), и количество выделяемого инсулинапосле приема пищи вынужденноувеличивается. В результате мы имеем болеевысокое содержание сахара и повышеннуюциркуляцию инсулина в кровяном русле втечение более длительного периода времени.Было много споров о том, вызывает липониженная чувствительность мышц кинсулину его чрезмерное выделение или -наоборот ? Согласно нейроэндокриннойтеории старения, причиной и того, и другогов значительной мере являются ЦЧС. Механизм,по которому гипоталамус вызывает этиизменения, по всей видимости, сложен ивключает понижение чувствительностицентра аппетита к глюкозе (и, возможно, кинсулину) и изменения в регуляциивыделения гормона роста.

Таблица 4

Концентрация инсулнна всыворотке крови белых крыс разноговозраста

(Тодоров, 1965)

Возраст, мес.
1	3	12	24
	Инсулин, миллнединипы/мл
3.99+1,47	3.94+0.84	6.67+0.75	3.04±0.60

Один из авторов этойкниги изучал содержание инсулина л кровикрыс разного возраста задолго доформирования современных..редставлений овозрас тной динамике глюкозы и инсулина вkdobh (см. табл. 4).

К сожалению, значениеэтих четких фактов, которые могли быпослужить ключом к пониманию одього изважнейших механизмов старения, в контекстезнаний того времени не были до конца понятыавтором и остались в стороне отмаги~гральных направлений биохимическойгеронтологии.

Избыток инсулина ипониженная толерантность к глюкозеподнимают уровень холестерина, ЛНП итриглицеридов, содействуют повреждениюклеток из-за неферментативногогликозилирования и поперечных сшивокмежду макромолекулами (см. вь.ше в этойглаве), вызывают задержку натрия и другиемногочисленные нарушения. В результате,эти метаболические изменения вносят вкладв развитие большинства возрастныхболезней, включая атеросклероз,гипертонию, диабет П, тучность, снижениеиммунитета и увеличение риска рака.

Наиболее характернымпримером экстремально пониженнойтолерантности к глюкозе служит диабетнезависимый от инсулина (диабет II типа). Вэтом случае, у пациентов наблюдаетсявысокий сахар в крови, несмотря наспособность В-клеток вырабатывать инсулин.В действительности, на начальной стадиидиабета II типа уровень инсулина часто вышенормы. Диабет, который не лечили или лечилиплохо, дает многочисленные осложнения,многие из которых могут рассматриватьсякак ускорение старения и прогрессиядегенеративных болезней.

В исследовании,проведенном в Италии, толерантность кглюкозе и действие инсулина изучались надолгожителях (возраст более, чем 100 лет).Было найдено, что у 100-летних людей оба этипараметра оказались на том же самом уровне,что и у 50-летних, и лучше, чем у 75-летних. Этопоказывает, что эти очень старые люди имелитолько минимальные изменения вэнергетических параметрах гомеостаза (т.е.“ход” их ЦЧС по этим параметрам былсущественно замедлен), что, возможно, ивнесло вклад в их долголетие (Receputc et al.,1995).

Определенную надеждувнушает существование ряда способовулучшения тканевой восприимчивости кглюкозе и устранения избытка инсулина.Однако существуют факторы, дающиепротивоположные эффекты. Отрицательнымифакторами являются все формы стресса,питание, богатое насыщенными жирами ибедное волокнистыми структурами,переедание и дефицит хрома; положительныефакторы - умеренные нагрузки, снижениеизбытка веса, питание, бедное насыщеннымижирами и богатое волокнами, и, возможно,добавки пиколи- ната хрома и CoQIO.

Возрастные нарушениястресс-ответа (неадекватный адаптивныйответ) — этодругой главный вкладчик в процессстарения. Согласно нейроэндокриннойтеории старения, гипоталамус постепеннотеряет живой отклик на отрицательноевлияние обратной связи со стороныкортикостероидов, ключевых гормоновстресса, вырабатываемых и выделяемыхнадпочечниками (наиболее важныйкортикостероид у людей — кортизол). Брезультате, пожилые люди склонны квыделению большего количествакортикостероидов, чем молодые - в ответ надействие аналогичных стрессоров. Унекоторых пожилых людей наблюдаетсяизбыток кортикостероидов в крови даже вотсутствии каких-либо стрессоров, чтоявляется физиологические эквивалентомжизни в состоянии хронического стресса. Повсей видимости, здесь существует порочныйкруч. ЦЧС постепенно нарушают нормальныйстресс- ответ, который в свою очередьускоряет “ход” самих часов. Мы подробнообсуждаем это критическое препятствиепродлению жизни во II части книги. Здесь мытолько укажем, что избытоккортикостероидов вносит вклад в падениетолерантности тканей к глюкозе, вугнетение иммунной системы, повышениедавления крови и, по существу, в развитиепрактически всех возрастныхболезней.

Согласнонейроэндокринной теории старения, избытокинсулина, пониженная толерантность куглеводам и несбалансировапныйстресс-ответ - главные “покровители”старения и дегенеративных болезней,развитие которых связано с деятельностьюЦЧС (Диль- ман, 1986,1987; Dilman, 1994). Имеется,однако, много других путей, следуя покоторым центральные гипоталамическиечасы, по всей видимости, вносят вклад ввозрастные проблемы. Например,гипоталамус, по-видимому, отвечает запостепенное увеличение уровня пролактина.Этот гормон выделяется гипофизом иответствен за производство молока уженщин. Роль пролактина у мужчин неясна, ноточно установлено, что уровень пролактинавносит вклад в развитие доброкачественнойгипертрофии предстательной железы (недуг,почти повсеместно распространенный упожилых мужчин) и, быть может, приводит кимпотенции.

Мы не будем обсуждатьздесь все возможные многочисленныевлияния ЦЧ на процесс старения, потому чтопрактический подход, предлагаемыйнейроэндокринной теорией, состоит не в том,чтобы иметь дело с последствиями, а в том,чтобы замедлять “ход” центральных часовнепосредственно. Один из способов можетсостоять в повышении чувствительностигипоталамуса к отрицательной обратнойсвязи от периферических эндокринных желези других систем организма. Имеющиесяданные говорят о том, что уровеньнейротрансмиттеров (веществ, которыепереносят сообщения между мозговымиклетками) в гипоталамусе непосредственносвязан с его активным откликом наотрицательную обратную связь. Факторы,которые, как полагают, замедляют ЦЧС,способны повышать и уровеньнейротрасмиттеров в гипоталамусе.Наоборот, любое повышение уровнянейротрасмиттеров в гипоталамусе способнозамедлить “ход” ЦЧС. Табл. 5 содержитсписок факторов, которые

Факторы ускорения илизамедления ЦЧС

СTodorov et al„ 2001)

ЦЧС

ускоряют:	^ замедляют:
Стресс; неадекватный отклик настрессоры	Повышение сопротивления стрессу;восстановление оптимального ответа настрессоры; предотвращение интенсивногоили длительного стресса
Переедание, избытоккалорий Пониженнаятолерантность к глюкозе/углеводам	Ограничение калорийности(у грызунов), поддержание идеального весатела (у людей) Улучшеннаятолерантность к глюкозе / углеводам
Избыток инсулина	Оптимальное выделениеинсулина
Депрессия; пониженныйуровень нейротрасмиттеров вгипоталамусе	Приподнятоеэмоциональное состояние, повышение уровнянейротран смиттеров в гипоталамусе
Недостаток уровнямелатонина н других гормонов шишковиднойжелезы	Восстановление уровнямелатонина и других гормонов шишковиднойжелезы
Повреждение мозга свободнымирадикалами, ионизирующей радиацией илитоксинами окружающей среды.	Предотвращение повреждения мозгасвободными радикалами и т.п.

влияют на ЦЧС; характердействия большинства из этих факторов мыподробно обсуждаем в других главах.

Нейроэндокринная теориястарения Дильмана, была первойвсесторонней теорией, которая связаластарение с гипоталамусом и гипофизом.Известный американский геронтолог Р.Катлер писал: “Если гипотеза Дильманаверна, то она служит отличным примероммеханизма старения, связанного сразвитием!'. Ряд родственных, но несколькоотличающихся гипотез был одновременно илипозже предложен и другимиисследователями.

Согласно концепцииизвестного геронтолога Р. Катлера (Cutler, 1976;1978; 1984), старение является побочнымпродуктом метаболизма, развития и диффе-ренцировки организма. Кроме того, авторобрати внимание на то обстоятельство, чтосущественный рост продолжительности жизничеловека по сравнению с приматами былсвязан со сравнительно небольшимпроцентом мутаций и, следовательно, стользначительный эффект этих мутаций мог бытьлишь в том случае, если бы они произошли всистеме регуляторных генов. Иначе говоря,изменилась эффективность и скоростьпроцессов, а не сама их структура за счетдобавления новых свойств.

И.Н. Тодоров (1969)рассматривал развитие цстрой лучевойболезни (которая, как известно, имеет оченьмного общих черт с процессами старения) всвязи со значительными нарушениямигомеостаза облученног о организма,имеющими в основном свободно-радикальныйхарактер (продукты радиолиза воды,молекулы в возбужденном состоянии,радиотоксины орто- хиноидной природы имногие другие продукты радиолизакомпонентов клетки). Этотфизико-химический “шум", по-видимому,сравним по интенсивности с обычнымихимическими сигналами, которое передаютсячерез внутреннюю среду, что не может неискажать прямые и отрицательные обратныесвязи на всех уровнях интеграцииорганизма. На клеточноі.. уровне это можетвыразиться в нарушении структурыгенетического аппарата, а так«;е процессовпередачи генетической информации прирепликации, траскрип- ции и трансляции, атакже ь ьарушении систем энергопродукции идругих сторон метаболизма. На уровнецелостного организма этот “шум” способенвнести искажения в работу центральныхрегулирующих систем, прежде всего системыгипоталамус-гипофиз-периферичгскиеэндокринные железы, что выразится визменении потока регуляторных сигналовкак от “центра” к “периферии”, так и визменении потока сигналов отрицательнойобратной связи - от “периферии” к“центру”. Это искаженное взаимодействиевсех уровней интеграции внесетдополнительные “помехи” во внутреннююсреду организма и события будутразвиваться по закону “порочного круга". Ипоскольку для анализа и регуляции всех ф„зико-химических изменений гомеостаза прилучевом поражении организм, очевидно, неимеет всего набора необходимыхгенетических “эталонов'’ (ибо в процессеэволюции организмы никогда несталкивались с таким мощным радиационнымвоздействием, а если и сталкивались, торадиационное воздействие скорее всегоявлялось фактором их элиминации),некоторые пострадиационные измененияпараметров гомеостаза могут вызватьнеадекватную, неспецифическую и, возможно,слишком интенсивную реакцию регуляторныхсистем. Эти несбалансированныерегуляторные факторы, в избыткенаполняющие внутреннюю среду, не могут невызвать крупных изменений, а, возможно, ипрямых нарушений в жизнедеятельностивоспринимающих эти факторы систем, органови тканей. Общая схема развития лучевойболезни, представленная автором, вчастности как сбой регуляторныхмеханизмов, во многом перекликается сконцепцией В. Дильмана с однойсущественной поправкой: острая лучеваяболезнь является всего лишь“сверхскоростной” имитацией нормальногопроцесса старения. (В 1969 г. И.Н. Тодоров ещене был, к сожалению, знаком с работами В.М.Дильмана.)

* *

Заключая этот важныйпараграф, мы хотели бы кратко обсудитьнаиболее общий, т.е. термодинамический,аспект проблемы старения, который,очевидно, не может быть не связан спризнанием неотвратимого влияния законовтермодинамики на живые системы. И хотяпоследние являются открытымитермодинамическими системами, которые спомощью сложнейших внутренних механизмови сохранения определенного баланса междупритоком и оттоком веществ и энергииспособны, порой весьма длительное время,поддерживать стационарные режимы своейработы (Пригожий, 1959; 1960), тем не менееконечный результат для них будет всегдаодин - нарастание хаоса и энтропии, т.е.смерть. До момента наступления и в течениерепродуктивного периода живые системы,по-видимому, более или менее успешнопротиводействуют действию второго началатермодинамики, чему, очевидно, максимальноспособствует эволюционное разви тие,совершенствуя их репаративные механизмы.Однако в последующий период жизни старыеособи оказывается вне сферы действия естественного отбора (в результате ихнеспособности производить потомство ипредавать ему свои полезные мутации), ипроцессы деградации и деструкции начинаютидти у них с той скоростью, которуюспособна допускать генетическизапрограммированная прочность иэффективность их систем восстановления.Падение чувствительностигипоталамических “датчиков” к импульсамотрицательной обратной связи последостижения репродуктивной зрелостиорганизма может обуславливаться, по нашемумнению (в отличие от нейроэндокриннойтеории В. Дильмана), не специальнойгенетической программой, а исключительновысоким уровнем накопления окислительныхповреждений в мозговых структурах (вособенности в гипоталамусе) в результатенесравненно более высокой, нежели впериферических тканях, интенсивностиокислительного фосфорилирования исопряженной с ним продукцией вредоносныхАФК.

В условиях дикой природыживые существа, по всей видимости, редкодоживают до старости, поскольку шансоввыжить в конкурентной борьбе засуществование у них тем меньше, чем дальшеони удалились от молодого репродуктивноговозраста.

Удивительно ярко этуситуацию обрисовал один из ведущихсовременных геронтологов Леонард Хейфликв своей монографии “How and Why We Age” (Hayflick, 1994),переведенной недавно на русский язык(Хейфлик, 1999):

У нас нет никакихоснований упрекать природу, наградившуюнас этим процессом старения. Как былосказано ранее, мы были запрограммированытолько на достижение половой зрелости. Мысами спутали ее планы, позволяя себе житькуда дольше, чем это было предусмотрено, изапустив руку в ящик Пандоры, заключающий ьсебе все те функциональные расстройства инемочи, которые мы называем старением.После окончания репродуктивного периодачеловеку ничего не остается, как иметь деловсе с тем же нарастающим хаосом, в которыйпревратились наши прежде безупречнофункционирующие молекулы, и подобный тому,что с течением времени возникает в любойсложной системе или механизме.Предполагается даже, что процесс развитияво Вселенной идет по пути нарастания хаосаи энтропии. Так что нет причин, по которымживые существа должны являтьсяисключением из правил

Леонард Хейфлик, наряду сразвитием общих взглядов на процессстарения, которые изложены в упомянутойвыше монографии, ранее внес огромный вклад,как мы увидим ниже, в понимание природыэтого явления на клеточном уровне.

ЛИМИТ ХЕЙФЛИКА ИСТАРЕНИЕ КЛЕТОК

Довольно долго, досередины XX столетия, многие ученые думали,что клетки высокоразвитых организмов также бессмертны, как и бактерии, т.е. способнык неограниченному делению при надлежащихусловиях. Такая убежденность сталараспространяться, начиная с 1912 г., послетого как Алексис Каррель (Carrel, 1912 цит. по:Егоров, 1997), тогда исследовательРокфелеровского института, закончил своиэксперименты с целью проверить, как долгоспособны в культуре делиться фибробластыцыпленка. Фибробласты — это клеткисоединительной ткани, чья функциязаключается в строительстве эластичнойтрехмерной структуры, поддерживающейдругие клетки. Каррель выращивалфибробласты в специальном бульоне изэмбрионов цыпленка, снабжая клетки свежимбульоном каждые несколько дней. Избытокклеток периодически выбраковывался.Фибробласты продолжали делиться год загодом, без каких-либо признаков замедлениявплоть до тех пор, когда через 34 года послесмерти Карреля эксперимент был остановлен(Parker, 1961). Тогда большинству исследователейв этой области казалось, что в надлежащейокружающей среде клетки высших организмовмогут быть столь же бессмертными, как ибактерии.

Существует два типабессмертия: бессмертие индивидов ибессмертие популяции. Бессмертиепопуляции базируется на периодическомобмене или перестройке генетическойинформации в результате половойгибридизации. Например, человек какмгідивнд смертен, но человечество какпопуляция - бессмертно. Эго относится ковсем животным и большинству растений. Досих пор распространено представление обессмертии бактерий и простейших. Однако,как показали многочисленные и тщательнопроведенные исследования (Bell, 1988), этоутверждение не соответствуетдействительносш. Подобно популяциям че-ливека популяции одноклеточных организмовбессмертны и подобно отдельному человеку,одноклеточный организм смертен.

Идеи о том, чтосоматические клетки высших животныхдолжны иметь ограниченный потенциалделения, восходят к 1881 г. и принадлежатвыдающемуся немецкому биолоі у АвгустуВейсману, который предположил, что“...смерть обусловлена тем, что изношенныеклетки не могут самообновляться, а ихспособность к росту путем деления не вечна,но ограничена” (Weismann, 1891). Эти идеи неостались забытыми даже в эпоху торжествавзглядов Карреля и оказались в состоянии(более чем через полвека) стимулироватьсерию весьма важных исследований. Так, в 1961г. JI- Хейфлик и П. Мурхед опубликовалирезультаты научных наблюдений, которыепрямо противоречили результатам Карреля(Hayflick, Moorhead, 1961; цит. по: Hayflick, 1974). Они нашли,что человеческий фибробласт в культуребудет делиться -50 раз и затем остановится.Кто же был прав - Каррель или Хейфлик?По-видимому, экспериментальная техникаКарреля имела недостатки. Питательныйбульон, пользуясь которым он выращивалфибробласты цыпленка, вероятно, содержалнебольшое количество фибробластовцыпленка, из сыворотки крови которого онготовился. Каррель, следовательно,“неосторожно” добавлял к культуре“свежие” клетки через каждые несколькодней. В этом конфликте научнаяобщественность в конце концов приняласторону Хейфлика, и с тех пор максимальновозможное число делений клеток в культурестало обозначаться как предел, или лимитХейфлика. Сам Леонард Хейфлик не считалмеханизм лимита делений “клеточнымичасами старения”, поскольку в нормальныхклетках этот механизм связаннепосредственно не с течением времени, а счислом актов репликации клеточной ДНК.Предполагаемое устройство следуетрассматривать как счетчик событий иназывать его, например,“репликометр”.

Предполагалось, чтолимит Хейфлика это генетическая программа,которая предотвращает деление клеткипосле некоторого числа циклов. Для чего женужна клетке такая программа? Согласносовременным представлениям, имманентныйклеткам предел делений ограничивает рискнеконтролируемой пролиферации клеток, т.е.рост раковых опухолей. Действительно,исследования показывают, что в раковыхклетках работа генетического репли-кометра нарушена, что и позволяет им растинеограниченно СХейфлик, 1997).

Эпидемиологическаястатистика позволила расчитать, что всреднем для превращения нормальной клеткив опухолевую требуется от трех до семинезависимых случайных событий (Альберте идр., 1994). Таким образом, при развитии опухолипроисходит несколько этапов клонирования.Если считать, что частота мутацийсоставляет 1 на 106 клеток, то каждое такоесобытие потребует примерно 20 генераций (220 =106). Следовательно, для возникновенияопухоли потребуется в среднем от 60 до 140генераций. Таким образом, лимита в 50удвоений вполне достаточно для остановкироста большинства опухолей на еще недиагностируемой стадии (Егоров, 1997).

Исследования последнихлет позволили раскрыть интригующую тайнувозможного молекулярного механизма лимитаХейфлика. Однако задолго до этого, послевыяснения основных черт механизмарепликации ДНК, российский ученый А.М.Оловников еще в 1971 г. предложил принципмаргинотомии (от лат. margin- alis - краевой, tome— сечение).Сущность этого принципа состояла в том, чтопри матричном синтезе дочерней нити ДНК-полимераза не в состоянии полностьюреплицировать линейную матрицуматеринской ДНК, реплика всегда получаласькороче в начальной ее части (Оловников, 1971).При последовательных клеточных деленияхэто постепенное укорачивание ДНКограничивает проли- феративный потенциал иможет служить молекулярной основойрепликометра клеточных делений в опытахХейфлика. В клетках высших организмовконцы хромосом содержат специальныеструктуры ДНК, называемые теломери,,м.Теломеры соматических клеток позвоночныхживотных содержат многократноповторяющиеся гексамеры — 1TAGGG с общей длинойдо 10 тыс. пар нуклеотидов. В комплексе соспецифическими белкам теломеры защищаютконцы ДНК от эндонуклеаз, предотвращаютнеправильную рекомбинацию и прикрепляютконцы хромосом к внутренней ядерноймембране. Достаточно сложный процессукорачивания теломер мы попытаемсяпояснить с помощью несложнойаналогии.

Вообразите рабочуюмашину, которая перемещается по дороге иукладывает позади себя новый слойасфальта. Устройство машины таково, что онаможет двигаться только вперед и вдольдороги в одном направлении. Когда машинадостигнет конца дороги, мы будем иметьновый слой асфальта по всему пути, кромеодного отрезка, который находится подмашиной. Чтобы закрыть остающийся отрезок,машина должна двигаться дальше этогоотрезка, не это невозможно, потому что этоуже конец пути. “Асфальтировочная машина”в этом сравнении - это ферментДНК-полимераза, который копируетхромосомную ДНК, т.е. “кладет новый слойасфальта”, начиная с ее концевого участка -теломеры, “Отрезок дороги под машиной” -это участок теломеры под довольно крупнымбелковым агрегатом (ДНК-полимеразой), частькоторого не копируется и выбывает из игры вдальнейших раундах репликации. Подобныйсценарий разыгрывается в процессерепликации хромосом, только ДНК-полимеразыдвигаются гю обеим нитям ДНК впротивоположных направлениях навстречудруг другу, как две “асфальтировочныемашины” по дороге с двустороннимдвижением. Таким образом, сам конец каждоготеломера, т.е. симметричные икомплементарные концевые участки обеихнитей ДНК, никогда не копируются, что ведетк прогрессивному укорачиванию теломерапосле каждого деления клетки.

Известно, что в ходепассирования клонов нормальных клеток,например фибробластов человека,происходит укорочение теломер в среднем на50 пар нуклеотидов за каждый цикл деления.Подобное укорочение хромосом происходит invivo в основном у тех клеток, которые напротяжении всей жизни организма имеютдостаточно высокий и постоянный уровеньпролиферации. У человека это - лейкоцитыпериферической крови, клетки эпидермисакожи и эпи телия кишечника. Представляетсявполне логичным, что после укорачиваниятеломер до некоторого предела, клеткатеряет способность делиться.

По мере того как клеткиприближаются к -50 делениям, они начинают“выглядеть старыми”; их метаболическаяактивность снижается, они увеличиваются вразмере и накапливают пигменты, напримерлипофусцин, пигмент, образующий старческиелятна.

Не является ли старениерезультатом неспособности клеток делитьсяпосле того как они достигли лимитаХейфлика? И снова нет прямого ответа наэтот вопрос. Возможно, что в некоторыхтканях, таких как кожа и внутренние стенкикровеносных сосудов, лимит Хейфлика можетдействительно быть частью механизмастарения. Например, возрастное ускорениеатеросклероза, частично может бытьрезультатом уменьшения способностиэпителиальных клеток сосудов делиться.Возрастная потеря влажности иэластичности кожи может также быть связанас лимитом Хейфлика. Это - с одной стороны. Сдругой стороны, клетки мозга, сетчатки,нервные и мышечные клетки обычно неделятся, и вероятно никогда даже неприближаются к “роковому” лимиту. Нонельзя считать очевидным, что темпстарения этих клеток выше, чем у тех,которые обладают полноценнымпролифератив- ным потенциалом.

Следует далееподчеркнуть, что далеко не все клеткиподчинены лимиту Хейфлика. Зародышевыеклетки, развивающиеся в сперму или вяйцеклетки, и раковые клетки, очевидно,бессмертны. Существует гипотеза, чтокаждая ткань имеет небольшое количествопотенциально бессмертных клеток,называемых стволовыми (Смирнов, 2001),которые используются организмом, какклеточный запас. Защитники этой гипотезыпредполагают, что влияние стволовых клетокне заметно в их культуре, потому что ихсодержание (по сравнению с количествомобычных клеток) очень мало.

Существует ли запас“новых” стволовых клеток или нет,накопление стареющих клеток, которые немогут делиться, по-видимому, являетсяпроблемой для некоторых тканей.Большинство клеток, достигая лимитаХейфлика. не умирает. Они продолжаютоставаться в этих же тканях. И так какстареющие клетки становятся болеекрупными и менее активными, чем молодые, ихнакопление ведет к возрастной потерефункциональных способностей некоторыхорганов и тканей. Было найдено, в частности,что кожа старых индивидуумов имеетприблизительно в три раза больше стареющихфибробластов, чем кожа молодых людей (Counter,1996). Кроме того, повреждения, возникающиеблизко к концу хромосомы, хужерепарируются, что может служить причинойнестабильности теломерной ДНК и, вчастности, приво- цить к накоплению в нейодиночных разрывов (Егоров, 1997; Егоров и др.,2000). И это, возможно, влечет за собой болеебыстрое исчерпание лимита клеточныхделений и вносит некоторый вклад встарение организма.

Однако о соотношениилимита пролиферации клеток и старенияорганизма в целом лучше всех, естественно,высказался недавно сам Леонард Хейфлик:“...мы не думаем, что старение являетслрезультатом потери потенциала клеточногоделения. Максимальное число удвоенийпопуляции может просто быть мерой пределадолговечности, который можнопродемонстрировать in vitro, но никогда нельзядостигнуть in vivo, поскольку накапливающиесяфизиологические нарушенияпредрасполагают животное к смерти задолгодо исчерпания лимита клеточных делений”(Хейфлик, 1997).

Тем не менееопределенный вклад лимита делений винтегральный механизм старения невызыьает сомнений, и поэтому естественновозникает вопрос - можно ли устранить лимитХейфлика? Определенно - да. Помимомолекулярного механизма укорочениятеломер, А.М. Оловников (1971) представил игипотезу о существовании особогобиологического механизма, решающегопроблему недорепликации теломер. Такоймеханизм, по его мнению, должен действоватьв клетках организмов, размножающихсявегетативным путем, а также в половых ираковых клетках, но не должен работать вбольшинстве наших соматических клеток.Очевидно, некоторые мутации, которыепревращают нормальные клетки в раковые,приводят в действие механизм, отменяющийзапрет Хейфлика. Также и некоторые вирусы,особенно вирус папилломы, инфицируяклетки, делают их бессмертными, или, какговорят онкологи, иммортали^ируют их.Гипотеза

А.М. Оловниковаоставалась умозрительной, пока в 1985 г.Грейдер и Блэкборн не обнаружили главныйдействующий фактор этого механизма -фермент теломеразу (Greider, Blackburn, 1985).Теломераза способна наращивать концылинейных молекул ДНК, т.е. теломеры,содержащие многократно повторяющийсягексамер (TTAGGG)n.

Теломераза содержиткороткий РНК-компонент, комплементарныйодному повтору G-богатой цепи теломернойДНК (Докудов- ская и др., 1997), и играющий роль“затравки” при достраиваниителомеры.

Знание молекулярногомеханизма лимита Хейфлика и работытеломера- зы может быть крайне важным нестолько в связи с проблемами старения,сколько при разработке новых методовборьбы со злокачественным ростом клеток.Так, если удастся разработать способывведения в раковые клетки препаратов,связывающих РНК-компонент теломеразы, томожно, по всей вероятности, добитьсяукорочения теломер н последующегостарения и гибели этих клеток.

Активность теломеразы увысших животных обнаружена только в трехтипах клеток: генеративных, раковых илиниях имморта- лизированных клеточныхкультур. При дифференцировке клеток впроцессе развития организма теломеразарепрессируется, т.е. ген, в котором записанаинформация о структуре этого фермента,становится неактивным. Но если покакой-либо причине ген теломеразыактивируется, то клетки получаютспособность делиться неограни- чено. Так,Джерри Шеем и его сотрудникам удалосьувеличить число делений нормальныхсоматических клеток человека в культуре на40%. С помощью генно-инженерных методов вклетки вводился ген каталитическойбелковой субъединицы теломеразы иприлегающий к нему участок ДНК,регулирующий его работу. При активнойработе этого гена увеличивался как размертеломерной ДНК, так и продолжительностьжизни клеточных культур. Сверх обычных 50делений клетки прошли дополнительно еще 20делений (см. обзор: Дымшиц, 2000).

Что все это означает втерминах продления жизни? Прежде всегосуществование лимита Хейфлика, с однойстороны, может вносить вклад в возрастныеизменения и болезни некоторых тканей,таких как кровеносные сосуды, клеткиэпителия кишечника, кожи и ряда другихорганов и тканей. С другой стороны, полнаяотмена лимита Хейфлика (даже если бы этобыло возможно) представляла бы большуюопасность из-за повышения вероятностивозникновения рака. При рассмотрении этойпроблемы нужно учитывать также, чтоколичество делений в пределах лимита,по-видимому, не является жесткофиксированной величиной. Различныефакторы окружающей среды могут ускорятьили замедлять работу этого клеточногорепликометра. Повышенный уровеньсвободных радикалов, как было показано,сокращает лимит Хейфлика, а некоторыефакторы роста (белки, стимулирующие ростклетки) в некоторых тканях расширяют этотпредел. Интригующий результат был полученгруппой ученых из Нидерландов, показавших,что экстракт чеснока может расширитьпредел Хейфлика и улучшитьжизнедеятельность фибробластов кожи вкультуре (Svendsen et al., 1994).

Что мы можем сделать,чтобы минимизировать вклад механизмаограничения делений в общий процессстарения? Использование генно-инженерлыхметодов, вероятно, позволит в будущемизменять генетическую программу, котораяопределяет предел Хейфлика (хотя здесь,возможно, скрыты опасности, связанные сувеличением риска.заболевания раком).Лучшее, что мы можем сделать сегодня длязамедления движения к лимиту, это избегать“ненужных” клеточных делений, а такжестремиться к расширению предела, улучшаявнутреннюю среду нашего организма. Уход от“ненужных” клеточных делений означаетминимизацию подверженности факторам,которые стимулируют деление. Все типыповреждений ткани и клеточного стресса (см.II часть книги) могут стимулировать делениеклеток. В частности, свободные радикалы,воспаление, мутагены, ингибированиесинтеза белков, некоторые токсины иУФ-облу- чение, как было показано,стимулируют деление клеток. Антиоксиданты,напротив, приводят, очевидно, кпротивоположному результату. Некоторыевещества, такие как экстракт чеснока,возможно, способны расширить лимитХейфлика.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫСТАРЕНИЯ

Никто из нас несовершенен. Все болылс. генетическихтестов становится доступно* к каждый из насв конечном счете обнаружит у себя мутацию,предрасполагающую к какой-нибудьболезни...

Френсис Коллинз,директор программы ‘Теном человека"

В настоящее времяотсуіствуют какие-либо серьезныеоснования для утверждения, что существуютспецифические гены старения или генысмерти, хотя спорадически предпринимаютсяпопытки выявить такие гены. С возрастомизменяется состояние столь большого числаразличных функций (и эти изменения вносятстоль значительный вклад в формированиекартины старения), что все і онети- ческиконтролируемые изменения этих функций,например репродуктивной системы, могутбыть отнесены к целому “семейству ’ генов старения. Вэтом случае скорее можно говорить оплейотропном (отсроченном) действии многихгенов (см параграф “Центральные часыстарения”), а не о специальном свойствеопределенных генов индуцировать старение(Дильман, 1987). В лучшем случае можноговорить лишь о “рейтинге “ тех или иныхгенов по их вкладу в интегральный процессстарения.

Большинство известныхмутаций неблагоприятно для развития иявляется причиной разнообразныхнаследственных болезней. О числепотенциальных наследственных болезнейможно судить, исходя из оценки общего числагенов у человека, которое составляет 40-70тыс. {Dunham et al., 2000; Hatiori et al., 2000).“Генетический груз” - сумма циркулирующихв популяции мутаций и изменений, связанныхс естественным генетическимполиморфизмом. По некоторым оценкам(Бочков, 1995) величина генетического груза вевропейских популяциях и в Россиисоставляет около 5.5%, из которыхпримерно

приходится на моногеннысболезни (мутации одного гена), 0.5 связаны схромосомными аберрациями у новорожденныхи 3-4% составляют мульти- факторные болезни свыраженным генетическим компонентом(Харпер, 1984). Анализ расшифрованнойпоследовательности ДНК генома человеканаряду с данными медицинской генетикипозволит понять в будущем, какие гены игруппы генов вовлечены в “генные сети",определяющие этнологию и патогенез тогоили иного мультифакторного заболевания, икаков вклад отдельных генов в развитиепатологического процесса, в частностидегенеративных возрастных болезней.Прекрасное изложение и обсуждение многихмедицинских проблем в связи с эпохальнымдостижением - расшифровкой структурыгенома человека — можно найти в монографии B.C.Баранова и его сотрудников «Геном человекаи гены “предрасположенности”. Введение впредикативную медицину», опубликованную в2000 г.

У человеческой популяцииобнаружено более 2500 синдромов,детерминированных генетически (Martin, 1978).Однако в данном контексте мы не будемкасаться всех врожденных заболеваний, нозатронем лишь те, которые по клиническимпроявлениям соответствуют главнымдегенеративным (возрастным) болезнямчеловека, ускоряющим процессы нормальногостарения.

Дегенеративные болезни.В сложном многокомпонентном патогенезеатеросклероза могут быть различныеэлементы генетических нарушений, которыеприводят к развитию болезни даже приотсутствии неблагоприятных экологическихфакторов

Изучение К. Бергомлипопротеинов низкой плотности - ЛНП(главной частицы, переносящей в кровичеловека холестерин) и родственных молекулпривело около 40 лет назад к открытиюлипопротеина (а). Было показано, чтоприсутствие в крові. этого соединенияявляется наследуемым признаком, и уиндивидоь, имеющих липопротеин (а),вероятность сердечных приступов выше, чемв контрольной группе (Scanu, 1990; ScanueI al., 199i).Наблюдалась положительная корреляциямежду содержанием липопротеина (а) в кровии атеросклерозом. Более того, липопротеин(а) был выявлен в атеросклеротическихбляшках. Высокий уровень этого бел кг-связан, о чем свидетельствуют клиническиенаблюдения, с сердечными приступами,инфарктом, инсультом, сужением артерий изамыканием сосудов после операциишунтирования венечных артерий. У мужчинмоложе 60 лет в ~25% случаев сердечныхприступов отмечался наследственно высокийуровень липопротеина (а) в крови. Ьысокииуровень этого белка считается наиболееопасным наследственным фактором рискасердечных заболеваний. Установлено, чтопри данном количестве липопротеина (а) вкрови создается такой же уровень риска, каки при десятикратно повышенном уровне ЛНП.Таким образом, поиск частиц, родственныхЛНП, привел к открытию наследственнодетерминированного липопротеина с особымии, по-видимиму, опасными свойствами. К этомуследует добавить, что трансгенные мыши,которым был пересажен человеческий генлипопротеина (а), действительно болееподвержены атеросклерозу (Дон, 1992).

Известна также рольфамильной гиперхолесгеринемии, аследовательно, и высокого уровня ЛНП, какпатогенною фактора в развитии ранних форматеросклероза и инфаркта миокарда (Fredericksonet al., 1978). Однако при генетическом синдромедолгожительства имеет место понижениеуровня липопротеинов очень низкойплотности (ЛОНП) и повышение уровнялипопротеинов высокой плотности - ЛВП (Receputoet al., 1995), которые обеспечивают поступлениеизбытка холестерина с периферии тела впечень для последующего уничтожения (Glueck etal., 1977).

По-видимому, существуютнаследственные синдромы, при которыхмногократно возрастает частотавозникновения рака. Основной причинойуказанных синдромов могут служитьиммунологическая недостаточность (Filipovich etal., 1980), снижение активности системрепарации ДНК (Виленчик, 1987),преждевременное (генетическое) старение,например при болезни Дауна (Brooksbank, Balazs, 1983),наследственно повышенная активностьэнзиматических систем, трансформирующихксенобиотики в потенциальные канцерогены(Саприн, 1991), некоторые хромосомныенарушения (Дилъман,

и т.д.

Генетическаяобусловленность ожирения вытекает изнекоторых статистических данных. Уродителей без избыточной массы тела только10% детей страдают ожирением. У 50% детейнаблюдается склонность к ожирению, когдаодин из родителей имеет избыток веса. И у 80%детей наблюдается избыток массы при обоихтучных родителях (Mayer, 1965).

Эволюционнозакрепленную предопределенность к диабетутина II у млекопитающих мы уже обсуждали впараграфе “Глюкоза и старение”. Четкаягенетическая обусловленность этой формыдиабета хорошо прослеживается уоднояйцевых близнецов. Если заболеваниевозникает у одного из них, то практическисо 100% частотой оно возникает и у другого.Изменения в углеводном метаболизме,характерные для диабета типа II, в той илииной степени выраженности возникает впроцессе старения почти у всех людей,особенно если при этом развивается ивозрастное ожирение (Дильман, 1987).

Генетические изменения врегуляторной (промоторной) области генаинсулина могут определять увеличениескорости продукции и секреции инсулина,что ведет к развитию гиперинсулинемии,которая при наследственных формах диабетаII типа является обязательным признакомзаболевания (Gerich, 1984). Тем не менее впроцессе нормального старениягиперинсулинемия (см. табл. 4) чащеобусловливается не генетическимипричинами, а возрастным накоплением жира исопряженным с этим снижениемчувствительности тканей к инсулину

Наличие семейнойпредрасположенности к гипертонии являетсяхорошо установленным фактом (Lund-Johansen, 1984).Существенно, что у детей со сниженнымсодержанием ЛВП, что сопряжено с развитиематеросклероза, наблюдается более высокоеартериальное давление (Siervogel et al., 1981). Уживотных со спонтанной (генетической)гипертонией ограничение пищевого рационаснижает артериальное давление иувеличивает продолжительность их жизни донормального уровня. Напротив, стрессвызывает развитие ожирения, гиперфункциюкоры надпочечников, инволюцию тимуса истойкое повышение артериального давления(Wexler, 1976). При стрессе, воздействиеангиотензина II на клетки клубочковой зонынадпочечников повышает выделениеальдостерона, который, воздействуя напочки, стимулирует в организме накоплениенатрия (Alkon et al., 1988), что и приводит кповышению артериального давления.

Психическая депрессиясущественно выше среди детей, родителикоторых страдают этим заболеванием, чем вобщей популяции (Weissman et al., 1984а). Частотапсихической депрессии значительно выше умолодых женщин, чем у мужчин, что, очевидно,связано с X- хромосомной зависимостьюнаследования, а у детей возможностьразвития заболевания можетсвидетельствовать о врожденнойнедо-

статочностинейромедиаторных систем в определеннмхотделах мозга (Weissman et al., 1984). Многочисленныенегенетические факторы развитиядегенеративных болезней могутспособствовать выявлению генетическойпредрасположенности к психическойдепрессии

Болезнь Альцгеймера -нейродегенеративное заболевание,развивающееся сравнительно поздно, после 60лет, и наследующееся поаутосомно-доминантному типу в семейныхслучаях. Нередко возникает спонтанно. Этаболезнь определяется изменениями в“генной сети”, которая включает в себя покрайней мере шесть различных генов. Этопрежде всего мутации в так называемыхпресенилиновых генах (PS-1; PS-2,локализованных в хромосомах 14 и 1,соответственно), а также в генепредшественника амилоидного Р-белка (р АРР,см. параграф “Накопление шлаков”),локализованных в хромосоме 21. Помимо этихтрех генов, анализ сцепления в семьяхвысокого риска болезни Альцгеймера,позволил выявить еще три гена, не случайноассоциированных с этой болезнью. Это - генАроЕ4, локализованный в хромосоме 19(Баранов и др., 2000). У пациентов с мутациямиPS-генов и “плохим” аллелем АроЕ4заболевание начинается в среднем на пятьлет раньше и протекает существеннотяжелее, чем при мутациях в других аллелях(Pookaj et al., 1998). Кроме того, в эту патологиювовлечены и гены-модификаторы - гена2-макроглобулина, а также и такой весьмаважный ген, как АСЕ (кодирующий структуруангиотензинконвертирующего энзима) (Owen etal., 1999).

Необходимо, однако,подчеркнуть, что в подавляющем большинствеслучаев болезнь Альцгеймера являетсярезультатом неблагоприятныхвзаимодействий между генетическими иэкзогенными факторами метаболической иэкологической природы (Баранов и др.,2000).

* *

Следует упомянуть инекоторые другие наследственные синдромы,определяющие пути преждевременногостарения: нарушения метаболизма липидов,аутоиммунные поражения, нарушения системрепарации ДНК, диабетоподобные сдвиги,гипогонадизм, дегенеративные сосудистыеизменения, отложения амилоида илипофусцина, остеопороз, региональныйфиброз, снижение иммунитета и т.п.

Таким образом,наследственность оказывает несомненноевлияние на продолжительность жизни(Бойтенко, 1983), но если исключить явныемоногенные генетические дефекты, то этовлияние, по всей вероятности, связано с“генными сетями” и реализуется путемизменения скорости старения, а неопределяется специальными генамистарения. Тем не менее новейшие открытияклеточной биологии позволяют ряду авторовреанимировать старую идею А. Вейс-

паи

мана о жесткойгенетической детерминации смертимногоклеточных животных (Weismann, 1882). В связис этим (помимо лимита Хейфлика) следуетуказать на успехи в изучении апоптоза -программируемой клеточной гибели (ПКГ)(Chinnaiyan et al., 1996; Уманский, 19У6; Nagate, 1997; Хансон,1998).

Апоптоз - механизмклеточной смерти. В клеточный составмногоклеточного организма постоянноизменяется в результате двухфундаментальных биологических процессов -пролиферации и клеточной гибели. Еще в 70-хгодах прошлого века было проведено четкоеразделение двух основных типов клеточнойгибели; токсического (некроз) ипрограммируемого (апоптоз) (Kerr, 1971; Wyllie et al.,1980). При кокрозс, который наблюдается приразличных повреждениях, клеткиобнаруживают тенденцию к набуханию,разрыву мембраны и высвобождениюклеточного содержимого, что приводит кболезненной воспалительной реакции вокружающей ткани. В противоположностьэтому при ПКГ происходит уменьшение объемаклетки, конденсация ядерного хроматина иобразование так называемых апоптозныхтелец, покрытых мембраной. Этиизолированные фрагменты погибающих клетокподвергаются быстрому фагоцитозумакрофагами или соседними клетками, неуспевая разрушиться и вызватьвоспалительную реакцию.

Равновесие между ПКГ ипролиферацией играет важную роль впроцессах нормального онтогенетическогоразвития организма, а именно в процессахэмбриогенеза, морфогенеза,дифференцировки, в поддержании клеточногои тканевого гомеостаза (Kerr et al. 1ы72).Напротив, нарушение контроля ПКГ при ростеи развитии органов и тканей может привестик возникновению различных патологий, вчастности злокачественныхновообразований, нарушению иммунногоответа, а также к потере тканевогогомеостаза, что, очевидно, будетспособствовать и дегенеративным(возрастным) болезням (Kerr et al., 1980; Wyllie, 1987;Compton et al., 1992; Bredesen, 1994; Thompson, 1995; Непомнящих идр., 2000). Исключительно важную роль апоптозиграет в процедуре удаления из организмапотенциально опасных клеток. Такосуществляется контроль над клеточнымгомеостазом.

Толчком к интенсивномуизучению механизмов апоптоза послужилооткрытие межнуклеосомной деградациихроматина, сделанное практическиодновременно тремя группамиисследователей (Skalka et al., 1976; Yamada et al., 1981;Хансон, 1979; Zhivotovsky et al., 1981). Было установлено,что хроматин в лимфоидных игемопоэтических тканях облученныхживотных подвергается распаду на кратныену- клеосомные фрагменты различной длины.Аналогичные изменения наблюдались и втимоцитах, подвергнутых действиюглюкокортикоидов (Wyllie et al., 1980; Wyllie et al., J984).Этот процесс инициируется эндонуклеазамии обнаруживается практически во всехслучаях ПКГ (Zvonareva et al., 1983; Seiliev et al.,1992).

Центральную роль вапоптозе играет специфический классцистеиновых нротеаз. С апатозом связано 11цистеиновых протеаз, называемых каспазамн(Kuida et al., 1996). Каспазы работают по принципукаскада (Nagala, 1997), активируя друг друга ирасщепляя отдельные внутриклеточныебелки, такие как белки ядер, ядерной ламины,цитоскелета, эндоплазматическогоретикулума и цитозоля. Некоі орые израсщепленных белков запускают другиедеструктивные процессы и таким образомобеспечивают быстрый и эффективный“демонтаж” клетки (Chiimaiyan et al., 1996). Известныспецифические ингибиторы этих ферментов,что позволяет (когда это необходимо)подавлять процесс апоптоза. Каспазы, такимобразом, являются ядром апоптознойпрограммы во всех клетках животных

Исключительно важнуюроль в распознавании сбоев и повреждений вклетке,.ограничении делений и апоптозе такихклеток играет белок р53 (53 - масса этогобелка і) КД). По современным представлениям,р53 является белком, контролирующим«ьформационные и временные параметрырепликации ДНК и в целом клеточный цикл.Сигналы, возникающие в результатеподобного контроля, позволяют (в случаесущественных повреждений в геноме)включить цепь реакций, которые должныпредотвратить дальнейшее развитиепатологии (Lane, 1992; цит. по: Чумаков, 1998).Разнообразные сбои и повреждения снижаютскорость распада короткоживущего р53 и,следовательно, приводят к накоплению этогобелка и усилению его функций. р53 -полифункциональкый белок, он способенспецифически связываться с 20 различнымибелками, ь также регулировать транскрипциюцелого ряда генов. Однако наиболее важнымифункциями р53 являются, во-первых, задержкаклеточного деления и усилениерепаративных процессов для исправлениявозникших повреждений ДНК. Призначительных повреждениях ДНК р53специфически индуцирует экспрессиюнеизвестной ранее изоформы малойсубъединицы рибонуклеотид редуктазы (R2),которая включается только в процессрепарации, локализуясь в ядре клетки ирезко ускоряя превращениерибонуклеозиддифосфатов вдезоксирибонуклеозидтрифосфатыпоблизости от участков поражения ДНК (Tanaka etal., 2000), после чего клетка продолжает своесуществование. Во-вторых, при чрезмерномнарушении генома, когда ДНК уже неподдается репарации, включениерецепторной и ци- тохром с-зависимойактивации каскада каспаз проводит клетку капоптозу (Bates et al., 1999; цит. по: Самуилову идр., 2000). Таким образом, зависящий от р53апоптоз —мощный селектор, позволяющий избежатьнакопления мутаций, а в случае, когда ониуже возникли и продукты мутировавших геновприводят к нарушениям в жизнедеятельностиклетки, р53-зависимый апоптоз позволяетэлиминировать такие потенциально опасныедля организма клетки. Именно этот видапоптоза, а не задержка клеточного цикла(обе эти функции - независимые функции р53),служит основным механизмом, сдерживающимобразование опухолей (Чумаков, 1998)

Феноптоз - механизмпрограммируемой гибели организма?

Недавно внимание научнойобщественности вновь было привлечено квесьма старой дилемме - является листарение и смерть организма особойбиологической функцией или результатомполомки сложной живой системы (Скулачев,1997). Удивительно, какую почти мистическуюпривлекательность, сравнимую лишь со“скромным обаянием” идеи perpetuum mobile, до сихпор имеют идеи Августа Вейсмана огенетически жесткозапрограммирован-

4. Тодоров И.Н.

ной смерти каквыдающемся эволюционном достижении сточки зрения преимуществ популяции (Weisman,1882). Несмотря на серьезную критику этойгипотезы (Medowar, 1952; Cutler, 1984, Дильман, 1987), онапериодически возрождается в связи то соткрытием лимита Хейфлика, то сдоказательствами существования апоптоза.Новое обоснование гипотезы Вейсмана наэтот раз пришло со стороны не клеточнойбиологии, а биохимии (Скулачев, 1997, 1999). Ноаналогии с апоптозом новая интерпретациягипотезы А. Вейсмана называется -феноптозом, т.е. биохимическим“самоубийством” организма, очищающимпопуляцию от “нежелательных” индивидов(Скулачев, 2002). Инструментами феноптоза, помнению автора, могут служить такиепатологии, как септический шок, инсульт,инфаркт и рак, и в основе этих сложныхпатологий лежит гиперпродукция АФК споследующим массовым митоптозом иапашозом (Скулачев, 1999). Гипотеза феноптозапредставляется нам в высшей степениспорной и требует как дальнейшегоэкспериментального обоснования, так ивсестороннего обсуждения, посколькупротиворечит огромному количествуисследований, посвященных возникновению,развитию и природе указанных патологий.Подобная дискуссия, естественно, выходитза рамки этой книги, и здесь мы лишьнапомним, что по современнымпредставлениям и лимит Хейфлика. и апоптоз- прежде всего механизмы, защищающиеорганизм от развития смертельныхпатологий, и их участие в феноптозеявляется пока еще не только фактически, нои логически необоснованным. Конечно,доведенный до гипертрофированныхмасштабов апоптоз может повлечь за собой(как и многие другие, доведенные докрайности изменения, например,массированный некроз клеток в жизненноважных органах и тканях ) гибель оргаиизма,но это не является аргументом в пользу ихэволюционной роли в качествегенетического механизма элиминацииорганизмов с низкой жизнеспособностью.Термин “феноптоз”, основанный наповерхностной аналогии с термином“апоптоз”, представляется нам неудачнымне только с гносеологической точки зрения,но также и потому, что может от частидезориентировать некоторых геронтологовпри исследовании механизмов старения, атакже патогенеза основных дегенеративныхболезней человека. Материалы эюй книги, какнам кажется, позволяют в известной мересоставить представление о механизмахвозникновения и развитиясердечно-сосудистых заболеваний и рака(главных дегенеративных болезней человека)без их жесткой генетическойпредопределенности.

СУППРЕССОР ОПУХОЛИ р53 ИСТАРЕНИЕ

Между Сціи.лой иХар.ібдой; действительно липреждевременное старение - цена, чтобыизбежать развития рака?

J.C. Ameisen, 2002 г.

Как уже указывалось впредыдущем параграфе, р53 - белок суп-прессор опухоли, отвечающий на различныеклеточные стрессы, включая поражение ДНК,гипоксию, измененную экспрессию рядаонкогенов, а также способный индуцироватьостановку клеточного цикла или апоптоз (Коet al., 1996; Levin, 1997; Giaccia et al., 1998).

Связь между активацией p53и старением впервые была отмечена наклеточном уровне. Так, внесение в клеткивирусных онкобелков, мутантных форм р53 илиантител, которые инактивируют “дикий” типр53, замедляло старение первичныхчеловеческих клеток (Shay et al., 1991; Bond et al., 1994;Gire et al., 1998). Наоборот, когдакультивированные диплоидные человеческиефибробласты старели, у них повышаласьактивность р53 (Atadja et al., 1995; Bond et al., 1996; Webley etal., 2000; ltdhana et al., 2001). Введение онкогена Ras впервичные фибробласты мышей инициироваломитозы, но затем шдуцировало преждевременноестарение, зависящее от “нормального” р53(Serrano et al., 1997). Все эти данные поддерживалигипотезу, согласно которой клеточноерепликативное старение работает какмеханизм суппрессии опухолей (Sager, 1991; Campisi,1997).

Предпринимались также ипопытки обнаружить влияние р53 напродолжительность жизни целостногоорганизма. Была получена генерация мышей сдефицитом р53, но препятствием при изучениистарения в этих экспериментах оказалосьраннее развитие рака (Donehower et al., 1992; Jacks et al.,1994; Put die et al., 1994). Напротив, попыткагенерировать мышей с повышеннойэкспрессией дикого типа р53 не былауспешной, вероятно, вследствие вредногоэффекта увеличения р53 на развитие эмбриона(Bernstein, Butel, цит. по: Tyner et al., 2002).

Недавно большой группеамериканских исследований удалосьпоказать, что р53-мутантные мыши, с однойстороны оказывают повышенноесопротивление раку, но, с другой - проявляютфенотипы ускоренного старения (Tyner et al., 2002).Трансгенные мыши, созданные этимиавторами, несли делецию первых шеста (изодиннадцати) экзо нов гена р53, чтоприводило к экспрессии “усеченных” мРНК.Хотя авторы не смогли обнаружить белок,соответствующий этой “т”-му- тации втканях р53 +/т мышей, они нашли повышенныйуровень регулируемой активности р53 у этихгетерозигот, “m’’-аллель, возможно, увеличивалстабильность белка дикого типа р53,активируя NAD-

Н х....„н оксидоредуктазу1, регулирующую стабильность этою белка (Asheret al., 2001). Однако высоко интригующийрезультат был связан с тем, чтогетерозиготные р53-)/т мыши развивалименьшее количество спонта.ті,„ ^,,у холей,чем мыши с диким типом р53- /+ гомозиготы, и поцелому ряду признаков демонстрировалиболее быстрое старение. Частотавстречаемости рака была < 6% у р53 + /тживотных, сравнительно с і 45% у рэЗ +/+животных, принимая во внимание, что средняяпродолжительность жизни этих двух группживотных составляла 96 и 118 недельсоответственно.

Касаясь наблюдаемыхпризнаков старения, следует подчеркнуть,ч', о р53 +/т мыши показывают более быструюзависящую от возраста потерю в весе мышц,селезенки, печени, почек и яичек. Со-кращені.е массы органов, повсюдуобуславливалось общим уменьшениемклеточности. Ускоренные возрастные потерибыли также отмечены в толщине кожи, ростеволос, заживлении мелких ран,сопротивлении стрессу. Тем не менее ненаблюдалось никакого ускоренного старенияв ряде других маркеров старения, включаяпатологию печени, поседение волос иоблысение, атрофию кишечных ворсинок,изъязвление кожи, атрофию мозга,амилоидное депонирование, катаракті і иобщую дезорганизацию функций организма. Вэтом отношении р53 +/т животные напоминаютнекоторые человеческие синдромыускоренного старения, типа синдромаВернера, которые могут проявлятьсячастично и неполно имитируют быстроечеловеческое старение (Martin et al. 2UW). Такиепроявления соответственно называют“сегментарные синдромы старения”. Спектрспецифических изменений, отмеченных у р53+/т мышей не соот ветствовал, однако,таковым при синдроме Вернера или другихчеловеческих патологиях.

Тэйнер и др. (Tyner et al., 2002)представили также данные по другой группемутантных мышей (pL53), которые были “сконструированы” так, чтобы содержатьпримерно 20 копий, чувствительных ктемпературе точечных мутаций р53, и такжепроявляли фенотипы ускоренного старенияболее очевидно именно в тех тканях,подобных коже, где окружающая температураболее низкая и с большей вероятностьюприводила к повышенной активностир53.

Главный вывод, которыесделали авторы этой крайне интереснойработы, состоит в том, что р53 - суппрессоропухоли - играет существенную роль врегуляции старения и продолжительностижизни у мышей. Кроме того, полагают авторы,эти результаты поддерживают идею, чтостарение служит механизмом подавления опухоли (Sager, 1991; Campisi, 1997). Касаясь объяснениясвоих неожи данных результатов, онизаключают, что “некоторые из феноти повстарения позволяют предполагатьсокращение пролиферации стволовых клеток.С процессом старения, этот пролифератив-ный резерв может уменьшаться более быстроу р53 +/т мышей, поскольку их стволовыеклетки подвергаются репликативномустарению скорее, чем у их р53 +/+ партнеров”(Tynor et al., 2002).

Нам, однако, предложенноеоиъяснение не кажется убедительным, хотябы потому, что существует очень малодоказательств, подтверждающих идею, чтостволовые клетки вообще подвергаютсярепликативному старению подооно тому, чтонаблюдается у терминальнодифференцированных клеток, таких какфибробласты (Kirkwood, 2002). Мы бы хотелипредложить совершенно иную интерпретациюэтих замечательных результатов.

Хорошо известно, что АФКявляются мощными индукторами активностир53 и, кроме того, они играют роль вреализации апоптоза, зависимого от р53.Группой итальянских исследователей (Pani etal., 2000) было показано, чтотрансформированные фибробласты мыши,испытывающие недостаток р53, существенноболе-; устойчивы, чем контроль дикого типа,к цитотоксиче- скому эффекту рядапрооксидантов. Эти клетки, подчеркнем,обладали также и повышенной экспрессиеймарганцевой супероксид дисмутазы (MnSOD),митохондриального фермента, который, какизвестно, предохраняет клетки, в частностираковые, от окислительных поврежденийразличными противоопухолевыми агентами.АлтопОИо MnSOD также была увеличена и в тканипечени мышей с дефицитом р53 по сравнению стканью дикого типа. Напротив,кратковременная трансфекция р53 (дикоготипа) в Не La клетки вела к существенномусокращению стационарного уровня мРНК MnSOD иее ферментативной активности, показывая,что экспрессия этого антиокислителъногофермента негативно регулируется р53. Этиданные идентифицируют MnSOD в качествепотенциального адресата для суппрессораопухоли р53 и подчеркивают уместностьмодуляции MnSOD, поскольку такая модуляция,по-видимому, необходима, учитываямножество фактов о ненормальноувеличенной экспрессии MnSOD в раковыхобразованиях человека. Действительно,ингибирование активности MnSOD делаетраковые клетки, например клетки ракапрямой кишки с диким типом р53, болеевосприимчивыми к апоптозу, которыйиндуцируется облучением, гипертермией испецифическими противоопухолевымипрепаратами (Kuninaka et al., 2000)

Помимо р53 и MnSOD, в сложнуюцепь реакций, приводящих к апоптозу,включены продукты экспрессии более 20генов, в частности, каскад каспаз,митохондриальный цитохром С и по-ли(АДФ-рибозо)полимераза (ПАРП). р53 являетсяадресатом ядерного фермента ПАРП, которыйактивируется в результате повреждений ДНКгенотоксичными агентами (Mandir et al., 2002).Повышенная экспрессия MnSOD ингибировалаактивность ПАРП, что приводило, как былопоказано (Kiningham et al., 1999), к защите отапоптоза. Результаты этих исследованийможно рассматривать как свилетельствонегативной регуляции р53 со стороныMnSOD.

Прямые доказательствасуществования нзаимной отрицательной(реципрокной) регуляции экспрессии геновMnSOD и р53, соответственно, со стороны ихбелков, были получены Паскалем Дранэ и егосотрудниками (Drane et al., 2001). Эти авторыпоказали, что дикий тип р53 подавляетэкспрессию гена MnSOD на уровне промотора ичто; в свою очередь, повышенная экспрессияMnSOD уменьшает транскрипцию на уровнепромотора р53 и ингибирует опосредованнуюр53 индукцию апоптоза. Это влияние MnSODограничивает способность р53 стимулироватьапоптоз путем многоступенчатой реакции,включающей индукцию транскрипции рядагенов, связанных сокислительно-восстановительнымпотенциалом и играющих роль в продукцииАФК, препятствует окислительномуразложению митохондриальных компонентови, наконец, апоптозу (Polyak et al., 1997).

р53, как было показаноранее, ингибирует и две других супероксиддисмутазы, Cu/ZnSOD цитозоля (Cho. et al., 1997) и Cu/ZnSODмежклеточной жидкости (Zhao et al., 2000i).

Возвращаясь кускоренному старению, вызванномунепрогнозируемым влиянием повышеннойактивности р53 (Tynor et al., 2002), мы можемпредложить следующее объяснение этихнеожиданных эффектов. Как указывалосьвыше, р53 специфически (на уровне промотора)ингибирует экспрессию различных SOD ипрежде всего MnSOD митохондрий. Повышеннаяактивность р53, следовательно, приведет ксущественному снижению антиокисли-тельного потенциала митохондрий и клетки вцелом, что не может не увеличитьразрушительного действия АФК, которое вконце концов выразится в развитиимитоыпоза (подробнее об этом в параграфе“Оксидативный стресс клетки”, гл. 19) ипоследующем повышении уровня апоптоза.Далее, неспецифический цитолиз первичныхапоптотических клеток, как было показано(Terenius et al., 2000; Скулачев, 2002), вызоветкластеризацию апоптотических клеток, что,несомненно, должно привести к снижениюмассы и функции органов и тканей, степенькоторого будет зависеть как от степениактивации р53, так и от общего анти-окислительного потенциала в том или иноморгане или ткани, т.е. от уровняокислительного стресса. Именно такоесокращение клеточности и массы целого рядаорганов и тканей наблюдали ав торы умутантных мышей с повышенным уровнем р53(Tynor et al., 2002). Все эти факторы, как намкажется, и предопределяют существенноесокращение продолжительности жизни у р53 +/тгетерозиготных мышей. Конечно,перманентный оксидативный стресс способенвызвать ускорение репликативного старения(Saietzki et al., 1999; Toussaint et al., 2002), с чем исвязывают авторы наблюдаемые феномены,однако в рассматриваемом экспериментеэтот фактор представляется намвторостепенным (см. параграф “ЛимитХейфлика и старение клеток” этойглавы).

Сенсационная работаТинора и соавторов вызвала оживленнуюдискуссию в научной литературе (Kirkwood, 2002;Ameisen, 2002; Ferbeyre et al., 2002), которая сводилась квопросу - является ли старение ценой,которую платит организм за работумеханизма, осуществляющего апоптозраковых клеток? У нас нет возможностидетально обсуждать этот вопрос, но мыхотели бы указать на другой аспект, которыйневольно затрагивает работа американскихавторов.

Беспрецедентные успехимолекулярной генетлки в расшифровкеструктуры генома человека и успехиэкспериментов, использующих трансгенныйподход, породили преувеличенныеоптимистические ожидания новых блестящихуспехов в лечении человеческих болезней,продлении жизни, улучшении способностейиьдивида и т.п. и т.д. Эвристическаяценность работы Тинора и соавторовзаключается, между прочим, и в том, что онаубедительно демонстрирует наскольконепредсказуемы и опасны по последствияммогут быть попытки прямого трансгенноговмешательства в организацию генома высшихорганизмов с его исключительно сложным итонким взаимодействием генов, котороеоптимизировано длительным эволюционнымраспитием. Нам наглядно показали, какестественная и понятная попытка добитьсяснижения уровня спонтанного рака путемповышения активности суппрессора опухоли -белка р53, привс дит к развитию фенотипов раннегостарения!

Только тщательные ивсесторонние исследования этой проблемы вбудущем ответят на вопрос - можно лиуспешно провести человеческий организммежду Сциллой и Харибдой баланс* ирегуляции его зашитных и деструктивныхсил?

Глава 3

ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕБОЛЕЗНИ

Добавить годы к вашейжизни или добавить жизни к вашимгодам?

Те, кто не умирают, живутдо шестидесяти, до семидесяти, бедствуют,строчат мемуары, путают ся в но^ах. Явглядываюсь в их черты пристально, какМиклу- ха Маклай в татуировкуприближающихся дикарей.

Иосиф Бродский