Тодоров И.Н., Тодоров Г.И.– Стресс,старение и их биохимическаякоррекция
\
RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES INSTITUTE OFPROBLEMS OF CHEMICAL PHYSICS
I.N. Todorov G.l. Todorov
STRESS, AGING and their biochemicalcorrection
Edited and prefaced by Academician S.M.ALDOSHIN
MOSCOW NAUKA 2003
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУКИНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ХИМИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ
И.Н. Тодоров Г.И.Тодоров
СТРЕСС, СТАРЕНИЕ И ИХбиохимическая коррекция
Под редакцией и спредисловием академика С. М.АЛДОШИНА
МОСКВА НАУКА 2003
УДК 575
ББК 52.5 + 28.703 Г50
Издание осуществлено прифинансовой поддержке Российского фондафундаментальных исследований по проекту №03-0 і-62025
Тодоров И.Н.
Стресс, старение и ихбиохимическая коррекция / И.Н. Тодоров, Г.И.Тодоров; Отв. ред. С.М. Алдошин. - М.. Наука, 2003.- 479 с. - ISBN 5-02-002827-4 (в пер.)
Монография содержитизложение и анализ биологических явленийстресса и старения и обобщение современныхнаучных достижений в поиске путейзамедления старения и сниженияинтенсивности стресса и возрастныхболезней. Впервые всесторонне и детальнорассмотрена взаимозависимость стресса истарения, а также общность некоторыхмеханизмов развития этих явлений. Свозможной полнотой рассмотренадеструктивная роль свободных радикалов -основного механизма процессов старения истресса. Большое внимание уделенонейроэндокринной теории старения, котораяраскрывает генезис нормальных возрастныхболезней - атеросклероза, рака, диабета,иммунодепрессии и др. Книга содержитобоснованные мировой наукой практическиерекомендации по биохимической коррекциистресса и старения.
Для врачей и студентовмедико-биологического профиля.
По сети АК
© Российская академиянаук, 2003 © Издательство “Наука”
(художественноеоформление), 2003
ОГЛАВЛЕНИЕ
Основныесокращения 10
Предисловие редактора13
і Предисловиеавторов16
Часть /
СТАРЕНИЕ
I пава 1
Старение - путь кнеизбежному (вместо введения) 21
1.1. Стресс и старение - --25
1.2. Эволюция старения27
Гпава 2
Теории старения.Механизмы старения30
2.1. Свободные радикалы32
2.2. ДНК:повреждения/репарация51
2.3. Накопление шлаков -56
2.4. Глюкоза и старение62
2.5. Центральные часыстарения... 74
2.6. Лимит Хейфлика истарение клеток -86
1.1. Генет ические аспектыстарения92
2.8. Суппрессор опухоли р53и старение 99
Гпава 3
Дегенеративныеболезни104
Гпава 4
Старение и гормоны111
4.1. Эндокринная система игормоны 111
4.2. Как старениевоздействует на эндокринную систему, инаоборот 113
Глава 5
‘Гормонымолодости” 117
'і. 1. Гормон роста117
5.2. Мелатонин131
5. (.Дегидроэпиандростерон -.... 142
Глава 6
Старение и иммунитет149
6.1. Метаболическаяиммунодепрессия 157
6.2. Иммунитет и рак....159
6.3. Аутоимм) литет161
6.4. Иммунитет ифизические упражнения 164
Гпава 7
Старение и депрессия165
Глава 8
Старение и половаяфункция170
8.1. Менопауза иэстрогеновая терапия... 171
8.2. Можно ли отсрочитьменопаузу?. 174
8.3. Мужская половаяфункция175
8.4 Разрыв между либидо ипотенцией 176
8.5. Причиныимпотенции177
8.6. Главный сексуальныйорган 179
8.7. Сексуальность игормоьы молодости., 180
Гпава 9
Долгожители.... 182
Литература189
Часть II СТРЕСС
Глава 10
Стресс, его место и рольв нашей жизни 207
10.1. Стресс в нашейжизни209
10.2. Физический иэмоциональный стрессы209
10.3. “Хороший" и“плохой” стрессы211
10.4. Эволюция стресса.... 213
Глава 11
Динамическая природастресса214
11.1. Нейрогенныемеханизмы 214
11.2. Нейроэндокринныемеханизмы216
11.3. Эндокринныемеханизмы 217
Глава 12
Общий адаптационныйсиндром - 220
12.1. Фазы развития ОАС221
12.1.1. Реакция тревоги• - 221
12.1.2. Реакциясопротивления 222
12.1.3. Фаза истощения -225
Глава 13
Физиологические ибиохимические механизмы ОАС.Система
гипоталамус-гипофиз-коранадпочечников.... 227
13.1. Гипоталамус229
13.1.1. Кортикотропин -регуляторный гормон (КРГ)229
13.2. Гипофиз 231
13.2.1.Адренокортикотропный гормонгипофиза231
13.3. Надпочечники239
13.3.1. Мозговой слой.Катехоламины239
13.3.2.Катехоламины240
13.3.3. Кора надпочечников.Кортикостероиды245
Глава 14
Перекисное окисление истресс2j4
14.1. Про- иантиоксидантное равновесие иокислительно- восстановительныйгомеостаз255
14.2. Перекисное окислениев механизме стресс-реакции. “Первичныймедиатор” -257
Глава 15
Стресс и механизмыстарения 262
15.1. Стресс и свободныерадикалы 263
15.2. Стресс и центральныечасы старения 266
15.3. Стресс и клеточныечасы267
15.4. Стресс,гликозилирование и перекрестные сшивки— 267
15.5. Стресс и возрастныепигменты 268
15.6. Стресс и старение:порочный круг268
15.7. Стресс идепрео-ля270
Глава 16
Стресс и специфическаяадаптация... 274
Глава 17
Стресс: “болезниадаптации” и возрастные болезни280
17.1. Общая схема развитиястресс-патологии281
17.2. Стресс исердечно-сосудистые болезни283
17.3. Стресс и гипертония288
17.4. Оіресс и рак 290
17.5. Стресс и диабет— —.... 293
Глава 18
Стресс и иммуннаясистема 297
18.1. Стресс иаутоиммунные болезни... 300 Глава 19
Клеточный стресс302
19.1. Стресс-реакцияклеток на тепловой шок 303
19.2. Стресс-реакция надействие радиации - 307
19.3. Океидативный стрессклетки309
19.4. Общая адаптациоинаяреакция клетки313
19.4.1. Перспективы висследовании клеточного стресса 318
19.5. Общий адаптационныйсиндром и клеточный стресс319
19.6. Борьба с клеточнымстрессом —319
Глава 20
Стресс и половаяфункция321
Глава 21
Системы ограничениястресса.... 324
Литература - 329
4acTL III
БИОХИМИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИИСТРЕССА И СТАРЕНИЯ Глава 22
Диета I 343
22.1. “Потери” безпотерь347
22.2. Принципы здоровойпотери веса349
22.3. Физическиеупражнения 352
22.4. Гликемический эффектпищевых продуктов353
22.5. Сбалансированнаядиета355
22.6. Волокна и их полезныесвойства. Зэ8
ілава 23
Против свободныхрадикалов 363
23.1. Питательные веществаи пищевые добавки с антиоксидантиымисвойствами 365
23.1.1. Витамины С 366
23.1.2. Витамин Е.... 367
23.1.3. Селен.... 368
23.1.4. Цистеин и метионин369
23.1.5. Ликопен 369
23.1.6. Лииоевая кислота369
23 1.7. Флавоноиды370
23.1.8. Витамин А икарогины371
23.1.9. Полифенолы зеленогочая372
23.1.10. Ко-энзим Q10374
23.1.11. Мелатонин374
ілава 24
Реверсия “центральныхчасов старения”377
24.1. “Паспорт одоровья”379
24.2. Как замедлить ЦЧС спомощью рационального питания и образажизни?.... 381
24.3. Медикаменты, которыемогут замедлять ДЧС383
Глава 25
"Отдохновение” души итела (подходы к смягчению стресс-
ответа) 386
Глава 26
Восстановление уровня“гормонов молодости" 390
26.1. Гормон роста391
26.1.1. Возможная польза,побочные эффекты и общие предосторожности391
26.1.2. Питательныевещества, стимулирующие выделение ГР....394
26.1.3. ГР и физическиеупражнения397
26.2. Мелатонин 398
26.2.1. Возможная польза,побочные эффекты и общие предосторожносги398
26.2.2. Кто не долженпринимать мелатонин 399
26.2.3. Повышение продукциимелатонина в организме 400
26.2.4. Потреблениеэкзогенного мелатонина — - 402
26.3.Дегидроэпиандростерон402
26.3.1. Возможная польза,побочные эффекты и общие предосторожности(ДГЭА)402
26.3.2. Прием ДГЭА какпищевой добавки403
26.3.3. Реактивациясобственной продукции ДГЭА — 404
Глава 27
Атеросклероз: врагобщества номер один. 406
27.1. Главные факторыриска, ведущие к заболеваниюатеросклерозом.. 407
27.2. Что делать сатеросклерозом?409
Глава 28
Центр нашей вселенной -мозг... 415
28.1. Умственныеспособности416
28.2. Пищевые добавки,сохраняющие или улучшающие умственныеспособности 417
28.3. Депрессия.. 419
28.3.1. Депрессия и дефицитвитаминов.. 420
28.3.2. Депрессия и пищевыедобавки.. 422
Гпава 29
Адаптогены 425
29.1. Женьшене. 428
29.2. Элеутерококк433
29.2.1. Механизмантистрессового и анаболического дейсІВИЯ439
29.3. Левзея сафлоровидная- 442
29.4. Родиола розовая445
29.5. Об общем механизмедействия і.олифенольных адаптогенов.446
Гпава 30
Половая функция поолепятидесяти.. 448
30.1. Повышение половойактивности 448
30.2. Предотвращение иликвидация доброкачес,»енной гипертрофиипредстательной железы -452
30.3. Восстановление иповышение полового влечения иудовольствия. 455
Глава 31
Нестареющая красота..458
Литература 465
Заключение - 474
ОСНОВНЫЕСОКРАЩЕНИЯ
| АГК | -альфа-гидрокси кислоты |
| АДФ | -аденозиндифосфат |
| АКТГ | адренокортикотропный гормон |
| АМФ | -аденозинмонофосфат |
| АО | -антиоксидант, антиоксидантный |
| АОА | -антиоксидантная активность |
| А, Т, Г,Ц | - аденин,тимин, гуанин, цитидин |
| АТФ | -аденозинтрифосфаі |
| АТФвзя | -адинозинтрифосфатаза |
| АФК | - активныеформы кислорода |
| ГАМК | -гамма-аминомасляная кислота |
| ГГБ | -гамма-гидроксибутириловая кислота |
| ГГКН | - системагипоталамус-гипофиз-коранадпочечников |
| ГП | -гликемический показатель |
| ГР | - гормонроста, соматотропный гормон |
| ГР-РІ | - гормонроста- регулирующий гормон |
| ДГІІЖ | -доброкачественная гипертрофияпредстательной железы |
| дгт | -дегидротестостерон |
| ДГЭА | -деіидроэпиандростерон |
| ДГЭА® | - ДГЭАсульфат |
| ДМЭА | -диметилэтаноламин |
| ДНК | -дезоксирибонуклеиновая кислота |
| ДОП | -доброкачественная опухоль простаты |
| дРНТФ | -дезоксирибонуклеотидтрифосфат |
| иРНК | -информационная рибонуклеиноваякислота |
| ііРНП | -информационный рибонуклеопротеид |
| ИЛ | -интерлейкины, стимуляторы роста иразмножения неко |
| торыхиммунных клеток | |
| ИФР | -инсулиноподобный фактор роста |
| кпгг | - конечныепродукты глубокогогликозилирования |
| КРГ | -кортикотропин регулирующий гормон |
| лвп | -липопротеиды высокой плотности |
| лг | -лютеинизирующий гормон |
| лнп | -липопротеиды низкой плотности |
| лонп | -липопротеиды очень низкой плотности |
| МАО | -моно~минооксидаза |
| МИД | -метаболическая лммунодепрессия |
| MCI1 | -меланоцитстимулирующий гормон |
| мтДНК | - ДНК,локализованная в митохондриях |
| НАД | -никотинамидадениндинуклеотид |
| НАДФ | -никотинамидадениндинуклеотидфосфат |
| НАДФ-Н | -никотинамидадениндинуклеотидфосфатвосстановленный |
| гіЖК | -незаменимые жирные кислоты |
| ОАРК | - общаяадаптационная реакция клетки |
| ОАС | — общий адаптационный синдром |
| ПАБК | -парааминобензойная кислота |
| ПКГ | -программируемая клеточная гибель,апоптоз |
| ПНЖ | -полиненасыщ.лшые жирные кислоты |
| ПО | -перекисное окисление |
| ПОЛ | — перекисное окисление липидов |
| і.ре-иРНК | -предшественник информационной РНК |
| РНК | -рибонуклеиновая кислота |
| рРНК | -рибосомальная РНК |
| гРНК | -транспортная РНК |
| СИЛС | селективный ингибьгор поглощениясеротонина |
| сод | -супероксиддисмутаза |
| СР | - свободныерадикалы |
| СРО | -свободнорадикальное окисление |
| ТРГ | -тиреотропин регулирующий гормон |
| ттг | -тиреотропьый гормон |
| УФ | -ультрафиолетовое излучение |
| ФСГ | -фолликулостимулирующий гормон |
| ХІТГА | - характерпроведения типа А |
| хптс | - характерповедения типа С |
| цАМФ | -циклический аденозинмонофосфат |
| цги | - циклоіексимид |
| цГМФ | -циклический гуанозинмонофосфат |
| цнс | -центральная нервная система |
| цчс | -центральные часы старения |
| цэт | - цепьэлектронного транспорта |
| APC | - клетки,представляющие антиген |
| АСЕ | -ангиотензин конвертирующий энзим |
| ВМ1 | -показатель массы тела |
| сДНК | -комплементарная ДНК, полученная путемобратной транскрипции иРНК |
| CoQIO | - ко-энзимQ10 |
| Cu/ZnСОД | - медь-цинксодержащая супероксиддисмутаза |
| ГОА | -ассоциация, контролирующая в США пищевые илекарственные продукты |
| DMAE | -диметиламиноэтил |
| tiluT | -белок-переносчик глюкозы через клеточнуюмембрану |
Светлой памятивыдающихся российских ученых НиколаяМарковича ЭММАНУЭЛЯ и ВладимираМихайловича ДИЛЬМАНА посвящают авторы этукнигу
Человек свободный ни очем так мыто не думает, как о смерти, и егомудрость состоит в размышлении не осмерть,, а о жизни.
Спиноза. Этика, ч.І, теор.67.
Данная книга И.Н.Тодорова и Г.И. Тодорова являетсясущественно переработанным и значительнорасширенным вариантом вышедшей в США в 2001г. книги этих же авторов “Public Enemy Number 1 - Stress.A Practical Guide to the Stress and Nutrition on the Aging Process and LifeExtension”.
Эта книга представляетсобой аналитическое обобщение наиболееважных современных достижений мировой иотечественной науки, а такжемногочисленных собственных работ авторови их сотрудников в изучении такихфундаментальных явлений жішой природы, каквозрастная инволюция (старение) испособность адаптации к экстремальнымусловиям (стресс-реакции) высших животных ичеловека.
Термин “стресс” сталодним из наиболее модных слов прошедшегостолетия. Для большинства неспециалистовстресс - это нечто такое, что имеетотношение к напряженности, беспокойству,дискомфорту, и чего следует избегать.Однако стресс - это и научная концепция,проливающая свет на то, как организм высшихживотных и человека взаимодействует спостоянно меняющимися условиямиокружающей среды. Чтобы сознательнопротивостоять негативному влиянию стрессана развитие болезней и процесс старения, аименно эта взаимосвязь стала лейтмотивомкниги, необходимо понимать природу стрессаи старения как физиологических ибиохимических явлений. Всестороннемувысоконаучному освещению этих явлений сэволюционной, физиологической,биохимической, генетической, а такжеотчасти и медицинской точек зрения ипосвящена большая часть этой книги.
Основные механизмыстресс-реакций сформировались умлекопитающих животных в условиях дикойприроды значительно раньше возникновениячеловека и его цивилизации. В дикой природестресс - это мобилизация всех доступныхорганизму ресурсов для сохранения жизни вострокритической ситуации. Это реакция,называемая учеными реакцией “борьбы илибегства”, требует затраты огромныхэнергетических ресурсов даже ценойразрушения некото-
рых тканей и системорганизма, например иммунной системы, безкоторых можно обойтись в данный конкретныймомент.
В современном обществежизнь человека редко подвергается стольострой опасности, как в дикой природе,однако механизм стресс-реакции осталсяпрактически неизменным. Очень часто стрессвызывается психоэмоциональными исоциальными факторами, которые отнюдь нетребуют мощной мобилизации ресурсов длявыживания. Тем не менее стресс развиваетсяпо “старой” эволюци- онно выработаннойпрограмме и часто бывает чрезмерным.Именно это противоречие, как постоянноподчеркивают авторы, является важнымфактором ускорения старения и развитиявозрастных болезней и так называемыхболезней адаптации (атеросклероз, диабет,гипертония, депрессия, подавлениеиммунитета, рак и др.).
Взаимосвязь старения ивозрастной динамики уровня гормонов,показана на примере так называемыхгормонов молодости (гормона роста,мелатонина и дегидроэпиандростерона).Показана роль снижения их уровня привозрастном падении иммунитета,репродуктивной активности,сопротивляемости к стрессогеннымфакторам, развитии состояния депрессии упожилых людей и т.п.
Помимо основныхдостижений современной зарубежной науки враскрытии механизмов стресса и старения и,в частности, роли свободнорадикальныхреакций в постепенном разрушении живыхсистем, авторы показывают выдающийся вкладакадемика Н.Н. Семенова и академика Н.М.Эмануэля в становление и развитие этоговедущего научного направления современнойхимии и биологии в Институте химическойфизики РАН. В книге также нашли отражениеприоритетные труды профессора И.Н.Тодорова и его учеников, посвященныереверсии старения с помощью гормона роста(которые на 30 лет опередили аналогичныеисследования в США), работы, в которыхраскрываются молекулярные механизмыбиосинтеза адренокортикитропного гормона- ключевого регулятора стресс-реакций,работы, посвященные механизмам клеточногостресса, получившие широкую международнуюизвестность, а также исследованияантистрессового действия рядаадаптогенов. Большая часть этихисследований была выполнена в течениепочти 30 лет в отделе “Кинетики химическихи биологических процессов” Институтапроблем химической физики РАН, поинициативе которого и издается этакнига.
В монографии такжеосвещается весомый вклад советских ироссийских исследователей в решениирассматриваемых проблем.
Исключительно важнымдостоинством книги является тщательноподобранные и обоснованные практическиерекомендации по ограничению интенсивностии продолжительности стресса и замедлениюпроцесса старения. Эти рекомендацииосновываются на многочисленных данныхстатистических, клинических иэкспериментальных исследований,опубликованных за последние годы взарубежиой научной литературе (ксожалению, в отечественной литературе впоследнее время аналогичные данныепредставлены весьма скромно), и предлагаютразличные варианты рационального питания,направленных прежде всего напротиводействие развитию тех или иныхпатологий, связанных со старением иадаптацией. Большое внимание уделяетсяхарактеристике и дозировке пищевыхдобавок (антиоксидантов, витаминов,микроэлементов, аминокислот, адап- тогенови др.) и ряда существенных способовактивации продукции собственных“гормонов молодости”, активацииантиоксидантной, иммунной и репаративныхсистем организма. Эти главы написаныизвестным ь США специалистом по лечебномупитанию доктором Г.И. Тодоровым.
Высокая актуальностьрассматриваемых авторами проблем усугубляется продолжающимся в РоссийскойФедерации кризисом здравоохранения иухудшением демографической обстановки.Наряду с постепенными изменениямиэкономических и социальных факторов,начинающих положительно влиять наздоровье и продолжительность жизнинаселения нашей страны, существенную рольдолжно, очевидно, также сыграть и освещениеновейших достижений зарубежной ироссийской науки в отечественнойлитературе. Это несомненно принесет пользуне только научным работникаммедико-биологического профиля,практическим врачам, студентаммедицинских и биологических ьузов, но иширокому кругу читателей, которыеинтересуются генезисом связанных свозрастом неинфекционных болезней,практическими мерами преодолениястрессогенных ситуаций и путямидостижения здорового долголетия.
Директор Институтапроблем химической физики РАН, академикС.М. Алдошин
Он может медленновыжимать жизненные соки из вашего тела, номожет и молниеносно убить безпредупреждения. Тем не менее вы не найдетеупоминания о нем ни в истории болезни, ни всвидетельстве о смерти. Между тем имя егоизвестно всем, это - СТРЕСС
Стресс взимает с насогромную дань в течение всей нашей жизни,сокращает нашу молодость и ускоряетприближение нашей старости. Мы встречаемего практически каждый день, но, увы, чащевсего не предпринимаем ничего для своейзащиты. И это не удивительно - влихорадочном темпе современной жизни у насдаже нет времени остановиться, осмотретьсяи разобраться, чти же с нами происходит, икуда мы идем - даже если мы приближаемся ккраю пропасти...
Строго говоря, стресс сампо себе не яшіяется прямой причинойстарения, тем не менее он играетисключительно важную, но, к сожалению,негативную роль в процессах старения.Стресс катализатор, который ускоряетпрактически каждый из известныхмеханизмов старения организма. Именно этообстоятельство заставляет обращать особоевнимание на неразрывную связь междустрессом и старением.
Средняяпродолжительность человеческой жизни запоследние несколько столетий вырослаболее чем вдвое, но процесс старения кактаковой практически не изменился.Замечательные успехи человечества вувеличении продолжительности жизни сутьрезультат таких изобретений, какантибиотики, вакцины, операции на сердце ит.п. Иными словами, мы живем дольше непотому, что мы теперь медленнее стареем, апотому что мы лучше защищены отсмертельных болезней и стихийныхпотрясений. Становится все болееочевидным, что единственный способобеспечить дальнейшее увеличениепродолжительности жизни состоит вторможении процессов старения и сниженииинтенсивности и длительностистресс-реакций организма во все периодычеловеческой жизни. Впервые в историичеловечество накопило достаточноеколичество знаний об основных механизмахстресса и старения, чтобы приступить напрактике к серьезным попыткам ихнейтрализации. В развитых странах работа вэтом направлении ведется с нарастающейинтенсивностью.
Явления стресса истарения исключительно сложны имногогранны, однако мы сосредоточимосновное внимание на их биохимическойприроде равно, как и на биохимическойспецифике предлагаемых способов и методових коррекции. С биохимической точки зренияосвещаются и крайне важные вопросы питанияи пищевых добавок. Продуманная и правильносбалансированная диета уменьшает рисквозрастных болезней и является одним изважных факторов продления жизни. Инапротив, неправильное питание снижаетэффективность любых мер, направленных напродление жизни. Эта книга содержит непросто набор рекомендаций по боробе сострессом и старением или служит источникомсведений об этих явлениях Цель авторовпомочь читателям сознательно, с пониманиемсущества дела, выработать для себякомплексную программу поддержанияздоровья и продления жизни.
Данная книга состоит изтрех частей. В первой и второй частяхпредставлены в доступной неспециалистам(но далекой от излишнего упрощения) форме,важнейшие достижения современной науки висследовании проблем старения и стресса, ав третьей части — развернутые, обоснованныесовременной наукой рекомендации ихбиохимической коррекции На протяжениивсего нашего рассказа мы старалисьподчеркнуть, что мерами по продлению жизнинеобходимо заниматься постоянно и образжизни должен соответствовать этой цели,тем более, что это не слишкомобременительная задача для любогочеловека.
Возможно, в отдаленном(или не столь отдаленном) будущем чудесныедостижения молекулярной генетики икакие-нибудь чудо-биопрепараты позволятчеловеку жить и сто и более лет, сохраняяпрекрасное здоровье и даже не прилагая кэтому чрезмерных усилий. Однако люди,живущие сегодня, вряд ли могут себепозволить пассивно ожидать этого“светлого будущего”, поскольку оно можетнаступить еще не скоро. И даже если этичудеса науки не столь далеки, их помощьюсмогут воспользоваться лишь те, чейорганизм еще не разрушен настолько, чтодаже эти меры окажутся бессильными.Поэтому хотите ли вы просто прожитьздоровую и долгую жизнь или же дожить довремен, когда наука, наконец, изобретет“волшебный эликсир” молодости, вам стоитприступать к работе над этим, неоткладывая. Мы рекомендуем начать с чтенияэтой книги.
Обширный фактическийэкспериментальный и статистическиймедико-биологический материал этой книги восновном заимствован авторами измеждународной и американской научнойлитературы, однако главные, доминирующие вэтой книге научные концепции и лежащие в ихоснове результаты, а именносвободно-радикальная теориядегенеративных болезней и старения, атакже нейроэндокринная теория старенияпринадлежат безвременно ушедшимвыдающимся отечественным ученым Н.М.Эмануэлю и В, М. Дильману. Авторы посвящаютсвой скромный труд светлой памяти этихученых в знак признания не только ихкардинального вклада вмедико-биологическую науку, но и в знакглубокого личного уважения к этимзамечательным людям, с которыми оба авторабыли близко знакомы и сотрудничали втечение многих лет.
Jk & Л
В 2000 г. исполнилось 85 летсо дня рождения Н.М Эмануэля, и эта датабыла отмечена выходом в свет книги“Академик Николай Маркович Эмануэль:Очерки, воспоминания, избранные статьи иписьма” (под ред. академика В.И.Гольданского. М.: Наука, 2000).
В 2000 г. исполнилось 75 летсо дня рождения Владимира МихайловичаДильмана, эта дата также была отмеченапубликацией статьи Н.П. Напалкова “Онаучном пути проф. В.М. Дильмана” (Вопр.онкологии. 2001. Т. 47. № 2).
ЗК * *
Авторы выражают глубокуюпризнательность Л.В. Емелиной и И.Б.Крашаковой за постоянную и неоценимуюпомощь при работе над этой книгой.
Часть I СТАРЕНИЕ
Человек свободный ни очем так мало не думает, как о смерти, и еюмудрость состоит в размышлении не о смерти,а о жизни.
Спиноза. Этика, ч. IV, теор.67
Глава 1
СТАРЕНИЕ - ПУТЬ КНЕИЗБЕЖНОМУ...
(вместо введения)
Колыбель качается надбездной. Заглушая шепот вдохновенныхсуеверий, здравый смысл говорит нам, чтожизнь - только щель слабого света междудвумя идеа-.ьно черными вечностями. Разницыв их черноте нет никакой, но в безднупреджі,зненную нам свойственновглядываться с меньшим смятением, чем в ту,к которой летим со скоростью четырех тысячпятисот ударов сердца в час.
Владимир Набоков, “Другие берега” (1954).
Уж сколько их упало в этубездну, Разверстую вдали!
Настанет день, когда и яисчезну С поверхности земли.
Марина Цветаева
“Старение - закономерныйпроцесс возрастных изменений организма,приводящий к старости” - таков типичныйпример общего определение понятия“старение”, которое содержится вэнциклопедических словарях конца XX в. Этоопределение неопределенно почти добесполезности, и каждый из нас, по крайнеймере интуитивно, знает, что оно включает всебя нечто несравненно большее. Ведь речьидет о неизбежном процессе, которыймедленьо изнашивает, истощает, повреждаети в конечном счете убивает вес живыесущества. Однако и эта характеристика насамом деле лишь в малой степени отражаетобщую картину. Конечно, все живое стареет,но темп и форма старения у различныхорганизмов резко отличаются. Средиотносительно близких видов, напримермлекопитающих, скорость старенияможет’различаться почти в сотни раз. Даже у людей,умирающих от естественных причин,продолжительность жизни варьирует вшироком диапазоне. Раскрытие причин такихразличий служит ключом к пониманию природыстарения и. что более важно, может статьосновой стратегии продления жизни.
Ученые часто определяютстарение как процесс, который со временемувеличивает вероятность смерти[1]. Этоопределение формально отражает сущностьпроблемы, но все-таки не дает представленияо физической природе этого явления. К томуже, нам теперь ясно, что старение являетсяне одним процессом, а группой сложныхвзаимозависимых процессов, воздействующихна все системы и все уровни организацииэтих систем. Поэтому всестороннеепонимание старения требует пристальногоизучения всех составляющих компонентовэтого процесса и их иерархии. В этой частикниги мы стремились дать четкую изавершенную картину современногосостояния наших знаний о процессестарения. Мы уверены, что человек, которыйставит своей целью продление жизни,независимо от того является ли эта цельперсональной или общественной должениметь общие представления о природестарения. Необходимо изучить противникаперед тем, как вступить с ним вборьбу
Для продления жизнинеобходимы непрерывные и существенныеусилия, так же как и осознание своейответственности за собственную жизнь. Ксожалению, если вы просто ведете здоровыйобраз жизни и покоряетесь естественномуходу этого процесса, то вряд ли выдобьетесь заметных результатов. Оставляяза природой управление этим процессом, все,на что вы можете рассчитывать, - этосреднестатистическая продолжительностьчеловеческой жизни, равная в развитыхстранах приблизительно 70-80 годам. Однакодаже и такая “скромная”продолжительность жизни не вполне“естественна” и связана главным образом снедавним скачком в развитии человеческогообщества с его мощной технологией,сельским хозяйством и медициной, сулучшением санитарии и профилактикиздоровья широких слоев населения, сулучшением условий жизни и труда и т.п. Нетничего естественного (в смысле природногопроисхождения) во многих из перечисленныхобстоятельств, но мы с энтузиазмомпринимаем их, потому что они работают внаших интересах. Потенциал “методов XXстолетия”, обусловивший продлениечеловеческой жизни, по-видимому, уже почтиисчерпан (по крайней мере в развитыхстранах), но эти методы хорошо послужиличеловечеству и достойны высокойоценки.
Следующий шаг в борьбе задолгую здоровую жизнь связан, очевидно, сболее глубоким пониманием биологическихмеханизмов старения и нахождениемадекватных методов их блокирования. Вдействительности, мы уже стоим направильном пути к этой цели. Современнаянаука уже располагает некоторымиподходами, которые способны замедлитьразвитие возрастных болезней и старение.Например, использование определенныхрежимов питания на разных стадиях развитиятаких животных, как крысы или мыши,позволяет удвоить продолжительность ихжизни. Преждевременно, конечно, надеятьсяна подобные результаты у людей, но следуетподчеркнуть, что многие из методов,эффективно использованных на лабораторныхживотных, могут принести, по крайней меренекоторую, пользу и людям вследствиевысокой степени подобия биохимических ифизиологических механизмовжизнедеятельности у высших животных ичеловека.
Стратегия продленияжизни (которую мы назвали бы стратегиейестественной биохимической коррекции икоторая детально изложена в III части книги)основана главным образом на использованииприродных соединений, которые обычноприсутствуют в тканях животных илирастений. Однако специальные исследованияпоказали, что количества веществ,необходимые для существенного продленияжизни, не всегда останутся “натуральными”в том смысле, что едва ли можно получитьнеобходимые их количества, простопридерживаясь сбалансированнойдиеты.
В настоящее времяиспользование лекарств, рекомендуемых дляпродления жизни, мы не считаемцелесообразным для большинства, так какэти дорогостоящие медикаментынедостаточно изучены и во многомтоксичны.
* *
В последние десятилетиянаблюдается значительный рост нашихзнаний о старении, и есть все основанияполагать, что такой рост продолжится.Старение связано с постепенным снижениемфункциональной активности всех илибольшинства органов и систем организма,что обусловливает прогрессирующую потерюспособности адаптировался к влияниювнутренних и внешиих факторов. Врезультате этого жизни сіареющегооргаішзма могут угрожать воздействия всеменьшей и меньшей интенсивности. Так, впожилом возрасте даже умеренный стресс,вызванный, например, переломом кости илигриппом, может привести к летальномуисходу, поскольку слабая иммунная системаи уже малоэффективные механизмы репарациине в состоянии справиться с критическимположением.
Мы привыкли считать нашетело чем-то относительно постоянным истабильным. Как и многие другие очевидныеутверждения, это также не соответствуетдействительности. Наш организм - этоогромный и сложный химический реактор, вкоторый поступают богатые энергиейсоединения и соединения, выполняющиефункции "строительного материала”. Этивещества каждую секунду подвергаютсямиллиардам молекулярных преобразованийсинтеза и распада, и, будучи деградированыдо простейших соединений, выводятся изорганизма. Пока мы живы, наши клетки, органыи системы находятся в равновесии, но это -динамическое равновесие текущей реки. Всеструктуры нашего организма - и простейшие,и самые сложные - постоянно работают, чтобыподдерживать этот баланс. Одни клеткиотмирают, в то время как другие делятся ипродолжают функционировать; поврежденныемолекулы восстанавливаются илизаменяются, сохраняя структурную ифункциональную целостность субклеточныхкомпонентов. Несмотря на то что механизмырепарации высоко аффективны, особенно утакого долгоживущего вида, как человек, онитем не менее недостаточно совершенны.Часть повреждений “ускользает” отремонта и накапливается в организме.Скорость старения в значительной степенизависит от скоросіи такого накопления и,следовательно, от эффективностимеханизмов замены и ремонта поврежденныхструктур. Описанные события происходятповсюду и на всех стадиях жизни, так чтоникогда не бывает слишком рано предпринятьшаги к продлению жизни.
Рис. 1. Изменение взависимости от возраста различныхфункциональных характеристик состоянияорганизма человека {Cutler, 1978)
1 - скорость проведениянервного импульса; 2 - интенсивностьосновного.обмена; 3 — фильтрационная способность почки; 4- минутный объем сердца; 5 - жизненнаяемкость легких; 6 — максимальная легочнаявентиляция
Как уже упоминалось,функция всех систем организма снижается свозрастом, но скорость этого снижениязаметно различается у разных систем (рис. 1).Человек может умереть от сбоя однойсистемы (например, фатальной пневмонии врезультате слабой иммунной системы)притом, что другие его системы находятся вхорошем состоянии. Тотальный поход настарение подразумевает поддержку всехжизненно важных систем, поскольку наличие,например, прекрасной нервной системы,здоровых почек и юной кожи будет слабымутешением при смертельном сердечномприступе. К счастью, многие биохимическиефакторы, полезные для одной системыорганизма, способны усиливать и другие. Кприродным соединениям, приносящим пользунескольким системам организма сразу,следует отнести антиоксиданты, вособенности витамины А, С, Е, селен,аминокислоту цистеин, коензим Q-10 илипоевую кислоту.
Старение можетпроявляться просто как перманентноеснижение функций органов и тканей, но чащемы сталкивается с развитием рядаспецифических болезней, часто называемыхвозрастными или дегенеративными. Рискподвергнуться такими болезнямизначительно увеличивается с возрастом.Высокоразвитые организмы, в особенности,млекопитающие, в большей степени, чемдругие виды, подвержены этим возрастнымболезням, что указываем на сходствомеханизмов их старения. Следовательно,способы продления жизни млекопитающихживотных в лабораторных условиях будут,очевидно, работать и в отношении человека.К возрастным болезням относятатеросклероз, гипертонию, диабет 11 типа,рак, иммунные нарушения, депрессию,остеопороз, болезнь Альцгеймера иПаркинсона, катаракту и некоторые другие. Вразвитых странах от возрастных болезнейпоі ибают более чем 80% всех умерших. Следуеттем не менее подчеркнуть, что применениекомплекса современных методов продленияжизни во многих случаях позволяетзамедлять и даже полностью предотвратитьразвитие возрастных болезней. Поэтомувсесторонняя стратеіия продления жизнислужит не просто способом увеличенияпромежутка между датами на надгробнойплите, а может позволить продлить здоровую,приятную и продуктивную жизнь на всех еестадиях.
СТРЕСС И СТАРЕНИЕ
Существуетпредрассудок, что “природа не ошибается”.Это неверно. Если бы это было правдой, небыло бы моей профессии: зачем существуютврачи, как не для того чтобы поправлятьприроду, когда она ошибается?
Ганс Селье
Во вступительной главеневозможно обойти вниманием теперь уженесомненно доказанную связь междустрессом, с одной стороны, и развитиемвозрастных болезней и старением - с другой,связь, которая с возможной полнотой будетосвещена во II части этой книги. Здесь же мылишь кратко обсудим эту проблему.Создатель современной концепции стресса,выдающийся канадский патофизиолог ГансСелье еще в 50-х годах прошлого столетияпредложил весьма простую гипотезу (в чем-тосозвучную мировоззрению средневековыхнатурфилософов) связи стресса и старения.Каждый организм, полагал Селье, наделенприродой определенным запасом такназываемой адаптационной энергии, которуюон расходует в течение своей жизни.Интенсивность ее расходования прямопропорциональна скорости старенияорганизма. Просто и понятно - не правда ли?Существуют, однако, и более поздниеуказания на связь рассматриваемыхявлений
“Старение - этопостоянное неуклонное повышениевосприимчивости к стрессу в целом, скореечем склонность к какому-то специфическомупатологическому процессу" (Brash et al., 1978; цит.по: Esposito, 1983).
Если рассматриватьстресс как важнейший механизм сохранения Iгомеостаза живых систем, то представляетинтерес и такая точка зрения: “...старение -это процесс, или группа процессов, которыевызывают в конечном итоге нарушениегомеостаза" (Comfort, 1972).
Наиболее яркое, почтихудожественное описание факторов,ввергающих организм в состояние стресса,т.е. стрессоров, и сущности самого стрессасодержится в одной из последних работ Г.Селье:
“Стресс являетси частьюнашего каждодневного опыта, однако онсвязывается с большим различием причинныхфакторов, таких как хирургическая травма,ожоги, эмоциональное возбуждение,умственные или физические усилия,}томление, боль, страх, необходимостьсосредоточиться, унижение илиразочарование, потеря крови, интоксикациялекарствами или вследствие загрязненияокружающей среды, или даже неожиданныйуспех, который требует перестройкижизненного уклада. Стресс возникает уделового человека, находящегося подпостоянным давлеюіем обстоятельств жизни,у спортсмена, стремящегося выиграіпозабег, у регулиров- щика движениясамолетов, который несет постояннуюответственность за сотни жизней, у мужа,беспомощно наблюдающего медленноеболезненное умирание жены от рака, убеговой лошади, ее наездника и у зрителей.Медицинские исследования показывают, что,несмотря на различие проблем, встающихперед этими организмами, все они отвечаютстереотипной формой биохимических,функциональных и структурных изменений,обычно вовлекаемых в реакцию преодолениялюбого рода повышенных требований кжизнедеятельности, в частности адаптациейк новым ситуациям” {Селье, 1977).
Реакция на стрессорыбыла особенно важна для доисторическогочеловечества, когда жизнь была наполненаопасностями и жестокостью, ежедневнойборьбой за существование, природнымикатаклизмами, инфекционными болезнями,межплеменной враждой и т.п. Основные’ механизмы стрессаобусловливают быструю мобилизациюэнергетических ресурсов, ускорение ихдоставки к головному мозгу, сердцу, мышцами другим органам, повышенноефункционирование которых непосредственнонеобходимо для выживания. В сущности,стресс - экстренная биологическая реакцияорганизма, направленная на его спасение вусловиях смертельной опасности, ноподобная тотальная мобилизация жизненныхсил организма не проходит для негобесследно. Если, с одной стороны,стресс-реакция в критической ситуациислишком слаба, организм либо погибает, либопод действием стрессоров получаетразличные повреждения, которые проявятсебя в болезнях и ускоренном старении. Сдругой стороны, если стресс-реакциячрезмерна или слишком длительна, то онасама становится разрушительной силой итакже приводит к болезням и ускоряетстарение. Многочисленные исследования наживотных показали, что оптимальная реакцияна стрессоры является важным факторомдолголетия; но ее избыточность илинедостаточность всегда, в той или иноймере, способствуют старению и развитиюболезней. С возрастом способностьоптимально реагировать на стрессогенныевоздействия постепенно теряется, что,естественно, снижает возможностиорганизма приспосабливаться кнеблагоприятным условиям. Потерясопротивления к стрессорам ускоряетстарение, которое в свою очередь далееразрушает нашу способность к оптимальнойадаптации.
Этот “порочный круг”(стресс-старение-стресс-старе- ние и т.п.)вносит главный вклад в ускорениебиологического старения и увеличениесферы действия возрастных болезней вконечный период жизни.
К счастью, этот кругможно разорвать или, по крайней мере,замедлить темп движения по нему, что мы ипопытаемся показать в следующих главах. Взаключение уместно привести высказываниесоздателя нейроэндокринной теориистарения В.М. Дильмана из его замечательнойкниги “Четыре модели медицины” (1987):“Старея, человек и вне стресса начинаетжить, как бы находясь в состояниихронического стресса, и поэтому становитсявсе более и более беззащитным, когдареальный стресс предъявляет своитребования к организму”.
1.2. ЭВОЛЮЦИЯСТАРЕНИЯ
На свете много силвеликих, Но сильнее человека Нет в природеничего.
Софокл
Животное в его возрасте(возрасте человеческого младенца. - И.Т.)имеет зубы, когти, иногда даже рога, и ужеможет добывать себе пищу. Homo sapiens рождаетсябеспомощным и бессильным и вынужденоставаться таким много лет, пока невыучится и не накопит достаточный опыт.Похоже, что период детства длится вседольше с каждым новым поколением.
Исаак Б. Зингер,"Мешуга”
Несколько слов обэволюционных причинах существованияогромного числа вариаций в скоростистарения различных видов. Часто студенты,начиная изучать биологию, интересуются,почему в природе так мало долгоживущихвидов. Ведь в конце концов основныепринципы жизни одинаковы для большинстваорганизмов. Все виды используют одни и теже информационные носители (ДНК и РНК), исходные строительные блоки для своихклеток (аминокислоты, ^леводы, липиды, ит.д.). Общий план строения ифункционирования гомологичных клетокбольшинства организмов также имеетнесомненные черты сходства. Тем не менееразличия в онтогенетической судьберазличных видов - поразительны.
Хотя теория эволюцииЧарльза Дарвина часто воспринимается какхорошо забытое старое, она, между тем,остается одним из луч ших инструментов дляпонимания происхождения обсуждаемыхразличий. Только тот вид побеждает в борьОеза существование, который, развиваяполезные признаки, лучшеприспосабливается к окружающей среде.Продолжительная жизнь, очевидно, большаяпривилегия для индивидуума, но во многихслучаях она не обеспечивает для видапреимуществ в конкурентной борьбе засуществование и фактически может статьнедостатком. Вообразим ситуацию, когдаокружающая среда изменяется существенноили даже незначительно, но постоянно. Чтобыостаться конкурентоспособным, вид такжедолжен измениться. Случайныесамопроизвольные мутации в генетическомматериале (ДНК) являются одним из важнейшихфакторов изменчивости организмов. Однакона эволюцию видов влияю і только темутации, которые возникли в половыхклетках (сперматозоидах и яйцеклетках), т.е.в клетках, вовлеченных в процессвоспроизводства, потому что именно поэтому пути идет воздействие на потомство.Большинство мутаций вредны или дажесмертельны для особи, но некоторые из нихобеспечивают спасительные преимущества. Вситуации изменяющейся окружающей средыболее высокая скорость воспроизводстваявляется преимуществом, посколькусопряжена с более высокой вероятностьювозникновения мутаций, которые в случаеудачи обеспечат организму больше шансовприспособиться к новым условиям.Потребность в таком быстромвоспроизводстве статистически исключаетпоявление долгоживущих организмов, потомучто они медленнее достигаютрепродуктивной стадии жизненного цикла ипотому еще, что долго остаются в живых,потеряв способность к воспроизводству ипродолжая конкурировать за ресурсы срепродуктивно более активнымиорганизмами. Другой причиной, почемувысокая продолжительность жизни можетбыть бесперспективной, является также и то,что исключительно эффективные механизмысамообновления, требуемые для болеедлитель ной жизни, потребляют те ресурсыорганизма, которые в противном случаемогли бы использоваться длявоспроизводства (подробней об этойколлизии - см. гл. 2). Тем не менеедолгоживущие виды развиваются, и наилучшийпример тому - homo sapiens.
По-видимому, имеетсянесколько эволюционных причин, почему людиживут дольше, чем другие млекопитающие.Развитый головной мозг в сочетании сгигантским опытом познания окружающегомира дает человеку огромное эволюционноепреимущество
перед другими видамиживых организмов, но полное формирование иразвитие такого сложного органа, а такжеовладение основами этого опыта требуютзначительного времени. Поэтому родители,движимые мощным, эволюционно закрепленнымпатерналист ским инстинктом, в течениемногих лет заботятся и обучают своих детей.Такой способ заботы о потомстве имеет вэволюционных терминах очень высокую цену,поскольку развитый интеллект служит дляпотомка лучшим оружием в борьбе засуществование в течение всей его жизни.Другой причиной долголетия является то,что люди, опираясь на упомянутый вышеуниверсальный опыт, научилисьпротивостоять неблагоприятным изменениямв окружающей среде, изобретал новые методыпроизводства продовольствия, развиваямедицину, создавая социальные институты ит.д. В сущности, в отличие ото всех другихвидов на Земле, люди смогли позволить себероскошь не подвергаться дальнейшимэволюционным изменениям, чтобы остаться вживых в изменяющемся мире. Они простосоздали собственную окружающую среду, иэто позволило им даже извлекать немалуюпользу из относительно медленного темпавоспроизводства и продолжительнойжизни.
Обратной стороной всейэтой ситуации является недостатокестественного эволюционного давления налюдей, которое позволило бы им разьиватьсяпо направлению к еще более продолжительнойжизни (к другим негативным сторонамдальнейшего изменения окружающей среды врезультате человеческой деятельности иобраза жизни мы будем еще возвращаться впоследующих ілаьах). К счастью,коллективный интеллект человечества, егомощная наука и набирающая силубиотехнология помогут (и уже помогают)людям изобрести эффективные способыпрекращения развития возрастных болезнейи существенного замедления механизмовстарения.
Глава 2
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ
Во всем мне хочетсядойти До самой сути...
Борис Пастернак
Как уже упоминалосьранее, старение - не единый процесс, аскорее группа процессов, движимыхразличными механизмами. Это одна из причин,почему старение относительно трудно дляизучения и осмысления и почему существуетдовольно много теорий старения. В этойглаве мы рассматриваем только те теории илежащие в их основе механизмы старения,которые подтверждены значительнымколичеством научных доказательств икоторые могут служить основанием дляиспользования существующих и развитияновых подходов к продлению жизни. Ни однаиз этих теорий не охватывает все аспектыстарения, а скорее опирается наинтерпретацию одного или несколькихопределенных механизмов. Однако взятыевместе они дают достаточно полное представление о динамике и механизмах старенияи облегчают поиски практических способових блокирования.
Все механизмы старенияможно разделить на две крупные группы: (1)вероятностные, т.е. механизмы, связанные снакоплением случайных повреждений илимикрополомок на молекулярном,субклеточном и тканевом уровнях, и (2)системные механизмы, которые вызывают цепьвзаимосвязанных нарушенийжизнедеятельности как отдельныхдифференцированных клеток, так и крупныхрегуляторных систем организма, таких какнейроэндокринная, адаптационная, системавоспроизведения и др. В реальной ситуациифункционирование многих из этихмеханизмов взаимосвязано теснейшимобразом: изменения на одном уровне будутсказываться на функциях другого, инаоборот. Следует также принимать вовнимание, что часть возрастных измененийна обоих уровнях связана с вероятностнымдействием внешних или внутренних факторов,тогда как другая их часть, по-видимому,генетически запрограммирована илиявляется следствием разворачиванияонтогенетических программ развитияорганизма.
К факторам,воздействующим на первую группумеханизмов, следует отнести широкий спектрвоздействий химической и физическойприроды, которые способны вызыватьповреждение жизненно южных структурклетки. Так, свободные радикалы, мутагены,ксенобиотики, многие химикаты, различныевиды лучистой энергии способныбеспорядочно повреждать ключевые молекулыжизни: дезоксирибонуклеиновые кислоты(ДНК), рибонуклеиновые кислоты (РНК), белки,углеводы, липиды и их макромолекулярныекомплексы. Клеточные мембраны особенновосприимчивы к воздействию свободныхрадикалов, потому что они богатыненасыщенными жирными кислотами с ихвысокой реакционной способностью, чтообусловливает развитие в этил структурахцепной реакции - переписного окислениялипидов (ПОЛ). Мутагены и ионизирующаярадиация способлы нарушать структуру ДНК,изменяя ее генетическое содержание иповреждая или нарушая функцию тех или иныхгенов (или их регуляторных участков).Некоторые соединения, например альдегиды,могут “сшивать” клеточные компоненты,ограничивая их подвижность ифункциональную активность. Ряд агентов,вызывающих молекулярные повреждения,являются факторами окружающей среды(например, физические факторы или токсины)и от них можно уберечься, но большинствоповреждений все-таки вызывают агенты,возникновение которых связано снормальными физиологическими процессами ворганизме, и избежать их атакневозможно.
Потенциально вредныемолекулярные флуктуации происходят внаших клетках постоянно. Огромное ихбольшинство, однако, не причиняетощутимого вреда, потому что поврежденияэти быстро восстанавливаются ферментамирепарации. К сожалению, не слишком высокаяточность функционирования таких системприводит к постепенному накоплениюповрежденных структур в качествеинертного балласта, что в конце концовначинает меша л, жизненным функциям клеток.С возрастом ситуация усугубляется из-затого, что механизмы ремонта самиподвергаются повреждениям и, в той или иноймере, теряют свою эффективность.Предполагается также, хотя это и недоказано, что некоторые репарационныемеханизмы могут быть в тот или иной моментзакрыты в соответствии с генетическимипрограммами.
На ранних этапахисследования процессов старенияпроисходили горячие дебаты осуществовании так называемых часовстарения. Действительно, у одноклеточных инекоторых примитивных организмов такихмеханизмов, очевидно, нет. К настоящемувремени, однако, накопилось многосвидетельств в пользу того, что сложныеорганизмы, в особенности млекопитающие,имеют даже не один, а несколько типов часовстарения. Во-первых, большинство клетоквысокоразвитых организмов способноосуществить только конеч ное число митозов(клеточных делений) - в противоположностьбактериям, которые теоретически могутрасти и делиться при благоприятныхусловиях бесконечно. Во-вторых, по всейвидимости, существуют “центральные часылокализованные в структурах головногомозга и определяющие темп как развития, таки старения организма. В-третьих, имеются идругие типы часов старения, например, часыпрекращающие репродуктивную функцию уженщин (менопауза), хотя последние, покрайней мере в некоторой степени, зависятот функции центральных и клеточныхчасов.
Биологические часы,особенно те, которые в определенной меревлияют на процессы старения, существенноразличаются от обычных часов. Их темп можетзаметно варьировать у разных индивидов, иеще больше различаться у животных разныхвидов; всевозможные факторы или ситуациимогут заставить эти часы идти либо быстрее,либо медленнее. Стресс и, возможно,чрезмерное потребление пшци ускоряют ходчасов старения. Повышеннаясопротивляемость действию стрессоров ипитательные вещества, активирующиенекоторые мозговые структуры, главнымобразом гипоталамус и гипофиз, замедляютработу этих часов. У грь.зунов строгоеограничение калорийности питания дополовой зрелости, приводит к увеличениюпродолжительности жизни почти в два раза,возможно, из-за замедления их часовстарения. К сожалению, этот эффективныйметод не может использоваться людьми,поскольку серьезное калорийноеограничение, начатое в ранний период жизни,не только не увеличиваетпродолжительность жизни, но, напротив,приводит к повреждению мозга.Статистические исследования различныхгрупп населения показывают, чтоподдержание идеального веса служит однимиз важных факторов продления жизни улюдей.
Далее мы обсудимнаиболее важные механизмы и наиболееобоснованные теории старения, а такжепредварительно коснемся некоторыхспособов замедления работы этихмеханизмов на основе достиженийсовременной медико-биологической науки.Однако наи более полные и обоснованныерекомендации отностельно этойпроблематики будут представлены в III частиэтой книги
СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ
И от чего же умер вашдруг?
О, причинаестественная.
Его застрелили вподземке.
Из фольклора городаНью-Йорки
Беспрецедентный интересмировой научной общественности к проблемесвободных радикалов (СР) в связи состарением возник сравнительно недавно, вначале 90-х годов XX в., и был вызванпубликацией серии эффектныхмолекулярно-генетических исследований,однозначно указывавших на значительнуюроль CP-форм кислорода в ускорении процессастарения организмов (Растинг. 1993). хотяпредпосылки для таких заключений,базирующихся на ином фактическомматериале, существовали в научнойлитературе уже цавно (Harman, 1956; Эмануэль, 1963;Эмануэль и др., 1977). Средства массовойинформации (СМИ) США, придавая сенсационныйхарактер этим новым результатамамериканских ученых и пытаясь донести доширокой публики их значение для медицины издравоохранения, настойчиво обращались квесьма наглядной аналогии между ролью СР вживых системах и социальными аспектамипреступности в современномдемократическом обществе. Действительно,американцы, гордящиеся своимсвободолюбием, убеждены, что не существуеттакого понятия, как “слишком многосвободы”. Конечно, свобода - великая вещь,если она осуществляется в рамках разумныхзаконов, которые защищают человеческуюжизнь, нрава и собственность. Преступники,наоборот, пытаются пользоватьсяабсолютной, безграничной свободой, наносявред своим согражданам и обществу в целом.Итак, несмотря на свою любовь к свободе,цивилизованные люди делают то, что онидолжны делать, чтобы защитить себя:голосуют за жесткие законы противпреступлений, требуют увеличенияколичества полицейских на улицах и,конечно, покупают домашние системыбезопасности и оружие. Дело в том, что,нуждаясь в свободе, мы также нуждаемся и взащите от слишком большой свободы в чужихруках... СМИ не скупились в выражениях,подчеркивая явную аналогию междуповедением СР в организме и поведениемпреступников в сообществе. Но каковахимическая и биохимическая природасвободных радикалов?
Хотя этим вопросам вдальнейшем и будет уделено достаточноьного внимания, здесь мы ограничимся лишьнесколькими замечаниями. Свободныерадикалы - это химические соединения снеспаренными электронами, которыеобладают чрезвычайно высокой реакционнойспособностью, которая реализуетсяслучайным образом. Большинство химическихсоединений ь организме реагирует друг сдругом относительно медленно и в пределахнекоторых правил, которые определяютнаправление и скорость химических реакций,определяющих многообразные функции клетоки организма в целом. Эти правилаосуществляются с помощью специальныхбелков (ферментов), которые облегчают иускоряют химические реакции. Не такобстоит дело со СР. Эти “бандиты”реагируют быстро и беспорядочно с любымиклеточными структурами, котороевстретятся на их пути, результатом чегостановятся разнообразныеповреждения.
Отдав должноесовременному всплеску интереса к роли СР вбиологических явлениях и перед тем, какперейти к ее рассмотрению по существу, намхотелось, хотя бы кратко, осветить историюэтой проблемы.
СР или атомы, в отличие отмолекул, обладают свободныминенасыщенными валентностями, чтоопределяет легкость их взаимодействия сдругими молекулами, при этом происходитразрыв одной из валентных связей последнихи всегда образуется новый СР. Этот СР в своюочередь легко реагирует с другой исходноймолекулой, вновь образуя СР и т.п.Совокупность этих элементарных актовназывается разветвленной цепной реакцией.Еще в 1927-1929 гг. выдающийся российскийученый Н.Н. Семенов разработал теорию этихявлений в газовой фазе, показавсуществование нового класса реакций, аименно разветвленных цепных химическихреакций (Семенов, 1934). Этот механизм лежит воснове таких явлений, как горение, взрыв,детонация. Широкой популярности теориицепных реакций способствовало открытиефизиками цепного разветвленного механизмаделения ядерного горючего (ядерноговзрыва), в котором в качестве активныхцентров выступают нейтроны и принципкоторого описывается свободнорадикальнойтеорией. Следует, однако, подчеркнуть, чтоцепные реакции в химических процессах былиоткрыты Н.Н. Семеновым значительно раньше,чем это было сделано физиками в ядерныхреакциях. Осознание этой ситуации мировойнаучной общественностью привело к тому,что в 1956 г.
Н.Н. Семенову совместно сС. Хиншелвудом была присуждена Нобелевскаяпремия по химии.
Если при изучениибыстрых цепных разветвленных реакций вгазовой фазе наметился крупный успех, томедленные цепные реакции в жидкой фазе,реакции типа “медленного взрыва”, былиисследованы значительно меньше. В реакцияхтакого типа отсутствовали данные обобразовании продуктов CP-характера. Этотпробел был восполнен учеником ипоследователем Н.Н. Семенова Н.М. Эмануэлем,который внес решающий вклад в обоснованиетеории медленных цепных реакций окисленияорганических веществ в жидкой фазе(Эмануэль, 1966). Наибольший интерес (вконтексте этого раздела) представляютработы Н.М. Эмануэля и его сотрудников,посвященные природе CP-механизма окислениялипидов (Эмануэль, Кнорре, Лясковская, 1957). Вразвитие этих работ были проведеныобширные исследования окисления липидов вприсутствии разнообразных ингибиторов(аіиішоксидипіповУ и их смесей с цельюразработки способов повышения сохранностиэтих ценных пищевых продуктов (Эмануэль,Лясковская, 1961). Это направлениеисследований сыграло решающую роль впоследующем распространении принциповцепного жидкофазного окисления набиологические системы, ибо основнымкомпонентом мембран живых клеток, какизвестно, являются липиды. Согласнооригинальной и смелой гипотезе,предложенной независимо друг от друга Н.М.Эмануэлем и Б.Н. Тарусовым[2], экстремальныевнешние воздействия индуцируют имембранах клеток цепные реакции окислениясвободнорадикального характера. Болеетого, в дальнейшем было высказано предпо-южение, что с помощью разнообразныхантиоксидантов можно, нейтрализуя СР,предотвратить развитие деструктивныхпроцессов к таких важнейших структурах,как клеточные мембраны. Дальнейшиеисследования Н.М. Эмануэля и его школыполностью подтвердили эту концепцию. Так,при изучении на высших животных такихпатологических процессов, как лучеваяболезнь, злокачественный рост клеток,действие токсических веществ, а также пристарении или острых состояниях стрессаорганизма наблюдалась активацияCP-процессов иерекисного окисления липидов.Наоборот, введение н организм специальноподобранных или синтезированных д,ія этойцели малотоксичных антиоксидантов снижалоуровень СР и даже останавливало развитиепатологических процессов и старениялабораторных животных {Бурлакова и др., 1975;Эмануэль tH др., 1977; Эмануэль, 1975; 1977; 1982;Обухова, Эмануэль, 1984; Бурлакова, Храпова,1985). Именно эти работы, а также работы Д.Хармана (Harman, 1956; 1962; 1984) задолго доупомянутых выше молекуляр- ио-генетическихработ, выполненных на низших организмах,возвестили о начале эры широкогопрактического использованияантиоксидантов в интересахздравоохранения.
Генезис и виды СР.Согласно предложенной Ю.А. Владимировым иего сотрудниками (1992) классификации,подавляющее большинство СР, образующихся ворганизме человека и животных, можноразделить на природные и чужеродные.Первые в свою очередь разделяются напервичные, т.е. продукты нормальногометаболизма (•ОО-; ’NO;HQ' - супероксиды, нитроксиды и семихинонысоответственно)[3]. Из супероксида,а также в результате ряда других реакций Борганизме могут образовываться такиеактивные продукты, как иерекись водорода,гипохлорит и гидроперекиси липидов.Реакции л их соединений с ионами металловпеременной валентности, глаь ным образом сионами Fe2+, генерируют образованиевторичных радикалов (’ОН; LO; L‘; LOO- - радикалгидроксила и набор липидных радикалов -соответственно), которые оказываютразрушительное действие на клеточныеструктуры. Наконец, третичные радикалы -это радикалы антиоксидантов, которыеобразуются при их взаимодействии с темиили иными из упомянутых вышерадикалов.
Первичные и вторичныерадикалы являются природными, поскольку вопределенных количествах всегдаобразуются в наших клетках. Чужеродныерадикалы могут появляться в клетках итканях под воздействием ионизирующей иультрафиолетовой радиации или врезультате превращения каких-либонеприродных соединений (ксенобиотиков),попавших в организм высших ждвотных
Активные формы..ислорсоа(АФК). Важнейшим достижением органическойэволюции на Земле стало формированиефотосинтеза, а именно способностипростейших живых систем к усвоениюсвободной энергии солнечной радиации.Фотосинтез фактически соз- „а^ условия длягигантского роста органической массы, что,наряду с обогащением атмосферы свободнымкислородом, обусловило будущеевозні„новение и развитие бесконечногомножества одно- и многоклеточных аэробныхформ жизни. Между тем уже существовавшиеформы жизни подверглись при этом серьезнойопасности окислительной деструкции и быливынуждены эволюционировать по путивыработки адаптационных приспособлений,ограничивающих токсический эффекткислорода. Благодаря выработке инаследственному закреплению защитныхантиоксидантных механизмов, обеспечившихорганизмам относительную стабильность,жизнь на Земле смогла успешноэволюционировать от ее простейших форм дочеловека. Центральную роль среди этихзащитных механизмов занимает комплексантиоксидантных ферментов - изоформысупероксиддисму 1 сит (СОД), каталазы ипероксидазы (подробней об этих механизмах -далее ).
Следующим кардилальнымуспехом эволюции явилось созданиедыхательных цепей, т.е. сложныхэнзиматических систем окислительногофосфорилирования энергетическихсубстратов, которые (у аэробных организмов)вовлекали кислород в процесс извлечениязначительного дополнительного количествааденозинтрифосфор- ной кислоты (АТФ) -универсального аккумулятора - донорабиологической энергии.
“Чистый выход”энергоносителей при полном окисленииодной молекулы глюкозы до воды и СС>2составляет 38 молекул АТФ, сныезиривампылиз оде- нозиндифосфорной кислоты (АДФ) инеорганического фосфата. При этом двемолекуль. АТФ дает гликолиз (процессанаэробного расщепления глюкозы), двемолекулы АТФ - цикл Кребса (циклическоепревращение органических кислот,включающее присоединениедвууглеродистого фрагмента от ацетил-КоА кщавелевоуксусной кислоте и двапоследовательных акта окислительного де-карбоксилирования: щавелевоуксусная—> лимонная -»а-кетоглютаро- вая —» янтарная -» фумаровая >яблочная > щавелевоуксуснаякислота > и т.п.), а 34 молекулы АТФ(!) поступают из дыхательной цепи (рис.2).
Столь крупныйэнергетический выигрыш, который получилиорганизмы в результате приобретениямеханизма окислительногофосфорилирования, послужил мощным толчкомдля формирования и совершенствованияновых физиологических функций,например,
различных видовдвигательных реакций, дистантной рецепции,простых и сложных реакций нервной системы,систем переработкиэлектрофизиологичьисой и химическойинформации и, наконец, мышления.
Наряду с этим,деструктивный потенциал перекисногоокисления бьш использован природой и длясовершенствования ряда ката- болическихпроцессов, например, внутриклеточногопищеварения, фагоцитоза (Freeman, 1984; Гриневичи др., 1986), окислительной деструкциичужеродных и токсичных веществ (Арчаков,1975), разборки избыточных мембранныхструктур (Yukawa, Nakazawa, 1980; Бурлакова, Храпова,1985).
Все перечисленные вышеэволюционные достижения (список которыхдалеко не исчерпан), открывбеспрецедентные возможности развитияжизни на нашей планете, содержали тем неменее скрытые имманентные опасности дляэтой жизни.
Деструктивная роль АФК иПОЛ. Максимальная активность дыхательнойцепи, которая локализована вмногочисленных субклеточных органеллах,называемых митохондриями, сопряжена сопасными побочными эффектами. Известно,что около 98% кислорода, потребляемоемитохондриями в процессе окислительногофосфорилирования, превращаются в воду,тогда как оставшиеся 2% диффундируют запределы дыхательной цепи в видеанион-радикала супероксида (’Oj) в результатефлуктуаций в цепи электронного транспорта(ЦЭТ). Как это видно на рис. 3,супероксид-радикал может превращаться вперекись водорода (Н202) и радикалгидроксила (’ОН). Все эти соединения (вособенности -ОН) способны нанести клеткамсущественные повреждения. Увеличениепотока электронов по дыхательной цепи отсубстратов дыхательной цепи к кислородубудет с неизбежностью увеличивать иколичество повреждений в клеточныхструктурах, поскольку будет повышатьпродукцию этих АфК. И такие ситуации будутпостоянно повторяться в жизни пюбогоаэробного многоклеточного организма.Поэтому в качестве защиты от агрессивныхвоздействий такого рода в клеткахэволюционно закрепиласьантиокислительная энзиматическая система,первым звеном которой является ферментсупероксиддас- мутаза (СОД), катализирующаяреакцию дисмутации супероксид- ногорадикала (Владимиров, 2000а):
Перекись водородамигрирует в другие компартменты клетки иразрушается в результате действия другихферментов - каталазы иглутаптонпероксиОазы (GSH-пероксидазы), итаким образом происходит дальнейшаянейтрализация АФК:
Наряду с описаннойэнзиматической системой, в организмесуществует много природных соединений,обладающих антиоксидантными (АО)свойствами. Это прежде всего витамины А, С,Е, Р-^аротыі, селен, глутатион, цис- теин,метионин, мелатонин, токоферолы, убихиноны,ретиноиды, флавоно- иды и многие другиесоединения. Тем не менее, несмотря на такуюсложную систему AO-безопасности, какое-токоличество наиболее активных СР все-таки“ускользает” от факторов нейтрализации инаносят свои повреждающие удары.Повреждений будет тем больше, чем нижеAO-защита организма, ослабленная стрессом,недоеданием, преклонным возрастом илиболезнями.
Заметную роль в развитиинарушений, вызванных АФК, играют также ионыдвухвалентных металлов. Так, в присутствииионов двухвалентного железа, которыевсегда в тех или иных количествахсодержатся в клетках, перекись водородаразлагается с образованием гидроксильногорадикала:
Эта реакция, открытаяФентоном еще в позапрошлом веке (Fenton, 1894),чревата всевозможными неприятностями дляживых
клеток. Чрезвычайновысокая химическая амшлость радикалагидроксила позволяет ему разрушатьпрактически любую молекулу, вступившую вовзаимодействие с ним. Так, действуя наSH-группы, гистидиновые и друіиеаминокислотные остатки белков, НО’ вызывает ихденатурацию и инактивации: ферментов. Внуклеиновых кислотах этот СР разрушаетуглеводные мостики между нуклеотидами и,следовательно, разрывает сахаро-фосфатныйостов ДНК и РНК, что в ряде случаев приводитк гибели клеток. Внедряясь в липидный слойклеточных мембран, радикал гидроксилаинициирует реакции цепного окислениялипидов, что приводит к повреждениюмембран, нарушению их функций и в концеконцов к гибели клеток. Таким образом,радикал НО' - это радикал-разрушитель,радикал-убийца (Владимиров, 2000а).
Как мы уже видели,реакция цепного окисления липидов, или, какее еще часто называют, реакция перегмсногоокисления липидов (ПОЛ), играет важную рольв развитии многих патологическихпроцессов, включая также и процессстарения (Эмануэль, Обухова, 1984; Бурлакова,Храпова, 1985; Дильман, 1987; Барабой, Брехман идр., 1992; Todorov Н. et al., 2001).
Попадая в липидный слоймембраны, радикал гидроксила (а именно ончаще других СР предпринимает подобнуюатаку) вступает в химическоевзаимодействие с полиненасыщеннымижирными
кислотами (LH), образуяі.ри этом липидные радикалы {Владимиров,Арчаков, 1972):
НО- + LH —» Н20 + L-.
Липидный радикал (L-)вступает в реакцию ~ растворенным в средемолекулярным кислородом, при этомвозникает новый свободный радикаллипоперекиси (LOO):
L- + 02 —» LOO-.
Этот последний атакуетодну из соседних молекул фосфолипида гобразованием гидроперекиси липида LOOH инового радикала L-:
LOO- + LH —» LOOH + L-.
Чередование двухпоследних реакций и представлясі собойценную реакцию пероксидации, т.е. реакциюПОЛ. Значительное ускорение ПОЛнаблюдается в присутствии ионовдвухвалентного железа. В результатевзаимодействия Fe2+ с гидроперекисямилипидов (разновидность реакции Фентона)происходит разветвление цепей:
Fe2+ + LOOH -> Fe3+ + НО +LO-.
Появившиеся радикалы LO"инициируют новые цепи окислениялипидов:
LO- + LH —> LOH + L*; L- + 02 —» ЬОО- и т.д.
В клеточных мембранахцепи могут состоять из десятка и болеезвеньев. Однако в конце концов ониобрываются в результате взаимодействия СРс антиоксидантами (ІпН), ионами металловпеременной валентности или друг сдругом:
LOO- + Fe2+ + Н+ -> LOOH;
LOO- + InH -»In-; LOO- + LOO* —> молекулярныепродукты.
Мы сочли уместным стольподробно остановиться на реакцияхперекисного окисления липидов, посколькуэти реакции играют, как это будет показанониже, крайне важную роль в клеточнойпатологии при стрессе, развитиидегенеративных болезней, т.е. во всех техслучаях, которые в той или иной степениимеют отношение к процессамстарения.
Одним из наиболее важныхпоследствий повышенного образования АФК ицепных реакций ПОЛ является нарушенияструктуры и функции клеточных мембран, чтоне может не сказываться на нормальнойжизнедеятельности клеток (рис. 4). Вхрусталике глаза, например, ПОЛ приводит кокислению сульфгидрильных группмембранных белков и далее к образованиюдисульфидных мостиков между соседнимибелковыми молекулами, что способствуетобразованию массы белковых агрегатов иразвитию старческой и других видовкатаракты у человека.
В клетках и в особенностив субклеточных органеллах митохондриях,где дыхательная цепь генерирует основнуюмассу АФК, окисление тиоловых групппродуктами ПОЛ приводит к появлению вмембранах различных дефектов. Поддействием разности электрическихпотенциалов на мембранах сквозь такие“поры” в клетки входят ионы натрия, а вмитохондрии - ионы калия. Эти процессыповышают осмотическое давление внутриклеток и митохондрий и вызывают ихнабухание, что еще больше повреждаетмембраны. Генерализация ПОЛ постепенноделает мембраны более твердыми, хрупкими и“протекающими”, лишая их способностинормально реагировать с окружающейсредой.
Продукты ПОЛ могут такжестатистически поражать ион- транспортныеферменты, такие как Са2+ - АТФазы, окисляятиоло- вые группы их активного центра. Этисобытия приводят к замедлению“откачивания” ионов кальция из клетки иодновременно к ускорению входа кальция вклетку, что сопровождается повышениемвнутриклеточной концентрации ионовкальция и повреждению клетки. Под влияниемПОЛ мембраны митохондрий делаютсяпроницаемыми для ионов водорода и кальция,в результате чего эти ор- ганеллы теряютспособность к синтезу АТФ и клеткаоказывается в условиях энергетическогоголода (Владимиров, 2000е). Итак, мы видим,каким образом АФК и продукты ПОЛ могувлиять на развитие возрастных патологий искорость старения. Но это. конечно, еще невсе.
Помимо систем,продуцирующих энергию, АКФ в состояниипоражать и многие другие системы клетки,например систему хранения и передачинаследственной информации (ДНК), а такжетакой важнейший биологический процесс, какбиосинтез белков. Степень СР- поврежденийбудет, очевидно, пропорциональнаинтегральной скорости метаболизма,которая, по существу, определяетсяскоростью сжигания калорий. Известно, чтоскорость метаболизма крысы приблизительнов семь раз выше человеческой. Согласносуществующим оценкам, количество“попаданий” СР в ДНК у крысы составляетпримерно 105, а у человека соответственнотолько 104. Это, по-видимому, одна из причин(но не единственная), почему люди живутзначительно дольше, чем крысы.Действительно, когда скорость метаболизмакрыс понижается путем серьезногоограничения калорийности питания,продолжительность их жизни разительноувеличивается.
Связь междуинтенсивностью метаболизма и видовойпродолжительностью жизни была отмеченаеще в начале XX в. Так, М. Рубнер (Rubner 1908)показал, что для многих видов животныхколичество кислорода, потреб/ігнное за всюжизнь, в расчете на единицу веса остаетсявеличиной поіоянной:
Г
Ru = J qo2dl О
