« А.В. Туев, В.Ю. Мишланов ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ...»

Значительное влияние на процессы активации системной воспалительной реакции оказывает курение. Под влиянием компонентов табачного дыма активируется образование свободных кислородных радикалов. Курение стимулирует продукцию острофазовых белков и цитокинов, повышает концентрацию фибриногена, СРБ, ФНО-, ИЛ-6. При этом отказ от курения сопровождается снижением маркеров системной воспалительной реакции и риска развития атеросклероза и риска неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Именно различие воспалительного процесса и спектра участвующих цитокинов может объяснить особенности формирования нарушений сердечно-сосудистого комплекса при БА, ХОБЛ и других хронических бронхообструктивных заболеваниях. Изучение структуры и функции сердца выявили, что диастолическая дисфункция левого желудочка развивается одновременно с изменениями в правых отделах сердца [86, 87, 91, 180]. Эти факты также нуждаются в теоретическом объяснении, экспериментальных и клинических доказательствах новых теорий.

Результаты многочисленных научных экспериментальных и клинических исследований, полученных за последние годы, позволяют признать, что хроническое ЛС – это симптомокомплекс сердечно-сосудистой патологии, возникающий по причине длительного заболевания с преимущественным поражением органов дыхания, чаще проявляющийся гипертрофией и/или дилятацией правых и левых отделов сердца, а также ишемией и дистрофией миокарда, нарушениями ритма сердца, колебаниями артериального давления и, на финальной стадии, легочно-сердечной недостаточностью.

Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ были детально изучены в диссертациях С.В. Малых (2003) и Е.Н. Чичериной (2006) [91, 180]. Было показано, что имеет место высокая частота артериальной гипертонии и эпизодов ишемии миокарда левого желудочка, зависимая от тяжести течения заболевания. Так, в диссертации Е.Н. Чичериной частота артериальной гипертонии у больных I, II и III стадиями ХОБЛ составила соответственно 38 %, 36 % и 50 %. В диссертации С.В. Малых: частота ишемии миокарда, выявленной методом холтеровского мониторирования ЭКГ у больных I, II и III стадиями ХОБЛ, составила соответственно 37,8 %, 46,3 % и 61 %. Причем, примерно в половине случаев выявлялись эпизоды «немой» ишемии, что также было подтверждено результатами исследования других авторов [39, 68].

Эхокардиографическое исследование установило структурные и функциональные изменения, прогрессирующие при увеличении тяжести заболевания. I стадия характеризовалась признаками диастолической дисфункции правого и левого желудочков, ремоделирования левого желудочка и небольшой дилятации левого предсердия. При II стадии ХОБЛ названные признаки усугублялись и выявлялись гипертрофия правого и левого желудочков. У больных III стадией ХОБЛ прогрессирующие гемодинамические нарушения сопровождались дилятацией правого желудочка.

Структурная перестройка сердца приводит и к повышению частоты нефатальных нарушений ритма: синусной и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (25 % случаев ХОБЛ), наджелудочковых (в том числе групповых) и желудочковых экстрасистол. Частота указанных нарушений значительно возрастала в зависимости от тяжести течения заболевания. Авторы не указывают на взаимосвязи выявленных нарушений с показателями функции внешнего дыхания, что позволяет думать, что причинами выявленных нарушений сердечного ритма могли быть и другие факторы, например системные изменения воспалительного характера [68, 91, 180]. У больных ХОБЛ выявлены неблагоприятные изменения параметров вариабельности сердечного ритма, частота коротых пропорциональна тяжести течения заболевания [117].

Большими загадками патологии сердечно-сосудистого комплекса у больных бронхолегочными заболеваниями являются характер влияния заболевания легких на формирование и частоту выявляемости артериальной гипертонии и атеросклероза. Часть авторов утверждают, что эти изменения встречаются реже, чем в общей популяции. Приведенные выше данные носят противоположный характер. Более того, утверждается, что среди причин смерти больных ХОБЛ доля сердечно-сосудистых осложнений составляет 22-27 % и может превосходить или быть сопоставимой с удельным весом собственно дыхательной недостаточности, который определяется – 8-35 % случаев летальных исходов [195]. Клинически можно обратить внимание как на пациентов, у которых при наличии выраженного бронхо-легочного заболевания всегда выявляется гипотония, так и на пациентов с повышенным АД. В одних случаях патологоанатомическое исследование не выявляет атеросклероза при патологии органов дыхания, в других обнаруживаются проявления распространенного (генерализованного) атеросклероза артерий различных бассейнов. Это заставляет внимательно рассмотреть все факторы, способствующие гипертонии и атеросклерозу, и факторы, препятствующие этим состояниям у больных с хроническими заболеваниями аппарата дыхания.

Обструктивные и рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания оказывают значительное влияние на центральную гемодинамику. Известно, что и бронхиальная обструкция, и нарушения растяжимости легочной ткани способствуют перегрузке и снижению насосной функции правых и левых отделов сердца. Вдох сопровождается значительным снижением внутригрудного давления и увеличением притока венозной крови к правому желудочку. Это вызывает увеличение преднагрузки на правый желудочек сердца. Одновременно вдох увеличивает капиллярное давление в системе легочной артерии, а, следовательно, постнагрузку на правый желудочек [85].

Более значительное влияние на повышение давления в системе легочной артерии возникает в фазу выдоха, особенно при наличии бронхиальной обструкции. Бронхиальная обструкция вызывает уменьшение левожелудочкового выброса, повышение давления в малом круге кровообращения и увеличение постнагрузки на правый желудочек. Кроме этого, обострение ХОБЛ вызывает снижение притока крови к левому желудочку и формирует дополнительные механизмы диастолической левожелудочковой недостаточности, проявляющуюся даже при сохраненной систолической функции левого желудочка [393].

Значительное влияние на левый желудочек сердца оказывают рестриктивные поражения аппарата дыхания. Так, было установлено, что между растяжимостью легких и конечным систолическим размером левого желудочка существует обратная корреляционная связь. Прямая взаимосвязь обнаружена между увеличением работы аппарата дыхания, направленной на преодоление рестриктивных нарушений, и конечным диастолическим размером левого желудочка. Инспираторное снижение внутригрудного давления создает дополнительную постнагрузку на левый желудочек и, может уменьшать сердечный выброс [85].

В целом, хронические бронхообструктивные заболевания в большей мере нарушают фазу выдоха и создают дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистый комплекс в этой фазе дыхательного цикла. Это приводит к преимущественному поражению правых отделов сердца за счет формирования легочной гипертонии и увеличения постнагрузки на правый желудочек. При этом увеличение внутригрудного давления на выдохе уменьшает сердечный выброс, как правых, так и левых отделов.

Рестриктивные нарушения дыхания, возникающие при поражении паренхимы легких, создают дополнительные нагрузки на сердечно-сосудистый комплекс в фазу вдоха, что выражается в перегрузке правого желудочка объемом притекающей крови, уменьшении эффективности фазы изгнания левого желудочка за счет низкого внутригрудного давления в фазу вдоха.

В большинстве клинических случаев увеличение притока крови к сердцу в фазе вдоха и повышение давления в легочной артерии, а также возникающее препятствие эффективной работе левого желудочка длительное время компенсируются формированием гиперкинетического типа гемодинамики. Но по мере истощения компенсаторных возможностей формируется эукинетический и гипокинетический типы [85]. Компенсаторные механизмы выражены в различной степени в каждом конкретном случае. Вероятно, это зависит от сложной системы нейро-гуморальной регуляции системы кровообращения, включая воспалительные механизмы и цитокиновый каскад воспалительной реакции. Результатом является формирование двух клинических типов, часто описываемых в учебниках по пульмонологии и клинических рекомендациях по ХОБЛ. Первый клинический тип больных называют «розовыми пыхтельщиками» («pink puffer»), второй – «синими одутловатиками» («blue blotter»). «Розовые пыхтельщики» внешне выглядят страдающими больными с выраженной одышкой. Но они имеют практически нормальный газовый состав крови за счет максимального включения компенсаторных механизмов аппарата дыхания, вспомогательной мускулатуры и сердечно-сосудистого комплекса. «Синие одутловатики» обычно лежат в постели с высоким изголовьем и не имеют выраженной одышки. В то же время газовый состав их артериальной крови значительно изменен. Они находятся в состоянии декомпенсации систем дыхания и кровообращения. Кожные покровы и видимые слизистые имеют синюшную окраску. Выявляются периферические отеки.

Необходимо признать, что помимо действия аппарата дыхания на состояние типа гемодинамики пульмонологического больного оказывают влияние многочисленные биологические активные вещества, прежде всего медиаторы воспаления, а также медиаторы симпатической и парасимпатической нервной системы, гормоны коры надпочечников и щитовидной железы. Среди факторов компенсации, направленных на повышение артериального давления, можно назвать активацию симпатоадреналовой системы в момент приступа удушья, увеличение функции коры надпочечников, выявляемую в начальные периоды формирования ХОБЛ, возбуждение дыхательного и сосудо-двигательного центров ствола головного мозга, секрецию серотонина, образование ангиотензина II. Длительное прогрессирующее течение заболевания органов дыхания, прогрессирующая хроническая дыхательная недостаточность сопровождаются истощением механизмов компенсации и развитием недостаточности функции надпочечников. Определенное влияние на артериальное давление и развитие атеросклероза оказывает уровень эстрогенов, обладающих вазодилятирующим и антиатеросклеротическим действиями. В начальные этапы формирования хронического ЛС выявляется гиперэстрогенемия и дефицит андрогенов, что рассматривают как компенсаторную реакцию организма при легочной гипертензии. Прогрессирующее развитие легочно-сердечной недостаточности сопровождается угнетением выработки прогестерона, снижением глюкокортикоидной и андрогенной функции надпочечников. Фазные изменения претерпевает и синтез альдостерона, вызывающего задержку натрия и воды в организме больного хроническим ЛС [85].

Многие больные ХОБЛ отличаются вторичным эритроцитозом, повышением вязкости крови, которые являются факторами повышения АД. Причиной формирования вторичного эритроцитоза является гипоксическая стимуляция секреции эритропоэтина в почках. В ряде клинических случаев величина гемоглобина в периферической крови может превышать 190 г/л, а вязкость крови 7 ед. В клинической картине можно наблюдать плеторический синдром: инъекцию сосудов склер, повышение артериального давления, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, выраженный (иногда до степени «чугунного» цвета) акроцианоз. Б.В. Париным был описан симптом увеличения селезенки у больных хроническими бронхо-легочными заболеваниями, но выраженность его не значительная и пальпаторно увеличение селезенки обычно не выявляется. Вторичный эритроцитоз оказывает значительное влияние на гемодинамику малого круга кровообращения и усугубляет дыхательную недостаточность. Его уменьшение методом эритроцитафереза может оказать значительное облегчение, уменьшает дыхательную недостаточность и ее клинические проявления.

Артериальная гипертония (АГ), возникающая чаще вторично у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями, способствует развитию диастолической и систолической недостаточности левого желудочка [201]. Известно также, что отсутствие ночного снижения АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти у больных ГБ [73, 140, 200]. Эти факторы необходимо учитывать в клинической практике при составлении плана обследования больного хроническим бронхообструктивным заболеванием потому, что ночное усиление бронхиальной обструкции нарушает ночное снижение АД и является фактором развития АГ.

Наряду с легочной гипертензией реальной причиной развития ЛС является системное воспаление [300, 382]. У больных ХОБЛ эффектами системного воспаления являются потеря костной и мышечной массы (массы тела, свободной от жира), микротромбоэмболия (в системе легочной артерии), нормохромная анемия, множественные атеросклеротические поражения различных артериальных магистралей, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, обусловленная диастолической дисфункцией левого желудочка, диастолической и систолической дисфункцией правого желудочка.

Механизмы системных нарушений связывают с действием таких цитокинов, как ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8, свободными кислородными радикалами. У больных ХОБЛ отмечается повышение СРБ, с чем связывают повышение риска сердечно-сосудистых осложнений [58, 267, 300, 343, 382]. ФНО- может рассматриваться как фактор повреждающий миокард, вызывающий сердечную недостаточность и нарушения ритма сердца [335]. Действие данного цитокина, высвобождаемого моноцитами/макрофагами и/или Т-лимфоцитами, приводит к индукции апоптоза эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, нарушению сосудистой проницаемости и формированию экстравазальных лейкоцитарных инфильтратов в сердечной мышце за счет индукции экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. ФНО- является фактором развития сердечной недостаточности и нарушения ритма сердца при различных патологических состояниях. В диссертации А.И. Шапошниковой (2005) было продемонстрировано, что концентрация в крови ФНО- значительно выше у больных ИБС, имеющих диагностические титры антител к Chlamydophila pneumoniae. Превышение концентрации ФНО- в сыворотке крови 2,4 pg/ml увеличивает риск развития фибриляции предсердий в 6 раз. Повышение концентрации ФНО- в сыворотке крови коррелировало с увеличением толщины миокарда задней стенки левого желудочка и массой миокарда левого желудочка.

Значение острофазовых показателей хорошо изучено в кардиологии. Они отражают активность воспалительного процесса в коронарных артериях при ИБС. Определение концентрации СРБ в сыворотке крови рекомендуется для мониторинга активности атеросклеротического процесса, оценки эффективности проводимой терапии, определения прогноза [12, 16, 17, 47, 58, 63, 98, 111, 128, 139, 145, 171, 224, 241]. В качестве критериев нестабильного течения ИБС, кроме этого показателя, активно обсуждаются другие лабораторные тесты (концентрации в сыворотке крови фибриногена, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, растворимого рецептора к ФНО- и др.) [132, 135, 142, 325].

Аналогично установлено неблагоприятное прогностическое значение СРБ у больных хронической сердечной недостаточностью [12, 78]. В статье О.И. Костюкевич и соавт. (2005) обсуждается несколько эффектов СРБ при хронической сердечной недостаточности: 1) отрицательное инотропное действие; 2) необратимая дилятация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов; 3) нарушение эндотелий-зависимой дилятации артериол; 4) усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры.

Изучается патогенетическое значение еще одного важного параметра поражения, прежде всего, сосудов малого круга кровообращения – эндотелина-1. Концентрация этого фактора в плазме крови, определяемая методом иммуноферментного анализа коррелирует со степенью выраженности недостаточности кровообращения и величиной легочной гипертензии [127].

В разделе «Введение» были представлены данные о патогенетическом влиянии Т-лимфоцитов при атеросклерозе, которое реализуется за счет эффектов высвобождаемых этими клетками цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, -ИНФ, ФНО- или цитотоксического действия в отношении эндотелиоцитов. Т-лимфоциты являются регуляторами и активаторами иммунных реакций. Их участие всегда обсуждается с позиции специфических реакций иммунной защиты от чужеродных антигенов. Взаимодействия Т-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов с эндотелиальными клетками опосредованы участием молекул адгезии VCAM, ICAM-1, E-selectin, PECAM-1 и других. Причем у больных с ЛС выявляются различные признаки дисфункции эндотелиальных клеток, зависимые от стадии компенсации или декомпенсации. Эти изменения заключаются в стимуляции образования молекулы NO, фактора Виллебрандта. В стадии компенсации наблюдается повышение синтеза белков теплового шока и его снижение в стадию декомпенсированного ЛС [120].

Перечисленные выше последние данные о влиянии системной воспалительной реакции на развитие атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний объясняют причины высокой частоты выявляемости атеросклеротических поражений у больных ХОБЛ. Методом дуплексного сканирования магистральных артерий в наших исследованиях было установлено, что у больных ХОБЛ частота выявления атеросклеротических бляшек составила 88,6 % [49]. Бляшки локализовались в разных бассейнах артериального русла. Однако ни в одном случае мы не выявили стенозов, превышающих 50 % диаметра сосуда. У больных БА атеросклеротические бляшки были выявлены в 20,5 % случаев. Обнаруженные бляшки были единичными, не вызывающими стеноза более 30 % диаметра сосуда и по эхогенной структуре, наличию четко визуализируемой покрышки, относились к стабильным, локализовались в общих сонных и бедренных артериях.

Таким образом, сердечно-сосудистые нарушения у больных ХОБЛ проявляются не только хроническим ЛС, что подразумевает поражение правых отделов сердца в виде гипертрофии и/или дилятации правого желудочка, но и системной АГ, атеросклерозом, ишемическим поражением миокарда правого и левого желудочков, что в совокупности является причиной формирования недостаточности кровообращения и, как следствие, прогрессирующей одышки и сокращения продолжительности жизни больного.

Функциональная активность нейтрофилов

и поражение сердечно-сосудистой системы

у больных хронической обструктивной болезнью легких

Мы изучали как фагоцитарную активность нейтрофилов, так и новую функциональную активность этих клеток, выявленную нами в 1999 году и названную липидвысвобождающей способностью лейкоцитов (ЛВСЛ) [97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 161, 163, 164, 166]. Методика изучения ЛВСЛ заключалась в следующем. Из венозной крови больного в стерильных условиях выделяли лейкоцитарную взвесь, используя метод отстаивания в центрифужных пробирках смеси венозной крови и раствора полиглюкина в соотношении 5:3. Суспензию лейкоцитов тщательно отмывали от полиглюкина путем ресуспендирования в физиологическом растворе хлорида натрия 1 раз с последующим центрифугированием для осаждения клеток, 2-й раз отмывку производили в питательной среде Игла. После отмывания лейкоциты ресуспендировали в питательной среде. Производили количественный подсчет выделенных клеток и готовили взвесь, содержащую 50 000 лейкоцитов в 1 мкл среды. Соотношение лейкоцитов в выделенной суспензии приближалось к таковому в цельной крови, т.е. значительно преобладали нейтрофилы (60-80 %). После строгого количественного учета 400 мкл суспензии лейкоцитов культивировали при 37° С в течение 3 суток в неполной питательной среде в пенициллиновых флаконах. Питательная среда была неполноценной по содержанию L-глутамина и холестерина (не добавлялась эмбриональная телячья сыворотка). Через 3 суток мы определяли в культуральной среде концентрацию холестерина холестериноксидазным методом с помощью коммерческого набора фирмы Human.

ЛВСЛ представляет собой тест для косьвенной оценки синтетической активности нейтрофилов в отношении некоторых белков, обладающих способностью связывать холестерин с образованием белково-липидных комплексов [17, 18, 94, 100, 102, 104, 105, 106, 130]. Эта точка зрения была подтверждена нами первоначально методом кристаллоскопической диагностики надосадочной жидкости 3-х суточной культуры лейкоцитов. В дальнейшем нам удалось определить концентрации липопротеида (а) и СРП в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов в группах больных ИБС, ревматоидным артритом и ишемическим инсультом. При этом в группе больных ишемическим инсультом концентрация ЛП (а) в надосадочной жидкости 3-х суточных культур лейкоцитов коррелировала с величиной ЛВСЛ. В культурах больных ревматоидным артритом концентрация СРП была более чем в 7 раз выше, чем в культурах больных ИБС. Предполагается, что нейтрофилы больных различными нозологическими формами могут преимущественно синтезировать те или иные белки, обладающие способностью связывать холестерин. Мы также определили, что культивируемые в условиях окислительного и метаболического стресса нейтрофилы характеризуются увеличением ферментативной активности в течение 1-х суток, но в дальнейшем многие из них разрушаются, высвобождая белково-липидные комплексы в культуральную среду. Вместе с тем, величина ЛВСЛ была взаимосвязана с количеством выживших нейтрофилов, что заставляет предполагать защитно-приспособительный характер этой функции нейтрофилов, стимулированной условиями окислительного и метаболического стресса. ЛВСЛ регулируется цитокинами. Так ИЛ-2 стимулирует увеличение ЛВСЛ. ИЛ-1 стимулирует увеличение ЛВСЛ у больных ИБС, но не у больных БА или ревматоидным артритом. У некоторых больных бактериальные антигены, в частности гонококковый антиген, могут многократно увеличивать ЛВСЛ, предположительно опосредовано с участием сенсибилизированных лимфоцитов и высвобождением цитокинов.

Фагоцитарную активность нейтрофилов мы исследовали традиционными методами с использованием формалинизированных эритроцитов барана в качестве объектов фагоцитоза. Определяли процент фагоцитирующих клеток (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ), а также индекс активности фагоцитов по методу В.Н. Каплина и соавт. (1993 г.).

Обследование различных контингентов больных в наших собственных наблюдениях, диссертационных работах В.В. Дубровиной, А.В. Федоровой, выполненных в нашей клинике, показали, что и в группе больных ХОБЛ и в группе больных БА отмечается тенденция к увеличению показателей фагоцитарной активности нейтрофилов параллельно увеличению тяжести течения заболевания. При этом в случаях легкого течения можно выявить депрессию фагоцитарной активности, у большинства больных средней тяжести течения болезни выявляется активация фагоцитоза, при тяжелом течении заболевания изменения могут быть индивидуально изменены как в сторону увеличения, так и в сторону снижения показателей [49, 99, 102, 168].

ЛВСЛ изменяется у больных ХОБЛ и БА противоположным образом. Для ХОБЛ характерным является значительное увеличение показателя с тенденцией к большему увеличению при тяжелом течении. У больных БА чаще выявляется снижение или нормальная величина ЛВСЛ, с явной тенденцией к снижению показателя при тяжелом течении заболевания. Определение операционных характеристик применения теста определения ЛВСЛ для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний, в сравнении с тестом на обратимость бронхиальной обструкции под влиянием ингаляции сальбутамола, было выполнено в диссертационном исследовании В.В. Дубровиной. При точке разделения по концентрации общего холестерина в тесте определения ЛВСЛ – 0,15 ммоль/л, чувствительность теста (Se) составила 75 %, специфичность (Sp) – 77,3 % [49, 102].

Если принять во внимание возможность стимуляции ЛВСЛ под влиянием бактериальных антигенов, то можно предположить, что ЛВСЛ служит важным механизмом палеоиммунитета – древнего иммунитета, смысл которого заключается в попытке замуровать (изолировать) чужеродные вещества и сохранить постоянство внутренней среды организма человека. Однако у больных ХОБЛ эта функция явно гипертрофирована, что может служить еще одним механизмом формирования диффузного пневмосклероза и дыхательной недостаточности, а также атерогенеза [97, 98, 106].

Лечение ЛС у больных ХОБЛ часто включает применение вазодилятаторов, мочегонных препаратов. Сердечные гликозиды используются редко. Несмотря на оптимизм отдельных ученых в отношении безопасности применения небиволола у больных ХОБЛ, незыблемым принципом лечения больных бронхообструктивными заболеваниями остается утверждение о противопоказаниях к -адреноблокаторам [140, 229, 261].

Наибольшей популярностью пользуются блокаторы медленных кальциевых каналов, но известно, что они не улучшают диастолическую функцию правого и левого желудочков, противопоказаны при нарушении сократительной активности миокарда [14, 80, 137, 140, 286]. Наиболее популярными являются длительнодействующие препараты дигидропиридинового ряда амлодипин и фелодипин. Эти препараты снижают АД, общее периферическое сопротивление сосудов (артериол, в меньшей степени венул), увеличивают сердечный индекс и ЧСС. Блокаторы медленных кальциевых каналов снижают давление в легочной артерии [247], расслабляют гладкие мышцы бронхиального дерева, уменьшают высвобождение биологически активных веществ тучными и другими клетками [261].

На течение заболеваний легких значительное влияние могут оказывать мочегонные средства, особенно петлевые диуретики, так как дегидратация больного вызывает нарушение реологических свойств бронхиального секрета, и усугубляет дыхательную недостаточность. Существует опасение развития нежелательных эффектов при назначении ингибиторов АПФ. У некоторых больных вызывают кашель, увеличивают тяжесть течения бронхо-легочного заболевания [261]. Но некоторые препараты этой фармакологической группы эффективно снижают давление в малом круге кровообращения у больных ХОБЛ и способствуют восстановлению функции эндотелиоцитов (моноприл, спираприл, лизиноприл, квинаприл) [50, 57, 64, 137, 148].

Нитраты могут нарушать проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В последние годы этот класс препаратов практически не рекомендуется для лечения больных с ЛС [33].

Перспективы лечения связывают с новыми селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (АТ1-рецепторов) [140, 261]. Кандесартан (атаканд) заслуживает максимального внимания потому, что получены результаты проспективных исследований, доказавших его эффективность в плане профилактики и лечения сердечной недостаточности [73, 115, 148]. Но в настоящее время нет исследований, доказавших, что применение препаратов этого класса продляет жизнь и улучшает качество жизни больным ХОБЛ. Эти же замечания правомочны в отношении таких новых классов препаратов, как препараты простациклина (эпопростенол, беропрост, айлопрост), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил) и антагонисты рецепторов к эндотелину-1 (бозентан), которые являются новыми эффективными средствами борьбы с легочной гипертензией [19, 247, 286, 330]. Как справедливо заметил M. Hoeper [281], без описательных и неконтролируемых исследований врачи не знали бы ничего об эффективности длительного применения блокаторов кальциевых каналов, комплексного лечения этих больных и эффективности новых лекарственных препаратов при отдельных формах легочной гипертензии, но необходимо стремиться к тому, чтобы были получены презультаты контролируемых исследований, выполненных в различных крупных медицинских центрах.

Как правильно лечить сердечно-сосудистую патологию при заболеваниях системы дыхания? Незыблемыми остаются рекомендации о необходимости более интенсивного лечения основного заболевания органов дыхания, вызвавшего легочно-сердечную недостаточность [85, 137]. Необходимо настороженно относится к опубликованным данным о возможности развития инфаркта миокарда у больных ХОБЛ под влиянием короткодействующих 2-агонистов [374]. Однако рациональная терапия ХОБЛ снижает риск поражения сердечно-сосудистой системы [375].

Новые данные о воспалительном патогенезе патологии сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания подсказывают правильное направление лечебной тактики. В настоящее время существуют и успешно применяются в лечении ХОБЛ ряд противовоспалительных препаратов. Возможно, идеальное противовоспалительное средство для лечения ХОБЛ еще не создано, но необходимо тщательно проанализировать эффективность и риск побочного действия существующих препаратов. Например, доказано, что длительный прием системных ГК не улучшает течение ХОБЛ, но сопровождается развитием известных осложнений. В лечении обострений заболевания эти препараты рекомендуются короткими курсами [267, 393].

В исследовании В.В. Дубровиной (2006) выполнен анализ влияния короткого курса (14 дней) системных ГК в дозах около 20 мг преднизолона в сутки перорально при обострении ХОБЛ [49, 102]. Больные имели среднюю тяжесть и тяжелое течение заболевания, но без признаков выраженной сердечно-сосудистой недостаточности. Изучалась динамика клинических проявлений заболевания, показателей спирографии, параметры иммунного статуса, ЛВСЛ. Дизайн исследования был неослепленным, контролируемым и параллельным. Группа контроля получала аналогичную бронхолитическую и кислородотерапию без применения системных ГК. Продемонстрирован положительный эффект в отношении клинических и функциональных критериев тяжести состояния больных, достоверное небольшое увеличение ОФВ1 и скоростных показателей выдоха. Установлено достоверное снижение ЛВСЛ и восстановление измененных параметров системы иммунитета – снижение индекса аллергического воспаления, который характеризует явления дезадаптации системы иммунитета [99, 160].

У больных контрольной группы произошло достоверное улучшение отдельных клинических характеристик – уменьшение количества эпизодов приступообразной одышки, улучшение ночного сна, улучшение отхождения мокроты, а также отдельных показателей функции внешнего дыхания – ОФВ1, средней объемной скорости выдоха, минутной вентиляции легких. Изменений показателей иммунного статуса, ЛВСЛ в контрольной группе не наблюдалось. Индивидуальные изменения клинических признаков заболевания носили менее выраженных характер.

Можно предполагать, что ингаляционные ГК могут быть также эффективны у больных ХОБЛ. Но это требует доказательства и дополнительных исследований. Во-первых ингаляционные ГК действуют преимущественно в стенке бронхов, не влияют на циркулирующие в крови клетки-участницы воспаления, не оказывают влияния на системные механизмы воспаления [238]. Во-вторых, у больных ХОБЛ всегда предполагается микробная колонизация дыхательных путей. Микрофлора может активироваться под влиянием иммуносупрессивной терапии, что косьвенно подтверждает увеличение количества пневмоний у больных ХОБЛ, длительно получавших фликсотид и его комбинацию с сальметеролом [195]. В третьих, больные ХОБЛ часто обращаются за медицинской помощью только при критической бронхиальной обструкции, когда проникновение ингаляционных препаратов, назначаемых в форме дозированных порошковых или аэрозольных ингаляторов, резко ограничено. Тем не менее, некоторые положительные результаты применения пульмикорта через небулайзер и комбинированных препаратов ингаляционных ГК и пролонгированных 2-агонистов (Симбикорт) заставляют думать, что большинство противоречий разрешимо, но вопрос о роли инфекции в развитии заболевания нужно решать всегда индивидуально [226, 377].

Ингаляционные ГК часто не мешают успешному лечению инфекционного процесса и даже необходимы у больных бронообструктивными заболеваниями. Наш опыт диагностики таких возбудителей, как Chlamidophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae методом определения антител в сыворотке крови классов IgG и IgA указывает, что роль этих возбудителей может быть установлена более чем в 40 % случаев бронхообструктивных заболеваний. В исследованиях других авторов приводятся и более высокий процент ассоциированного течения ХОБЛ и хламидийной инфекции дыхательных путей. Например, в статье А.И. Шмелева указано, что такое сочетание возможно в 64 % случаев. В наших наблюдениях у больных ХОБЛ несколько чаще выявляется инфекция Chlamidophilla pneumoniae, а у больных БА – Mycoplazma pneumoniae. Такое же соотношение распространенности данных инфекционных процессов при ХОБЛ установлено другими учеными, но с меньшей частотой: 34 % - Chlamidophilla pneumoniae и 14 % - Mycoplazma pneumoniae [393].

В лечении инфекций дыхательных путей Chlamidophilla et Mycoplazma pneumoniae мы всегда использовали комбинированную терапию макролидами, имунофаном, неовиром на фоне применения ингаляционных ГК и пролонгированных 2-агонистов, в том числе на фоне лечения комбинированным препаратом Симбикорт. Лечение 18 случаев такой сочетанной бронхо-легочной патологии было эффективно у всех больных. Это сопровождалось не только нормализацией титров антител, но, главное, значительным уменьшением проявлений заболевания, достоверным увеличением показателей функции внешнего дыхания, в том числе нормализацией показателей у 12 человек при наблюдении до 1 года, постепенной отменой базисной терапии у 10 больных через 6-12 месяцев.

Изучается целесообразность применения современных кардиотропных препаратов в лечении больных ХОБЛ. Многие плейотропные эффекты селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II и статинов заставляют внимательно относиться к ним у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией, хроническим ЛС, легочно-сердечной недостаточностью и атеросклерозом [40, 73, 85, 115, 191]. Эффективность комбинированной терапии бронхолитиками (беродуал через небулайзер с переводом на дозированный индивидуальный аэрозольный ингалятор) и селективными блокаторами рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки) изучалась нами в простом неослепленном контролируемом рандомизированном исследовании в сравнении с комбинированной терапией бронхолитиками и ингибиторами АПФ. Было обследовано 28 больных ХОБЛ в пожилом возрасте (60-80 лет). Через 3-6 месяцев в основной группе были установлены более выраженная положительная динамика физической активности, восстановления ночного сна, самочувствия больных, достоверное улучшение показателей, характеризующих бронхиальную обструкцию, улучшение структурно-функциональных параметров Эхо-КГ, достоверное снижение ЛВСЛ, предупреждение повторных обострений ХОБЛ. В контрольной группе количество обострений заболеваний существенно не изменилось, улучшение физической активности и функции внешнего дыхания было кратковременным (до 3-х месяцев), средняя величина ЛВСЛ не изменилась.

Обсуждение проблемы атеросклероза у больных ХОБЛ невозможно без упоминания об эффективности и безопасности применения статинов. Эти препараты доказали свою значимость в лечении больных ИБС, цереброваскулярной болезнью, атеросклероза магистральных сосудов [4, 45, 191]. Результаты нашего исследования особенностей течения ХОБЛ у больных с атеросклеротическими стенозами артерий нижних конечностей, оперированных в отделении сосудистой хирургии, показали, что включение в терапию симвастатина 20-40 мг в сутки (симвогексал) или розувастатина (крестор) 10 мг в сутки вызывало снижение ЛВСЛ, сопровождалось увеличением сроков проходимости артериальных стволов, увеличивало физическую активность, уменьшало ощущение одышки, снижало потребность в бронхолитиках. Результаты этого исследования показали безопасность применения статинов у больных ХОБЛ. Положительный эффект объясняется не только гиполипидемической, но и противовоспалительной активностью статинов. Так, известно, что розувастатин (крестор) проявляет также умеренно выраженный гипотензивный эффект у больных АГ [118].

Учитывая зависимость величины ЛВСЛ от жизнеспособности нейтрофилов, выявленную в наших исследованиях in vitro, следует признать возможность применения препаратов, стимулирующих апоптоз нейтрофилов в лечении больных с поражением сердечно-сосудистой системы. Результаты наших исследований совпадают с данными других авторов и позволяют сделать заключение о целесообразности дополнительного назначения селективных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (микардис 20 мг в сутки или атаканд 4 мг в сутки), статинов (крестор) и триметазидина больным ХОБЛ, имеющим признаки поражения сердечно-сосудистой системы [40, 43, 114, 115].

Статистические данные показывают, что среди всех сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ чаще выявляются признаки хронического ЛС (около 77,3 %) [49]. Начальные проявления данной патологии лучше удается регистрировать с помощью Эхо-КГ [20, 46, 86, 87, 138, 151, 192]. Существующая классификация этого состояния предусматривает только выделение стадий компенсации и декомпенсации с учетом проявления сердечно-сосудистой недостаточности. Иногда в практическом здравоохранении появляется термин «субкомпенсация», который не имеет четких критериев. Вместе с тем, нужно учитывать, что первыми проявлениями хронического ЛС являются компенсаторные реакции в виде гипертрофии правого, а в случае формирования артериальной гипертензии и левого желудочка. Нарушения центральной гемодинамики на этом этапе клинически не проявляются. Однако обращение больного ХОБЛ к врачу не соответствует степени снижения показателей функции внешнего дыхания, но чаще соответствует первым проявлениям диастолической дисфункции левого желудочка. По крайней мере, все больные, обратившиеся к врачу, у которых был поставлен диагноз ХОБЛ, уже имели Эхо-КГ признаки дисфункции левого желудочка.

Это ставит вопрос о раннем назначении противовоспалительной терапии и кардиотропных препаратов. Предпочтение следует отдать селективным блокаторам рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) как препаратам с противовоспалительным действием, функцией периферических вазодилататоров смешанного типа, способным при длительном применении восстанавливать структуру и сократительную активность миокарда. При выявлении ИБС, нарушений ритма сердца, атеросклероза сонных, бедренных артерий и других регионов, показано назначение статинов. Антагонисты кальция могут быть вариантом терапии в начальных стадиях развития хронического ЛС при нормальных величинах фракции выброса левого желудочка [14, 91, 148, 180, 261]. Но их профилактическое действие и противовоспалительные эффекты менее выражены, чем у современных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Потенциальное снижение инотропной функции сердца требует их замены на селективные блокаторы рецепторов к ангиотензину II (атаканд 4 мг в сутки) при наличии признаков декомпенсации и снижениие фракции выброса левого желудочка (сочетании диастолической и систолической сердечной недостаточности) [148].

Нифедипин потенциально может провоцировать нарушения ритма сердца, противопоказан при тахикардии, обычно выявляемой у больных в III и IV стадиях ХОБЛ. Мочегонные средства показаны при наличии отеков или анасарки короткими курсами или длительно для усиления гипотензивного эффекта в сочетании с другими препаратами [261].

По нашим наблюдениям артериальная гипертония чаще соответствует начальным проявлениям хронического ЛС, проявлениям дыхательной недостаточности преимущественно за счет гиперкапнии, возникает под влиянием механизмов системной воспалительной реакции, вызывающей дисфункцию эндотелия сосудов, и выявляется у больных легким, средней тяжести и тяжелым течением ХОБЛ. Причинами ее являются воспалительные механизмы и дыхательная недостаточность. Дальнейшее прогрессирование заболевания (IV стадия – крайней степени тяжести), декомпенсация хронического ЛС тяжелая гипоксемия и гипоксия сопровождаются снижением артериального давления вплоть до гипотензивных состояний. Перспективным является дальнейшее накопление опыта применения различных режимов неинвазивной вентиляции легких, оказывающих положительное влияние как на проявления дыхательной, так и сердечной недостаточности. В частности известно, что метод CPAP-терапии уменьшает поражение сердечно-сосудистой системы у больных обструктивным апноэ сна [237].

Важным замечанием к проблеме лечения хронического ЛС является указание на необходимость внедрения в клиническую практику методов мониторинга легочной гипертензии под влиянием проводимой терапии [46]. Известно, что легочная гипертензия оказывает негативное влияние на исходы сочетанного течения ИБС и ХОБЛ [119]. Определение степени повышения давления в системе малого круга кровообращения позволит уточнить дозы применяемых препаратов, оценить эффективность той или иной программы лечения у конкретного больного и улучшит результаты медицинской помощи больным легочно-сердечной недостаточностью. Среди перспективных методов контроля необходимо назвать эхокардиографическое исследование, контрастную мультиспиральную компьютерную томографию [67], магнитно-резонансную томографию и, возможно, реографический метод, учитывая прогресс, достигнутый в последние годы благодаря развитию вычислительной техники и электроники [8, 20]. В частности необходимо признать целесообразность проведения острого лекарственного теста с оценкой динамики растяжимости легочной артерии, контролируемой методом магнитно-резонансной томографии [295]. Высокоэффективным методом контроля течения заболевания, вызывающего легочную гипертензию считают динамическое наблюдение за величиной сывороточного N-терминального натрийуретического пептида. Нормальная концентрация в сыворотке крови этого показателя составляет около 46 ± 24 пг/мл. У больных легочной гипертензией с неблагоприятным прогнозом величина этого параметра повышается до 1400 пг/мл [254, 338].

Сочетанное поражение бронхо-легочного аппарата и сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ послужили основанием предложить тест 6-минутной ходьбы для оценки функционального статуса больного и прогноза течения заболевания. Данный тест был впервые рекомендован в 1976 году. Суть его заключается в оценке длины дистанции, которую может пройти пациент в максимально быстром темпе в течение 6 минут. В настоящее время доказано, что этот показатель имеет высокую степень соответствия тесту субмаксимальной физической нагрузки и тяжести течения ХОБЛ [228].

Перспективы оптимизации медицинской помощи больным ХОБЛ связаны также с необходимостью оценки тактики ведения больных, подвергнутых различным методам реваскуляризации коронарных, каротидных артерий, и сосудов нижних конечностей. Улучшение качества жизни таких пациентов зависит от примененного метода реваскуляризации, использованного пластического материала для реконструкции сосудистого русла, течения процессов формирования неоинтимы в области анастомозов и на протяжении установленного сосудистого протеза, уровня сосудистого покажения и комплексной терапии [1, 21, 29, 61, 84, 89, ]. Эффективность реваскуляризации зависит от проводимой после нее терапии, направленной на восстановление структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, предупреждение тромбообразования. С этой целью назначаются аспирин, тиенопиридины, антикоагулянты, препараты простагландина E1 и другие средства [34, 134, 273, 292, 294, 344, 379, 381]. Эффективность подобной терапии у больных ХОБЛ нуждается в тщательном изучении. Это обусловлено тем, что пульмонологи опасаются назначать аспирин больным БА, помня о возможности непереносимости салицилатов у части этих пациентов. Препараты простагландинов активно изучаются в терапии легочной гипертензии, но их эффективность остается еще неопределенной у больных бронхообструктивными заболеваниями.

Таким образом, факторы системной воспалительной реакции оказывают значительное влияние на течение ХОБЛ и обуславливают облигатное поражение сердечно-сосудистого комплекса при данном заболевании, проявляющееся структурными и функциональными изменениями правых и левых отделов сердца с исходом в сердечную (более правильно – легочно-сердечную) недостаточность. Поэтому лечение больного ХОБЛ – это проблема и пульмонологическая и кардиологическая, требующая соблюдения особых принципов назначения различных классов медикаментов и немедикаментозных методов лечения.

ГЛАВА III

БРОНХОЭКТАЗЫ И ДРУГИЕ ХРОНИЧЕСКИЕ НАГНОИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

1. Современные представления о бронхоэктатической болезни (определение, эпидемиологические данные, факторы риска)

Бронхоэктазы являются самой распространенной патологией среди нагноительных заболеваний органов дыхания. В эту же группу можно отнести хронический абсцесс легкого, осложненные кисты легких, кистозную гипоплазию легкого и другие хронические заболевания. Диагноз «бронхоэктатическая болезнь» достаточно часто звучит в пульмонологии. Среди госпитализированных пациентов в пульмонологическое отделение краевой клинической больницы больные с бронхоэктазами составляют около 6 %, в то время как случаи всех хронических нагноительных процессов – 9,2 %.

Согласно опубликованным данным, общая распространенность бронхоэктатической болезни составляет 0,5 % [77]. В Пермском крае (не включая население г. Перми и бывшего Коми-Пермяцкого автономного округа) в 2006 году среди взрослого населения было зарегистрировано 762 случая хронических нагноительных заболеваний или 0,06 % от взрослого населения края, что составило 1,2 % от всех хронических заболеваний органов дыхания. Эти данные не учитывают те случаи заболевания, в которых был установлен диагноз хронического бронхита без уточнения, распространенность которого в крае составила 1,6 %.

Согласно принятым взглядам выделяют первичные (идиопатические) и вторичные бронхоэктазы. Первичные бронхоэктазы, возникающие в раннем детском возрасте и не связанные с другими заболеваниями или аномалиями развития органов дыхания, составляют основу бронхоэктатической болезни. Если бронхоэктазы являются составной частью другой нозологической формы (муковисцедоз, триада Зиверта-Картагенера, хронический гнойно-обструктивный бронхит и др.), употребляют термин «бронхоэктазы» (вторичные бронхоэктазы), наличие которых и локализацию указывают после названия основного заболевания.

Термин «бронхиэктатическая болезнь» включает не только сам факт наличия бронхоэктазов. Практически обязательным атрибутом этого заболевания является рецидивирующее течение нагноительного процесса. Обострения болезни могут протекать с вовлечением перибронхиальной легочной ткани – пневмонией, либо с проявлениями гнойного бронхита, возможно с усилением бронхиальной обструкции. Ранее была предложена классификация течения бронхоэктатической болезни (В.Р. Ермолаева, 1965), выделяющая 4 стадии в зависимости от частоты обострений в течение года, их продолжительности и выраженности, а также с учетом наличия осложнений (легочно-сердечная недотаточность, амилоидоз почек, абсцесс легкого и др.) [71]. Но в настоящее время она не применяется в клинической практике потому, что у одного больного можно одновременно выявить признаки различных стадий, или осложнения при редких обострениях заболевания. Особого внимания заслуживают вопросы формирования хронического легочного сердца и легочно-сердечной недостаточности, в развитии которых принимают участие не только факторы инфекционного воспаления, но и механизмы бронхиальной обструкции, и др. Более значимым представляется деление больных на группы в зависимости от целесообразной тактики лечебной помощи [71, 77]. У взрослых пациентов можно выделить две группы больных: в первой оперативное лечение показано либо сразу после постановки диагноза, либо после терапевтической подготовки к оперативному лечению; во второй группе имеются противопоказания к оперативному лечению, больные нуждаются в ряде случаев в активной, полноценной терапевтической помощи.

В развитии самих бронхоэктазов инфекционный процесс в легких играет главную роль. Это относится и к случаям специфического инфекционного процесса (туберкулеза легких, особенно часто вызывающего развитие болезни в детском возрасте), и к так называемым неспецифическим пневмониям. Развитие бронхоэктазов, возможно, маркирует случаи либо нелеченного заболевания, либо результаты ошибочной тактики лечения и, в таком случае, служит показателем качества пульмонологической помощи населению, включая вопросы организации медицинской помощи, тактики диагностики и лечения пневмонии.

2. Механизмы развития воспаления при хронических нагноительных заболеваниях легких

Существует гипотеза, согласно которой в основе бронхоэктатической болезни лежит врожденная неполноценность бронхиальной стенки. Общепринятая точка зрения состоит в том, что бронхоэктазы возникают под влиянием воспалительного процесса в бронхах с участием нейтрофилов, высвобождающих протеолитические ферменты [77, 125]. Агрессивные факторы: кислородные радикалы, активация протеолиза вызывают разрушение базальной мембраны бронхиальной стенки, нарушают сократительную активность стенки бронха, уменьшают сопротивление стенки давлению воздуха. В результате воспалительного процесса образуются мешотчатые, цилиндрические, веретенообразные или смешанные бронхоэктазы. Изменения бронхиальной стенки становятся значительными в случае рецидивирующего течения гнойного процесса, персистирующей эндобронхиальной инфекции, чрезмерной активности агрессивных факторов нейтрофилов, стойких нарушений систем антиоксидантной и антипротеолитической защиты.

Предрасполагающими факторами теоретически могут быть бронхиальная обструкция [125] и нарушение синтеза или структуры 1-антитрипсина, вырабатываемого печеночными клетками. Изучение распространенности дефицита 1-антитрипсина по причине аномального гена или гетерозиготного состояния по гену, ответственного за синтез этого фермента, обуславливающее снижение его концентрации в сыворотке крови, показало достаточно частое выявление данной энзимопатии при пороках и аномалиях развития органов дыхания. По данным Б.А. Королева и соавт. (2000) данная патология выявляется у 68,8 % больных хроническими нагноительными заболеваниями легких [77].

Похожие механизмы лежат в основе развития многих других хронических нагноительных заболеваний органов дыхания. Такие формы, как кистозная гипоплазия, врожденные кисты, синдром Зиверта-Картагенера, трахеобронхомегалия, секвестрация легкого и некоторые другие в основе имеют выраженные врожденные дефекты, предопределяющие вторичное присоединение микробно-воспалительного процесса. При этом характер течения патологии определяется не только врожденными морфологическими изменениями, но и рецидивирующим воспалением. Неблагоприятное влияние оказывает сочетанная врожденная или приобретенная энзимопатия, способствующая формированию вторичных морфологических изменений в результате нарушения равновесия между протеолитическими факторами воспалительных клеток и антипротеазной защитой.

Приобретенные хронические нагноительные заболевания легких чаще возникают в результате остаточных явлений острого воспалительного процесса, чаще – пневмонии. Поствоспалительные изменения в легких формируются чаще при тяжелом течении пневмонии, деструктивных формах, сопутствующих острых и хронических поражениях печени (алкогольной, токсической или вирусной этиологии). Так или иначе, нарушения баланса между протеолизом и антипротеолитической активностью является важным механизмом вторичной морфолгической перестройки легочной ткани. Дополнительными факторами служат нарушение бронхиальной проходимости, изменения плевры, формирование участков пневмосклероза, создающие условия для локальной гиповентиляции или гипоперфузии, что предрасполагает к скоплению бронхиального секрета и его инфицированию.

Персистирующая бактериальная инфекция в участках морфологической перестройки легочной ткани и бронхов является обязательным атрибутом хронического нагноительного процесса. Воспалительная реакция, как правило, протекает с участием нейтрофилов, но роль макрофагов, лимфоцитов, фибробластов и других клеточных элементов может быть также значительной и даже преобладающей у отдельных пациентов.

3. Иммунологическая модель воспаления при хронических нагноительных поражениях органов дыхания

Наличие бронхоэктатической болезни или другого хронического гнойно-воспалительного поражения органов дыхания может стать причиной вторичных изменений в системах защиты и адаптации. Вызванные в них изменения способствуют развитию других заболеваний и ограничению продолжительности жизни больного.

Хронический инфекционно-воспалительный процесс в бронхах ведет к развитию длительно существующей гиперцитокинемии – состоянию, при котором в крови происходит стойкое повышение концентрации провоспалительных цитокинов и белков острой фазы: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, СРБ, фибриногена. Правильно отметить, что перечисленные изменения могут быть характеризованны как умеренно выраженная, или различной активности, системная воспалительная реакция (SIRS, R. Bone et al., 1991) [99, 178, 300]. Эти факторы способствуют избыточной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия сосудистой стенки, активируют перекисное окисление липидов клеточных мембран, способствуют прокоагуляционным изменениям крови, нарушают функциональную активность нейтрофилов и других клеточных элементов. Подобная ситуация является составной частью формирующегося иммунологического дистресс синдрома, который может длительно пребывать в фазе активного напряжения, но, рано или поздно, проявляется дезадаптацией с нарушением противоинфекционной защиты или иммунного надзора, включая развитие онкологических и других заболеваний.

При исследовании иммунного статуса у больных бронхоэктатической болезнью часто выявляются нарушения фагоцитарной функции лейкоцитов, гипер- или дисиммуноглобулинемия (часто увеличение IgG сочетается со снижением IgA, реже снижение количества Т-лимфоцитов, теофиллинрезистентной фракции Т-лимфоцитов и CD4+ клеток). Увеличение концентрации СРБ и ФНО- является известным фактором риска атеросклероза [7, 12, 58, 63, 224, 252]. Действительно, у больных бронхоэктатической болезнью часто выявляются ишемические изменения стенки левого желудочка при ЭКГ, выявляются различные нарушения ритма сердца. Поэтому диагностика названных показателей имеет чрезвычайно важное значение для выбора методов лечения и мониторинга состояния больных бронхоэктатической болезнью. Рекомендуемая кратность иммунологического мониторинга составляет 1 раз в 6-12 месяцев. При выявлении стойких изменений, указывающих на наличие иммунологического дистресс синдрома, возникают дополнительные показания к оперативному лечению даже у пациентов с ограниченным поражением, без явных проявлений рецидивирующего течения. В других случаях выявление стойкой гиперцитокинемии указывает на необходимость пересмотреть тактику антибактериальной, противовоспалительной и бронхолитической терапии с тем, чтобы снизить активность хронического воспаления.

Липидвысвобождающая способность лейкоцитов

у больных нагноительными заболеваниями легких

Изменения иммунного статуса, гемостаза, липидного спектра крови и других реагирующих систем у больных бронхоэктазами, хроническим абсцессом легкого, осложненными кистами, кистозной гипоплазией и другими хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания имеют общие черты. Мы изучали изменения липидвысвобождающей способности лейкоцитов (ЛВСЛ) у больных острыми и хроническими нагноительными заболеваниями легких.

Липидвысвобождающая способность осуществляется нейтрофилами и является неспецифической реакцией защиты против чужеродных объектов внутренней среды организма. Нейтрофилы обладают белковосинтетической активностью, которая значительно возрастает под влиянием некоторых провоспалительных цитокинов, изменения рН среды, и в условиях тесного межклеточного контакта, сопровождаемого дефицитом питательных веществ и кислорода [17, 18, 94, 98, 102, 104, 130, 161, 163]. Эта активность может возрастать в процессе миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Синтезируемые нейтрофилами белки, обладающие способностью связывать холестерин с образованием белково-липидных комплексов, необходимы для изоляции чужеродных объектов от тканей внутренней среды организма человека.

При изучении ЛВСЛ у больных острым абсцессом и деструктивной пневмонией было установлено резкое снижение активности нейтрофилов. Иногда, в наиболее клинически тяжелых случаях и большой распространенности деструктивного процесса, ЛВСЛ приближалась к значениям погрешности метода (0,030 ммоль/л), не отличимым от нулевого уровня. Средняя величина в группе острых нагноительных заболеваний составила 0,056±0,012 ммоль/л. В период реконвалесценции после острого нагноительного заболевания ЛВСЛ увеличивалась во всех случаях.

Изучение ЛВСЛ у больных бронхоэктатической болезнью и другими хроническими нагноительными заболеваниями легких показало достаточно высокую активность нейтрофилов. Средняя величина в группе составила 0,187±0,031 ммоль/л. Причем, в период обострения регистрировались меньшие значения ЛВСЛ. В период ремиссии заболевания средняя величина, как правило, превышала значение 0,150 ммоль/л, которое ранее было обозначено как точка разделения, указывающая на высокий риск развития нестабильной стенокардии или мозгового инсульта [16, 17, 163, 164]. Увеличение данной активности нейтрофилов в период ремиссии хронических нагноительных заболеваний легких можно рассматривать в рамках компенсаторно-приспособительной реакции, как механизм противоинфекционной защиты. Но такая компенсация активирует атерогенез и повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Клинические проявления и современные принципы ведения больных бронхоэктатической болезнью

На ранних стадиях болезни бронхоэктазы чаще имеют ограниченную локализацию. Поражаются либо язычковые сегменты, либо сегменты нижней доли справа или слева. Рецидивирующее течение гнойно-деструктивного процесса может вызвать распространение бронхоэктазов на соседние сегменты, другую долю или противоположное легкое. У части больных обострения возникают крайне редко. Бронхоэктазы в этих случаях являются рентгенологической находкой, угроза распространения процесса на здоровые участки легких минимальная. В практике встречаются пациенты (приблизительно 1-2 случая за 10 лет), когда бронхоэктазы выявляли «впервые» в возрасте старше 60 лет. Но даже в таких случаях складывается впечатление, что наличие бронхоэктазов ускоряет развитие процессов старения организма человека. У большинства больных болезнь имеет заметное прогрессирование [125].

Клиника бронхоэктатической болезни это картина прогрессирующего нагноительного заболевания бронхов с вовлечением паренхимы легкого [77]. У многих больных наличие пневмонии следует подозревать при каждом значительном обострении, протекающего с увеличением количества и гнойного характера мокроты, резкой слабостью, выраженной дыхательной недостаточностью. Опытные рентгенологи признаются, что отличить «старые» изменения в легких (участки пневмосклероза, пневмофиброза) от «свежих» инфильтративных изменений не всегда представляется возможным. Очень обманчивы колебания температуры тела, лейкоцитоза периферической крови и СОЭ. В период обострения температура повышается не всегда или имеется субфебрилитет, часто выявляется лейкопения и нормальная величина СОЭ. Напротив, в период купирования обострения, уменьшения количества инфильтративных теней в легком, уменьшения признаков дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, СОЭ начинает увеличиваться. Иногда больной может выписываться из стационара с улучшением, когда СОЭ больше, чем при поступлении.

Наличие бронхоэктазов маркирует большое количество мокроты. Подозрение о наличие бронхоэктазов должно возникать, когда количество мокроты в течение суток превышает 30-50 мл, а в период обострения еще более увеличивается, и характер ее часто бывает гнойным. У многих больных количество суточной мокроты составляет 50-150 мл. Редко встречаются пациенты, имеющие течение заболевания без обострений, с небольшой распространенностью процесса, у которых количество мокроты составляет 20-50 мл в сутки.

Бронхоэктатическая болезнь является облигатной причиной нарушения функции внешнего дыхания. Возникающие изменения носят смешанный характер. Достаточно постоянным признаком бронхоэктатической болезни является бронхиальная обструкция [125]. Патологические механизмы бронхиальной обструкции заключаются в обтурации просвета бронхов обильным вязким секретом, прогрессирующим склерозом стенки бронха, периодическим отеком слизистой дыхательных путей, особенно в участках гнойного воспаления. Бронхиальная обструкция усиливается в периоды обострения заболевания, но имеет постоянный характер. Тест с сальбутамолом, выполненный в период обострения может быть положительным, но полного восстановления бронхиальной проходимости после применения сальбутамола не происходит. Если заболевание носит прогрессирующий характер, бронхиальная обструкция усугубляется. Ее прогрессирующий характер подобен изменениям при ХОБЛ.

Рестриктивные изменения возникают вследствие воспаления паренхимы легких иногда с вовлечением плевры, прогрессирующего перибронхиального склероза, что в итоге снижает растяжимость легочной ткани и повышает ее эластическое сопротивление. Часто на месте перенесенной пневмонии развивается пневмосклероз. Могут формироваться спайки плевры. Слизистые пробки, обтурирующие бронхи, могут способствовать возникновению небольших ателектазов. В результате часть легочной паренхимы выключается из акта дыхания.

Как правило, нарушения функции внешнего дыхания носят смешанный характер, но у каждого конкретного больного преобладают либо обструктивные, либо рестриктивные изменения. Обструктивные расстройства появляются в большинстве случаев раньше, но среди всех больных бронхоэктатической болезнью преобладают по выраженности рестриктивные нарушения. Это происходит потому, что, рестриктивные проблемы становятся заметными позже, чем бронхиальная обструкция, но прогрессируют более быстрыми темпами, и, по мере прогрессирования болезни, часто становятся преобладающим типом нарушения функции внешнего дыхания.

Лечение бронхоэктатической болезни

Первым вопросом в лечении бронхоэктатической болезни является показание к оперативному лечению. В большинстве случаев радикальное оперативное лечение позволяет прекратить рецидивы заболевания и распространение процесса.

Оперативное лечение эффективно, если процесс носит локализованный характер и бесперспективно при распространенном и двухстороннем поражении. Операция – резекция 2-х и более сегментов, доли или, редко, целого легкого – приводит к уменьшению объема функционирующей легочной ткани. Спайки плевры, возникающие после оперативного лечения, уменьшают растяжимость легочной ткани. Все вышеперечисленное формирует рестриктивный механизм нарушения вентиляции легких, который можно диагностировать по уменьшению ЖЕЛ, если объем операции превышает долю легкого [77]. Кроме этого удаление легочной паренхимы уменьшает русло системы легочной артерии. Но заметное изменение давления в малом круге кровообращения возникает только при пульмонэктомии. Следовательно, оперативное лечение можно считать целесообразным при поражении нескольких сегментов одной доли, целой доли легкого или сегментов двух соседних долей. Вопрос об оперативном лечении становится дискутабельным при множественном поражении сегментов одного легкого, а также, если имеются ограниченные бронхоэктазы 1-2 сегментов, без признаков обострения в течение многих лет. В этих двух противоположных клинических ситуациях решение принимают индивидуально. По данным Б.А. Королева и соавт., оперативное лечение не рекомендуется, если объем пораженной легочной ткани превышает 6-10 сегментов.

Часть хирургов придерживается мнения о необходимости раннего оперативного лечения при малой распространенности процесса даже в том случае, если признаки рецидивирующего течения процесса отсутствуют. Другие рекомендуют оперировать пациентов в возрасте старше 15-18 лет в случае частых обострений нагноительного процесса. Возможно, современные методы дополнительного обследования больного, определяющие выраженность компенсаторно-приспособительных реакций, могут внести ясность в решение этого вопроса [125]. Лечение больного абсолютно необходимо, если наличие хронического нагноительного заболевания органов дыхания является причиной стойких изменений в системах защиты и адаптации, причиной иммунологического дистресс-синдрома. Критериями этого состояния следует считать стойкое увеличение СРБ выше 3 мкг/мл, увеличение ФНО- более 2,5 пг/мл, фибриногена более 4 г/л, ЛВСЛ более 0,150 ммоль/л (или стойкое снижение показателя менее 0,100 ммоль/л).

Оперативное лечение следует осуществлять в период ремиссии заболевания. Многие хирурги считают необходимым включение в период предоперационной подготовки курса антибактериальной терапии для максимально возможной санации дыхательных путей, не зависимо от фазы заболевания. По их мнению, такая тактика снижает частоту инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде. В настоящее время рекомендуется осуществлять выбор антибиотика эмпирически. Однократные бактериологические исследования могут дать ложное заключение, что объясняется неадекватным выбором питательных сред, нарушениями методики сбора и бактериологического исследования образцов мокроты. Более правильно исследовать бронхиальные смывы или материал, полученный методом браш-биопсии при выполнении фибробронхоскопии (ФБС). Результаты бактериологического исследования выглядят более убедительными, если они подтверждаются при повторных анализах. В большинстве случаев клинической практики доверительные бактериологические результаты отсутствуют. В такой ситуации целесообразно начинать антибактриальную терапию амоксициллином или его комбинацией с клавулановой кислотой (амоксиклав). Амоксиклав следует применять при наличии резистентности к амоксициллину штаммов бактерий, вырабатывающих -лактамазы.

Амоксициллин и амоксиклав эффективны в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarhalis, которые наиболее часто выявляются у больных хроническими заболеваниями органов дыхания. У части больных высокую клиническую эффективность имеют фторхинолоны. Во многих случаях результаты их применения остаются высокими при повторном применении. Фторхинолоны действуют против грам (-) микроорганизмов и некоторых анаэробов. Респираторные фторхинолоны имеют преимущество за счет эффективности в отношении Streptococcus pneumoniae. Резервными препаратами можно считать макролиды, которые можно использовать при непереносимости -лактамных антибиотиков. Макролиды эффективны в отношении Streptococcus pneumoniae и некоторых штаммов Haemophilus influenzae. Их отличает высокая эффективность в отношении Chlamydophila pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae, но спектр действия на грам (-) флору недостаточно широкий при сравнении с -лактамными антибиотиками. Лечение, как правило, проводят пероральными формами препаратов. Парентеральное введение оправдано в основном при осложненном течении болезни или тяжелой сопутствующей патологии.

Относительным противопоказанием к оперативному лечению является бронхообструктивный синдром. Прогрессирование бронхообструктивного синдрома в послеоперационном периоде может свести на «нет» результаты операции, по причине прогрессирующей дыхательной недостаточности. Тем, не менее, следует проводить тщательную дифференциальную диагностику, имея в виду вероятность сочетанного течения бронхоэктатической болезни и БА. Больные, имеющие такое сочетание, подлежат оперативному лечению на общих основаниях. Наличие БА должно быть доказано положительным тестом с сальбутамолом, выполненным в период ремиссии бронхоэктатической болезни. Дополнительным значимым признаком БА является выявление виновных аллергенов и положительные элиминационные тесты.

Наличие бронхоэктазов у больного БА можно рассматривать как относительное противопоказание к назначению адекватных доз ингаляционных ГК, так как последние способны активизировать течение инфекционного процесса у больных с гнойно-воспалительным поражением бронхов. Больные остаются без базисной терапии, что приводит к тяжелому неконтролируемому течению заболевания. Но после резекции пораженных сегментов легкого, ингаляционные ГК должны быть назначены в необходимой дозе, согласно протоколам ведения больного БА. Это станет надежной профилактикой бронхообструктивного синдрома при сочетанном течении бронхоэктатической болезни и БА в послеоперационном периоде. Безусловно, в настоящее время, речь идет только о комбинированных препаратах ингаляционных ГК и пролонгированных 2-агонистов. Среди таких комбинаций Симбикорт является лидером по скорости развития бронхолитического действия и возможности применения по требованию. Этот препарат обладает быстрым и длительным бронхолитическим эффектом за счет формотерола. Будесонид является эффективным противовоспалительным средством местного действия, потенцирующим бронходилятирующий эффект формотерола. В описанной клинической ситуации типичные побочные эффекты в виде осиплости голоса и кандидоза ротоглотки практически не выявляются.

Необратимая бронхиальная обструкция у больных бронхоэктатической болезнью имеет место, как правило, при значительной распространенности процесса. В этой ситуации оперативное лечение противопоказано. У больного с бронхоэктазами и рецидивирующим течением заболевания необходимо соблюдать осторожность в назначении ингаляционных ГК. Более обоснованным является применение системных ГК короткими курсами средних терапевтических доз (в т.ч. парентерально) в периоды острой и усиления хронической дыхательной недостаточности, одновременно с антибактериальными препаратами и бронхолитиками.

Важнейшим элементом лечения больных с бронхоэктазами являются образовательные программы, обучающие пациентов ежедневной самопомощи, улучшающие контакт и взаимопонимание между пациентом и врачом, объясниющие основные принципы поддердания хорошего здоровья, предупреждения обострений заболевания, показаниям для обращения за медицинской помощью [315]. В том числе больной с бронхоэктазами должен полностью понимать необходимость применения правил эвакуации мокроты («туалет бронхов») с использованием либо простых средств (питье теплой воды), либо, если горячие напитки противопоказаны (при угрозе легочного кровотечения), важно уметь использовать бронхолитические средства, правильно применять различные типы ингаляторов и т.д.

Иммунокоррегирующая терапия на сегодняшний день не имеет доказательной базы в лечении бронхоэктатической болезни и других нагноительных заболеваний органов дыхания, не смотря на доказанные значительные изменения в различных реагирующих системах. Эти изменения носят вторичный характер. Основной гнойно-воспалительный процесс рецидивирует в результате морфологических изменений органов дыхания и может прекратиться только после их устранения.

В участках расширения бронхов происходит постоянное скопление мокроты. При нарушениях ее эвакуации, мокрота инфицируется и стимулирует ответные воспалительные изменения бронхиальной стенки.

Иммунная система больного бронхоэктатической болезнью находится в состоянии постоянного напряжения. Обострение сопровождается увеличением активности факторов иммунной защиты. Иммуностимуляция в ряде случаев также усиливает воспалительный процесс, но излечить больного такими методами не возможно. Исключение составляют случаи иммунного дистресса, когда клинически выявляются признаки не только локального рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса, но имеет место системное нарушение противоинфекционной защиты. Это состояние возникает у больных с длительным рецидивирующим течением и распространенным поражением легких. Критерием диагностики иммунной недостаточности можно считать наличие 5 и более признаков рецидивирующих инфекционных процессов различной локализации. Например, одновременно выявляемые признаки рецидивирующей герпетической инфекции, пиодермии, гнойного синусита, дисбактериоза кишечника и рецидивирующего течения бронхоэктатической болезни. В таких ситуациях иммунокоррегирующая терапия оправдана и приносит заметную клиническую пользу [108].

С целью восстановления функциональной активности иммунной системы у больных бронхоэктатической болезнью можно назначать 0,005 % раствор имунофана по 1 мл внутримышечно через день, 5 инъекций на курс с повторным лечением через 3 месяца. Комбинированные схемы иммунокоррегирующей терапии сопровождаются большим количеством побочных эффектов, наиболее частым из которых является обострение бронхоэктатической болезни, требующее антибактериальной терапии, сопровождаемое усугублением дыхательной недостаточности и угрозой сердечно-сосудистой декомпенсации. Применение препаратов, преимущественно стимулирующих фагоцитарную активность лейкоцитов или имеющих в своем составе бактериальные лизаты, сопровождается большей частотой побочных эффектов, чем применение имунофана. В редких случаях сочетанного течения герпетической инфекции вне обострения процесса можно назначать индукторы интерферона: циклоферон 12,5 % – 1,0 или неовир 12,5 % – 2,0 внутримышечно через день, 5 инъекций на курс лечения одновременно с введением имунофана. Но частота побочных реакций на применение индукторов интерферона также выше, чем на фоне монотерапии имунофаном.

Боле актуальным при хронических нагноительных заболеваниях легких является лечение хронического дыхательной недостаточности, ЛС и атеросклероза. Хроническая дыхательная недостаточность вызвана прогрессивно, но относительно медленно нарастающими рестриктивными нарушениями и бронхиальной обструкцией, которая становится причиной острой дыхательной недостаточности в период обострения заболевания. Значительно реже обострение вызывает острые рестриктивные нарушения. В период обострения проводится активная бронхолитическая терапия. К сожалению, исследований, посвященных эффективности тех или иных бронхолитиков при бронхоэктатической болезни чрезвычайно мало.

Ингаляционное введение 2-агонистов не оказывает достаточного эффекта. Механизмы бронхиальной обструкции, помимо спазма гладкой мускулатуры, включают обтурацию мелких бронхов слизистыми пробками, отек стенки бронхов. Более оправдано небулайзерное введение комбинированного препарата беродуал по 20 капель в 5 мл физиологического раствора натрия хлорида 2-3 раза в день. Больные, имеющие выраженную дыхательную недостаточность, при отсутствии противопоказания (тахиаритмические состояния, прогрессирующая стенокардия и др.) должны получать небольшие дозы эуфиллина по 5,0 мл 2,4 % раствора внутривенно в составе 200,0 мл физиологического раствора хлорида натрия. Эуфиллин стимулирует функцию реснитчатого эпителия бронхов, снижает давление в легочной артерии, обладает легким диуретическим эффектом за счет увеличения почечного кровотока, что снижает нагрузку на правые отделы сердца. Параллельно целесообразно добавить 30-40 мл преднизолона внутривенно, что способствует уменьшению отека дыхательных путей, оптимизирует работу миокарда, уменьшает проявления дыхательной недостаточности со стороны ЦНС.

Важное значение имеет кислородотерапия, которую целесообразно проводить в длительном малопоточном режиме с помощью маски. Положительное давление в конце выдоха может быть целесообразно у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, обусловленной эмфиземой легких.

Высокая частота поражения сердечно-сосудистой системы у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания [59] и ведущее значение этих нарушений в клинической картине заболевания отдельных пациентов указывают на особое значение дифференцированного лечения ЛС и проявлений атеросклероза.

5. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания

У большинства больных бронхоэктатической болезнью можно выявить признаки хронического ЛС. В ряде случаев причиной обращения в консультативную поликлинику служат именно проявления его декомпенсации в виде различных проявлений легочно-сердечной недостаточности. Несколько чаще, чем у больных ХОБЛ, наблюдается тенденция к гипотонии. У тяжелого больного бронхоэктатической болезнью можно выявить триаду признаков: сочетание гипоксемии, гипотонии и сердечной недостаточности [125].

ЛС у больных бронхоэктатической болезнью заключается в поражении, как правых, так и левых отделов. Отмечается высокая частота выявления ишемических изменений со стороны левого желудочка, различные нарушения ритма сердца, включая мерцание предсердий, желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию. Гипертрофия левого желудочка практически не выявляется, но дилятация левого желудочка у больных с клиническими признаками сердечно-сосудистой недостаточности определяется при Эхо-КГ по увеличению конечного диастолического и систолического объемов. Изменения со стороны правого желудочка носят чаще характер дилятации с развитием, в тяжелых случаях, трикуспидальной недостаточности.

Задачи лечения ЛС определяются клинической картиной. В период обострения может возникнуть состояние гипертонического криза в системе легочной артерии с острой перегрузкой правых отделов. Коррекция этих нарушений частично осуществляется мероприятиями, направленными на лечение дыхательной недостаточности. Дополнительно большую эффективность имеет применение вазодилятаторов. Особенно сложным является ведение пациентов в состоянии близком к гипотонии, что достаточно часто имеет место в период обострения бронхоэктатической болезни. В предыдущие годы мы часто успешно применяли нитраты (перорально, реже введение 1 % раствора нитроглицерина внутривенно с помощью инфузомата со скоростью 1 мг в час или перлингонита). В последние годы рекомендовано назначение ингибиторов АПФ (эналаприл 2,5 мг в сутки, лизиноприл) [382]. Блокаторы кальциевых каналов дигидроперидинового ряда не целесообразны по причине возможного увеличения ЧСС и повышения опасности возникновения тахиаритмических состояний. Дополнительно больные получают диуретики: в остром периоде – фуросемид внутривенно 20-40 мг в сутки 2-3 дня, затем верошпирон или индапамид перорально.

Атеросклероз развивается относительно быстрыми темпами у больных нагноительными заболеваниями легких. Его клинические проявления манифестируют с постепенно нарастающей динамикой. Они проявляются стенокардией, нарушениями ритма и проводимости сердца, сердечной недостаточностью. В доступной нам научной литературе описание поражения магистральных сосудов не найдено. Такие изменения, безусловно, имеют место, но не лимитируют состояние больных, поскольку физическая активность пациентов ограничена проявлениями дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Вместе с тем, атеросклероз год от года сокращает функциональные резервы сердечно-сосудистой системы, снижает эффективность лечебных мероприятий в период обострений заболевания, особенно сказываясь на сердечно-сосудистых нарушениях.

В научной литературе отсутствуют данные по эффективности статинов и других антиатеросклеротических препаратов у больных нагноительными заболеваниями легких. С точки зрения гипотезы о компенсаторно-приспособительной реакции, заключающейся в активизации синтеза белково-липидных комплексов и направленной на изоляцию чужеродных объектов от внутренней среды организма, такие исследования являются необходимыми [161]. Статины подавляют образование белково-липидных комплексов, изменяют течение воспалительного заболевания [109].