« А.В. Туев, В.Ю. Мишланов ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ...»

Наши исследования эффективности и безопасности применения статинов проведены на группе больных ХОБЛ, направленных на оперативное лечение по поводу облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей. Было обследовано 40 больных, которые были разделены на две группы по 20 человек в каждой, сопоставимые по полу и возрасту. Возраст больных в каждой группе был от 41 до 60 лет. Первая группа получала симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки. У больных второй группы гиполипидемическое лечение не проводилось. Все больные были курильщиками и не отказались от этой привычки, несмотря на проведенные беседы. Характер оперативного лечения оказался сопоставимым в обеих группах: аутовенозное шунтирование, протезирование синтетическими протезами из тетраэтиленполифторэтана, пластика сосудов в сочетании с эндартерэктомией в подвздошно-бедренном сегменте [107].

Результаты показали, что статины значительно улучшают результаты оперативного лечения, которые мы контролировали клинически и методом доплерографии с оценкой АД, величин линейной скорости кровотока (ЛСК) и лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), а также характера кровотока. Уже через 3 месяца после операции получены достоверные различия между указанными группами больных. В отношении контролируемых показателей функции внешнего дыхания достоверных различий между группами, как до исследования, так и через 3 и 6 месяцев мы не обнаружили, что позволило сделать вывод о безопасности применения статинов в группе больных ХОБЛ в среднесрочном наблюдении. В контрольной группе больных ОФВ1 достоверно увеличился через 3 месяца после оперативного лечения. Но в основной группе, получавших симвастатин средняя величина ОФВ1 не изменилась. У отдельных больных было выявлено снижение показателя в динамике. Таким образом, вопрос о безопасности и показаниях к применению статинов у больных нагноительными заболеваниями легких нельзя считать решенным.

Нами был получен патент на изобретение способа лечения атеросклероза, где предложена комплексная методика [164]. Составными компонентами метода является применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов, N-ацетилцистеина, имунофана. Мы также применяли плазмаферез, а на заключительном этапе лечения назначали статины. Большинство компонентов этого метода можно применять у больных нагноительными заболеваниями легких. Это в полной мере относится к назначению N-ацетилцистеина, имунофана, плазмафереза. N-ацетилцистеин эффективно разрушает дисульфидные связи молекул белков. Этот эффект приводит к снижению вязкости бронхиального секрета и разрушению белково-липидных комплексов, участвующих в атерогенезе. Имунофан изменяет цитокиновую регуляцию синтеза белково-липидных комплексов, оказывая антиатерогенное действие. Оба названных препарата являются эффективными антиоксидантами. Плазмаферез помогает удалению диссоциированных белковых молекул, в том числе, составляющих атеросклеротические бляшки. Его включение в программу лечения атеросклероза улучшает результаты лечения, приблизительно, на 30 %. Полное выполнение предложенной нами программы лечения атеросклероза позволяет уменьшать отдельные атеросклеротические бляшки на 3-4 мм в течение 1-2 месяцев терапии. Ограничения метода связаны со структурой и составом атеросклеротических поражений. Метод не полволяет удалять эхогеннопозитивные гомогенные бляшки, имеющие новообразованные сосуды и внутрибляшечные кровоизлияния.

Среди блокаторов ангиотензиновых рецепторов наибольшее доверие в этой клинической ситуации вызывает атаканд (кандесартан). Этот препарат является селективным блокатором рецепторов к ангиотензину II 1-го типа, имеющим период полувыведения 9 часов и сохраняющий активность после однократного применения около суток [73]. У больных бронхоэктатической болезнью назначение атаканда целесообразно для достижения вазодилятирующего эффекта с селью лечения сердечной недостаточности. На фоне нормального или несколько сниженного АД рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг в сутки (однократно утром). Препараты этого класса обладают антипролиферативным эффектом. Но у кандесартана данные свойства выражены умеренно. Динамическое наблюдение за показателями Эхо-КГ у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста не выявило негативных изменений в течение 1 года (собственные неопубикованные данные). Доказано, что у больных АГ среднего возраста применение атаканда увеличивает фракцию выброса левого желудочка. Такие данные не были получены до настоящего времени в отношении других селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа. Некоторые препараты, например эпросартан, не удобны в клиническом применении по причине не вполне предсказуемой динамики АД. Эти негативные свойства отсутствуют у атаканда, который представляется надежным и безопасным у больных хроническими заболеваниями органов дыхания и пациентов пожилого и старческого возраста.

ГЛАВА IV

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМОВ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

1. Основные иммуно-патогенетические и клинические различия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Для правильного понимания клинической необходимости и принципов дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ важное значение имеют данные об особенностях хронического воспалительного процесса при этих заболеванийх [253]. Различия формируются на клеточном и молекулярном уровнях и продолжаются в патофизиологических реакциях, морфологических изменениях, характере течения болезней и их исходах. БА – это аллергическое воспалительное заболевание опосредованное участием аллергенов, Т-хелперов 2 типа, эозинофилов, эозинофильного катионного белка, вызывающего совместно с другими биологическими активными веществами деструкцию эпителия бронхов. ХОБЛ – хроническое воспалительное заболевание, вызванное аэрополютантами, протекающее с участием CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов, высвобождающих протеолитические ферменты и факторы оксидативного стресса. ХОБЛ поражает не только бронхи, но и легочную паренхиму, вызывает развитие эмфиземы, диффузного перибронхиального склероза и хронического ЛС. ХОБЛ, как правило, не сопровождается выраженной вариабельностью вентиляционных показателей, ответ на применение бронхолитиков чаще не превышает 10 % от исходных величин показателей [124, 193]. ХОБЛ имеет неуклонное прогрессирующее течение, и обратное развитие морфологических изменений нехарактерно. ХОБЛ вызывает значительное сокращение продолжительности жизни, в то время как БА, при условии правильного и эффективного лечения, не является фактором ее ограничения [321, 324].

Различия в частоте и характере поражений сердечно-сосудистой системы в полной мере определяются особенностями воспалительной реакции, составляющей основу хронических заболеваний органов дыхания. В центре воспалительной реакции при БА находятся эозинофил и тучная клетка, активируемые аллергическим каскадом воспалительных цитокинов и реакцией аллергена со специфическим IgE на поверхности клетки (тучной клетки, базофила) [223, 238, 258, 266, 279, 314]. Но кроме бронхиальной стенки мишенью провоспалительных цитокинов и вторичных медиаторов, высвобождаемых эозинофилами и базофилами, являются эндотелиальные клетки, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Оказалось, что у больных БА, как правило, воспалительные цитокины «аллергического каскада» не оказывают значительного повреждающего действия на перечисленные структуры сердечно-соссудистого комплекса. При БА реакция сердечно-сосудистой системы зависит от эпизодического нарушения газового состава крови, изменений функций ЦНС в ответ на дыхательную недостаточность. Эпизоды альвеолярной гиповентиляции, повышения давления в системе легочной артерии способствуют развитию острого и подострого ЛС, вызывают колебания АД. Некоторые медиаторы аллергической реакции (гистамин, ацетилхолин) способствуют снижению АД. Эпизоды гипоксии в ночные часы могут вызывать утренние повышения АД. Для БА не характерно прогрессирующее развитие атеросклероза, если больной не имеет дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (отягощенная наследственность, курение, хламидиоз, хеликобактерная инфекция и др.).

Активное участие нейтрофилов, CD8+ лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, а также высвобождаемый этими клетками спектр цитокинов и ферментов в патогенезе ХОБЛ во многом определяет высокую частоту поражения сердечно-сосудистой системы [100, 111]. Такие растворимые воспалительные цитокины, как ФНО-, повреждают эндотелиальные клетки, кардиомиоциты и гладкомышечные клетки резистивных сосудов. ФНО-, совместно с ИЛ-8, активируют и изменяют функциональную активность нейтрофилов. Наблюдается значительное увеличение ЛВСЛ, являющейся фактором риска развития атеросклероза [16, 17, 18, 97, 100, 104, 161, 163, 166]. Замкнутый круг патологии сердечно-сосудистого комплекса у больных ХОБЛ формируется с участием инфекционных факторов, среди которых Chlamydophila pneumoniae и Helicomacter pylori, часто выявляемые у курящих людей и повреждающие интиму артерий [9, 10, 32, 79, 93, 98, 106, 188, 275], молекулы адгезии, инициирующие миграцию нейтрофилов в сосудистую стенку [191, 236, 269, 310], и сами нейтрофилы, обладающие высоким потенциалом образования патогенных белково-липидных комплексов [143, 251, 262, 367, 402].

В отличие от БА, у больных ХОБЛ воспаление носит всегда постоянный характер [193]. Цитокины действуют системно, изменяя функцию печеночных клеток, синтезирующих СРБ, стимулируя процессы остеопороза и потери массы тела, свободной от жира. Возможно, именно системная воспалительная реакция вносит определяющий вклад в характер прогрессирования ХОБЛ [324, 373].

Дополнительными факторами поражения сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ являются прогрессирующая дыхательная недостаточность, представляющая сочетание гиперкапнии и гипоксемии [279], которые вызывают стойкое повышение давления в системе легочной артерии, а также нарушают сократительную активность миокарда правых и левых отделов сердца [91, 151, 180].

Хронические нагноительные заболевания органов дыхания имеют свои особенности патогенеза, влияющие на состояние сердечно-сосудистой системы. В зависимости от выраженности бронхиальной обструкции и рестриктивных нарушений вентиляции легких, но, как правило, быстрыми темпами изменяется центральная гемодинамика и формируется хроническое ЛС с нарушением сократительной способности миокарда правого и левого желудочков. Наличие гипоксемии, гиперцитокинемии (действие ФНО- и других цитокинов), усугубляющей поражение кардиомиоцитов [188, 270, 309, 335, 370] способствуют снижению АД. Рецидивирующий микробно-воспалительный процесс поддерживает высокую функциональную активность нейтрофилов [15, 116, 173, 367, 376, 402]. Иммунные механизмы, находятся в состоянии постоянного напряжения, но не в состоянии обеспечить защиту внутренней среды организма от постоянной микробной агрессии, вызванной морфологическими изменениями органов дыхания и нарушением муко-циллиарного клиренса. Ремиссия заболевания поддерживается высоким уровнем ЛВСЛ, направленной на изоляцию чужеродных факторов агрессии. При этом и гиперцитокинемия и микробная агрессия и высокая ЛВСЛ является важными атерогенными факторами у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания. Формируется особое сочетание синдромов: ЛС, нормо- или гипотония и атеросклеротическое поражение артерий, сопровождаемые нарушением сократительной активности миокарда.

Таким образом, установленные особенности патогенеза хронических заболеваний органов дыхания объясняют формирование сердечно-сосудистой патологии и являются основой для развития методов диагностики и лечебной тактики больных пульмонологического профиля.

2. Алгоритм дифференциальной диагностики у больного с бронхообструктивным синдромом

Выбор тактики лечения больного, включая патологические изменения сердечно-сосудистой системы при хронических заболеваниях органов дыхания, необходимо начинать с правильной постановки диагноза, так как особенности конкретной нозологической формы определяют характер, в том числе, и сердечно-сосудистых нарушений. Проявления бронхообструктивного синдрома являются наиболее частой причиной обращения больного за медицинской помощью. Наиболее распространенным симптомом является кашель. Больных с хроническим кашлем необходимо направлять на спирографическое и рентгенологическое обследование.

Основными спирографическими критериями бронхиальной обструкции являются снижение ОФВ1, индекса Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ) и ПСВ. Необходимо помнить, что снижение ОФВ1 может произойти при рестриктивных нарушениях, так как величина показателя зависит от объема полного вдоха пациента. Поэтому снижение ОФВ1 менее 80 % от должной величины считают признаком бронхиальной обструкции только при снижении индекса Тиффно менее 70 %.

Международные рекомендации GOLD призывают оценивать величину соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ, считая его снижение характерным признаком ХОБЛ [253]. Действительно у больных БА этот показатель, как правило, не снижается. Но снижение соотношения можно часто наблюдать при других бронхообструктивных заболеваниях с признаками необратимой бронхиальной обструкции. Снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ возникает при сужении преимущественно дыхательных путей малого калибра и резком увеличении времени выдоха. В результате, при максимальном усилии, больной может выдохнуть достаточно большой объем воздуха, но за большую продолжительность времени, значительно превышающую 1 секунду. В первую секунду скорость выдоха остается небольшой, что вызывает снижение ОФВ1 по отношению к ФЖЕЛ.

Тест с сальбутамолом проводится у больных, имеющих снижение ОФВ1 при исходном исследовании функции внешнего дыхания. Он оценивает вклад бронхоспазма в развитие бронхообструктивного синдрома. Положительный тест свидетельствует о преобладающей роли бронхоспазма. Отрицательный тест заставляет врача думать о других факторах: отеке стенки бронхов, перибронхиальном пневмосклерозе, экспираторном закрытии бронхиол эмфизематозно измененной легочной тканью или обтурации бронхов слизистыми пробками. Положительный тест с сальбутамолом является характерным признаком БА и значительно реже выявляется при других хронических бронхообструктивных заболеваниях, как правило, только в период обострения [124, 193, 279].

В случае выявления признаков необратимой бронхиальной обструкции (снижение ОФВ1/ФЖЕЛ, отрицательный тест с сальбутамолом), дифференциальную диагностику необходимо проводить между ХОБЛ, хроническим пылевым бронхитом (и другими профессиональными заболеваниями), бронхоэктазами, хроническим бронхиолитом, реже другими нозологическими формами. В решении этого вопроса большую помощь оказывает анамнез, позволяющий установить факторы риска ХОБЛ или профессиональной патологии, раннее начало заболевания, что может свидетельствовать в пользу аномалии развития органов дыхания или других врожденных синдромов. Рентгенологическое исследование, дополненное компьютерной томографией, позволяет уточнить локализацию поражения, состояние стенки бронхов, поражения плевры, состояние легочной паренхимы, исключить сдавление бронха извне. Подозрение на эндобронхиальный рост опухоли или инородное тело бронха заставляет выполнять фибробронхоскопию (ФБС), которая является обязательной при выявлении локальных изменений в легких.

Тяжесть состояния больного бронхообструктивным заболеванием определяется дыхательной и/или сердечно-сосудистой недостаточностью [267]. Для их диагностики целесообразно выполнять определение сатурации кислорода в тканях (пульсоксиметрия), газового состава артериальной крови. В случае скрытой дыхательной недостаточности можно выполнить нагрузочные тесты.

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивают клинически с определением пульса, АД, возможных признаков недостаточности правых отделов сердца (набухание шейных вен, увеличение печени, отеки и др.). Эхо-КГ позволяет вывить начальные проявления ЛС, которые заключаются в нарушении диастолической функции правого и левого желудочков (время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИВРЛЖ), отношение средних скоростей наполнения желудочка в фазу ранней диастолы и в фазу систолы предсердий для митрального клапана (Е/А мк) и для трикуспидального клапана (Е/А тк)), а также увеличении давления в легочной артерии. Одновременно необходимо оценивать и другие показатели эхокардиограммы, уточняющие состояние полостей, стенок и сократительную активность миокарда [20, 91, 180, 192].

Диагностика атеросклероза может проводиться неинвазивными методами, включая дуплексное сканирование магистральных артерий (сонные, плече-головной ствол, подключичные, плечевые, бедренные), допплерографическим методом при оценке сосудов среднего и малого калибра нижних конечностей [264, 371]. Необходимо определять факторы атерогенеза: концентрации ХС, -ХС, -ХС, СРБ, ФНО-, фибриногена и липопротеида (а) в сыворотке крови. К сожалению, определение ЛВСЛ является трудоемким и не может быть рекомендовано для массовых диагностических целей [45, 140, 191, 324].

3. Эффективность различных методов лечения

Каждое хроническое заболевание органов дыхания имеет свои программы лечения, которые отличаются не только при различных нозологических формах, но и в зависимости от тяжести течения заболевания. Эти программы основаны на особенностях патогенеза того или иного заболевания. В то же время основу таких лечебных комплексов составляют одни и теже препараты, что создает предпосылки ошибочного выбора лекарственной терапии.

Бронхолитики имеют различную эффективность, что обусловлено разными ведущими механизмами бронхиальной обструкции при бронхообструктивных заболеваниях. 2-агонисты (в настоящее время применяются в основном 2-агонисты длительного действия: формотерол или сальметерол) наиболее эффективны в лечении БА, так при этом заболевании спазм гладкой мускулатуры бронхов в большинстве случаев является ведущим механизмом бронхиальной обструкции. У больных ХОБЛ несмотря на то, что их эффективность может превосходить результаты применения ипратропиума бромида (атровент) [354], улучшение бронхиальной проходимости более чем на 10 % от исходной величины измененных показателей или их восстановление, как правило, не происходит [253]. Длительнодействующие 2-агонисты снижают количество обострений у больных ХОБЛ, но имеют меньшую активность по отношению к комбинации формотерола с будесонидом (симбикорт) [3].

Многие пульмонологи необосновано активно применяют беродуал – комбинированный препарат, уступающий по эффективности монопрепаратам 2-агонистов по причине низкого содержания активного вещества (фенотерол 50 мкг, ипратропиума бромид 20 мкг) у больных БА. Потенцирующее действие препаратов в данной комбинации выражено слабо, что легко выявляется при спирографическом исследовании до и после применения препарата по сравнению с эффективностью сальбутамола или форматерола. Причем, результаты спирографических исследований могут не соответствовать субъективной оценке результатов лечения, что указывает на необходимость регулярного спирографического контроля.

Холинолитические препараты практически не должны назначаться у больных БА, так как их бронхолитический эффект значительно уступает эффективности 2-агонистов. Холинолитики (ипратропиум бромид или тиотропиум бромид) значительно лучше устраняют гиперсекрецию мокроты, чем бронхоспазм, поэтому должны назначаться при заболеваниях, где этот механизм бронхиальной обструкции является лидирующим – ХОБЛ, хронических нагноительных заболеваниях органов дыхания. В большинстве клинических случаев ХОБЛ и хронических нагноительных заболеваний органов дыхания применение беродуала более эффективно, чем монотерапия атровентом, поскольку наряду с обтурацией мелких бронхов слизистыми пробками, достаточно часто имеет место умеренно выраженный бронхоспазм. Но монотерапия тиотропиума бромидом (спирива) может быть более эффективна, чем применение беродуала с помощью карманного дозированного аэрозольного ингалятора. В ряде клинических ситуаций терапию раствором беродуала через небулайзер целесообразно дополнить назначением спирива [153].

Ограничения эффективности 2-агонистов и холинолитиков могут быть обусловлены отеком дыательных путей, который в период обострения заболевания, возникновения респираторной вирусной инфекции становится значительным. В острых ситуациях хороший противоотечный эффект оказывают системные ГК. Ингаляционные ГК такой эффективностью не обладают и даже противопоказаны в период обострения, за исключением небулайзерного введения будесонида (пульмикорт) [274]. Системные ГК назначают которкими курсами (10-14 дней) в средних терапевтических дозах [124]. Для длительного лечения бронхиальной обструкции, вызванной отеком дыхательных путей можно назначать фенспирид (эреспал) по 80 мг перорально 2 раза в день. Однако препарат достаточно часто вызывает побочные эффекты, среди которых лидируют диспепсические проявления. Курящие больные практически совершенно не переносят эреспал по причине диспепсии. Кроме этого, эреспал может вызывать тахикардию, что требует осторожности у больных, имеющих сочетанные сердечно-сосудистые нарушения.

В лечении бронхообструктивных состояний следует помнить, что левожелудочковая недостаточность может вызывать и усугублять нарушение бронхиальной проходимости. У больных с дисфункцией левого желудочка дополнительный бронхолитический эффект можно получить добавив к лечению малые дозы ингибиторов АПФ (лизиноприл) или селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (атаканд). Эффект такой терапии следует ожидать черед 2-3 недели от начала лечения [73].

Антибактериальная терапия применяется в период обострения ХОБЛ и хронических нагноительных заболеваний органов дыхания. Начинают антибактериальную терапию с эмпирического выбора антибиотика, который может быть индивидуальным, с учетом эффективности предыдущих результатов лечения, или ориентированным на эпидемиологические исследования, указывающих на высокую частоту таких возбудителей, как Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catahralis и Chlamydophila pneumoniae при ХОБЛ и хронических нагноительных заболеваний легких. В такой клинической ситуации рекомендуется назначение амоксициллина или амоксиклава. Если результаты обследования больного указывают на наличие хламидийной или микоплазменной инфекции дыхательных путей, антибиотиком выбора являются макролиды. В некоторых случаях хронических нагноительных заболеваний органов дыхания удается выявить персистирующую анаэробную инфекцию дыхательных путей. В таком случае эффективными препаратами являются фторхинолоны, иногда в комбинации с -лактамными антибиотиками (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 3-й и 4-й генерации) или карбопенемами [149].

Ингаляционные ГК являются основой базисной терапии БА [3, 124]. Это единственный класс препаратов, изменяющий течение БА, предупреждающий ее прогрессирующее течение. Но в лечении ХОБЛ эффективность их применения значительно ниже. В настоящее время нет полной уверенности, что этот класс препаратов может изменить течение ХОБЛ у всех пациентов [3, 52, 60, 124, 195, 267, 279, 321]. Органичения, возможно, связаны с особенностями действия препаратов у курящих пациентов, но, возможно, речь идет о провокации эндобронхиальной инфекции у отдельных пациентов, в том числе ассоциированной с фактором курения. Ингаляционные ГК необходимо ограничивать у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания, что требует тщательной дифференциальной диагностики и дообследования у всех больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями.

В отношении применения различных классов сердечно-сосудистых препаратов у больных пульмонологического профиля в настоящее время нет четких клинических рекомендаций. Между тем, мы должны отметить высокую вероятность побочных эффектов при назначении -адреноблокаторов. Тахиаритмические состояния и стенокардия требуют ограничения дигидроперидиновых производных (блокаторы медленных кальциевых каналов). Не изученным остается вопрос о безопасности длительного назначения статинов у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания с учетом их выраженного эффекта в отношении угнетения ЛВСЛ, играющей важную роль у противоинфекционной защите этих пациентов.

В целом, следует отметить, что проблема эффективности и безопасности лекарственной терапии при сочетанном течении хронических заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы остается малоизученной, что является стимулом для продолжения научных исследований и причиной осторожного применения лекарственной терапии в клинической практике.

4. Факторы риска атерогенеза и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (возраст, курение, инфекционные факторы, липидный спектр крови, липидвысвобождающая способность лейкоцитов, лекарственная терапия)

При хронических заболеваниях органов дыхания выявляется различное участие факторов риска. Возраст относится к немодифицируемым факторам риска. Атеросклероз действительно чаще выявляют в более старших возрастных группах. Это относится к любому хроническому заболеванию легких [65].

Курение сигарет и вдыхание табачного дыма является причиной развития ХОБЛ. Пациенты с БА или хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания значительно реже являются курильщиками. Компоненты табачного дыма повреждают эпителий дыхательных путей и эндотелиальные клетки, инициируют синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию молекул адгезии. Следовательно, курение, независимо от развития ХОБЛ и участия патологических механизмов этого заболевания, является важным фактором атерогенеза и способствует развитию артериальной гипертонии [11, 12, 267]. Кроме этого, курение способствует хроническому поражения эпителиоцитов, нарушению мукоциллиарного клиренса и хроническому инфицированию дыхательных путей. У курящих людей значительно чаще выявляется хроническая хламидийная инфекция дыхательных путей. Курящие люди чаще подвержены заболеванию хроническим гастритом и язвенной болезнью 12-и перстной кишки и желудка, ассоциированным с хеликобактерной инфекцией. Оба названных микроорганизма могут принимать активное участие в атерогенезе [98, 106, 188]. Тем не менее, среди некурящих людей или отказавшихся от курения можно выявить пациентов, являющихся хроническими носителями названных возбудителей и имеющих выраженные проявления атеросклероза сонных, бедренных артерий или больных ИБС. Следовательно, курение может представлять предрасполагающий фактор, усугубляющий действие других независимых факторов атерогенеза.

Больные хроническими заболеваниями органов дыхания должны быть обследованы на носительство Chlamydophila pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae, Helicobacter pylori, которые часто выявляются и относятся к факторам атерогенеза. Наиболее простой способ диагностики – определение антител IgG и IgA в крови методом иммуноферментного или иммунофлюоресцентного анализов. Современные диагностические системы имеют методические указания, позволяющие дать заключение о выявлении антител, значительно превышающие уровень анамнестических (нормальных) антител или ложноположительные результаты, а также выявить сомнительные результаты, требующие повторного исследования крови больного.

Определение общего ХС, -ХС и -ХС, а также ТГ можно считать целесообразным и соответствующим Российским рекомендациям [45]. Но при заболеваниях органов дыхания цитокиновый спектр крови и особенности воспалительной реакции часто приводят к изменениям этих показателей, но не к развитию атеросклеротического процесса. Так у больных БА концентрация -ХС снижается при увеличении тяжести заболевания и имеет прямую корреляционную зависимость от величины ОФВ1. Такая же тенденция (недостоверная взаимосвязь) отмечена у больных ХОБЛ [99]. Напротив, величина концентрации ТГ соответствует тяжести воспалительной реакции бронхов и обычно превышает нормальные значения у больных, не имеющих никаких проявлений атеросклероза. Величина концентрации -ХС остается, как правило, высокой независимо от тяжести течения заболевания. Учитывая отсутствие достаточно убедительных исследований по эффективности и безопасности статинов у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями, сегодня нельзя рекомендовать регулярное исследование липидного спектра крови и назначение гиполипидемической терапии этим больным. Но необходимо продолжать изучение особенностей течения болезни в группах больных с различными проявлениями атеросклероза (ИБС, поражение аорты, артерий нижних конечностей, сахарный диабет 2 типа, осложненный макро- и микроангиопатией и др.).

Важнейшим фактором атерогенеза при заболеваниях органов дыхания остается ЛВСЛ. Но следует учитывать, что эта функциональная активность лейкоцитов имеет природный смысл и направлена на борьбу с хроническим инфекционным процессом, предупреждая обострения заболевания и распространение инфекции в организме. Этот механизм защитной реакции действует при неэффективности иммунных и других факторов. У больных ХОБЛ отмечаются чрезмерно высокие значения ЛВСЛ в подавляющем большинстве случаев, что обусловлено особенностями цитокиновой регуляции воспалительного процесса в бронхах и легких. Возможно, ЛВСЛ у больных ХОБЛ осуществляется путем избыточного синтеза патологических белков, образующих белково-липидные комплексы. Этот вопрос является перспективой научных исследований.

У больных БА ЛСВЛ снижена. У больных хроническими нагноительными заболеваниями легких ЛВСЛ, как правило, имеет высокие значения, ее снижение отмечается в период обострения заболевания, развития гнойного процесса. Наши наблюдения указывают на возможный риск снижения ЛВСЛ у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания. Поэтому безопасность длительного применения статинов, обладающих такой активностью согласно полученным нами результатам [107, 109], нуждается в дополнительном исследовании в данной категории больных. К сожалению, определение ЛВСЛ в рутинной практике невозможно. Поэтому сегодня риск сердечно-сосудистой патологии более правильно оценивать общепринятыми тестами с определением концентраций СРБ, ФНО- и фибриногена в сыворотке крови.

Необходимо проведение изучения влияния различных препаратов, применяемых в лечении заболеваний органов дыхания и патологии сердечно-сосудистой системы, включая ЛС, на механизмы атерогенеза и воспалительные механизмы его регуляции, что позволит уточнить рекомендации по длительному ведению больных хроническими заболеваниями органов дыхания с сопутствующей патологией системы кровообращения.

ГЛАВА V

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

1. Особенности диагностики и лечения атеросклероза у больных бронхиальной астмой

Больные БА относительно редко имеют проявления атеросклероза. Настороженность необходимо проявлять у больных, имеющих соответствующий стаж курения (более 10-20 лет), ИКЧ более 10 пачка-лет, возраст старше 55 лет у мужчин и 60 лет у женщин, у пациентов со стойкой АГ и имеющих кардиальные жалобы или другие симптомы нарушений ритма сердца или стенокардии.

Больные, имеющие проявления стенокардии или нарушения ритма сердца нуждаются в ЭКГ, холтеровском мониторировании ЭКГ, при отсутствии противопоказаний – выполнении нагрузочных тестов (велоэргометрия или тредмил-тест). Кардиалгии у больных БА могут быть клинически похожими на приступы стенокардии. Кардиалгия возникает при перерастяжении правых отделов сердца в момент приступа БА, в рамках развития симптоматики острого ЛС. Такие же явления могут возникать при физической нагрузке у больных, имеющих значительную бронхиальную обструкцию и проявления дыхательной недостаточности как проявление синдрома утомления дыхательной мускулатуры (мышечные боли на фоне гипоксии). Для диагностики ЛС выполняют ЭКГ, Эхо-КГ. Методы визуализации атеросклеротических бляшек, расположенных в магистральных артериях с помощью дуплексного сканирования или в коронарных артериях путем выполнения коронарографии применяются по показаниям для решения вопроса о медикаментозном или оперативном лечении [242, 371].

Уточнение риска развития осложнений атеросклероза требует диагностики концентрации СРБ, ФНО-, фибриногена в сыворотке крови [12, 324].

Причиной развития атеросклероза у больных БА может явиться хламидиоз дыхательных путей. Это обстоятельство требует обязательного обследования больных БА, имеющих атеросклеротические повреждения, на диагностику титра антител к инфекционным агентам [32, 275]. При выявлении диагностических титров антител к Clamydophila pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae или Helicobacter pylori необходимо применение программ иррадикационной терапии. Лечение хламидийной инфекции проводится препаратами азитромицина или рокситромицина в комбинации с имунофаном и неовиром или циклофероном. Антибактериальная терапия (рулид 150 мг 2 раза в день или суммамед первая доза 500 мг, затем 250 мг в сутки) проводится перорально не менее 14 дней (суммамед назначается по 3 дня 3 курса с 3-х дневными перерывами). Имунофан 0,005 % раствор по 1,0 мл назначают внутримышечно через день № 10. Неовир 12,5 % раствор по 2,0 мл назначают 3 дня подряд внутримышечно, затем 2 инъекции через день. Лечение хеликобактерной инфекции проводится по рекомендуемым схемам для лечения язвенной болезни. Микоплазмоз дыхательных путей лечится аналогично хламидийной инфекции.

Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений требует назначения статинов. Например, крестор 10 мг 1 раз в сутки в вечерние часы. Продолжительность лечения не менее 1 года под контролем показателей цитолиза (АСАТ, АЛАТ) и рабдомиолиза (КФК) не реже 1 раза в 3-6 месяцев [45].

Наличие стенокардии, подтвержденной изменениями на ЭКГ является показанием для назначения препаратов, уменьшающих потребность миокарда в кислороде. -Адреноблокаторы противопоказаны больным БА. В некоторых случаях альтернативным решением является применение мононитратов (моночинкве, моно-мак и кардикет). Верапамил вызывает урежение частоты сердечных сокращений и может быть назначен в случаях тахикардии или повышения АД. Повышение АД целесообразно коррегировать назначением селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (атаканд) или ингибиторами АПФ (лизиноприл) [73, 114, 115, 140, 382]. Необходимо помнить о высокой частоте побочных эффектов ингибиторов АПФ в виде кашля. Нельзя исключить вероятность усиления бронхиальной обструкции или усугубление дыхательной недостачности, которые были продемонстрированы в эксперименте на животных под влиянием терапии эналаприлом.

2. Особенности диагностики и лечения атеросклероза у больных хронической обструктивной болезнью легких

ХОБЛ является облигатным состоянием по отношению к атеросклерозу. Данное хроническое заболевание органов дыхания выявляется, как правило, в возрасте старше 40-50 лет, что полностью соответствует возрастным рамкам заболевания стенокардией, возникновению инфаркта миокарда. Сердечно-сосудистая патология может усугублять одышку и влиять на характер течения ХОБЛ. Кроме того, необходимо отметить, что некоторые лечебные мероприятия могут усугубить риск поражения сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ. Это относится к применению короткодействующих 2-агонистов и необоснованно длительным курсам системных ГК. В тоже время рациональная терапия респираторных нарушений снижает вероятность развития поражений сердечно-сосудистой системы [374, 375]. Следовательно, сразу после диагностики ХОБЛ необходимо начинать диагностическое обследование в отношении атеросклероза.

Необходимо выполнение ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, нагрузочных тестов, Эхо-КГ, дуплексного сканирования магистральных артерий, определение концентрации СРБ, ФНО-, фибриногена в крови, антител IgG, IgA к Chlamydophila pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae, Helicobacter pylori. Особенно актуально обследование на хламидиоз дыхательных путей, так как эта инфекционная патология часто выявляется у больных ХОБЛ и больных атеросклерозом сонных и коронарных артерий [98, 101].

При диагностике хламидийной и другой инфекционной патологии, целесообразно проведение лечения по программам иррадикации микроорганизмов, указанным выше. Тем не менее, следует отметить, что уничтожение хламидии, расположенной внутриклеточно в области атеросклеротической бляшки, может быть безуспешным. Более эффективно сочетание программы лечения хламидиоза и программы медикаментозного удаления атеросклеротических бляшек [164].

Программа медикаментозного удаления атеросклеротических бляшек применяется при диагностике гомогенных или гетерогенных эхонегативных бляшек у больных, имеющих стабильное течение ХОБЛ (без выраженной дыхательной недостаточности) и сердечно-сосудистой патологии (АГ не выше 2 степени по величине АД). Кроме этого, противопоказаниями являются: гипертонический криз, нестабильное или злокачественное течение АГ. Необходимо убедиться в отсутствии нестабильной стенокардии или недавно возникших нарушений ритма и проводимости, не назначать данную программу лечения не менее 2-х месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Относительным противопоказанием является выявление гомогенных эхонегативных атеросклеротических бляшек без визуализированной покрышки, особенно имеющих быструю тенденцию к увеличению (в течение недели или 2-3 недель), что может предполагать образование внутрисосудистого тромба или внутрибляшечного кровоизлияния в области новообразованных сосудов.

Медикаментозное удаление бляшек осуществляется в 3 этапа. Первый этап включает полное обследование больного, назначение атаканда в дозе, необходимой для контроля АД. У больных с нормальным АД доза атаканда составляет 4 мг в сутки. Одновременно начинают курс имунофана 0,005 % раствор 1,0 внутримышечно через день. На первом этапе лечения выполняют 5 инъекций. Остальные 5 инъекций проводят на 2-м этапе лечения. Задача 1-го этапа стабилизировать течение заболевания на фоне смены программы гипотензивной терапии. По показаниям на всех этапах больные могут получать другие препараты. Второй этап лечения – основной. В этот период больной продолжает получать атаканд и имунофан. Кроме этого, начинают введение N-ацетилцистеина в дозе 900-1200 мг в сутки. 300-600 мг препарата вводят внутривенно по 300 мг 1-2 раза в день. 600 мг назначают перорально в гранулах в 2 приема. Проводят 3-5 сеансов плазмафереза, удаляя 500-1000 мл плазмы за один сеанс. Процедуры выполняют через 1-2 дня. Третий этап лечения – заключительный. В этот период больной продолжает принимать атаканд. Дополнительно назначают препараты статинов, например крестор 10 мг в сутки, на длительный период (не менее 1 года), а также осуществляют контрольные исследования, включая контрольное дуплексное сканирование тех магистральных артерий, где ранее были выявлены атеросклеротические бляшки [164]. Курс лечения можно повторить через 2-3 месяца. Обязательным условием является отмена статинов на 1 и 2-м этапах осуществления лечебной программы.

Лечение других клинических состояний, связанных с атеросклерозом у больных ХОБЛ проводят по правилам, описанным в разделе лечения БА.

3. Особенности диагностики и лечения атеросклероза при гнойно-обструктивных поражениях органов дыхания

Хронические гнойно-обструктивные заболевания отличаются тенденцией к частым рецидивам, если больной не получил своевременного оперативного лечения. Во многих клинических случаях состояние систем защиты организма больного балансирует на грани адаптация-дезадаптация, что требует от врача определенной осторожности в выборе методов лечения. Поэтому, несмотря на высокую частоту сочетанного течения атеросклероза с пульмонологическим заболеванием, особенно у больных в возрасте старше 40 лет, осуществление полных программ, направленных на эрадикацию инфекционных факторов или удаление атеросклеротических бляшек, не всегда целесообразно (исключение составляют случаи удачного оперативного лечения, безрецидивное течение заболевания). У каждого больного необходимо установить характер изменений сердечно-сосудистой системы, применяя методы холтеровского мониторирования ЭКГ, нагрузочные тесты (с учетом противопоказаний), Эхо-КГ, определения концентраций СРБ, ФНО-, фибриногена в сыворотке крови, антител к различным инфекционным агентам. Это позволит дать рациональные рекомендации по ведению больного и выбору антибактериальных препаратов, показанных в период обострения заболевания.

Лечение различных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных нагноительными заболеваниями легких проводят с учетом принципов, изложенных в разделе лечения больных БА. Противопоказано назначение -адреноблокаторов. В последние годы стали появляться сообщения о безопасности применения отдельных селективных 1-адреноблокаторов (небиволол) у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [140, 229]. Но собственный опыт убеждает в том, что длительное применение селективных препаратов (бисопролол, продолжительность приема более 2-3 месяцев) вызывает усугубление бронхиальной обструкции, вплоть до острой дыхательной недостаточности, требующей проведения реанимационных мероприятий. Осторожно следует назначать дигидроперидиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, учитывая их способность вызывать тахикардию, тахиаритмические состояния и повышать потребность миокарда в кислороде. Ингибиторы АПФ часто проявляют побочные эффекты в этой группе больных. Мочегонные средства следует использовать только по показаниям, учитывая вероятность нарушения муко-циллиарного клиренса в случаях дегидротации. Относительно безопасно назначаются селективные блокаторы рецепторов у ангиотензину II 1-го типа (атаканд), нитраты.

4. Современные принципы профилактики, лечения и реабилитации заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями

Первым принципом можно назвать выделение некоторых хронических бронхообструктивных заболеваний в категорию факторов риска развития атеросклероза. К таким заболеваниям относятся ХОБЛ и хронические нагноительные заболевания органов дыхания (за исключением случаев удачного оперативного лечения). Эти больные в обязательном порядке нуждаются в осуществлении программы диагностики состояния сердечно-сосудистой системы, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и визуализации атеросклеротических повреждений для динамического наблюдения или решения вопроса о выборе методов лечения. Данный принцип является следствием общих этиологических факторов и механизмов патогенеза названных пульмонологических заболеваний и атеросклероза.

Вторым важным моментом является определение показаний к применению программ эрадикации некоторых возбудителей, создающих угрозу прогрессирующего течения поражения органов дыхания и системы кровообращения. Основное значение среди известных возбудителей имеет Chlamydophila pneumoniae. К таким показаниям необходимо отнести сам факт выявления возбудителя, а также ассоциированные с ним высокие концентрации СРБ, ФНО- и фибриногена в сыворотке крови, являющиеся известными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.

Третий принцип формируется на основе новых данных о механизмах атерогенеза, патологической роли нейтрофилов, роли ЛВСЛ и разработке программ медикаментозного удаления атеросклеротических бляшек. Необходимо продолжение исследований, направленных на определение возможности изменения характера течения не только атеросклероза, но и сочетанных с ним хронических заболеваний органов дыхания (ХОБЛ, хронических нагноительных заболеваний) под влиянием методик удаления атеросклеротических повреждений и применения препаратов профилактики развития атеросклероза. К таким лекарственным средствам можно отнести статины (крестор и др.), селективные блокаторы рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (атаканд), имунофан, N-ацетилцистеин [40, 73, 85, 114, 115, 118, 121, 191].

В лечении хронических бронхообструктивных заболеваний, осложненных ЛС или сочетанных с различными клиническими проявлениями атеросклероза, следует осторожно применять препараты, способные вызвать усугубление бронхиальной обструкции (-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ), нарушающие муко-циллиарный клиренс (мочегонные, антигистаминные препараты), повышающие потребность миокарда в кислороде, увеличивающие частоту сердечных сокращений или риск развития тахиаритмических состояний (эфедрин, эуфиллин, дигидроперидиновые производные).

Основу реабилитации больных хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания составляют методы физической, дыхательной, ингаляционной и психологической реабилитации [71, 112, 113]. Правильный выбор объема физической нагрузки должен осуществляться с учетом реакции бронхообструктивного синдрома и состояния сердечно-сосудистой системы больного. Дыхательная гимнастика назначается с учетом проявлений дыхательной недостаточности и характера вентиляционных нарушений. Элементы волевого ограничения дыхания могут быть использованы у больных БА и ХОБЛ, не имеющих выраженной дыхательной недостаточности. У больных хроническими нагноительными заболеваниями легких дыхательная гимнастика должна быть направлена на улучшение мукоциллиарного клиренса, облегчать отхождение мокроты. Ингаляционная терапия также улучшает муко-циллиарный клиренс, применяется для введения бронхолитических препаратов и санации дыхательных путей. Больные, имеющие выраженные проявления дыхательной недостаточности и ограничение физической активности особо нуждаются в психологической реабилитации. Кроме специальных приемов психологической реабилитации необходимо помнить о важной роли образовательных программ создающих фон осознанной уверенности в борьбе с хроническим заболеванием [71, 113].

Применение на практике перечисленных принципов позволит своевременно диагностировать нарушения сердечно-сосудистой системы, способные усугубить течение основного пульмонологического заболевания, правильно применить современные достижения для их предупреждения и лечения, избежать ошибок в назначении медикаментозных препаратов и рационально планировать реабилитационные мероприятия у больных хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокая частота сочетанного течения хронических заболеваний органов дыхания и поражений сердечно-сосудистой системы, включая различные проявления атеросклероза, не вызывает сомнений. Вместе с тем атеросклероз и признаки хронического ЛС выявляются с различной частотой в зависимости от нозологической формы поражения органов дыхания. Так у больных БА эти изменения сердечно-сосудистой системы встречаются в несколько раз реже, чем при ХОБЛ или хронических нагноительных заболеваниях органов дыхания.

В настоящей монографии авторы попытались определить общие факторы риска, общие механизмы патогенеза отдельных нозологических форм поражений органов дыхания и атеросклероза. Такой подход позволил выделить нозологические формы, представляющие особый риск для развития атеросклероза. ХОБЛ и хронические нагноительные заболевания легких (кроме случаев удачного оперативного лечения) были отнесены в категорию риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это позволило усовершенствовать алгоритм обследования и лечения названных категорий больных.

Описание поражения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания имеет определенные трудности, связанные с необходимостью дифференцировать проявления ЛС, АГ и заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Многие кинические проявления этих состояний одинаковые. Это относится к нарушениям ритма и проводимости сердца, симптомам стенокардии, ишемическим изменениям на ЭКГ, изменениям полостей и стенок особенно левых отделов сердца, выявляемым методом Эхо-КГ. Особенно большие трудности дифференциальной диагностики возникают с учетом понимания изменений левых отделов в рамках формирования ЛС. Поэтому в монографии детально изложены основные проявления и результаты диагностических исследований, выявляемые при формировании ЛС. Авторы предлагают новое определение ЛС, в основе которого лежит представление о всех изменениях сердца, патогенетически связанных с основным пульмонологическим процессом и выявляемых у больного с хроническим заболеванием органов дыхания, не сужаемое представлением о каком-то конкретном механизме формирования этого состояния или о поражении только правых отделов сердца.

Представленные выводы были сделаны на основании анализа современной научной литературы, а также результатов собственных исследований, выполненных на кафедре госпитальной терапии №1 Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера, в отделениях Пермской краевой клинической больницы, на базе ЗАО «Клинический курорт Усть-Качка» и некоторых других лечебных учреждений г. Перми. Новыми положениями теории атерогенеза явилось изучение особой роли нейтрофилов, осуществляющих защитную функцию, получившую наименование липидвысвобождающая способность лейкоцитов (ЛВСЛ), а также механизмов цитокиновой регуляции этой функции. Состояние цитокинового статуса, факторов атерогенеза и ЛВСЛ было изучено у больных БА, ХОБЛ и нагноительными заболеваниями органов дыхания.

Новые рекомендации, дополняющие алгоритмы обследования и лечения больных бронхообструктивными заболеваниями, были разработаны на основании статистического анализа результатов лечения хламидийной и микоплазменной инфекции дыхательных путей, а также нового метода медикаментозного удаления атеросклеротических бляшек, предложенного авторами [164]. Методики эрадикации инфекционных возбудителей и лечения атеросклероза должны дифференцированно применяться у больных хроническими заболеваниями органов дыхания с учетом показаний и противопоказаний. В монографии подчеркиваются возможные побочные эффекты применения отдельных лекарственных средств, что должно предупредить возникновение осложнений и оптимизировать помощь больным пульмонологического профиля.

Авторы надеются, что новые факты и предложения, изложенные в монографии, послужат стимулом для активных научных и клинических исследований проблемы сочетанного течения хронических воспалительных заболеваний органов дыхания и атеросклероза, а также будут учтены при составлении клинических рекомендаций по ведению пациентов различными нозологическими формами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ