« А.В. Туев, В.Ю. Мишланов ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ...»

Рис 1.9. Тактика лечения БА в зависимости от степени контроля течения и тяжести состояния больного

Новый дизайн лечения позволяет устранить важный недостаток других методов лечения. Оказалось, что большинство больных начинают испытывать некоторые признаки ухудшения течения БА за несколько дней до развития тяжелого обострения. В среднем этот период составляет около 5,4 дней. Но именно в этот период многие больные снижали кратность применения ингаляционных ГК и увеличивали количество применения короткодействующих 2-агонистов, что способствовало развитию более тяжелого обострения.

Применение симбикорта для купирования симптомов заболевания позволяет автоматически увеличивать дозу будесонида при ухудшении течения БА и предупреждать обострение заболевания. Исследования, выполненные более чем на 14000 больных, показали, что внедрение SMART уменьшает количество тяжелых обострений БА и количество госпитализаций, что приводит к сокращению и стоимости лечения.

Важным положением нового подхода к лечению БА является четкое разграничение периода ухудшения течения заболевания, когда применение методики SMART является наиболее эффективным, и обострения БА, требующего другой лечебной тактики, основанной на применении небулайзерного введения 2-агонистов, системных ГК, кислородотерапии и некоторых других методов.

Обострение бронхиальной астмы

Под обострением БА понимают эпизоды прогрессивного нарастания одышки, кашля, появление свистящих хрипов, чувства нехватки воздуха и сдавления грудной клетки или различные сочетания этих симптомов. При этом отмечается снижение пиковой скорости выдоха или объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), причем эти показатели более объективно отражают тяжесть обострения, чем выраженность клинических проявлений. Обострение БА понимается также как наличие 3-х и более признаков частично неконтролируемого течения БА на протяжении недели или более длительно. Появление признаков обострения БА требует по возможности раннего начала лечения.

Критерии оценки тяжести обострения бронхиальной астмы:

• одышка и физическая активность;
• разговорная речь;
• сфера сознания;
• частота дыхания;
• участие вспомогательной мускулатуры;
• свистящее дыхание и/или хрипы;
• пульс;
• наличие парадоксального пульса;
• спирометрия с определением объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) или пикфлоуметрия с определением пиковой скорости выдоха (ПСВ);
• отхождение мокроты;
• газовый состав крови (РаО2 и РаСО2);
• насыщение тканей кислородом (SaO2).

Важным дополнением является указание на необходимость диагностировать тяжесть обострения с учетом нескольких наиболее выраженных признаков, но не дожидаясь наличия всех перечисленных изменений.

Легкое обострение

• физическая активность сохранена, больные могут лежать, ооодышка возникает только при ходьбе;
• разговаривает предложениям;
• больной может быть возбужден;
• тахипноэ;
• участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания не определяется;
• свистящее дыхание в конце выдоха;
• умеренная тахикардия;
• пиковая скорость выдоха около 80 %;
• газовый состав крови и SaO2 в пределах нормы (> 95 %).

Лечение легкого обострения начинают с ингаляции 2-агонистов короткого действия – 2 дозы 2-4 раза в течение 1-2 часов. В случае хорошего ответа на терапию больной должен быть направлен на консультацию врача для определения тактики лечения. При неполном ответе, что определяется снижением ПСВ до 60-80% в течение 1-2 часов, необходимо добавить перорально ГК, продолжить ингаляции 2-агонистов каждые 4 часа (24-48 часов), увеличить суточную дозировку ингаляционного ГК или комбинации будесонида и формотерола (симбикорт) [350], консультация врача должна быть осуществлена в течение дня для определения тактики дальнейшего лечения. Прогрессирующее ухудшение и снижение ПСВ менее 60 % в течение часа является показанием для госпитализации в клинику.

Средняя тяжесть обострения

• одышка при разговоре;
• больные предпочитают сидеть;
• разговаривает отдельными фразами;
• больной возбужден, иногда агрессивен;
• тахипноэ;
• обычно выявляется участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания;
• громкое свистящее дыхание;
• выраженная тахикардия;
• возможно появление парадоксального пульса;
• пиковая скорость выдоха в пределах 60-80 %;
• газовый состав крови РаО2 более 60 мм рт.ст., РаСО2 менее 45 м рт.ст.;
• насыщение тканей кислородом (SaO2 ) – 91-95 %.

Лечение обострения средней тяжести начинают с ингаляции 2-агонистов (фенотерол или сальбутамол) через спейсер по 2 дозы 2-4 раза в течение 1-2 часов или через небулайзер по 2,5-5 мг сальбутамола в течение 1 часа, в сочетании с пероральным приемом ГК, при мониторинге состояния больного каждые 15-30 минут на протяжении 1-4 часов. Доказана эффективность небулайзерного введения будесонида (пульмикорт 1 мг 1-2 раза в сутки). В случае хорошего ответа на лечение в течение 1-2 часов – ПСВ более 70 %, отсутствие расстройства дыхания, эффект 2-агонистов сохраняется в течение 2-4 часов – больного не госпитализируют. Рекомендуется продолжение ингаляций 2-агонистов каждые 4 часа, продолжить прием пероральных ГК, ингаляционных ГК или комбинированного препарата будесонида и формотерола (симбикорт) консультация врача для определения тактики лечения и проведения образовательного курса. При неполном ответе на лечение в течение 1-2 часов, снижении ПСВ до 50-70 %, сохранении симптомов астмы, показана немедленная госпитализация в клинику. Ухудшение состояния требует неотложной терапии.

Тяжелое обострение

• физическая активность больного резко ограничена, положение ортопноэ;
• резко выраженная одышка и предчувствие прогрессирующего ухудшения;
• произносит отдельные слова;
• выраженное возбуждение, испуг, "дыхательная паника";
• ЧД > 30 в минуту;
• вспомогательная мускулатура активно участвует в акте дыхания;
• громкое свистящее дыхание;
• выраженная тахикардия, часто парадоксальный пульс;
• пиковая скорость выдоха менее 60 % или менее 100 л в минуту;
• газовый состав крови РаО2 менее 60 мм рт.ст., РаСО2 более 45 мм рт.ст.;
• насыщение тканей кислородом (SaO2 ) < 90 %.

Тяжелое обострение требует неотложной интенсивной терапии. Больного немедленно следует госпитализировать в клинику. 2-агонисты ингалируют постоянно через небулайзер, назначают ГК перорально или внутривенно в индивидуальной дозе (40-60 мг в сутки или более при пероральном приеме, внутривенная доза, как правило, должна быть в 4 раза выше пероральной). Целесообразно небулайзерное введение будесонида (пульмикорт 1 мг 1-2 раза в сутки). Мониторинг состояния больного осуществляют каждые 15-30 минут. В случае хорошего ответа на лечение: ПСВ или ОФВ1 более 70 %, нет расстройства дыхания, ответ на 2-агонисты сохраняется в течение 4 часов, продолжают начатую терапию. При неполном ответе на лечение (ПСВ или ОФВ1 50-70 %, сохраняются симптомы астмы) – пероральные ГК назначают по 2 таблетки каждые 2 часа из расчета 30-60 мг в сутки в пересчете на преднизолон, продолжают ингаляцию 2-агонистов, возможно внутривенное введение раствора сульфата магния.

Плохой ответ на лечение тяжелого обострения БА – прогрессирующее нарастание симптомов, снижение ПСВ до 50-30% от наилучшего для больного значения, снижение РаО2 менее 60 мм рт.ст. и увеличение РаСО2 более 45 мм рт.ст. – требует срочной госпитализации больного в отделение интенсивной терапии, ингаляционные 2-агонисты (сальбутамол ингалируют до 5 мг в час через небулайзер с кислородом), следует добавить ингаляционные холинолитики (ипратропиум бромид 0,5-1 мл через небулайзер), системные ГК 40-60 мг в пересчете на преднизолон в течение суток, оксигенотерапия, решается вопрос о назначении теофиллинов короткого действия (если больной не получает пролонгированные теофиллины). При угрожающем состоянии – проведение искусственной вентиляции легких.

При обострении БА противопоказаны седативные препараты.

Очень важно раннее выявление пациентов с высокой угрозой смертельного исхода обострения БА. Необходимо обращать внимание на следующие факторы риска:

• обострения БА, угрожающие жизни в анамнезе;
• госпитализации по неотложным показаниям в течение последнего года;
• лечение системными ГК или прекращение такого лечения в последнее время;
• нерегулярное применение ингаляционных ГК;
• чрезмерная потребность в 2-агонистах, особенно, если пациент использовал за последний месяц более 1 флакона сальбутамола (200 доз);
• анамнестические данные о психических расстройствах, включая применение седативных препаратов;
• несоблюдение рекомендаций врача, отсутствие или невыполнение индивидуального плана лечения БА или другие признаки нарушения комплайнса.

Показания для проведения интубации и искусственной вентиляции легких (признаки угрозы остановки дыхания)

• физическая активность отсутствует;
• больной не разговаривает;
• сознание спутанное, больной вялый, заторможенный;
• частота дыхания не соответствует тяжести состояния;
• парадоксальные торакоабдоминальные движения;
• аускультативно – "немое легкое";
• брадикардия;
• гипоксемия, гиперкапния, резкое снижение насыщения тканей кислородом (SaO2 ).

Лечение жизнеугрожающего обострения БА включает кислородотерапию, инфузионную и медикаментозную терапию. Увлажненный кислород подают через назальные катетеры. Прогрессирующее нарушение легочной вентиляции и нарастание гиперкапнии является показанием для использования искусственной вентиляции легких. Инфузионная терапия имеет целью устранение дефицита жидкости в организме, способствует снижению гемоконцентрации, разжижению мокроты, уменьшению бронхиальной обструкции. Используют гепаринизированные растворы глюкозы, натрия хлорида в первые сутки до 3,0-3,5 литров, в последующие 1,6 л/м2 поверхности тела. Необходимо контролировать центральное венозное давление, которое не должно превышать 12 мм вод. ст., и диурез, который должен быть не менее 60-80 мл/ч без применения диуретиков. Введение гидрокарбоната натрия используют только при развитии некомпенсированного ацидоза.

Медикаментозная терапия должна включать минимальное необходимое количество медикаментов. В последнее время рекомендуется начинать лечение с ингаляции селективных 2-агонистов через небулайзер (сальбутамол). В случае неэффективности терапии симпатомиметиками следует вводить метилксантины. Начальная доза эуфиллина должна составлять 5-6 мг/кг массы тела капельно или медленно внутривенно в течение 20 минут. После этого препарат вводят из расчета 0,6-0,8 мг/кг массы тела в час до улучшения клинического состояния пациента. Максимальная суточная доза не должна превышать 1,5-2,0 г эуфиллина. Лучше контролировать концентрацию препарата в плазме крови, где терапевтическая концентрация должна составлять 15-20 мкг/мл.

Медикаментозная терапия обязательно включает введение ГК системного действия. Начальная доза гидрокортизона должна составлять 1 мг/кг веса больного или 60 мг преднизолона внутривенно каждые 4 часа. При улучшении клинической картины дозу ГК уменьшают на 25 % ежесуточно до минимальной поддерживающей. Антибактериальная терапия назначается только по строгим показаниям, при доказанной бактериальной инфекции (рентгенологически, с учетом изменений анализов крови, мокроты).

Таким образом, в лечении больных БА используются две основные группы препаратов: противовоспалительные и бронхолитики, причем активно назначаются ГК в дозах, подавляющих иммунные реакции местно (ингаляционные формы) или системно. Возникновение и тяжесть течения БА напрямую зависят от воспалительного процесса в бронхах, следовательно, от реакции системы иммунитета. Иммунокоррегирующая терапия активно используется в лечении БА, но ее применение осуществляет специалист аллерголог-иммунолог. Омализумаб – препарат, блокирующий действие IgE, рекомендуется больным тяжелой неконтролируемой БА, имеющим увеличение общего IgE в крови [172, 256]. Методы иммунотерапии у больных БА чаще применяются на этапе реабилитации (иммунореабилитации).

Реабилитация больных бронхиальной астмой

Реабилитация это система мер организационного, лечебного и социального характера, направленных на восстановление здоровья, трудоспособности, функциональной активности и нормальной продолжительности жизни пациентов. В реабилитации больных БА большое значение имеют образовательные программы, в том числе для самих пациентов. Сознательное отношение больного позволяет сделать существование астмы незаметным. Важно обучить больного принципам самоконтроля – регулярному применению пикфлоуметра, алгоритмам самопомощи и взаимодействия с врачом. Больной должен понимать необходимость диагностики виновных аллергенов и прекращения контакта с ними. Больной должен использовать консультации аллерголога-иммунолога для выбора адекватного метода иммунореабилитации с целью минимизировать тяжесть течения заболевания и объем постоянной базисной терапии [113]. Основными вариантами иммунореабилитации у больных БА являются [22, 25, 41, 71, 76, 96, 113, 160, 165, 182, 218]:

• специфическая аллерговакцинация (лечение виновными аллергенами),
• применение поливалентных микробных вакцин с целью регуляции иммунного ответа, снижения активности аллергического воспаления в бронхах (рузам, рибомунил, ИРС-19 и другие),
• спелеотерапия,
• лечебная физкультура и дыхательная гимнастика,
• разгрузочно-диетическая терапия.

У больных с различными вариантами течения заболевания используются те или иные реабилитационные программы. Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика с различным объемом физической активности и методиками применяются в лечении всех больных. Больным легким и средней тяжести течения БА рекомендуют специфическую аллерговакцинацию, поливалентные вакцины и/или спелеотерапию. Больным с тяжелым течением заболевания в сочетании с ожирением, поливалентной пищевой аллергией, артериальной гипертонией рекомендуют разгрузочно-диетическую терапию.

Подробно методики специфической аллерговакцинации, применения поливалентных вакцин, а также разгрузочно-диетической терапии изложены в соответствующих методических руководствах [41, 75, 113, 182].

5. Атеросклероз а артериальная гипертония у больных бронхиальной астмой (распространенность, ассоциация с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний)

За последние годы образ БА существенно изменился благодаря детализации принципов оказания медицинской помощи, обоснования роли ингаляционных ГК и новым стратегии и тактике лечения, развитию образовательных программ для врачей и больных. Сегодня БА своевременно диагностируется и успешно контролируется в подавляющем большинстве случаев. Если до конца 1980-х, начала 1990-х годов астма реально представляла угрозу жизни больного, была тяжелым заболеванием, вызывающим инвалидизацию, потерю качества жизни, то в настоящее время она редко представляет опасное для жизни заболевание, многие пациенты живут долго, до старческого возраста. Необходимо отметить, что в преклонном возрасте симптоматика БА часто регрессирует, на первый план выходят другие проблемы здоровья. Очень часто больные БА живут дольше, чем возраст, обозначенный среднестатистическими показателями по России и Пермскому краю. Возможно, мы снова можем говорить о БА как о болезни долгожителей, можем повторить известную фразу «от астмы не умирают».

Относительно сочетания БА и атеросклероза в медицинской науке существует две противоположные точки зрения. Одна указывает на высокую частоту распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди больных БА [59]. Другая – опирается на предположение о протективном действии гипоксии в отношении развития атеросклероза и считает такое сочетание редким явлением. На наш взгляд такие полярные взгляды ученых могли сформироваться по причине обследования разных контингентов больных, поскольку БА не является однородным заболеванием. В том числе, до выделения в 1998 году хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в отдельную нозологическую форму (ранее, в 1980-х годах, это заболевание называлось хронический обструктивный бронхит), во многих случаях врачи ошибочно полагали, что длительно текущий бронхит «переходит» в БА. Такое ложное заключение возникало, когда у больного, длительно страдающего симптомами бронхита, появлялись приступы удушья. Сейчас мы понимаем, что такие взгляды ошибочны, потому что БА и ХОБЛ имеют различные предрасполагающие факторы, различный патогенез воспалительного поражения бронхов, различное течение и прогноз, различную динамику симптомов под влиянием бронхолитиков и противовоспалительных препаратов. Различие между названными нозологическими формами заключается в способности поражать паренхиму легких или ее отсутствии, обратимости бронхиальной обструкции, принципах лечения, исходах болезней. Подробнее эти различия мы опишем в одной из следующих глав. Оба обсуждаемых заболевания могут проявляться приступами удушья. Предположим, что один ученый обследовал преимущественно больных, страдающих ХОБЛ, а другой в большей мере обследовал больных истинной БА. Очевидно, что результаты и выводы их исследований могли различаться. В данном разделе нашей монографии мы попытаемся рассмотреть взаимоотношение астмы и атеросклероза после максимально тщательного дифференциального диагноза БА и ХОБЛ.

Совсем недавно метод дуплексного сканирования магистральных сосудов стал доступен практическим врачам. Мы провели исследование состояния сонных, бедренных артерий и аорты у 34 БА, среди которых было 24 женщины и 10 мужчин в возрасте от 41 года до 74 лет. Причем только 8 больных имели возраст старше 60 лет. К нашему удивлению было установлено, что атеросклеротические бляшки встречались редко. Только у 5-х больных были найдены (чаще единичные) бляшки в сонных или бедренных артериях. Те атеросклеротические бляшки, которые были обнаружены, имели гомогенную эхогенно плотную структуру. При динамическом наблюдении за их состоянием у 2-х больных в течение 2-3 лет, было отмечено, что их размеры не изменялись. Двое из обследованных больных имели возраст старше 70 лет. Один из них имел клиническую картину ИБС в форме стенокардии напряжения II-III функционального класса, периодически пользовался нитроглицерином. Еще один пациент имел клинические проявления транзиторных ишемических атак (ТИА) – преходящих острых нарушений мозгового кровообращения, обусловленных атеросклерозом внутренних сонных артерий со стенозом до 30 и 50 %. Ранее у него была выполнена эндартерэктомия на уровне бифуркации общей сонной артерии справа. Но при динамическом наблюдении, повторном анализе результатов дуплексного сканирования отмечалось прогрессирующее течение атеросклероза. Лабораторное обследование этого больного позволило выявить диагностический уровень антител к Chlamydophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae. Комплексное лечение с применением, в том числе, азитромицина, иммунокоррегирующей терапии на фоне базисного лечения БА средней тяжести течения симбикортом позволило добиться полного прекращения симптомов астмы, остановить и вызвать регресс атеросклеротических повреждений сонных артерий.

Возраст больных является некоррегируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их неблагоприятных исходов. БА чаще проявляется в молодом возрасте, поэтому большинство больных этим заболеванием не имеют указанного фактора риска. Достаточно редко БА приходится диагностировать в пожилом возрасте. К таким ситуациям необходимо относиться очень придирчиво, потому что реальной ситуацией может быть только легкое течение заболевания с молодых лет, когда больной не обращается к врачу, считая, что респираторные симптомы имеют отношение к «простуде». Впервые одышка и приступы удушья могут появиться у женщин в период климакса или менопаузы, что заставляет больного обратиться за медицинской помощью, а врач сталкивается с необходимостью впервые диагностировать БА. Но необходимо помнить, что под маской БА в пожилом возрасте часто скрывается сердечная астма, бронхообструктивный синдром при узелковом полиартериите (синдром Черджа-Стросс), при ревматоидном артрите. У пожилых возможно атипичное (позднее) начало лейомиоматоза легких и наличие других заболеваний. При диагностике БА впервые в пожилом возрасте совершается гораздо больше диагностических ошибок, чем при работе с относительно молодыми больными.

Мужской пол также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Женщины чаще болеют БА. Статистические данные показывают, что соотношение женщины / мужчины может составлять от 10/1 до 61/39 (3/2) по данным Регистра больных Пермской области [55]. Существует мнение, что женские половые гормоны способствуют развитию БА. Даже у мужчин, больных БА, отмечаются более высокие концентрации эстрогенов в крови, по сравнению к мужчинам, не имеющим БА. Следует также отметить, что эстрогены относят к факторам, препятствующим развитию атеросклероза [5]. Следовательно, у больных БА половой фактор в какой-то мере сдерживает развитие атеросклероза.

Один из важных факторов риска атеросклероза – курение [11]. Больные БА в силу ряда причин (женский пол, наличие приступов удушья, непереносимость табачного дыма и др.) курят относительно меньше, чем больные ХОБЛ, ИБС и, даже, здоровые люди. У курящих больных БА, чаще мужчин, можно отметить снижение вариабельности бронхиальной проходимости в течение суток, преобладание среди симптомов заболевания кашля с отделением достаточно большого количества мокроты (около 20-30 мл и более в сутки). Некоторые больные отмечают, что курение сигареты помогает освободить дыхательные пути от мокроты в утренние часы, т.е. применяют курение сигарет как способ уменьшить симптомы БА. Известно, что в 1930 – 1950-х годах в России многие больные применяли курение в качестве средства лечения БА. Мы может сообщить, что у отдельных больных, судьба которых нам хорошо известна, продолжительность жизни при наличии фактора курения составила более 90 лет. Но имеются наблюдения, когда курящие больные БА умирали в относительно молодом возрасте (50-60 лет) от онкологических заболеваний. По нашему мнению, очень важным является интенсивность курения. Целесообразно в клинической практике пользоваться расчетом индекса курящего человека по одной из двух формул:

1) ИКЧ = Среднее количество сигарет, выкуриваемых в сутки количество лет курения / 20

Диагностическое значение данного индекса для диагностики ХОБЛ составляет более 10.

2) ИКЧ = Среднее количество сигарет, выкуриваемых в сутки 12

Величина данного индекса более 120 является вероятным фактором развития ХОБЛ, а более 240 – облигатным признаком.

Несмотря на некорректность смысла второй формулы, на наш взгляд, она лучше отражает патогенное значение фактора курения при его общей продолжительности около или более 10 лет. Возможно, более корректным было бы считать количество пачек сигарет, выкуриваемых в год. Для диагностики хронической болезни легких можно использовать значения 360 в качестве вероятного признака и 720 в качестве облигатного значения фактора курения в развитии патологии органов дыхания.

Курящие больные БА, как правило, не подвергают себя интенсивному курению, т.е. индекс их курящего человека менее 10 пачка-лет, менее 120 и менее 360 при расчете в соответствии с другими представленным выше формулам. В случаях превышения пороговой величины индекса курящего человека у больных БА развивается ХОБЛ.

Необходимо учитывать, что курение может трансформировать течение воспалительного процесса в бронхах. Об этом свидетельствуют результаты оценки концентрации NO в выдыхаемом воздухе. Известно, что у больных БА этот показатель увеличивается пропорционально тяжести течения заболевания. У больных ХОБЛ показатель уменьшается ниже среднего значения в группе здоровых лиц. Но у курящих больных БА также можно выявить снижение концентрации NO в выдыхаемом воздухе, что уменьшает диагностическое значение этого показателя, а также указывает на изменение характера воспалительного процесса под влиянием курения [284]. Инфекционные агенты, колонизирующие дыхательные пути у курящих больных также изменяют течение воспалительного заболевания и могут играть роль иммуномодуляторов, т.е. изменять направление и характер иммунного ответа организма человека.

Самым значимым фактором риска развития атеросклероза многие признают наличие гиперлипидемии или дислипидемии. Именно вокруг этого фактора риска атерогенеза были сосредоточены многие тематические исследования в последние десятилетия. Но собственно гиперлипидемию у больных БА выявляют достаточно редко. Средние значения концентрации общего ХС оказались практически нормальными в большинстве выполненных исследований. Однако дислипидемия была установлена всеми авторами. Для больных БА характерным считают увеличение концентрации триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП [180].

В нашей клинике было выполнено небольшое исследование, в котором определили концентрацию общего ХС, показателей липидного спектра крови и значение нового фактора атерогенеза – липидвысвобождающей способности лейкоцитов (ЛВСЛ) – одновременно с обычными исследованиями крови, функции внешнего дыхания и иммунологическими показателями (иммунограмма) у больных с различной тяжестью течения БА. Всего было обследовано 44 больных БА. Среди них было 19 мужчин и 25 женщин в возрасте от 41 года до 60 лет (средняя величина 46,8±1,5 лет). Продолжительность заболевания в среднем составила 13,8±2,1 лет. Среди больных 24 имели течение заболевания средней тяжести и 20 – тяжелое течение. Все больные были обследованы в период госпитализации с признаками обострения средней степени тяжести. Гормонозависимых пациентов, а также больных с выраженными другими сопутствующими заболеваниями, выраженными осложнениями БА в группу исследования не включали.

Результаты показали, что больные БА имели достоверное увеличение средних величин концентраций пре-ХС и ТГ, а также снижение концентрации -ХС в сыворотке крови. Однако величина ЛВСЛ не только была не выше, чем у здоровых людей, но имела тенденцию к снижению при увеличении тяжести течения БА и у больных с тяжелым течением заболевания средняя величина ЛВСЛ была достоверно ниже, чем в группе здоровых лиц. У больных с тяжелым течением БА выявлено также достоверное снижение средней величины концентрации -ХС в сыворотке крови и тенденция к увеличению ИА.

Результаты корреляционного анализа в группе больных БА установили прямые достоверные зависимости между лейкоцитозом периферической крови и концентрацией -ХС в крови, количеством 0-лимфоцитов в венозной крови и концентрацией -ХС, показателями интенсивности нейтрофильного фагоцитоза (ФИ, ИАФ) и ИА. Достоверные обратные взаимосвязи имели следующие показатели: лейкоцитоз периферической крови и концентрация общего ХС, лейкоцитоз периферической крови и концентрация -ХС, абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и концентрация общего ХС, абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и концентрация -ХС, абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и ИА, абсолютное количество лимфоцитов в венозной крови и концентрации общего ХС и -ХС, количество 0-лимфоцитов и ИА, количество В-лимфоцитов и концентрация общего ХС, количество В-лимфоцитов и концентрация -ХС, концентрация IgM и концентрация -ХС, концентрация IgG и -ХС, показателем активности нейтрофильного фагоцитоза ФЧ и концентрацией -ХС. Было сделано заключение о том, что в период обострения БА, сопровождающегося увеличением лейкоцитоза, нейтрофилов, В-лимфоцитов или IgM в крови, развиваются антиатерогенные изменения, прежде всего, проявляющиеся снижением -ХС и, в меньшей степени, общего ХС. Активация фагоцитарной активности нейтрофилов соответствовала увеличению ИА.

Величина ЛВСЛ не имела взаимосвязей ни с одним из изученных параметров липидного спектра крови, но выявлена взаимосвязь ЛВСЛ и ОФВ1 (рис. 1.10) с коэффициентом корреляции -0,48 (p=0,0025).

Известно, что увеличение концентрации триглицеридов в сыворотке крови представляет относительный риск неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний и только в сочетании со снижением ЛПВП. Следовательно, такой риск имеет далеко не каждый больной БА. Доказанное снижение ЛВСЛ, прогрессирующее по мере увеличения тяжести течения БА, ставит под сомнение значение гипертриглицеридемии как фактора риска атерогенеза у больных БА. Нельзя исключить, что гипертриглицеридемия отражает течение воспалительного процесса. Но динамика ЛВСЛ указывает, что такой вариант воспалительной реакции и иммунного ответа организма не является атерогенным.

Рис. 1.10. Результаты корреляционного анализа способности лейкоцитов, высвобождать холестерин in vitro и ОФВ1 у больных БА.

Повышенное давление достаточно часто регистрируется у больных БА. Но, как ни странно, поражение органов мишеней выявляется гораздо реже, даже по сравнению с людьми, не имеющими БА того же возраста. Мы анализировали данный признак, и оказалось, что в возрасте от 40 до 60 лет, поражение органов мишеней (увеличение левого желудочка, изменения на глазном дне, редко небольшая протеинурия) встречаются только у 14 % больных. В то время как в общей популяции нашего города эти признаки были выявлены от 22 до 34 % при так называемых «подворных обходах». Кроме этого, результаты обследования более 400 больных БА показали, что развития энцефалопатии, инфарктов миокарда, аневризмы аорты, тяжелой нефропатии и признаками почечной недостаточности, мозговых инсультов и других тяжелых осложнений гипертонической болезни не выявлено. Видимо, они представляют исключительную редкость у больных БА (при условии тщательного дифференциального диагноза с ХОБЛ, где эти осложнения выявляются достаточно часто).

Больные БА обычно не имеют стойкого повышения АД, и течение заболевания не сопровождается развитием системной воспалительной реакции с вовлечением сосудистой стенки. Повышение АД часто возникает как компенсаторная реакция в период приступа БА. АД снижается после купирования приступа удушья, в том числе на фоне небулайзерного применения селективных 2-агонистов (сальбутамол). Крупные исследования не зафиксировали повышения АД на фоне небулайзерного введения селективных 2-агонистов у больных БА. Наши наблюдения подтверждают этот вывод.

Суточное мониторирование АД у больных БА показало, что чаще повышенное АД регистрируется в ночные и утренние часы. Видимо, это соответствует более выраженным нарушениям функции внешнего дыхания. У истинных гипертоников АД повышается чаще в вечерние часы.

Возможно, важным фактором развития стойкого повышения АД у больных БА является отягощенная наследственность по гипертонической болезни.

Инфекционные агенты в последние годы все чаще обсуждаются как в качестве участников атерогенеза, так и развития БА. Научные лидеры в области заболеваний органов дыхания и Международные рекомендации по диагностике и лечению БА [181, 266] указывают, что вирусы могут вызвать развитие БА. Вирусная инфекция является также известным фактором, вызывающим дисфункцию эндотелия и ведущим к развитию атеросклероза. В научной литературе с 70-х годов периодически обсуждается роль инфекции в развитии этого заболевания. А.Д. Адо считал, что этиологическим фактором развития астмы может быть микроб Neisseria perflava и ряд других микроорганизмов. Аргументированных доказательств виновности этого микроорганизма, как и серьезных опровергающих фактов не было получено. Определенные подозрения возникают при обсуждении возможной роли Mycoplazma pneumoniae [174]. Недавно мы получили результаты обследования 34 больных БА, у которых выполняли определение антител класса IgG к данному микроорганизму, а также антител классов IgG и IgA к Chlamydophila pneumoniae с помощью коммерческих наборов фирмы «Хема». Диагностическим титром антител, согласно рекомендациям фирмы-производителя, считали превышение соотношения Опыт/Контроль более 1,1, что с большой вероятностью указывает на текущий инфекционный процесс. Результаты показали, что у 54 % больных выявлен диагностический титр антител к Mycoplazma pneumoniae. Антитела к Chlamydophila pneumoniae, чаще IgA, в диагностическом титре были обнаружены только у 7 больных (20,6 %) [101]. Мы имеем несколько наблюдений, показавших, что успешное лечение хламидиоза и микоплазмоза дыхательных путей азитромицином или рокситромицином в сочетании с имунофаном и неовиром у больных БА в комбинации с базисной терапией приводит к практически полному прекращению симптомов заболевания. Но для ответственных выводов следует продолжить наблюдения и дождаться результатов сравнительного исследования.

Наконец, следует обсудить вероятность развития хронического легочного сердца (ЛС) и миокардиодистрофии, повышающих риск неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний. До тех пор, пока БА и ХОБЛ не были четко разделены путем определения дифференциально-диагностических признаков, до тех пор, пока они объединялись на основании единых клинических симптомов – удушье и экспираторная одышка, мнение ученых было единым: хроническое ЛС является частым и опасным осложнением БА. Утверждалось, что легочно-сердечная недостаточность фактически обязательно подстерегает каждого больного астмой и сокращает продолжительность его жизни. Но в последние годы стало очевидно, что хроническое ЛС, типично развивающееся у больных ХОБЛ, практически не встречается у больных БА. Видимо, основной причиной развития ЛС является не столько легочная гипертензия, сколько именно особый вариант системной воспалительной реакции с поражением и сосудов малого и большого кругов кровообращения и сердечной мышцы. Для больных БА это не характерно.

БА в период тяжелого обострения может осложняться острым ЛС, но и этот вариант поражения сердечно-сосудистой системы встречается редко. У больных с тяжелым течением БА, имеющих продолжительное нарушение газового состава крови, типично развитие миокардиодистрофии. Такое поражение мышцы сердца может проявляться кардиалгиями, как правило, нефатальными нарушениями ритма сердца (единичные, чаще суправентрикулярные экстрасистолии, блокада правой ножки пучка Гиса, нарушения реполяризации, изменение частоты сердечных сокращений при сохранении синусового ритма). Все перечисленные сердечные симптомы у больных БА обычно не представляют большой опасности, могут исчезать самостоятельно на фоне улучшения вентиляции и течения БА под влиянием правильной базисной терапии.

ГЛАВА II

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

1. Современные представления о хронической обструктивной болезни легких (определение, эпидемиологические данные, факторы риска)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относительно недавно выделенная самостоятельная нозологическая форма. Истинную распространенность заболевания трудно установить по причине недостаточной осведомленности врачей о критериях диагностики и больных о симптомах данного заболевания [333]. Большинство случаев данного заболевания скрываются под рубриками хронического бронхита, хронического обструктивного бронхита, БА, и даже ИБС или гипертонической болезни. Современное представление о ХОБЛ было сформулировано ВОЗ и Национальным институтом сердца легких и крови США только в 1998 году. В клинических рекомендациях, озаглавленных «Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких», была подчеркнута необходимость дифференциальной диагностики этого заболевания с БА, сердечной недостаточностью, бронхоэктазами, туберкулезом, облитерирующим бронхиолитом, диффузным панбронхиолитом. Было дано следующее определение: ХОБЛ – заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами [35]. Это определение четко указывает на воспаление бронхов, легочной паренхимы, сопровождаемое прогрессирующей и преимущественно необратимой бронхиальной обструкцией. Прежде всего, это заболевание может быть отнесено в рубрику хронических бронхитов и в клинической практике часто скрывается под этой маской (без уточнения). По сути ХОБЛ является тем же заболеванием, которое с конца 1980-х годов в медицинской литературе называлось хроническим обструктивным бронхитом. Но современное учение о ХОБЛ включает четкие знания об основных факторах риска (этиологических факторах), патогенезе, морфологической перестройке бронхиальной слизистой и паренхимы легких, разработанные рекомендации по длительному лечению, показаниях к госпитализации, плану ведения больного в период обострения. Система эффективной медицинской помощи таким больным требует, чтобы они выделялись из группы больных другими хроническими бронхитами (хронический простой необструктивный бронхит, гнойный бронхит с бронхоэктазами, хронический гнойно-обструктивный бронхит, БА и др.) [156].

В настоящее время в результате многочисленных научных исследований установлен факт закономерного вовлечения сердечно-сосудистой системы, развития других системных поражений у больных ХОБЛ [195, 324]. Эти данные нашли отражение в последней формулировке определения заболевания, данной в международных рекомендациях экспертов, озаглавленных «Глобальной стратегии по диагностике и лечению ХОБЛ» (GOLD, 2006) [267]. Кроме системных поражений научный комитет обращает внимание на оптимизм в отношении возможностей профилактики и лечения ХОБЛ, который основан на результатах многоцентровых исследований.

ХОБЛ – это заболевание, поддающееся предупреждению и лечению, сопровождаемое значительными внелегочными поражениями, которые могут способствовать тяжести течения болезни у отдельных пациентов. Основное легочное проявление характеризуется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока обычно имеет прогрессирующий характер и ассоциировано с абнормальным воспалительным ответом легких на патогенные частицы и газы.

Согласно Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ [35, 267, 323] распространенность заболевания растет и, к 2020 г. предполагается, займет 5-е место среди всех заболеваний человека. Особенно часто ХОБЛ диагностируется среди пожилых людей, где распространенность заболевания составляет около 10 %. Смертность от ХОБЛ занимает 4-е место в мировой статистике среди других заболеваний, а к 2020 году может занимать 3-е место [156, 183, 198]. По данным Американского торакального общества 20 % всех летальных случаев в течение года обусловлены респираторными заболеваниями, а среди них 25 % – ХОБЛ [393].

Основным предрасполагающим фактором развития ХОБЛ считают курение [198, 202, 267, 288, 319, 323]. Этот фактор приобретает особенно серьезное значение, если индекс курящего человека превышает 10 пачка-лет (среднее количество выкуриваемых пачек сигарет в сутки количество лет курения) или 120-160 (среднее количество выкуриваемых сигарет в сутки 12). ХОБЛ, как правило, развивается у тех курильщиков, стаж курения которых превышает 20 лет при употреблении 20 и более сигарет в сутки. Установлены обратные взаимосвязи между величиной индекса курящего человека, показателями функции внешнего дыхания (ОФВ1) и диффузионной способностью легких [358]. Экспериментальные данные указывают, что табачный дым оказывает непосредственное влияние на эпителий дыхательных путей, вызывает воспалительную реакцию эпителиальных клеток, синтез и секрецию ими провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 при участии киназы MAP38 и нуклеарного транскриптирующего фактора NF-B [214]. Аналогично показано, что компоненты табачного дыма нарушают функцию нейтрофилов и эндотелиальных клеток у курящих людей. По некоторым данным этиологическое значение фактора сохраняется даже после отказа от курения.

Кроме курения табака, этиологическими факторами могут быть: длительное воздействие пыли, химических раздражителей, другое атмосферное загрязнение или вдыхание продуктов сгорания древесины.

Вероятно, ХОБЛ развивается при сочетании эндогенных и экзогенных предрасполагающих факторов. К доказанным эндогенным факторам относят наследственный дефицит 1-антитрипсина [198, 267], определенные аллели промотера гена ФНО- [216, 379], генов лимфотоксина А [216, 379], генов микросомальной эпоксид гидролазы, а также глютатион-S-трансферазы, металлопротеиназы-1 и металлопротеиназы-12, тканевого инактиватора металлопротеиназы-2, рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13 [267]. Существует мнение, что атопия является фактором развития ХОБЛ и приобретает особое значение в случаях тяжелого течения заболевания, влияет на увеличение смертности больных ХОБЛ [279, 393].

2. Механизмы развития воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких

Поражение дыхательных путей и паренхимы легких у больных ХОБЛ можно назвать новым особым вариантом воспалительного процесса. Этот вид воспаления в международной научной литературе получил название абнормального воспаления, и не похож на аллергический или на бактериальный варианты.

Воспаление бронхов больных ХОБЛ опосредовано участием Т-лимфоцитов (CD8+) [306], макрофагов и нейтрофилов, нарушением равновесия между протеазами и антипротеазными факторами, между концентрацией факторов окисления и антиокислительной защитой [304, 358]. Нейтрофилы вырабатывают протеолитические ферменты и эластазу, частично повреждающие легочный каркас и стенки бронхов, а также миелопероксидазу, стимулирующую перекисное окисление липидов [372]. Протеазы и окислительный стресс принимают активное участие в развитии симптомов заболевания, развитии системного воспаления и дыхательной недостаточности [267]. Активная дискуссия ведется вокруг участия металлопротеиназ и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа в развитии ХОБЛ. Ученые пытаются обосновать клиническое применение исследования этих субстратов в сыворотке крови для оценки степени повреждения у больных ХОБЛ.

Патогенез заболевания можно рассматривать на молекулярном, клеточном, межклеточном, патофизиологическом и патоморфологическом уровнях. Клеточный уровень патогенетических механизмов ХОБЛ представлен участием CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Молекулярный уровень составляют процессы активации нуклеарного фактора NF-B, изменение активности ферментативных систем нейтрофилов – увеличение активности металлопротеиназ, окислительные процессы, увеличение экспрессии молекул адгезии на поверхности клеточных мембран. Межклеточные взаимодействия определяются участием цитокинов – специфических для данного вида воспаления медиаторов. Патофизиологические процессы со стороны органов мишеней, прежде всего дыхательных путей и легких, проявляются формированием бронхиальной обструкции, дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, потерей костной и мышечной массы [324].

Миграция CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов в слизистую оболочку опосредована цитокинами и молекулами адгезии. Наибольшее значение имеют ИЛ-8, фактор некроза опухоли (ФНО-), гранулоцитарный макрофагальный колонии стимулирующий фактор (GM-CSF), ИЛ-6, ЛТB4, 8-изопростан, высвобождаемые, в том числе, клетками респираторного эпителия под влиянием компонентов табачного дыма и других полютантов [214, 304, 343]. Существуют рекомендации по оценке концентрации названных и некоторых других молекул в конденсате выдыхаемого воздуха для оценки активности воспаления и эффективности проводимой глюкокортикоидной терапии [343, 356].

Ведущее значение в патогенезе ХОБЛ принадлежит синдрому бронхиальной обструкции. Поражение бронхов имеет яркие отличительные особенности, понимание которых позволяет не только четко дифференцировать ХОБЛ и БА, но и вырабатывать правильную тактику лечения больных. Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ имеет необратимый и прогрессирующий характер [324]. Больные обычно предъявляют жалобы на одышку смешанного характера, надсадный кашель, нарушение физической активности. Морфологические изменения дыхательных путей включают гиперплазию и дисплазию эпителия. Увеличивается количество бокаловидных клеток и бронхиальных желез, продуцирующих вязкий секрет. Воспаление вызывает отек слизистой оболочки и подслизистого пространства, скопление форменных элементов, прежде всего нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, мигрирующих из крови при участии цитокинов и молекул адгезии. Наблюдается формирование соединительной ткани, приводящее к утолщению стенок бронхов и необратимому сужению просвета дыхательных путей. Клиническое значение приобретает поражение мелких бронхов и бронхиол, что вызывает резкое увеличение сопротивления в фазу выдоха, напряжение дыхательной мускулатуры, формирует синдром дыхательной недостаточности. Обязательным признаком ХОБЛ является эмфизема легких [179, 267, 360, 361].

Нарушение функции дыхательной мускулатуры формируется достаточно рано и ощущается больными как тяжесть или боли в грудной клетке. Переутомление дыхательных мышц, в том числе диафрагмы, заключается в снижении количества сократительных белков мышечных волокон, накоплении продуктов окисления, жировом перерождении мышечной ткани. Причинами формирования миопатии у больных ХОБЛ считают механизмы системной воспалительной реакции. Доказано, что под влиянием некоторых провоспалительных стимулов, например ФНО-, ИЛ-1-, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), мышечные клетки сами синтезируют и высвобождают провоспалительные цитокины, а также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ФНО-, ИЛ-1-. При ХОБЛ имеет место сочетание поражения миоцитов в результате реакции системного воспаления и по причине повышения функциональной нагрузки на дыхательную мускулатуру. Эти обстоятельства необходимо учитывать при оценке эффективности физической реабилитации и дыхательной гимнастики у больных ХОБЛ [208].

Особенности синдрома дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ заключаются не только в снижении парциального давления кислорода крови, но в накоплении углекислоты и повышении концентрации карбоксигемоглобина в артериальной и венозной крови. Более того, определение концентрации карбоксигемоглобина артериальной крови предложено использовать как критерий оценки тяжести течения заболевания.

Тяжелое течение заболевания сопровождается появлением симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и потерей мышечной массы [324]. Патогенез этих симптомов связывают как с нарушением газового баланса, так и повышением концентрации ФНО-, а также лептина в крови [225]. Развитие легочного сердца (ЛС) традиционно представляется как следствие легочной гипертензии, также установлена высокая частота развития атеросклероза различных локализаций (коронарных, сонных, бедренных артерий), выявляются «немая» ишемия миокарда, гипертрофия и ремоделирование как правого, так и левого желудочков сердца. Больные ХОБЛ часто имеют артериальную гипертонию, что заставляет их обращаться с кардиальными жалобами.

Больные ХОБЛ имеют склонность к развитию рецидивирующей тромбоэмболии легких, в связи с высокой концентрации ИЛ-6 в крови, стимулирующего синтез прокоагулянтов в печени, а также по причине вторичного гипоксемического эритроцитоза.

3. Иммунологическая модель воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких

Большинство клеток и цитокинов, участвующих в воспалении бронхов, паренхимы легких, системных реакциях, являются компонентами системы иммунитета. Но, в отличие от БА или типичного варианта бактериального воспаления, ХОБЛ не имеет причины в виде конкретного антигенного стимула. Согласно современным взглядам, воспаление при ХОБЛ является неспецифическим. Первичным фактором считается воздействие компонентов табачного дыма на эпителий дыхательных путей. В ответ на это эпителиоциты секретируют цитокины, активизирующие воспалительные клетки, прежде всего моноциты и нейтрофилы. Однако такая точка зрения не объясняет активацию CD8+ Т-лимфоцитов, вовлечение которых в организацию повреждения легких у больных ХОБЛ считают доказанным.

Возможно, активированные Т-лимфоциты участвуют не во всех случаях ХОБЛ. Иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты) активируются антигенами – веществами, имеющими чужеродную по отношению к организму химическую структуру. Такими веществами у больных ХОБЛ могут быть бактериальные антигены. Известно, что практически в 100 % случаев бронхиальная слизистая больных ХОБЛ колонизирована микроорганизмами. Чаще выявляются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, серологическими методами устанавливается инфицирование Chlamydophila pneumoniae от 24-34 до 64 % случаев [97, 101, 194, 393]. Согласно современной научной концепции, микробы не являются причиной возникновения ХОБЛ, но активно принимают участие в прогрессировании заболевания и развитии обострений. Причиной колонизации микроорганизмами бронхиальной слизистой являются влияние сигаретного дыма на эпителий, воспалительное повреждение эпителия, нарушающее его противомикробную резистентность. Таким образом, неспецифическое воспаление, вызванное сигаретным дымом в слизистой оболочке дыхательных путей, является условием колонизации слизистой бронхов микроорганизмами и специфической активации системы иммунитета антигенами микроорганизмов, ведущей к появлению CD8+ Т-лимфоцитов в бронхиальной стенке.

Рис. 2.1. Иммунологическая модель ХОБЛ

Следовательно, иммунологическая модель ХОБЛ включает два компонента: специфический и неспецифический (рис. 2.1). В обоих случаях воспалительный каскад активирует нейтрофилы. Агрессивные факторы нейтрофилов – протеазы и кислородные радикалы повреждают элементы соединительной ткани в стенке бронхов и паренхиме легких. Нарушение функции нейтрофилов у больных ХОБЛ и их избыточное накопление в бронхиальной стенке доказано результатами многочисленных исследований [372], но установить влияние биологических компонентов стимулированной мокроты на увеличение выживаемости нейтрофилов не удалось [358, 372]. Поэтому, можно предполагать, что основным механизмом увеличения количества нейтрофилов в слизистой оболочке бронхив у больных ХОБЛ является стимуляция их миграционной активности, обусловленная действием хематрактантов и молекул адгезии, а также фазовое изменение соотношения нарушений процессов апоптоза и вторичного некроза нейтрофилов в воспалительно измененной бронхиальной стенке [372].

Одновременно происходит активация репаративных процессов. Клеточные элементы этой фазы патологической перестройки бронхиальной стенки представлены моноцитами/макрофагами и фибробластами. В результате измененной репаративной активности эластические волокна замещаются коллагеновыми, нарушается эластическая тяга легких, адекватная функция бронхиального дерева.

Нельзя исключить вероятность различных иммунологических моделей, реально описывающих тот или иной варианты клинического течения заболевания в зависимости от скорости прогрессирования болезни и ведущих клинических синдромов.

4. Клинические проявления и современные принципы ведения больных хронической обструктивной болезнью легких

Больные могут обратиться к врачу в разные периоды заболевания и на разной стадии прогрессирующего поражения дыхательных путей. Чаще всего причиной обращения к врачу является прогрессирующая одышка, которая на первых порах проявляется при работе в наклон или в согнутом (сидячем) положении тела. Возможно, это связано с ограничением подвижности диафрагмы. Установление диагноза при обращении больного за медицинской помощью по поводу одышки является примером поздней диагностики ХОБЛ. В этом случае врач констатирует наличие выраженной дыхательной и, как правило, сердечной недостаточности, а также ограничение трудоспособности. Обратного развития болезнь уже не имеет, и лечение не всегда может замедлить прогрессирование процесса.

Диагностика ХОБЛ осуществляется на основании трех групп признаков. Главные изменения – спирографические данные, указывающие на частично необратимый и прогрессирующий характер бронхиальной обструкции. Обязательным признаком является снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %. ХОБЛ диагностируют при снижении ОФВ1 < 80 % от должного значения при выполнении спирографических маневров после применения бронхолитика (сальбутамола). Вторым компонентом диагностики является указание на этиологические факторы заболевания, наиболее частым из них является длительное интенсивное курение. Третья группа признаков – клинические проявления заболевания. Но их выраженность и субъективная оценка больным могут сильно варьировать [122, 267].

В клинической практике рекомендуется применение классификации заболевания по стадиям [35, 154, 267]. Выделяют 4 стадии болезни: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайней тяжести (или очень тяжелую). Лечение больных дифференцируется в зависимости от стадии заболевания. Кроме этого, важное значение имеет выделение состояния обострения ХОБЛ, которое также классифицируется по степени тяжести. Выделяют нетяжелое обострение (легкое и средней тяжести) и тяжелое, требующее стационарной помощи и вентиляционной поддержки.

Основным критерием диагностики стадии заболевания является спирометрический тест – определение ОФВ1 после применения сальбутамола (постбронходилятаторный тест). Стадия I характеризуется нормальной величиной ОФВ1 (> 80 %) и снижением ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %. II стадия – снижение 50% < ОФВ1 < 80% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). III стадия – 30% < ОФВ1 < 50% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). IV стадия – ОФВ1 < 30% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). Но стадия заболевания может быть установлена более выраженная, если больной имеет нарушение газового состава крови, недостаточность кровообращения или другие тяжелые сопутствующие состояния (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Клинические стадии развития ХОБЛ

Считается, что ХОБЛ носит неуклонно прогрессирующий характер [122, 156, 193, 267, 324, 352]. Изменения в легких постепенно становятся более выраженными, усугубляется дыхательная недостаточность (нарушается газовый состав крови), что, в конце концов, является причиной смерти больного. Болезнь может сократить продолжительность жизни на 30-40 лет. Обычно первые проявления заболевания (одышка, хрипы в легких в период «простуды») становятся заметными через 20 лет от начала интенсивного курения. Но кашель «курильщика», незаметный для самого больного появляется через 7-10 лет от начала курения. Только через 30-40 лет от начала курения одышка начинает заметно прогрессировать, обострения становятся частыми, что является причиной обращения больного к врачу.

Но представленная модель болезни описывает только часть случаев заболевания, не более 30-50 %. Многие пациенты имеют волнообразное течение болезни, бронхиальная обструкция усугубляется и становится выраженной только в период обострения заболевания, но в дальнейшем может уменьшаться под влиянием лечения бронхолитиками или даже без постоянного лечения. В обоих случаях тест на обратимость бронхиальной обструкции с сальбутамолом оказывается, как правило, отрицательным. Клинически очень трудно отличить пациентов, у которых болезнь будет заметно прогрессировать от больных с относительно благоприятным прогнозом. Возможно, наличие выраженной эмфиземы (буллезной и диффузной), маркирует пациентов с неблагоприятным течением заболевания. В этом случае заболевание прогрессирует без заметных и клинически очерченных обострений.

Определенные клинические случаи имеют прогрессирующий характер течения в сочетании с рецидивирующими обострениями. Поэтому, среди пульмонологов существует обоснованная точка зрения, что болезнь прогрессирует «от обострения к обострению» [324, 393].

Обострение ХОБЛ это этап развития заболевания, характеризующийся изменением обычного уровня дыхательного дискомфорта (диспноэ), кашля и/или мокроты, который выходит за рамки повседневной вариации, развивается достаточно быстро и может быть подвержен изменению под влиянием регулярного лечения.

Роль инфекционного фактора не связывают с началом заболевания. Но инфекция может играть существенную роль в развитии обострений и, следовательно, влиять на прогрессирование болезни. Вероятность участия микробов более высока при тяжелом обострении ХОБЛ. В клинической практике критериями для назначения антибактериальной терапии считают наличие гнойной мокроты, увеличение ее количества при усугублении признаков дыхательной недостаточности. Эти критерии являются так называемыми большими критериями, указывающими на инфекционные причины обострения. Влияние таких факторов, как лейкоцитоз периферической крови, повышение температуры и других признается менее значительным.

Следует обратить внимание на установленную роль определенных видов микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, Chlamydophila pneumoniae et Mycoplazma pneumoniae [393]. Учитывая, возможность микроорганизмов модулировать иммунные реакции, нельзя исключить вероятность, что некоторым инфекционным агентам в дальнейшем будет приписана роль факторов риска или этиологических факторов ХОБЛ. Т.е. вопрос, могут ли инфекционные агенты формировать типичную иммунологическую модель ХОБЛ, остается открытым. В настоящее время недостаточно данных о том, как меняется характер течения ХОБЛ при условии иррадикации микробов, колонизирующих дыхательные пути. Надо учитывать, что добиться иррадикации путем применения только антибактериальной терапии, практически невозможно. Поэтому неэффективность антибиотиков в отношении изменения течения ХОБЛ нельзя считать фактом, указывающим на второстепенное значение инфекции в развитии заболевания.

Прогрессирование ХОБЛ и неблагоприятные исходы течения болезни могут быть связаны с разными патофизиологическими и патоморфологическими изменениями в органах дыхания. Это относится к случаям прогрессирующего склероза различных участков бронхиального дерева, прогрессирующего диффузного пневмосклероза, вызывающего нарушение эластической тяги легких, прогрессирующей буллезной или диффузной эмфиземы, рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии и т.д. Но многие больные испытывают прогрессирующее ухудшение здоровья по причинам, нарушающим гемодинамику вследствие поражения сердечно-сосудистой системы.

В некоторых публикациях упоминается классификация больных ХОБЛ на два клинических типа: «pink puffer» и «blue blotter». Первый – «розовые пыхтельщики» имеют относительную компенсацию по газовому составу крови. Эта компенсация достигается усиленной работой основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры, адекватным функционированием сердечно-сосудистой системы. Но внешне «розовые пыхтельщики» производят впечатление страдающего человека. Они занимают вынужденное положение (чаще опираются на широко расправленные руки), имеют «шумное» дыхание, осуществляемое через сомкнутые на выдохе губы, что помогает им поддерживать более широкий просвет дыхательных путей.

Второй клинический тип больных ХОБЛ – «синие одутловатики» имеют более плохой прогноз по отношению к первому клиническому типу больных. Это вызвано нарушением газового состава крови. Кожные покровы и слизистые имеют синюшную окраску. Больные занимают горизонтальное положение в постели с высоким изголовьем. Они не имеют «шумного» дыхания. Вспомогательная мускулатура практически не участвует в акте дыхания. Но при физическом обследовании больного можно обнаружить признаки сердечной недостаточности, включая отеки.

Представленные клинические состояния течения ХОБЛ не описывают всего существующего разнообразия. Тем не менее, на сегодняшний день нет другой приемлемой классификации, которая могла бы объяснить, почему заболевание имеет различную скорость прогрессирования у разных больных, почему в некоторых случаях преобладают явления бронхиолита, в других – бронхита, в третьих – эмфиземы, в четвертых – диффузного пневмосклероза, и у многих пациентов – поражение сердечно сосудистой системы. Вероятно, все эти недостатки современного понимания проблемы ХОБЛ отражаются на неудовлетворительных результатах лечения. Перспективы улучшения прогноза развития заболевания могут быть связаны с внедрением в практику мониторирования некоторых маркеров системного воспаления, которые, по данным научных исследований, имеют высокую точность: ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ [324, 343].

В лечении ХОБЛ остается много нерешенных вопросов. До сих пор нет уверенности в том, что та или иная группа препаратов способна остановить прогрессирование заболевания, нет методов, позволяющих вернуть утраченные функциональные способности легких. Доказано, что отказ от курения и длительная малопоточная оксигенотерапия у больных ХОБЛ, имеющих снижение PO2 < 50 мм рт.ст., продляют жизнь. Медикаментозные средства применяются с целью уменьшения симптомов заболевания [35, 52, 122, 267].

Патогенетическая терапия основана на устранении ведущих механизмов бронхиальной обструкции: гиперсекреции мокроты и обтурации бронхов слизистыми пробками. Эти эффекты достигаются холинолитическими препаратами, среди которых наиболее активен тиотропиум бромид [153]. Холинолитики в меньшей степени, чем 2-агонисты эффективны и в отношении устранении спазма гладкой мускулатуры бронхов. Однако оба названных механизма бронхиальной обструкции часто составляют всего около 10 %. Преобладающий по выраженности необратимый компонент бронхиальной обструкции формируется за счет склеротических изменений стенки бронхов и экспираторного закрытия бронхиол гипервоздушными зонами легких (бронхоклазия).

С целью устранения симптомов дыхательной недостаточности 2-агонисты эффективны не менее чем холинолитики, особенно длительно действующие препараты (оксис и другие формы форматерола или сальметерол) [124, 354]. В серии научных исследований было продемонстрировано, что форматерол и сальметерол более эффективны, чем ипратропиум бромид [52, 354].

Применение противовоспалительных препаратов, особенно комбинации ингаляционных ГК и длительно действующих 2-агонистов (например, симбикорт), более эффективно, чем лечение бронхолитиками [3, 52, 60, 124, 195, 321]. У некоторых больных длительное лечение такой комбинацией позволяет увеличить ОФВ1. Лечение комбинированными препаратами достоверно снижает частоту обострений ХОБЛ [52, 195]. Комбинированные препараты следует назначать раньше, поскольку значительное ограничение воздушного потока препятствует адекватному проникновению препарата в нижние дыхательные пути у больных с тяжелым течением ХОБЛ. Симбикорт, в состав которого входит быстро и длительно действующий 2-агонист – формотерол, позволяет достичь хорошего комплайнса, удобен для облегчения дыхания самим пациентом и одновременно оказывает противовоспалительное действие. Эффективность комбинированных препаратов значительно выше монотерапии длительно действующими 2-агонистами, потому что имеет место потенцирующее действие: ГК стимулируют активность 2-адренорецепторов, и 2-агонисты повышают активность рецепторов к ГК [124]. Эффективность противовоспалительных препаратов можно частично объяснить устранением отека дыхательных путей, который в период обострения заболевания приобретает особенное значение. Отек стенки дыхательных путей может значительно влиять на вентиляционные показатели в мелких бронхах и бронхиолах, имеющих, даже в норме, просвет менее 1 мм.

Интересную гипотезу эффективности ингаляционных ГК у больных ХОБЛ предложили недавно европейские ученые [369], согласно которой эти препараты предупреждают обострения заболевания, уменьшают выраженность симптомов и улучшают качество жизни у тех пациентов, в индуцированной мокроте которых выявлено увеличение количества эозинофилов более 3 % [321]. Эти данные позволяют говорить об «астмоподобном течении ХОБЛ» у некоторых пациентов. Однако авторы отмечают, что эффективность ГК у больных БА выше, чем у больных ХОБЛ.

Обострение ХОБЛ требует особой тактики ведения больного [393]. Основные принципы лечения тяжелого обострения заключаются в следующих мероприятиях:

• госпитализация в специализированной отделение или в отделение интенсивной терапии;
• кислородотерапия, применение неинвазивной вентиляции легких;
• небулайзерное введение 2-агонистов короткого действия или комбинации 2-агонистов и холинолитических средств;
• введение системных ГК (короткий курс) или применение небулайзерного введения будесонида (пульмикорт 1 мг 1-2 раза в сутки);
• мониторинг газового состава крови, насыщения тканей кислородом, при необходимости применение инвазивной вентиляции легких;
• решение вопроса о необходимости антибактериальной терапии.

Тяжелое обострение требует неотложной госпитализации больного, начала интенсивной терапии, которая складывается из кислородотерапии, ингаляционного введения ипратропиума бромида, 2-агонистов или комбинированного препарата беродуал в дозе 20 капель (1 мл или 0,25 мг ипратропиума бромида и 0,5 мг фенотерола гидробромида). На период обострения больному назначают короткий курс системных ГК. Преднизолон в количестве 20 мг в сутки перорально или 30-60 мг внутривенно. Если причиной обострения является бактериальная инфекция, назначают антибиотики [122].

Длительное применение системных ГК неэффективно при ХОБЛ и может вызвать многочисленные серьезные побочные действия [35, 267]. Более предпочтительным является введение пульмикорта через небулайзер в период обострения заболевания с последующим назначением симбикорта для длительной терапии, предупреждающей обострение заболевания [274, 321]. Системные ГК имеют преимущество только в состоянии ацидоза в период тяжелого обострения ХОБЛ и должны быть назначены коротким курсом не более 7-10 дней [122].

Согласно современным данным микробная инфекция не является этиологическим фактором у больных ХОБЛ. Но активность микрофлоры дыхательных путей (микробная нагрузка на систему иммунитета) значительно возрастает в период обострения заболевания. Вопрос: является ли микробная инфекция причиной обострения во всех случаях, – остается дискутабельным. Причины обострений ХОБЛ разнообразны – инфекция трахеобронхиального дерева, атмосферные полютанты, пневмония, легочная эмболия, спонтанный пневмоторакс, перелом ребер, неадекватное использование седативных препаратов или бета-адреноблокаторов, право- и левожелудочковая сердечная недостаточность и аритмии. Обострение заболевания принято делить на гнойное (I тип обострения), когда терапия антибиотиками считается оправданной, и слизистое (II и III типы обострения по N.R. Anthonisen, 1987) [175, 194, 393]. I тип – наличие одышки, увеличение объема выделяемой мокроты и появление ее гнойного характера. II тип – любое сочетание только 2-х симптомов, характерных для 1-го типа. III тип – наличие только 1 из симптомов, характерных для 1-го типа, но в сочетании с лихорадкой, учеличением ЧД и ЧСС на 20 % по сравнению с исходными данными. Таким образом, выделяют большие критерии обострения ХОБЛ – 1) усиление одышки, 2) увеличение объема мокроты, 3) усиление гнойности мокроты и малые критерии обострения – 1) инфекция верхних дыхательных путей, 2) лихорадка, 3) свистящее дыхание, 4) усиление кашля, 5) повышение числа дыхательных движений и ЧСС на 20 % по сравнению со стабильным состоянием. Более тяжелым считают обострение, при котором выявляются все три больших критерия. Условно допускается, что тяжелое обострение имеет большую вероятность обострения инфекционного процесса и соответствует I типу по классификации N.R. Anthonisen (1987). При этом наиболее приемлемым критерием дифференциальной диагностики причин обострения считают характер мокроты. Международные рекомендации указывают на необходимость обращать внимание на усиление одышки, увеличение объема мокроты, гнойный характер мокроты. Антимикробная терапия ускоряет разрешение обострения и влияет на прогноз при тяжелом обострении ХОБЛ [175]. Кроме признаков тяжелого обострения ХОБЛ и/или признаков обострения 1-го типа по N.R. Anthonisen (1987), показаниями к антибактериальной терапии в период обострения ХОБЛ являются: тяжелая интеркуррентная патология у пожилых и ослабленных пациентов, тяжелая или часто рецидивирующая бактериальная инфекция дыхательных путей (сезонные обострения в течение нескольких лет), признаки иммунодефицитного состояния, особенно в условиях длительного применения системных ГК, дополнительные факторы нарушения дренажной функции бронхов (бронхоэктазы и др.) [175]. Принципы антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ следующие: по-возможности монотерапия, применение препаратов, эффективных в отношении Streptococcus pneumoniae, Moraxella catahralis, Haemophilus influenzae, Chlamydophila pneumoniae et Mycoplazma pneumoniae, (Pseudomonas Aeruginosa – у пациентов с тяжелым течением заболевания, при ОФВ1 < 35 % от должных величин), длительность лечения 7-14 дней, при необходимости парентерального введения – применение схемы перехода на пероральный прием, хорошая переносимость, хорошее соотношение цены и эффективности препарата, хорошее проникновелие препарата в бронхи, отказ от ингаляционного пути введения, учет региональных особенностей выявления резистентных штаммов микробов [149, 393].

Основными следствиями ХОБЛ являются прогрессирующая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Реже встречается буллезная эмфизема легких и другие осложнения. Несколько лет назад внедрение в пульмонологическую практику мультидетекторной спиральной компьютерной томографии позволило обратить внимание на серьезное осложнение ХОБЛ – тромбоэмболию ветвей легочной артерии. Распространенность этого осложнения составляет от 3,3 до 31 % всех эпизодов обострения заболевания [230, 357, 383].

Как правило, у больного тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ или в состоянии обострения имеются признаки декомпенсации легочного сердца (ЛС). Поэтому необходимо назначение мочегонных препаратов и вазодилататоров. На непродолжительное время, при наличии отеков, можно назначить петлевые диуретики (фуросемид), но интенсивное увеличение диуреза может нарушать выделение мокроты, способствовать увеличению ее вязкости и усиливать нарушение бронхиальной проходимости. На длительное время назначают индапамид 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с ингибиторами АПФ (дозировки препаратов определяются с учетом величин АД) или блокаторами АТ1-рецепторов. Наиболее целесообразно назначение кандесартана (атаканд 4-8 мг в сутки) с учетом его положительного влияния на процессы поражения миокарда, возможности предупреждения пароксизмов фибрилляции предсердий, устранения проявлений сердечной недостаточности и безопасности у больных ХОБЛ [97, 112, 114, 115]. Кандесартан (атаканд) и валсартан снижают смертность больных хронической сердечной недостаточностью и частоту госпитализаций [148].

При выраженных метаболических нарушениях в миокарде, причиной которых является, прежде всего, гипоксия, назначение глюкозо-инсулиновой смеси с калием хлоридом и магнием сульфатом можно считать оправданным. Но доказательство эффективности этого метода не существует. Кроме того, при введении жидкости внутривенно, необходимо учитывать диурез и состояние правых отделов сердца.

После купирования обострения объем терапии следует уменьшить, прежде всего, постепенно отменить системные ГК. Наиболее продолжительным должно оставаться применение кислородотерапии и холинолитиков. Больные с декомпенсированным ЛС должны постоянно получать вазодилятаторы, возможно, в сочетании с индапамидом. Применение верошпирона также возможно, но его нецелесообразно сочетать с ингибиторами АПФ. Необходимо постоянно контролировать АД стремиться к его нормализации, в том числе полезно выполнять суточное мониторирование АД, что помогает установить ночные нарушения. Необходимо периодически контролировать тканевую сатурацию кислорода, корректировать терапию для ее нормализации. Контролируют ОФВ1 для определения характера течения заболевания.

Буллезная эмфизема опасна, потому что может стать причиной спонтанного пневмоторакса. Кроме того, гипервоздушная ткань сдавливает малые дыхательные пути, создавая эффект «дыхательной ловушки». В последнее время обсуждается вопрос эффективности оперативного лечения таких больных – удаление кортикального слоя легочной ткани и больших булл, что вызывает существенное улучшение проходимости малых дыхательных путей и уменьшение степени дыхательной недостаточности [267].

Необходимо признать, что лечение ХОБЛ вызывает гораздо больше трудностей, чем лечение БА [52, 124, 321]. Исходы ХОБЛ также хуже, чем прогноз больных астмой. ХОБЛ приводит к резкому снижению трудоспособности, является причиной сначала повторяющейся временной, а затем стойкой утраты трудоспособности больного (как по причине дыхательной, так и сердечно-сосудистой недостаточности), существенно сокращает продолжительность жизни человека [375].

Существует большая проблема поздней диагностики ХОБЛ и низкого уровня комплайнса (взаимопонимания, согласия, соответствия лечения рекомендациям врача) между врачом и пациентом. Кроме плохой осведомленности врачей о критериях диагноза, следует отметить незнание тестов функциональной диагностики (спирографии, пикфлоуметрии), отсутствие обученного персонала, способного выполнить исследование функции внешнего дыхания, провести пробу с 2-агонистом.

Существуют причины психологического характера, связанные с особенностями личности больных ХОБЛ. Необходимо подчеркнуть негативное отношение больных к медицинскому наблюдению и лечению. Большинство больных являются мужчинами с большим стажем курения, что является основным фактором риска развития заболевания. Наиболее распространенные симптомы заболевания – кашель и выделение небольшого количества мокроты – являются неспецифичными, могут появиться в различные периоды заболевания и не стимулируют больного к обращению за медицинской помощью.

Таким образом, в настоящее время можно констатировать факт, что в результате активного сотрудничества медиков и ученых в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в учении о хронических бронообструктивных заболеваниях. Итогом развития пульмонологической науки явилось выделение ХОБЛ в самостоятельную нозологическую форму, имеющей свою этиологию, патогенез, клинические особенности. Многое в понимании этих факторов еще предстоит уточнить. Поэтому определение данного заболевания претерпевает изменения по мере накопления новых знаний. Сегодня в определении ХОБЛ подчеркивается, что данное заболевание поддается лечению, но стратегия медицинской помощи больным ХОБЛ еще далека от совершенства. Основой ее являются: понимание пользы и определение тактики отказа от курения, прекращения действия других факторов агрессии; оптимальное применение бронхолитиков и противовоспалительных препаратов; рациональное и своевременное назначение курсов антибактериальной терапии; предупреждение и лечение поражений сердечно-сосудистой системы и легочно-сердечной недостаточности.

5. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных хронической обструктивной болезнью легких

У большинства больных ХОБЛ рано или поздно появляются признаки поражения сердечно-сосудистой системы: одышка, боли в грудной клетке, повышение артериального давления, реже – отеки. Симптомокомплекс изменений сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания традиционно называют легочным сердцем (ЛС). Его отличительной особенностью является преимущественное вовлечение правых отделов, гипертрофия и/или дилятация правого желудочка, ведущие к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности. В последнее время было доказано, что диастолическая дисфункция левых отделов сердца происходит одновременно с поражением правых и развивается достаточно рано в процессе течения хронического заболевания аппарата дыхания, часто до признаков увеличения правого желудочка [86, 87, 137, 180, 393]. Это несколько меняет представление о ЛС как о поражении только правых отделов, обусловленном легочной гипертонией, которую долгое время считали практически основной причиной формирования ЛС. У больных ХОБЛ чаще, чем в популяции лиц старшей возрастной группы встречается повышение артериального давления и стенокардия [68, 137, 180]. Причем частота названных состояний увеличивается пропорционально тяжести течения заболевания, а больше половины случаев ишемии миокарда относятся к «немой» стенокардии. По этим причинам большая часть больных обращается к кардиологам с различными жалобами на состояние здоровья, но должного обследования органов дыхания у них не проводится и ХОБЛ не диагностируется. Формируется проблема гиподиагностики ХОБЛ. Но вторая актуальная проблема этих больных – недооценка кардиальных симптомов пульмонологом, что мешает назначению правильного лечения больного с установленным диагнозом ХОБЛ [374]. Поскольку основной причиной для обращения к врачу является прогрессирующая одышка, нельзя исключить, что ее происхождение обусловлено поражением, как органов дыхания, так и сердечно-сосудистой системы. Пока нет исследований, которые объяснили бы, почему у одних больных поражение бронхов прогрессирует быстро (год от года), но у других прогрессирование малозаметно, возможны периоды улучшения бронхиальной проходимости, вперед выступают признаки поражения сердечно-сосудистой системы.

В понимании механизмов формирования ЛС в последние годы произошли серьезные изменения. Определение ВОЗ указывает, что под термином «легочное сердце» понимают гипертрофию и/или дилатацию правых отделов сердца, не связанные с первичным поражением левых отделов. Согласно определению ЛС, данным И.П. Замотаевым и принятым в России, механизмы легочного сердца связывали с развитием легочной гипертензии, рефлексом Эйлера-Лильестранда [59]. Но сопоставление больных ХОБЛ и БА в наших исследованиях показывает, что при одинаковой степени бронхиальной обструкции частота выявления признаков хронического ЛС при ХОБЛ составляет 77,3 %, а в группе больных БА только 18,2 % случаев [49]. Это указывает на то, что механизмы развития ЛС более сложные, чем это понималось ранее. Факторами повышения давления в малом круге кровообращения называют гиперкапнию и ацидотическое состояние, сопровождающиеся увеличением сердечного выброса; увеличение гематокрита и вязкости крови вследствие вторичной полицитемии; эндотелиальную дисфункцию с нарушением продукции эндотелием эндогенных релаксирующих факторов: оксида азота, простациклина и простагландина Е2 [136]. В ряде исследований было установлено, что в развитии, как легочной гипертонии, так и ЛС принимают участие механизмы системной воспалительной реакции с участием ФНО-, ИЛ-6 и других цитокинов, а также их рецепторов и молекул адгезии [86, 215, 300, 338, 345].