«Научно-исследовательский институт кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «Российского кардиологического научно-производственного комплекса» МЗ РФ На правах рукописи ...»

Рисунок 23 - 5-летняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от комбинации факторов

Таким образом, наиболее важными факторами, негативно влияющими на прогноз больных с ХСН, среди показателей СМАД при однофакторном анализе и сохраняющими свою значимость при многофакторном анализе явились – низкая вариабельность САД ночью (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие эпизодов гипотензии по САД днем (на фоне терапии ИАПФ).

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

Целью нашего исследования явилось изучение особенности показателей суточного профиля АД: среднесуточных значений АД, суточного ритма, вариабельности АД, индекса времени гипотонии у больных ХСН II-III ФК (по классификации ОССН), различной этиологии с сохранной и сниженной систолической функцией ЛЖ, а также влияния этих показателей СМАД, наряду с традиционно известными предикторами неблагоприятного прогноза, на пятилетнюю выживаемость больных с ХСН.

Для достижения поставленной цели проведен ретроспективный анализ историй болезни 327 больных с ХСН, а также проспективное наблюдение за этими пациентами в течение 5 - лет после проведения им суточного мониторирования АД.

В главе «материалы и методы исследования» нами достаточно подробно охарактеризована исследуемая группа - 327 больных. В указанной группе было выявлено преобладание лиц мужского пола: 72% (n=234) мужчин и 28% (n=93) женщин. Средний возраст женщин с ХСН был достоверно больше - 61,6(9,8) года против 57,4(10,4) года у мужчин, р<0,001. Большая подверженность ХСН лиц мужского пола в нашем исследовании согласуется с данными крупных эпидемиологических исследований (44,197). Как известно из литературных данных, распространенность ХСН среди мужчин выше, чем среди женщин в возрастных группах до 60 лет, что ассоциируется с более ранней заболеваемостью АГ и ИБС у мужчин (14), чем и можно объяснить преобладание процента мужчин в исследуемой нами группе больных.

Ведущей причиной развития ХСН у этих больных является ИБС – 73% (n=239). Помимо ИБС, этиологической причиной развития ХСН в нашем исследовании в 17% (n=54) случаев являлась ДКМП и в 10%(n=34) случаев АГ с формированием декомпенсированного гипертонического сердца. 31%(n=101) больных страдали сахарным диабетом II типа.

Из 327 больных 79% (257) имели низкую фракцию выброса ЛЖ (<40%), а остальные 21% (70) - сохранную ФВ ЛЖ (>45%). В этой группе больных с ХСН преобладали женщины - 44% (n=31) против 24% (n=62), р<0,001. 57%(n=43) больных имели АГ против 34% (n=88), р<0,001, и 39% ( n=27) - СДII типа. Причиной развития ХСН у них выступает в 76% (n=53) случаев ИБС против 72% (n=185) и в 24% (n=17) случаев – гипертоническая болезнь против 7% (n=17), р<0,001. В последнее время увеличивается число таких больных (с сохранной систолической функцией ЛЖ). В РФ 56,8% пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда.

Значимость метода СМАД для выявления АГ у больных с ХСН

О наличии АГ при оценке результатов измерения АД по методу Короткова на приеме у врача свидетельствует АД 140/90мм рт.ст, а при СМАД - среднесуточное АД 130/80 мм рт. ст.

При использовании общепринятых пороговых критериев диагностики АГ(офисное АД 140/90мм рт.ст. и среднесуточное АД130/80мм рт.ст. по результатам СМАД) у14% (n=45) больных с ХСН II-IIIФК выявляется АГ по результатам клинического измерения АД против 26% (n=86) по результатам СМАД, расхождение между результатами двух методов исследования статистически значимо: р=0,0002. При снижении пороговых значений для диагностики АГ, по аналогии «целевым уровням АД для лечения больных с высоким и очень высоким риском ССО» (клиническое АД130/80мм рт.ст. и среднесуточное АД 125/80 мм рт. ст.) существенно возрастает процент выявления АГ по результатам клинического измерения АД (до 40% (n=126); p<0,001) и СМАД (до 33% (n=106) ; p=0,05.

Степень согласованности (степень совпадения результатов двух методов исследования) мы анализировали используя коэффициент Каппа: к=0,65, выявлено «существенное» совпадение результатов СМАД и клинического измерения АД. Из 126 больных, у которых при клиническом измерении АД зарегистрированы повышенные цифры АД, у 64% (n=65) больных подтвердилось наличие АГ по результатам СМАД.

Таким образом, для объективной оценки наличия АГ у больных с легкой и умеренной ХСН, находящихся на стандартном терапии ХСН (включающем ИАПФ, БАБ), необходимо проведение СМАД.

Особенности показателей суточного профиля АД у больных с ХСН

Для выявления особенностей суточного профиля АД у больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии, нами проанализированы показатели среднесуточного, дневного и ночного АД. У пациентов с ХСН были выявлены более низкие средние значения АД по сравнению с «нормой» (САД -119 [111;129]мм рт.ст., 122 [115;132]мм рт.ст, 112[103;123]мм рт.ст и ДАД: 73[69;79]мм рт.ст, 76[71;81]мм рт.ст, 68[62;74]мм рт.ст.).

При сравнении групп больных в зависимости от ФВ ЛЖ (<40%/>45%), достоверная взаимосвязь перечисленных показателей с систолической функции ЛЖ не выявлено. Однако, статистически значимая разница в частоте назначения ИАПФ, БАБ, мочегонных могла повлиять на полученные результаты, в связи с чем были проанализированы показатели суточного профиля АД в зависимости от проводимой терапии (ИАПФ+БАБ+Мочегонные). Ср. показатели АД, были ниже у больных, принимавших эти препараты, но разница не достигала статистической значимости.

При сопоставлении характеристик пациентов с различными ФК ХСН, оказалось, что больные c IIIФК ХСН имеют относительно более низкие ср. значения АД, однако, разница не достигает статистической значимости (118/72 мм рт.ст. против 120/74 мм рт.ст., р>0.05).

Выявлено взаимосвязь этих показателей с этиологией ХСН: ср. значения АД, были выше в группе больных, где причиной развития ХСН была АГ (131,7/79,5 мм рт.ст ) по сравнению с группами ДКМП (120,3/73,3 мм рт.ст) или ИБС (119,0/74,0 мм рт.ст), р<0.05.

По литературным данным у больных с ХСН выявляется как измененный, так и сохраненный суточный профиль АД(СНС АД). В исследование Borne (пациенты- III-IV ФК) было отмечено нарушение циркадного ритма АД с недостаточной степенью ночного снижения АД, кроме того, выявлены более низкие значения САД24, САДд и САДн у больных с ХСН по сравнению с группой контроля (158).

В нашем исследовании более чем у половины больных с ХСН нарушен суточный ритм АД и доминирующим является нарушение суточного ритма АД в виде недостаточной степени ночного снижения САД и ДАД, что совпадает с данными литературы. Caruana M.P(52) в 1988 году выявил уменьшение степени ночного снижения АД у больных с ХСН по сравнению с группой контроля, зависящее от тяжести ХСН, так же выявлена корреляция между сократительной способностью ЛЖ и степенью снижения ночного АД.

Нарушенный циркадный ритм АД, также зависящий от тяжести заболевания, был выявлен и группой исследователей под руководством Giles T.D., но корреляция между ФВ ЛЖ и суточным ритмом не прослеживалась (89). В другом исследовании из 25 пациентов с ХСН так же не была выявлена корреляция изменения суточного ритма АД с тяжестью (106).

В нашем исследовании при анализе данных СМАД в подгруппах в зависимости от тяжести сердечной недостаточности, ФВ ЛЖ и этиологии ХСН нами не были выявлены каких-либо достоверных различий в профиле суточного ритма АД (СНС АД). Средние показатели СИ САД и ДАД имели значения 8[3;14]% и 11,5[5;17]% соответственно.

По некоторым литературным данным суточный профиль АД у больных ХСН зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертонии. С.Н. Терещенко с соавт. выявили отсутствие ночного снижения АД у больных ХСН с артериальной гипертонией. В группе больных ХСН без артериальной гипертонии нарушений циркадного ритма выявлено не было (35,36).

В нашем исследовании, в отличие от других авторов, не были выявлены различия по СИ АД: больные с АГ, без АГ и с повышением АД в анамнезе достоверно не различались по суточному ритму как по САД, так и по ДАД. Недостаточная степень ночного снижения САД выявлена у 47% больных в группе АГ, у 46% из группы без АГ и у 44% больных с АГ в анамнезе, а по ДАД - у 38%, 34% и 36%, соответственно. Ночное повышение САД «найтпикер» встречалось у 9%, 7% и 13%, а ДАД у 10%, 7% и 5% при АГ, без АГ и с АГ в анамнезе, соответственно.

Однако, если для больных с ХСН и АГ это означает повышенное АД с недостаточным его ночным снижением в 56% случаев, для больных же с ХСН без АГ это значит наличие «монотонной гипотонии» в 53% случаев, что прослеживается и у 57% в группе лиц с повышением АГ в анамнезе. Чрезмерное ночное снижение САД во всех трех группах встречалось редко.

Таким образом, ФВ ЛЖ, этиология и тяжесть ХСН не влияют на характер изменения суточного ритма АД (СНС АД) у этих больных.

Учитывая доказанную, высокую прогностическую значимость вариабельности АД у больных с АГ, нам представлялась интересным, изучить особенности этого показателя у больных с ХСН.

Как известно, при сердечной недостаточности максимально повышен тонус СНС и снижена парасимпатическая регуляция, одними из первых начинают страдать механизмы барорефлекторной регуляции, что играет важную роль в нейрогуморальной гиперактивации и прогрессировании заболевания (143,99,49). Нарушение равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы может отразиться и на профиле АД больных ХСН, по аналогии с ВРС и будет отдавать картину «стабильного» ритма АД. В качестве критерия «пониженной» вариабельности АД мы впервые предложили значения: <7,5мм рт.ст. для ВСАД днем и ночью и <7,0мм рт.ст. днем и <6,0мм рт.ст. для ВДАД ночью, которые соответствуют 15-му процентилю распределения этого показателя.

Нами проанализированы показатели вариабельности САД и ДАД день, ночь. Существенных отклонений от нормальных значений вариабельности АД не получены (средняя вариабельность САД и ДАД составили днем: 13[11;16] и 11[9;13]мм рт.ст. и ночью: 10[8;12] и 9[7;10]мм рт.ст. соответственно). Отсутствие изменений со стороны вариабельности АД было отмечено и в исследовании Moroni C. (144).

У 37% (n=121) больных с ХСН выявлена повышенная вариабельность АД в течение суток (либо по САД, либо по ДАД). Чаще наблюдается повышение ВСАД и преимущественно днем. У 27% больных ВАД «понижена», из них у 22% больных она понижена ночью. В16%(n=52) случаев понижена ВСАД и в15%(n=49) случаев из них - за счет ВСАД ночью.

Достоверная взаимосвязь между вариабельностью АД и систолической функции ЛЖ, так же с тяжестью ХСН ( ФК ХСН) не выявлена.

Выявлено связь вариабельности АД с этиологией ХСН, с наличием АГ: Значения вариабельности АД были статистически значимо выше у больных с ДГС, по сравнению с больными с ИБС или ДКМП, повышенная вариабельность АД( либо по САД, либо по ДАД) днем и ночью статистически значимо чаще наблюдалась у больных с ДГС, так же при наличии АГ в сравнении с пациентами, имевшими ХСН с нормальным и низким АД или с наличием АГ в анамнезе, причем две последние группы между собой не различались: 40% (n=52) против 24%(n=33) и 24% (n=13) у больных без АГ и с АГ в анамнезе (р<0,05), что согласуется с результатами других исследований (35,36).

Ряд исследователей описывает улучшение суточного профиля АД на фоне длительной терапии ИАПФ (89). Так как целю нашей работы было выявление особенностей суточного профиля АД у больных с ХСН и больше половины больных в нашем исследовании находились на терапии ИАПФ/ ИАПФ+БАБ, что могло в какой то степени сказаться на полученные результаты, нами проанализированы данные суточного профиля АД в зависимости от терапии ИАПФ, ИАПФ+БАБ: кроме средних показателей САД24ч, день, ночь, которые были ниже в группе больных, принимающих препараты, статистическти значимых различий между группами по вариабельности АД, по частоте выявления нарушений и типа нарушения суточного ритма АД(СИ САД и ДАД) обнаружено не было.

При этом достоверно не увеличивалось и количество больных с избыточным снижением ночного АД (тип «овердиппер» по ДАД): 12% (n=13) при лечении ИАПФ+БАБ.

Таким образом, терапия комбинацией ИАПФ+БАБ в нашем исследовании не являлась фактором достоверно влияющим на суточный ритм (СИ АД) и вариабельность АД у больных с ХСН.

Признаки гипотензии по данным СМАД

Чрезвычайно важной представляется оценка значений АД для выявления признаков гипотензии у больных с ХСН (особенно с низкой ФВ ЛЖ), так как основная медикаментозная терапия ХСН (ИАПФ, БАБ, АРА, диуретики, антагонисты альдостерона) способствует еще большему снижению и так низкого системного АД у этих больных, что может иметь негативное прогностическое значение.

Рост эпизодов гипотензии, вероятно, вследствие снижения перфузионного АД, приводит к реактивации ряда нейрогормонов. Разумеется и риск осложнений при этом значительно возрастает, что делает чрезвычайно актуальным анализ признаков гипотензии у этих больных.

Для выявления эпизодов гипотонии у больных с ХСН изучался индекс времени гипотонии (ИВГ). В данной работе мы применили достаточно низкие пороговые значения САД и ДАД, которые потенциально сопряжены с гипоперфузией жизненно важных органов: в дневное время это 90мм рт.ст. и 50 мм рт.ст. для САД и ДАД и в ночное время 80 мм рт.ст. и - 40мм рт.ст. соответственно.

Из 327 больных у 39% (n=128) был зарегистрирован эпизод гипотензии по ИВГ САД либо ДАД. Было выявлено, что 27% (n=87) больных из общей группы имели хотя бы один эпизод гипотензии по САД и 26% (n=84) - по ДАД в дневное время.

Большое значение имеет выявление эпизодов ночной гипотензии, так как дальнейшее снижение и так низкого ночного АД потенциально опасно развитием гипоперфузионных осложнений, а клиническое проявление гипотонии в ночное время, может быть маскировано и отчасти быть бессимптомной. В ночное время эпизоды гипотензии зарегистрированы только у 12% (n=38) больных по САД и у 4%(n=13) по ДАД соответственно.

При сравнении частоты встречаемости эпизодов гипотонии в дневные и в ночные часы, оказалось, что чаще эпизоды гипотонии у этих больных встречаются в дневное время, разница статистически значимая (p=0,004 для ИВГ САД и p<0,001 для ИВГ ДАД ). Возможно, это связанно с проводимой терапией ХСН и приемом лекарственных средств, который, как правила, осуществляется в дневное время суток.

Дальнейший анализ данных показал, что частота наличия эпизодов гипотензии не зависит от ФВ ЛЖ. Примерно с одинаковой частотой они были зарегистрированы как у больных со сниженной ФВ ЛЖ (ИВГ САД 24ч. 29%(n=74) и 22% (n=57) – по ИВГ ДАД24ч.), так и у пациентов с сохранной ФВ ЛЖ (ИВГ САД 24ч. 29% (n=20) и 31% (n=22) по ИВГ ДАД24ч. соответственно), разница статистически недостоверная (р=0,164).

Так же не выявлено связь частоты эпизодов гипотензии с тяжестью заболевания. Статистически значимая разница между группами II-IIIФК ХСН по наличию эпизодов гипотензии ИВГ получена не была.

Надо отметить, что намного чаще эпизоды гипотензии регистрировались у больных с ишемической этиологии ХСН, чем у больных с ДКМП или ДГС: 32%(n=76)по ИВГ САД против 19%(n=17) в группе с ХСН неишемической этиологии, р=0,021. Последнее, вероятнее всего, связанно с проводимой терапией: больные с ИБС достоверно чаще принимали нитраты: 20%(n=40) против 4%(n=3) и ИАПФ: 67%(n=142) против 35%(n=29). Дополнительный прием нитратов (плюс к ИАПФ) может явиться причиной ночной гипотонии, что у больных с ишемической этиологии ХСН чревато ухудшением коронарного кровотока.

Также чаще наблюдались эпизоды гипотонии у больных с АГ в анамнезе по сравнению с больными остальных групп (ИBГ САД 24ч – у 40% больных с АГ в анамнезе против 18% и 34% больных с АГ и без нее соответственно).

Таким образом, более чем у половины больных ХСН II-IIIФК отмечается невысокий уровень АД, отсутствие достаточного снижения АД ночью (тип «нондиппер») или его повышение (тип «найтпикер»), при отсутствии различий в зависимости от величины ФВ ЛЖ, выраженности декомпенсации ХСН и проводимой терапии.

Этиология ХСН влияет на характер изменения суточного профиля АД у больных II-IIIФК ХСН. Пациенты с ДГС имеют более высокие цифры АД, высокую вариабельность АД и меньшее число эпизодов гипотонии. У пациентов с ИБС при отсутствии ночного снижения АД (в 53% случаев), чаще всего наблюдаются эпизоды гипотонии по САД24ч (32%). Суточный профиль АД у больных с ДКМП можно охарактеризовать как «монотонную гипотонию» с индексом серьезной гипотонии (у 22%) и минимальной вариабельностью АД (в 57% случаев) и днем и ночью.

Наличие сопутствующей АГ при ХСН определяет не только более высокие цифры АД, но и большую вариабельность давления с наименьшей частотой эпизодов гипотоний на протяжении суток. Больные с ХСН, имевшие в анамнезе АГ, исчезнувшую со временем не отличаются от пациентов с ХСН без АГ по цифрам АД и типам изменений суточного профиля АД, демонстрируя тип «монотонной гипотонии» на протяжении суток.

Оптимальная терапия ХСН (ИАПФ+БАБ) незначительно снижает средний уровень АД, не меняя достоверно его суточных колебаний.

Факторы, влияющие на 5-летнюю выживаемость больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии, с сохранной и со сниженной ФВ ЛЖ

В данной работе было предпринята попытка помимо наиболее важных клинических факторов, выявить показатели СМАД, влияющие на прогноз больных с ХСН.

Проводился анализ пятилетней смертности 327 пациентов, включенных в исследование. За все время наблюдения - 5 лет - умерли 57 (17,4%) больных. Этот показатель ниже, чем в большинстве подобных исследований (15,60,64,103).

Относительно невысокая смертность больных в нашем исследовании может частично объясняться умеренной выраженностью симптомов (IIФК – 77%), молодым возрастом (ср. возраст - 58 (10,3) лет) с меньшим количеством сопутствующих заболеваний и факторов риска, умеренно сниженной ФВ ЛЖ (36,1%), проводимой терапией (58,1% - больных принимали блокаторы РААС и 60,2%– БАБ) и тщательным контролем за пациентами в процессе длительной терапии.

Анализ причин смертности в нашем исследовании обнаружил известные к настоящему времени закономерности в распределении причин смертности при ХСН (137,183,147). Подавляющее большинство смертей были сердечной причины (84,2% от общего количества умерших) и 15,8% смертельных исходов относились к несердечным. Из всего количества сердечных смертельных исходов 38,5% приходилось на ВСС, 28% на смерть в результате прогрессирования ХСН и 17,5% на фатальный ИМ. Распределение механизмов смерти соответствует данным по общей и внезапной смертности в клиническом исследовании ATLAS (169), где доля ВСС составила 48%.

Для выявления возможных предикторов неблагоприятного исхода заболевания проводилось сравнение характеристик выживших (n=270) и умерших (n=57) больных: пациенты не различались по возрасту и полу. В тоже время у умерших чаще регистрировался III ФК ХСН (42% против 21%, р<0,001), более низкая ФВ ЛЖ (29% против 36%), увеличенные размеры ЛЖ и более низкий уровень офисного САД (116 против 122мм рт ст). Все больные, у которых причиной развития ХСН была ДГС оказались в группе выживших (13% против 0%, р=0,004) и у 61 % из них имела место сопутствующая АГ (39% в группе умерших).

Переменные, которые при проведении межгруппового сравнения дали достоверные различия мы включили в однофакторный анализ модели пропорциональных рисков Кокса.

По результатам однофакторного анализа, возраст и пол, в нашем исследовании, не показали достоверного влияния на прогноз больных с ХСН.

Как и ожидалось, независимым предиктором плохой выживаемости, среди клинических факторов риска, являлась принадлежность к более высокому ФК ХСН, что подтверждено данными крупномасштабных протоколов (15,193, 207). Пятилетняя выживаемость пациентов с III ФК ХСН (смертность 32% (n=24) была достоверно (р=0,0013) хуже выживаемости больных со IIФК ХСН (смертность 13% (n=33). При регрессионном анализе в модели пропорциональных рисков Кокса, ОР смерти для больных с III ФК ХСН увеличивался в 2,8 раза.

До настоящего времени спорны и противоречивы данные о влиянии ФВ ЛЖ на прогноз больных с ХСН (60,112,193). При анализе 5 летней выживаемости обнаружено значительное и статистически значимое увеличение смертности в группе больных c ФВ ЛЖ < 35,3%(n=147)(Медиана): 28% ( n=41) против 10% (n=15) среди больных с ФВ ЛЖ 35,3%, p=0,0001. Больные, ФВ ЛЖ которых была выше или равна этому значению, демонстрировали значимо лучшую выживаемость – снижение ОР смерти для них составило 72 %.

В нашем исследовании, сниженный ИМТ оказался фактором, достоверно влияющим на прогноз больных с ХСН. Смертность в группе пациентов с ИМТ 25,9кг/м2 (n=76) составила 30%(n=23), а в группе больных с ИМТ >31,4кг/м2(n=74) достоверно меньше - 9% (n=7), p=0,001, при этом, снижение ОР смерти больных с ИМТ 26-31,4кг/м2 составило 55% (95% ДИ 0,28-0,73; р=0,006) по сравнению с группой больных с значением ИМТ (25,9кг/м2). Как известно из литературы, низкий индекс массы тела (ИМТ) является одним из главных независимых факторов риска повторных госпитализаций и смертности больных с ХСН (73). По данным исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction, 1984-1990), снижение массы тела на 6% и более у пациентов с ХСН является фактором, отрицательно влияющим на выживаемость (59).

Достоверно лучший прогноз отмечался у больных с более низкими значениями ср. ЧСС. При делении по квартилям ср. ЧСС, смертность у пациентов с ЧСС > 71уд/мин (верхний квартиль) составила 32% (n=24) против 10% (n=8), по сравнению с больными с ЧСС 60 уд/мин (нижний квартиль) (р=0,0009).

В подавляющем большинстве литературных источников преобладает точка зрения, что именно высокое артериальное давление является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Исследования последних десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное прогностическое значение высокого САД в увеличении риска сердечно-сосудистой и общей смертности у больных с АГ (81), хотя в случае с ХСН наблюдается прямо противоположное влияние АД на прогноз.

Во многих эпидемиологических и когортных исследованиях фактором плохого прогноза выступает не повышенное АД, в отличие от больных с АГ, а наоборот - гипотония.

Способность поддерживать высокое АД при тяжелой СН считается показателем относительно сохранной насосовой функцией сердца при наличии соответствующей периферической компенсации, соответственно, САД используется в качестве одного из параметров для прогнозирования выживаемости у больных с ХСН.

У больных, включенных в исследование, отмечалась лучшая выживаемость при более высоких цифрах офисного АД: для группы с САД >115 мм рт.ст. снижение ОР смерти составило 54% по сравнению с больными с САД 115 мм рт.ст.

Эти результаты совпадают с данными мета-анализа, по данным которого более высокое САД (у больных с систолической дисфункцией ЛЖ) является благоприятным прогностическим признаком в отличие от остальной популяции (50). Аналогичные результаты были получены в условиях замкнутой популяции (округ Олмстед, Миннесота) (182), в Роттердаме (145) и Хиллингдоне (Великобритания)(65). Данные этих исследований также свидетельствуют о том, что повышение системного АД сопровождается улучшением выживаемости больных с ХСН.

В нашем исследование смертность больных с САД 115 мм рт.ст (n=97) составила 27% (n=26), а в группе больных с САД 121-134 мм рт.ст (n=90) – 11% (n=10), разница статистически значимая (р=0,006) и снижение ОР смерти для больных с САД -121-134 мм рт.ст составило 40% (ОР=0,60 95% ДИ 0,44-0,81; p=0,0056) по сравнению с больными с САД 115 мм рт.ст.

Необходимо отметить, что зависимость между смертностью и уровнем САД у больных с ХСН имеет форму коритообразной кривой, самая высокая смертность в нашем исследовании наблюдается при значении САД 115 мм рт.ст., самая низкая при уровне САД 121-134 мм рт.ст., а по мере дальнейшего повышения САД, выявляется тенденция постепенного увеличения смертности.

Выявленная нами «корытообразная» зависимость смертности от САД у больных с ХСН также согласуются данными других исследований. Наименьшая смертность от всех причин у больных с легкой и умеренной систолической дисфункцией ЛЖ (30% ФВ ЛЖ > 50%) зарегистрирована в диапазоне 130-140 мм рт. ст., со значительным увеличением смертности у пациентов с САД ниже 110 мм рт. ст. (DIG), 120 мм рт. ст. (EPRP), достоверным увеличением смертности при САД выше 150 мм рт. ст. (в базе данных EPRP) и тенденцией к увеличению смертности в том же диапазоне по базе данных DIG (47).

U-образную взаимосвязь САД со смертностью можно объяснить двумя возможными механизмами: с одной стороны, АГ – известный фактор риска, который отрицательно влияет на выживаемость (один конец U), и с другой стороны – уровень САД, снижение которого указывает на нарушение насосной функции сердца в условиях декомпенсированной или тяжелой дисфункции ЛЖ, в результате чего повышается смертность (второй конец U). В той же работе была установлена линейная взаимосвязь САД со смертностью у больных с тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ < 30%), где более высокое САД указывает на лучший прогноз (47).

При анализе кривых дожития не было обнаружено статистически значимой разницы между выживаемостью больных с ДАД<80мм рт.ст. (n=149) и 80мм рт.ст. (n=164) р=0,122. Однако, при регрессионном анализе установлена обратная линейная зависимость между смертностью и уровнем ДАД: чем выше ДАД, тем ниже смертность (уравнение регрессии у=-3,3х+26; r=0,96; p<0,01)

В последние годы получены убедительные данные о связи повышенных значений пульсового АД с поражением органов-мишеней и повышенных частотой ССО при проспективных наблюдениях у больных с АГ(107). Как известно, пульсовое давление отражает степень ригидности стенок крупных артерий, их жесткость и отчетливо коррелирует с развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений. По данным исследования PIUMA, при снижении пульсового давления менее 53 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистой смертности у больных с АГ уменьшается более чем в 6 раз 97).

Мы изучали влияния пульсового АД на прогноз больных с ХСН. В отличие от больных с АГ, при ХСН не повышенное, а низкое ПАД ассоциируется с плохим прогнозом – ОР смерти был на 42% ниже у больных с ПАД>44 мм рт.ст. по сравнению с больными с ПАД 44 мм рт.ст. Зависимость смертности от значений ПАД так же имеет форму корытообразной кривой: чем ниже ПАД, тем выше смертность до определенного его значения. В нашем исследовании самая низкая смертность определялся при значений ПАД - 44-49 мм рт. ст. а далее она аналогично офис. САД увеличивается.

На прогноз благоприятно влияло в нашем исследовании и наличие АГ. Пятилетняя выживаемость лиц с ХСН и АГ (n=131) была статистически значимо лучше, и снижение относительного риска смерти для них составило 65% (ОР =0,35 95% ДИ 0,19-0,65; р=0,0009) по сравнению с больными, не имеющими АГ (n=141). Промежуточное положение занимала подгруппа больных с ХСН, имевшая АГ в анамнезе (n=55). Риск смерти этих больных был выше, чем при ХСН с АГ (ОР=1,43 95% ДИ 0,69-2,71; p=0,42) и ниже, чем при ХСН с низким или нормальным АД (ОР=0,73 95% ДИ 0,53-1,016; р=0,116). Роль АГ как одного из важных предикторов лучшего прогноза больных ХСН выявлялась и в других работах (96, 26).

Из проводимой терапии лишь применение ИАПФ оказывало достоверное влияние на прогноз, снижая риск смерти больных с ХСН на 72% (р=0,002). В нашем исследовании, ни при сравнении групп выживших и умерших, ни при однофакторном анализе терапия БАБ не являлась фактором улучшающим прогноз этих больных, хотя во многих исследованиях лечение БАБ также снижало риск смерти (26).

Таким образом, фактором негативного прогноза у больных с ХСН, в отличие от больных с АГ выступает не повышенное АД, а наоборот - гипотония. Уровень офисного САД (115мм рт. ст.) и ПАД (44мм рт. ст.) статистически значимо ухудшают 5-летнюю выживаемость больных с ХСН II-IIIФК, что не зависит от этиологии, тяжести ХСН, величины ФВ ЛЖ и терапии. Наличие АГ у больных с ХСН - определяет лучший прогноз.

Среди многочисленных изучаемых параметров СМАД только низкие ночные значения САД (<103 мм рт.ст.), низкая ВСАД ночью, и отсутствие эпизодов гипотонии по ИВГ САД днем отрицательно влияли на выживаемость больных с ХСН.

В отличие от больных с АГ, у которых отсутствие адекватного снижения АД в ночные часы и особенно его повышение, являются независимыми факторами риска ССО (30), нам не удалось выявить взаимосвязи между типами изменений ночного АД (СИ САД и ДАД) со смертностью больных с ХСН. Наоборот, повышенное САДн, выступало как фактор улучшения выживаемости у этих больных. При значениях САД ночью >103мм рт.ст. ОР смерти снижался на 54% (р=0,05).

Как известно из литературных данных, низкая вариабельность ритма сердца у больных с ХСН ассоциируется с плохим прогнозом (148,168,191). Предполагается, что «монотонный» суточный ритм АД, по аналогии низкой ВРС, также может влиять на прогноз больных с ХСН.

Общеизвестно, что системы нейрогуморальной регуляции типа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ренин – ангиотензин -альдостероновой, также, претерпевая достаточно закономерные ритмические изменения, играют важную роль в формировании и в регуляции эндогенного и экзогенного компонентов профиля АД (28). К определяющим факторам молекулярного звена нейрорегуляции относят цикличность изменений активности баро-и хеморецепторов сосудов, альфа – бета-рецепторов сердечно-сосудистой системы. Из них важнейшим признается волнообразное изменение в течение суток чувствительности барорецепторов (157).

При развитии ХСН одними из первых начинают страдать механизмы барорефлекторной регуляции, что играет важную роль в нейрогуморальной гиперактивации и прогрессировании заболевания (143,79,99,49).

В крайних ситуациях стресса, таких как сердечная недостаточность, когда нарушена равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы (максимально повышен тонус СНС и снижена парасимпатическая регуляция), все механизмы мобилизованы, и находятся в крайней степени напряжения для поддержания гомеостаза, система не обладает дополнительным резервом к изменчивости (вариабельности) и это может отразится и на профиль АД, по полной аналогией с ВРС и будет отдавать картинку «стабильного» ритма АД.

По результатам однофакторного анализа ВСАДн <7,5мм рт. ст. статистически достоверно влияла на 5 летнюю выживаемость больных с ХСН. Отмечалось снижение смертности у больных с более высокими значениями вариабельности САДн (>15мм рт. ст) на 76% (ОР=0,24 95% ДИ=0,08–0,69, р=0,027) по сравнению с больными с ВСАДн<7,5мм рт. ст.

Немаловажную роль в изменении ВАД в дневные часы играют и психоэмоциональные, социальные факторы, питание, физическая активность, в связи с чем она не может отражать истинную ВАД больных с ХСН. Лишь в состоянии покоя - ночью, когда этих активностей нет, в большей степени проявляется истинно «ригидный» ритм АД, отражающий нарушение и дисрегуляцию вегетативной нервной системы, что определяет повышение риска смерти больных с ХСН и ВСАДн <7,5 мм рт. ст. на 85% (р=0,04).

Пятилетняя смертность у больных с ВСАДн <7,5мм рт. ст. (n=49) составила 27% против 8% - у больных с ВСАДн>15 мм рт.ст. (n=36), (p= 0,03).

Учитывая значимое влияние низкой вариабельности САДн на прогноз больных с ХСН, мы сравнили характеристики больных в зависимости от значения вариабельности САДн. Больные с низкой ВСАДн были достоверно моложе: 55 (9,6) против 61 (9,2) лет (р<0,01), чаще имели в качестве причины ХСН ДКМП (29% против 8,3% р=0,03) и реже ДГС (4%, против 17% р=0,03), у них ХСН реже сочеталась с наличием АГ (18% против 58% р<0,001). Не удивительно, что показатели офисного САД: 115[110;122] мм рт.ст., против САД 130[119;140] (р<0,01) и ДАД 74[70;80] мм рт.ст., против ДАД 80[76;80] (р=0,008) были достоверно ниже у пациентов с ХСН и с сниженной ВСАДн. При СМАД разница в САДн между больными со сниженной (106[101;114]мм рт. ст) и сохранной ВСАДн (126[106;132] мм рт. ст) достигала 20мм рт. ст (р=0,0001) и на 12% реже отмечалось не снижение давления ночью (тип «нон-диппер»).

Важно, что больные с низкой вариабельностью ночного САД характеризовались достоверной дилатацией сердца (КДР ЛЖ 7,0[6,4;7,3] см против 6,2[5,7;6,8] см, р=0,009) и сниженной ФВ ЛЖ (33[28;36]% против 38[34;40]%, р=0,003), в сравнении с теми у кого ВСАДн была сохранена или повышена, хотя достоверной корреляционной взаимосвязи между показателями СМАД и ФВ ЛЖ, объемами сердца выявлено не было.

Очевидно, что с прогрессированием ХСН происходит ремоделирование сердца, снижение сердечного выброса, уровня системного АД, нарушается регуляция сосудистого тонуса и утрачивается барорефлекторный ответ, соответственно снижается вариабельность АД, что является маркером повышенного риска смерти. Низкая вариабельность САДн выявляется гораздо раньше, чем мы видим снижение средних показателей АД и может использоваться как предиктор ухудшения состоянии больных с ХСН и прогрессирования болезни.

Факт отрицательного влияния повышенной вариабельности АД (независимый фактор риска поражения органов-мишеней) на прогноз у больных с АГ хорошо известен (30). В нашем исследовании удалось установить взаимосвязь «пониженной» вариабельности систолического АД в ночные часы у больных с ХСН с отягощенным прогнозом, даже у пациентов с легкой и умеренной ХСН (II—III ФК ХСН ), у которых регуляция АД нарушена меньше, чем при финальных стадиях декомпенсации. Иными словами, даже в пределах, все еще «нормального», «сохранного» состояния больных, нам удалось найти закономерность, прямо противоположную той, что наблюдается при АГ, где именно повышенная вариабельность АД связана с ухудшением прогноза больных.

В отличие от больных с АГ, высокие значения показателей утренней динамики АД: утр. максимум САД24, ДАД24, величина утр. подъема САД и ДАД, макс. скорость изменения САД, ДАД, которые были характерны для группы больных с повышенной вариабельностью, так же определяли лучшую выживаемость больных с ХСН.

Таким образом, низкая вариабельность АД определяет тяжесть клинического течения, выраженность расстройств гемодинамики и плохой прогноз больных с ХСН, а нормальная и высокая вариабельность АД при ХСН не связана с показателями гемодинамики, выраженностью симптомов ХСН, чаще встречается при сопутствующей АГ и определяет группу пациентов наименьшего риска.

Сравнение кривых дожития больных в зависимости от ИВГ по САД 24ч показало на первый взгляд парадоксальный результат - снижение ОР смерти на 51% для больных с наличием эпизодов гипотензии по сравнению с больными не имеющими таковых (ОР=0,49 95%ДИ=0,27-0.89, р=0,047). В результате более детального подгруппового анализа выяснилось, что на смертность больных влияет лишь наличие эпизодов гипотензии в дневное время суток. Смертность больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (n=239) составила 21% (n=49) против 9% (n=8) в группе больных с эпизодами гипотензии(n=87), p=0,013; (ОР=0,46 95% ДИ=0,25 – 0,86, р=0,042).

Полученные результаты в известной степени меняют наше представление об истинной опасности эпизодов гипотонии в дневные часы у больных с ХСН, особенно находящихся на терапии препаратами, способствующими снижению АД. Ожидаемого ухудшения прогноза, в результате ограничения кровотока в жизненно важных органах (ишемия мозга, миокарда и почек) не происходит.

Для объяснения возможных причин лучшей выживаемости в этой группе, нами проведено сравнение характеристик больных с наличием и отсутствием эпизодов гипотонии по САДд. По возрасту, полу, ФК ХСН группы не различались между собой, сопутствующая АГ чаще встречалась у больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ(45% против 26%, р<0,05), а ишемическая этиология у пациентов с эпизодами дневного снижения АД (83% против 69%, р<0,05). Все показатели СМАД (ср. САД24, день, ночь, ДАД24ч, день, ночь, мин САД, мин. ДАД) были ниже у больных, имевших эпизоды гипотонии (р<0,001). То есть у этих больных абсолютное снижение САД до достижения выбранного критерия «гипотония» составляло 20-35 мм рт.ст (25%-75% процентиль).

Главные различия между группами касались терапии ХСН, а именно частоты приема ИАПФ: 70% в группе с эпизодами гипотонии против 52% у больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (р=0,0032). Роль положительного влияния ИАПФ на прогноз больных с ХСН, особенно при сниженной систолической функции ЛЖ, не вызывает сомнений (85). Аналогичные результаты опубликованы и для пациентов с сохранной ФВ ЛЖ (83). В нашем исследовании риск смерти у больных, находившихся на терапии ИАПФ был достоверно снижен, на 72%: ОР = 0,28 (95% ДИ 0,168-0,451, p=0,000017). Для исключения влияния терапии, мы проанализировали прогноз больных с ХСН, не принимавших ИАПФ (n=127) в зависимости от эпизодов гипотонии. В этом случае смертность у пациентов с эпизодами гипотонии (n=24) и без них (n=103) достоверно не различалась: 25% против 32% (р=0,504). Хотя и в этом случае наличие дневного снижения АД не ухудшало прогноза. Можно предположить, что при фиксированном и низком сердечном выбросе, когда повышение АД невозможно, эпизоды гипотонии могут отражать сохранную вариабельность ритма. Кроме того, у больных с ХСН меньшее внутриаортальное давление (снижение посленагрузки) даже облегчает систолическое опорожнение скомпрометированного левого желудочка. Видимо реально опасную гипотонию при ХСН нужно определять не по цифрам АД, а по маркерам ухудшения кровоснабжения и функции органов мишеней (тропонин, креатинин, МНУП, мозговой кровоток и тп).

Смертность среди больных, принимавших ИАПФ (n=170) в группе с отсутствием эпизодов гипотонии (n=113) составила 13%(n=15) против 3,5%(n=2) (p=0,046) в группе лиц с эпизодами гипотонии (n=57). Одним из объяснений этому может служить тот факт, что при применении более, «высоких» рекомендуемых доз ИАПФ, обеспечивающих улучшение прогноза, одновременно растет и риск эпизодов гипотонии. К сожалению, ограничением ретроспективных анализов является невозможность учесть все изменения терапии и тем более доз препаратов, используемых в лечении, но связь между эффективностью ИАПФ и возможным снижением АД косвенно подтверждается тем, что при одновременном включении в многофакторный анализ фактора «терапия ИАПФ» (с ФК ХСН, ФВ ЛЖ и наличием эпизодов гипотонии по САДд), последний утрачивал свою статистическую значимость влияния на прогноз (р=0,077).

Таким образом, среди всех изучаемых параметров суточного профиля АД, по данным однофакторного анализа, на 5-летний прогноз отрицательно влияли только низкие ночные значения САД (<103мм рт.ст.) и низкая вариабельность АД.

Сниженная ВАД днем характеризуется отсутствием эпизодов гипотонии, в условиях фиксированного низкого сердечного выброса, да еще на фоне лечения нейрогормональными модуляторами. При этом, снижение АД довольно хорошо переносится больными с ХСН, т.к. снижение посленагрузки, как уже сказано выше, облегчает работу скомпрометированного левого желудочка.

Сниженная вариабельность АД ночью наблюдается преимущественно при сниженной ФВ ЛЖ и имеет такое же значение, как и днем. Иными словами, «точка перехода» от АГ к ХСН по регуляции сосудистого тонуса выявляется гораздо раньше появления необратимых клинических проявлений декомпенсации (II-III ФК). В этих случаях появление «монотонной гипотонии» (проявляющейся уже у пациентов с ХСН и АГ в анамнезе) может использоваться как предиктор плохого прогноза больных с ХСН и стимул к более активному лечению.

Многофакторный анализ

Все представленные выше клинические параметры и показатели СМАД, которые при однофакторном анализе имели уровень значимости <0,05, были включены в многофакторную модель определения пропорционального риска по методу Кокса. При введении поправки на пол, возраст и с учетом типа терапии, из всех рассматриваемых клинических факторов в настоящей работе самостоятельное прогностическое значение сохранили только принадлежность IIIФК ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, терапия ИАПФ, а среди показателей СМАД: низкая вариабельность ночного САД (<7,5 мм рт.ст.) и отсутствие дневных эпизодов гипотензии по САД.

Надо отметить, что в присутствии фактора «терапия ИАПФ», оба параметра СМАД, отражающие низкую вариабельность АД, утрачивали свое влияние на прогноз больных с ХСН. При его удалении, все три оставшихся показателя: тяжесть ХСН, сократимость ЛЖ и низкая вариабельность АДн или отсутствие эпизодов гипотонии днем сохраняли влияние на прогноз. Иными словами, низкая вариабельность АД продолжает оставаться предиктором плохого прогноза пациентов с ХСН, наряду с тяжестью декомпенсации и выраженности снижения сократимости миокарда.

Включение всех трех предикторов в регрессионный анализ, увеличивало риск смерти 2,9 раза (ОР=2,9 95% ДИ 1,27-6,60) р=0,0034. При отсутствии этих факторов риска у больных со IIФК ХСН, ФВ ЛЖ>35,3% и сохранной ВАД смертность составила 11,5% (n=12) против 30% (n=6) (р=0,040) в группе больных с ХСН IIIФК, с ФВ ЛЖ<35,3% и низкой ВАД.

При сочетании только двух независимых предикторов высокого риска смерти больных с ХСН(ее тяжести-IIIФК и низкой вариабельности АД днем - отсутствие эпизодов гипотонии по ИВГ САДд) ОР смерти повышается в 9,2раза (95% ДИ 3,29-25,6, р=0,0004), с 4,2%(n=3) до 38%(n=18) (р<0,0001).

При сочетании прогностических факторов: III ФК ХСН и ВСАДн<7,5 мм рт.ст. ОР смерти увеличивается 3,9 раза ( 95% ДИ 1,39-10,67 ;р=0,028).

Таким образом, наиболее важными факторами, негативно влияющими на прогноз больных с ХСН, среди показателей СМАД при однофакторном анализе и сохраняющими свою значимость при многофакторном анализе явились – низкая вариабельность САД ночью (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие эпизодов гипотензии по САД днем (на фоне терапии ИАПФ).

ВЫВОДЫ

1.У больных с ХСН II-III ФК в среднем отмечается невысокий уровень АД в течение суток. По данным СМАД 26% больных имеют повышенное АД, в сравнении с 14% по данным офисного измерения АД. Более высокий уровень среднесуточного, дневного, ночного АД имеют место у больных с ДГС, в сравнении с больными ИБС и ДКМП, которые не различаются по характеристикам суточного ритма АД.

2. Больные с ХСН II-IIIФК характеризуются измененным суточным профилем АД с отсутствием достаточного снижения АД ночью (тип «нондиппер») или его повышением (тип «найтпикер») более чем у половины больных. Изменения суточного ритма АД при ХСН не зависят от величины ФВ ЛЖ, выраженности декомпенсации (ФК ХСН) и проводимой терапии ИАПФ + БАБ.

3. Повышенная вариабельность АД (либо по САД, либо по ДАД) в течение суток регистрируется у 37% больных с ХСН, статистически значимо чаще в группе больных с ДГС, по сравнению с группами ИБС и ДКМП. У 27% выявлена пониженная вариабельность АД с ВСАД <7,5мм рт ст., при которой размеры и объемы ЛЖ были достоверно больше и ФВ ЛЖ соответственно ниже по сравнению с больными с нормальной и повышенной вариабельностью АД.

4. Эпизод(ы) существенной гипотензии по ИВГ на протяжении суток встречаются у 39% больных с ХСН II-IIIФК, достоверно наиболее часто у больных с ИБС (32%), в сравнении с ДКМП (22%) и, тем более, ДГС (12%).

5. У больных с ХСН и АГ регистрируются более высокие цифры офисного АД, высокая вариабельность АД с ночной гипертонией и редкими эпизодами гипотонии на протяжении суток, в то время как у больных с ХСН без АГ и с АГ в анамнезе имеет место одинаковый тип суточного профиля АД в виде «монотонной гипотонии».

6. Взаимосвязь офисного САД и ПАД с 5-летней смертностью у больных с ХСН II-IIIФК имеет «корытообразную» форму с минимумом в диапазоне 121-134 мм рт. ст. для САД и 44-49 мм рт. ст. для ПАД, и эта связь сохраняется независимо от ФВ ЛЖ, этиологии и тяжести ХСН. Низкий уровень офисного САД(115мм рт.ст.) и ПАД(44мм рт.ст.) статистически значимо ухудшают, а наличие АГ - улучшает пятилетнюю выживаемость больных с ХСН.

7. При однофакторном анализе среди параметров суточного профиля АД, на прогноз отрицательно влияют низкие ночные значения САД (<103 мм рт.ст.), низкая вариабельность ночного САД (<7,5 мм рт.ст.) и отсутствие дневных эпизодов гипотензии по САД.

8. Основными факторами определяющими негативный пятилетний прогноз больных с ХСН при многофакторном анализе (модель Кокса), оказались: IIIФК ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, отсутствие терапии ИАПФ и два показателя СМАД – низкая ВСАД ночью <7,5 мм рт. ст и отсутствие эпизодов гипотензии в дневные часы.

8. Сочетание трех независимых предикторов: тяжесть ХСН (IIIФК), низкая ФВ ЛЖ<35,3% и отсутствие эпизодов гипотензии в дневные часы достоверно увеличивает риск 5-летней смертности больных с ХСН (в 2,9 раза). Сочетание только тяжести ХСН (III ФК) с низкой вариабельностью САД ночью увеличивает риск смерти в 3,9 раз, а с отсутствием эпизодов гипотензии днем - в 9,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии, с сохранной и со сниженной систолической функцией ЛЖ и синусовым ритмом, находящихся на стандартном терапии ХСН (включающем ИАПФ, БАБ) необходимо проведение СМАД, позволяющее:

- более точно выявлять наличие АГ

- оценивать суточный ритм АД и его вариабельность в дневные и ночные часы.

2. Больные с ХСН и АГ имеют лучший прогноз, но требуют коррекции гипертонии, в том числе в ночные часы. Больные с ХСН при наличии АГ в анамнезе, исчезнувшей в процессе прогрессирования декомпенсации, имеют аналогичные показатели суточного профиля АД, параметры гемодинамики и особенности течения болезни и прогноз, как и пациенты с ХСН при нормальном и низком уровне АД (ХСН без АГ).

3. При оптимизации терапии больных ХСН необходимо учитывать высокую распространенность нарушения суточного ритма АД в виде недостаточного ночного снижения АД и/или ночного повышения АД с формированием кривой суточного АД по типу «монотонной гипотонии», являющейся предиктором плохого прогноза больных.

3. Лечение больных с ХСН должно проводиться с использованием оптимальных доз нейрогормональных модуляторов ИАПФ (и БАБ), несмотря на возможные эпизоды снижения АД, тк подобная терапия достоверно улучшает выживаемость пациентов с декомпенсацией.

4. Формальное наличие эпизодов гипотонии не ухудшает прогноз больных с ХСН и для определения потенциальной опасности гипотонии у больных с ХСН, необходимо ориентироваться на маркеры поражения органов – мишеней (тропонин и МНУП, креатинин и СКФ, трансаминазы, мозговой кровоток и тп).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т, Беленков Ю.Н.,Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности

2. Агеев Ф.Т. Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Мареев В.Ю., Мартыненко А. В., Ситникова М.Ю., Фомин И.В., Шляхто Е.В. Хроническая сердечная недостаточность. "ГЕОТАР-Медиа", М.,2010.-336c

3. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7(1):112-115.

4. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике:особенности контингента, диагностики и лечения ( по материалам исследования ЭПОХА –О-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004;5(1):4-7.

5. Александрия Л.Г., Терешенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка./Кардиология 2000;

6. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998-2002годов). Всероссийская конференция ОССН:”Сердечная недостаточность, 2005 год” –М., 2005. – с.31-32.

7. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Знакомтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Журнал Сердечная недостаточность. 2000;2:1-9

8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.Сердечная недостаточность. 2000;Т1, №1, с 4-6

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью./Москва, Инсайт, 1997-80c

10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины. Журнал”Кардиология”,2008;2: 6-16

11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т.,Даниелян М.О. от имени рабочей группы ОССН. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных с ХСН в реальной практике (по обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. ЖСН,2003;3(4):116-120.

12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции. "ГЕОТАР-Медиа", М.,2006.

13. Беленков Ю.Н., Фомин И.В. Мареев В.Ю. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4(1):26-30.

14. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7(3):3-7.

15. Герасимова В.В. оценка функционального состояния и прогноз больных с выраженой сердечной недостаточностью (ретроспективное десятилетнее наблюдение): Автореф. Дис…канд.мед.наук. Москва, 1991;20с

16. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения). Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва.2001.

17. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК (третий пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (Прил. 2): 31.

18. Кобалава Ж.Д,. Котовская Ю.В «Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение»/ Москва-1999г

19. Комаров Ф. И., Ольбинская Л. И., Чапаев Б. А. Влияние курения и употребления кофе на показатели артериального давления при суточном мониторировании. Клин. Мед. 1995; 73: 46-48.

20. Константинова Е.В. Сравнительная эффективность эналаприла, карведилола и их комбинации в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточности //дисс. канд. мед.наук. 2000г.

21. Котовская Ю. В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида. Дисс. Канд.мед.наук М. 1997.

22. Кукушкин С.К. Маношкина Е.М. Суточное мониторирование артериального давления (учебное пособие)ю под общей редакцией В.М.Шамарина, МГМСМУ, 2001.

23. Лопатин Ю. М., Рогоза А.Н., Атьков О. Ю., Беленков Ю.Н. Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при хронической сердечной недостаточности// Кардиология 1993; 8: 55-60.

24. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7(4):164-171.

25. Национальные рекомендации ЩССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвёртый пересмотр). Журнал «Сердечная недостаточность» 2013; 81(7):379-472.

26. Пертухина А.А. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 30-летного наблюдения): Автореф. Дис…канд. наук. Москва, 2008.

27. Преображенский Д.В.,Столярова И.И., Сидоренко Б.А.Шарошина А.И., Стеценко Т.М. “Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией”. Журнал “Справочник поликлинического врача» 2004; 5:17-21.

28. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. “Суточное мониторирование артериального давления”, -М : ИД»Медпрактика-М» 2007г.

29. Ратова Л.Г, Дмитриев В.В, С.Н.Толпыгина, И.Е.Чазова «Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике», Consilium Medicum, Том 3/N 13/2001. Приложение

30. Рогаза А.Н, Ощепкова Е.В. Цагареишвили, Ш.Б.Гориева «Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии», пособие для врачей -2007г

31. Рогоза А.Н, Суточное мониторирование артериального давлени. Сердце 2002;1(5):240-243.

32. Рогоза А.П.,Никольский В.П., Ощепкова Е.И. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы). Под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. М. Москва, AND, 1997; cт. 52

33. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? (по результатам исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив 2006;9:61-71.

34. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? Терапевтический архив 2006;8:14-19.

35. Терешенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е. и соавт. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью.//Кардиология 1998;2:43-46

36. Терешенко С.Н.,Кобалава Ж.Д., Демидова И.В,Моисеев В.С. //Тер. Архив 1997; 12: 40-43

37. Фомин И.В. Агеев Ф.Т. и соавт. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.:Хроническая сердечная недостаточность М.: ГЕОТАР-Медия, 2010. с. 7-77.

38. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской федерации – последные 10 лет. Что дальше? Сердце. 2007;6(3):1-6.

39. Шляхто Е. В., Ситникова М.Ю. Современные методы оценки прогноза при сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2009; 6(56): 322-334.

40. Щербинина У.В., Бадин Ю. В., Вайсберг А.Р., и др. Динамика этиологических причин формирования ХСН в репрезентативной выборке Нижегородской области за 9 лет наблюдения (1998-2007гг). Всероссийская конференция ОССН:”Сердечная недостаточность, 2007 год” –М., 2007. – с.38.

41. Ярынкина Е.А. Суточные колебания артериального давления у больных эссенциальной гипертензией и особенности его нейрогуморальной регуляции в утренние часы: автореф. Дис. Канд.мед.наук. Киев 2000.

42. Adams JF Jr, Lindenfeld J. Heart Failure Society of America 2006 comprehensive heart failure practice guideline. J Cardiac Failure 2006;12:10-38

43. Adams KF, Dunlap SH, Sueta CA, et al: Relation between gender, etiology, and survival in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 28:1781-1788.

44. Anand IS, Rector TS, Kuskowski M, et al. Effect of baseline and changes in systolic blood pressure over time on the effectiveness of valsartan in the Valsartan Heart Failure Trial. Circ Heart Fail 2008;1:34-42.

45. Anwar Y.A., White W.B. Ambulatory Monitoring of Bloot Pressure. In: White WB, ed Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. Totowa, NJ: Humana Press, 2001:57-75.

46. Arnand IS, Fisher LD, Chiang Y-T et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-HeFt). Circulation. 2003;107(9):1278-1283.

47. Ather S., Chan W,. Chillar A., Aguilar D., Pritchett. M., Ramasubbu K., Wehrens X., Deswal A., Bozkurt B. Association of SBP with mortality in patients with HF with reduced systolic function. Am H J 2011; 161:567

48. Bigger JT Jr. Diuretic therapy, hypertension,and cardiac arrest. N Engl.J Med 1994;330:1899-900

49. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, Nelson SD, Cody RJ. Parasympathetic withdrawal is an integral component of autonomic imbalance in congestive heart failure: demonstration in human subjects and verification in a paced canine model. J Am Coll Cardiol. 1991;18:464-472.

50. C. E. Raphael, Z.I. Whinnett, M Fontana..Quantifying the paradoxical effect of higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart 2009;95:56-62

51. Canesin MF, Giorgi D, Oliveira MT Jr, et al. Ambulatory blood pres­sure monitoring of patients with heart failure. A new prognosis marker. Arq Bras Cardiol 2002;78:83-9.

52. Caruana M.F. Dante G. et al. Ambulatory blood pressure monitoring of patients with congestive heart failure. A new prognosis marker\\Arq. Bras. Cardiol.2002;78:153-166

53. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-71.

54. Christ M, Laule-Kilian K, Hochholzer W et al. Gender-specific risk stratification with B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: insights from the B-type nartiuretic peptide for acute shortness of breath evaluation study. J Am Coll Cardiol. 2006;48(9):1808-1812.

55. Chua TP, Clark AL, Amadi A, Coats AJS. Relationship between chemosensitivity and the ventilatory response to exercise in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;27:650-657.

56. Chua TP, Ponikowski PP, Webb-Peploe K, et al: Clinical characteristics of chronic heart failure patients with an augmented peripheral chemorflex. Eur Heart J 1997;18:480-486.

57. Cicoira M, Davos C, Florea V, et al. Chronic heart failure in the very elderly: clinical status, survival, and prognostic factors in 188 patients more than 70 years old. Am Heart J 2001; 142:174-80.

58. Cleland JG, Swedberg K, Follath et al. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003; 24(5): 442-463.

59. Clugston G.A. Global nutrition problems and novel foods / G.A. Clugston, Т.Е. Smith // Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 2002. - Vol.11, suppl.6. -P100-111.

60. Cohn J.N., Archibald D.G.,Ziesche S. et al CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13

61. Cohn JN. Blood pressure and cardiac performance. Am J Med 1973; 55:351-61.

62. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. On behalf of the membership of the advisory council to improve outcomes nationwide in heart failure. Am J Cardiol. 1999;83(2A):115-119.

63. Cowburn PJ, Cleland JGF, Coats AJS, Komajda M: Risk stratification in heart failure. Eur Heart J 1998; 19:696-712.

64. Cowie M.R., Fox KF, Wood DA et al. Hospitalization of patients with heart failure: a population-based study. Eur Heart J. 2002; 23 (11): 877-885.

65. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505-10.15.

66. Cruickshank JM. The role of coronary perfusion pressure. Eur Heart J 1992;13(Suppl D):39-43.

Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M,et al. Body mass and survival in patients with chronic heart failure without cachexia: the importance of obesity. J card Fail 2003;9:29-35.

67. Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M,et al. Body mass and survival in patients with chronic heart failure without cachexia: the importance of obesity. J card Fail 2003;9:29-35.

68. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH. The prognostic value of B-type nartiuretic peptide in patients with acute cjrjnary syndromes. N Engl J Med. 2001;345(14):1014-11021.

69. Deng MC, De Meester JM, Smits JM et all. Effect of receiving a heart transplant: analysis of a national cohort entered on to a waiting list, stratifitied by heart failure severity. Comparative Outcome and Clinical Profiles in Transplantation (COCPIT) Study Group. BMJ. 2000;321(7260):540-545.

70. Diaz R.A.,Obasohan A.,Oakley C.M.Prediction of outcome on dilated cardiomyopathy. Heart J 1987;58:393-399.

71. Dibner-Dunlap M: Arterial or cardiopulmonary control of sympathetic nerve activity in heart failure? Am J Cardiol 1992;70:1640-1642.

72. Dodt C., Breckling U, Derad I,. et al. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans associated with nighttime sleep and morning arousal. Hypertension.1997;30:71-76.

73. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. / The SOLVD Investigators. // N Engl J Med 1991; v. 325: p. 293-302.

74. Ellenbogen KA, Mohanty PK, Szentpetery S, et al: Arterial baroreflex abnormalities in heart failure: reversal after orthotopic cardiac transplantation. Circulation 1989:7951-58.

75. ESH-ESC Guidelines Committee. 2003 European Society of HypertensiondEuropean Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003;21:1011-53.

76. Ferguson DW, Abbound FM, Mark AL. Selective impairment of baroreflex-mediated vasoconstrictor response in patients with ventricular dysfunction. Circulation 1984;69:451-460.

78. Ferguson DW, Berg WJ, Roach PJ, et al: Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity. Am J Cardiol 1992;69:523-531.

79. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS. Clinical and hemodynamic correlates of sympathetic nerve activity in normal humans and patients with heart failure: evidence from direct microneurographic recordings. J Am Coll Cardiol. 1990;16:1125-1134

80. Ferrari R, Ceconi C, De Giuli F, Panzali A, Harris P. Temporal relations of the endocrine response to hypotension with sodium nitroprusside. Cardioscience 1992;3:51-9.

81. Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D., et al. Is pulse pressure useful in predicting risk of coronary heart-disease? The Framingham Heart Study // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 354-360.

82. Fratolla A,Parati G,Cuspidi C.et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertens 1993;11:1133-7.

83. Fu M, Zhou J, Sun A et al., Efficacy of ACE inhibitors in chronic heart failure with preserved ejection fraction –A meta analysis of 7 prospective clinical studies. International Journal of Cardiology 2012;155: 33–38.

84. Fukuda M, Goto N, Kimura G. Hypothesis on renal mechanism of non-dipper pattern of circadian blood pressure rhythm. Med Hypotheses. 2006;67:802– 806.

85. Garg R.Yusuf S.,for the Cjllaborative Group jn ACE Inhibitor Trials.Overview of randomizedtrials ot angiotensin-conventing enzynie inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. //JAMA1995;v. 273-p.1450-1456

86. Ghali JK, Kadakia S, Bhatt A, et al. Survival of heart failure patients with preserved versus impaired systolic function: the prognostic impli­cation of blood pressure. Am Heart J 1992;123:993-7.

87. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Systolic blood pres­sure at admission, clinical characteristics, and outcomes in patients hospitalized with acute heart failure. JAMA 2006;296:2217-26.

88. Giaconi S, Levanti C,Fommei E et al. Microalbuminuria and casual and ambulatory blood pressure monitoring in normotensives and in patients with borderline and mild essential hypertention. Am J Hypertens. 1989; 2(4):259-61.

89. Giles T.D.,Kerut E.K.,Roffidel L. et al. The influence of dose of angiotensinconverting enzyme inhibitor on systolic blood pressure variability in heart failure: a substady of the ATLAS trial.\\Blood Press. Monit.2001;2001;6:81-4

90.Glasser SP. Circadian variations and ahronotherapeutic implications for cardiovascular management. A focus on COER verapamil. Heart Dis. 1999;1:226-232.

91. Goldenberg H, Moss AJ, McNitt S, et al. for the MADIT-II investiga­tors. Inverse relationship of blood pressure levels to sudden cardiac mortality and benefit of the implantable cardioverter-defibrillator in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2007;49:1427-33.

92. Gosse P, Ansoborlo P, Lemetayer P, Clementy J. Left ventricular mass is better correlated with arising blood pressure than with office or occasional blood pressure. Am J Hypertens 1997; 10:505-510.

93. Gould KL. Quantification of coronary artery stenosis in vivo. Circ Res 1985;57:341-53

94. Grassi G, Giannattasio C, Saino A, et al: Cardiopulmonary receptor modulation of plasma rennin activity in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1988;11:92-99.

95. Grieve DAA, Clark AL, McCann GP, Hillis WS. The Ergoreflex in patients with chronic stable heart failure. Int J Cardiol 1999;68:157-164.

96. Grogsn M,Smyth H.C.,Gersh B.J.,Wood D.L. Left ventricular dysfunktion due to atrial fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1992;69 :1570-1573.

97. Gropelli A, Omboni S, Parati G, Manchia G. Evaluation of noninvasive blood pressure monitoring devices Space labs 90202 and 90207 versus resting and ambulatory 24-hour intraarterial blood pressure. Hypertension 1992; 20 (2): 227-32.

98. Gropelli A. et al. Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking. J. Hypertens. 1992; 10: 495-499.

99. Guzzetti S, Cogliati C, Turiel M, Crema C, Lombardi F, Malliani A. Sympathetic predominance in the progression of chronic heart failure. Eur Heart J. 1995;16:1100-1107.

100. Hartikainen J,Tarkiainen I, Tahvanainen K et al. Circadian variation of cardiac autonomic regulation during 24h bed rest. Clin Physiol. 1993;13:185-196.5

101. Heistad DD, Abboud FM, Mark AL, Schmid PG. Interaction of baroreceptor and chemoreceptor reflexes: modulation of the chemoreceptor reflex by changes in baroreceptor activity. J Clin Invest 1974;53:1226-1236.

102. Herlitz J, Wikstand J, Denny M, et al. Effects of metoprolol CR/XL on mortality and hospitalizations in patients with heart failure and history of hypertension. J Card Failure 2002;8:8-14.

103. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W. B., Levy D. The epidemiology of heart failure. The Framingham Study.//J Am Coll Cardiol 1993; v. 22 (suppl A), p. 6-13.

104. Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the AmericanCollege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005;46:1-82.

105. Huynh BC, Rovner A, Rich MW. Long-term survival in elderly patients hospitalized for heart failure: 14-year follow-up from a prospective randomized trial. Arch intern Med 2006; 166:1892-8.

106. J. Kastrup, H. Wroblewski, J. Rolighed Christensen and N. Wiinberg\\ Diurnal blood pressure profile in patients with severe congestive heart failure: Dippers and non-dippers// Scand. J.Clinical & Laboratory Investigation1993; 53:577-583

107. Jolda-Mydlowska B, Kobusiak-Prokopowicz M, Slawuta A,Witkowka M. Pulse pressure as a prognostic indicator of organ damage in patients with essential hypertension. Pol Arch Med Wewn. 2004;111 (5): 527-35

108. Kannel W.B.,Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Coronary heart disease and atrial fibrillation: The Framingham Study.//Am Heart J 1983; 106: 389-396.

109. Kapiotis S, Jilma B, Quehenberger P. et al. Morning hypercjagulability and hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment FI+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. Circulation 1997;96:19-21

110. Kario K, Matsua T, Kobayashi H, et al. Noctural fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996;27:130-135.

111. Kario K, Pickering TG, Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study. Circulation 2003; 107:1401-1406.

112. Kelly T.L.,Cremo R., Nielsen C., Shabetai R. Prediction of outcome in latestage cardiomyopathy.// Am Heart J 1990; v. 19: p 1111-1121.

113. Kihara M, Takahashi M, Nishimoto K, et al. Autonomic dysfunction in elderly bedfast patients. Age Ageing 1998;27:551-5.

114. Kim-Gau NG. Survey of automated noninvasive blood pressure monitors. J Clin Eng 1994; 452-75.

115. Kimura G. Sodium, kidney, and circadian rhythm of blood pressure. Clin Exp Nephrol. 2001;5:13-18.

116. Koike A, Koyama Y, Itoh H, et al. Prognostic significance of cardiopulmonary exercise testing for 10-year survival in patients with mild to moderate heart failure. Jpn Circ J 2000; 64:915-20.

117. Kruger C.,Lahm T., Zugek C et al. Heart rate variability enhances the prognostic value of established parameters in patients with chronic heart failure// Eur Heart J. 1999; 20(Supp): 90.

118. Langdon CG, Packard RS. Doxazosin in hypertension: Results of a general practice study in 4809 patients. Br J Clin Pract 1994; 48 (6): 293-8.

119. Lee TT,Chen J,Cjhen DJ,et al. The association between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart j 2006;151:76-83.

120. Lee WH, Packer M. Prognostic importance of serum sodium concentracion and its modification by converting-enzyme inhibition in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1986;73(2):257-267.

121. Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, et al. Activity of the sympathetic nervous system and renin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J Cardiol 1982;49: 1659-66.

122. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al: Long term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Heart J Suppl 2002; 347:1397-1402.

123. Levy D.,Kenchaiah S., Larson M/G/. Et al. Long –term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347:1887-1889.

124. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11):1424-1433.

125. Lilian Grigorian-Shamagian, MD, PhD, Jose Ramon Gonzalez-Juanatey. Association of Blood Pressure and Its Evolving Changes With the Survival of Patients With Heart Failure, Journal of Cardiac Failure Vol. 14 2008;7; 561-568.

126. Linsell C.R., Lightman S.L.,Muller P.E., Bronn M.J. Causon R.D. Circadian rhythm of epinephrine and norepinephrine in man // J. Clin Endocrinol Metab. 1985;60:1210-5

127. Lise Bankir, Murielle Bochud, Marc Maillard, Pascal Bovet, Anne Gabriel, Michel Burnier Nighttime Blood Pressure and Nocturnal Dipping Are Associated With Daytime Urinary Sodium Excretion in African Subjects \\ Hypertension April 2008 p-891-898

128. Manchia G, Bertinieri G. Mechanisms of blood pressure measurements variability in man. Clin Exp Theor Pract 1985; A7: 167-78.

129. Mann S.J., James G. D., Wang R. S., Pickering T. G. Elevation of ambulatory systolic blood pressure in hypertensive smokers: a case-kontrol study. JAMA. 1991;265: 2226-2228.

130. Mansoor G. Review of Spacelabs medical ambulatory blood pressure monitoring software version 2.00.03 for Win 98,Win 98SE,Win2K and Win XP. Blood Press Monit. 2003; 8: 135-136.

131. Marfella R, Gualdiero P, Siniscalchi M, Verza M, Varzano S, Esposito K, Giugliiano D. Morning blood pressure peak, QT intervals,and sympathetic activity in hypertensive patients. Hypertension. 2003;41(2):237-43.

132. Marin-Neto JA, Pintya AO, Gallo L Jr, et al: Abnormal baroreflex control of heart rate in decompensated heart failure and reversal after compensation. Am J Cardiol 1991;67:604-610.

133. Marler JR, Price TR, Clark GL et al. Morning increase in onset of ischemic stroke.Stroke.1989;20(4):473-6.

134. Massie BM,Edep ME, Shah NB, Tateo IM Differences between primary care physicians and cardiologists in management of congestive heart failure:relation to practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 1997 Aug;30(2):518-26

135. May O., Arieldsen H. The diurnal variation in blood pressure should be calculated from individually given day- and nighttime. Mat. Of XIXth Congress of the Euopean Society of Cardiology, Aug 24-28, 1997,Stockholm, Sweden. Abst. P. 37-63.

136. McCloskey DI, Mitchell JH. Reflex cardiovascular and respiratory responses originating in exercising muscle. J Physiol 1972; 224:173-187.

137. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.

138. Messerli FH, Mancia G, Conti R, et al. Dogma disputed: can aggres­sive lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary ar­tery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-93.

139. Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K, et al. Influence of heart rate, blood pressure, and beta-blocker dose on outcome and the differences in outcome between carvedilol and metoprolol tartrate in patients with chronic heart failure: results from the COMET trial. Eur Heart J 2005;26:2259-68

140. Michio Fukuda *, Norihiko Goto, Genjiro Kimura Hypothesis on renal mechanism of non-dipper pattern of circadian blood pressure rhythm\\ Medical Hypotheses (2006) 67, 802–806

141. Minaker KL, Meneilly GS, Young JB, Landsberg L, Stoff JS, Robertson GL, et al. Blood pressure, pulse, and neurohumoral responses to nitroprusside-induced hypotension in normotensive agingmen. J Gerontol 1991;46:151-4.

142. Mitchell G.F., Vasan R.S., Keyes M.J. et al. Pulse Pressure and Risk of New-Onset Atrial Fibrillation. JAMA. Feb. 21, 2007;297:709-715.

143. Mohanty PK, Arrowood JA, Ellenbogen KA, et al: Neurohumoral and hemodynamic effects of lower body negative pressure in patients with congestive heart failure. Am Heart J 1989;118:78-85.

144. Moroni C.,De Biase L.,Pannarale G et al. blood pressure circadian rhythm and variability in subjects with severe congestive heart failure.\\Blood Press 1998;7:282-285.

145. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, et al. The prognosis of heart failure in the general population: The Rotterdam Study. Eur Heart J 2001;22:1318-27.

146. Muller JE. Circadian variation in cardiovascular events. Am J Hypertens. 1999 Feb; 12(2Pt2): 35S-42S

147. Naraang R., Cleland JGF, Erhardt L, et al. Mode of death in chronic heart failure. A request and proposition for more accurate>

148. Nolan J, Batin PD, Andrews R et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: Results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998; 98:1510.

149. O Brien E, Asmar R, Beilin L,et al. on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension Recommendations for Conventional, Ambulatory and Home Blood Pressure Measurement. J. Hypertens 2003;21:821-848

150. O Brien E, Scheridan J, O Malley K. Dippers and nondippers (letter). Lancet 1988;2:397.

151. O Brien E,Asmar R., Beilin L. et al. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement Hypertension 2005;23:697-701.

152. O’Brien E, Sheridan J. O’Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988; 2:327.

153. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, et al. Relation between noctural decline in blood pressure and mortality. Am J Hypertens 1997;10:1201-1207.

154. Osterziel K.J., Rohrig N., Dietz R., et al. Influence of captopril on the arterial baroreceptor reflex in patients with heart failure// Europ. Heart J. 1988; 9 (10): 1137-1145.

155. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006; 355(3):251-259.

156. Owens P, O’Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischemic events? Heart 1999; 82: 477-81.

157. Parati G.,Di Rienzo M,Bertinieri G,Pomidossi G,Casadei R,Groppelli A,Pedotti A,Zanchetti A,Mancia G. Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24-hour intraarterial blood pressure monitoring in humans. Hypertension. 1998 Aug;12(2):214-22

158. Philippe van de Borne,Michel Abramowicz,Serge Degre et al/ Effects of chronic congestive heart failure on 24-houer blood pressure and heart rate patterns: a hemodynamic approach.\\Am Heart J. 1992;123:998-1004

159. Pickering T.G. Sleep, Circadian rhythms and cardiovascular disease //Cardiovasc Rev Reports 1980;1: 37-47

160. Pickering T.G. James G.D. Determinants and consequences of the diurnal rhythm of blood pressure. Amer. J. Hypertens. 1993. V.6; 6: 1665-1695.

161. Pickering T.G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations. Dippers and non-dippers. // Circulation 1990; 81: 700-2

162. Pickering T.G. The influence of daily activity on ambulatory blood pressure. Am Heart J. 1988; 116: 1143.

163. Pickering TG., Kaplan NM.,Krakoff LR. Et al. American Society of hypertension Expert Panel. Conclusion and recommendations on the clinical use of home (self) and ambulatory blood pressure monitoring. Am J. Hypertens 1996; 9(1): 1-11.

164. Pickering Th, Harshfield G, Blank S. et al. Behavioral determinants of 24 hour blood pressure patterns in borderline hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 5): 589-92.

165. Piepoli M, Clark A, Volterrani M, et al: Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic and ventilatory responses to exercise in patients with chronic heart failure. Circulation 1996; 93:940-952.

166. Piepoli M, Clark FL, Coats AJS. Muscle metaboreceptors in hemodynamic, autonomic, and ventilatory responses to exercise in man. Am J Physiol 1995;269:1428-1436.

167. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. Cohn J., Levine T., Olivari M., et al. N Engl J Med 1984;311:819-23.  

168. Ponikowski P., Anker SD., Chua TP., et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopatic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79: 1645-1650.

169. Poole-Wilson PA, Uretsky BF, Thygesen K, et al: Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003; 89: 42-48.

170. Portaluppi F., Montanari L.,Firlini M. et al. Consistent changes in the circadian rhythms of blood pressure and atrial natriuretic peptide in congestive heart failure\\Chronobiol.Int. 1991;8:432-9

171. Portaluppi F.,Bagni B.,degli UE.,Montanari L., Cavallini R., Transforini G. et al. Circadian rhythms of atrial natriuretic peptide, renin, aldo- sterone, cortisol, blood pressure and heart rate in normal and hyper- tensive subjects. J Hypertens 1990;8(1):85 – 95.

172. Portaluppi F.,Vergnani L.,ManfrediniR. Et al. Endokrine mechanisms of blood pressurebrhythms. Ann NY Acad Sci.1996;783:113-131.

173. Pousset F, Masson F, Chavirovskaia O, et al. Plasma adrenomeduliin, a new independent predictor of prognosis in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21:1009-14.

174. Redon J, Gomez-Sanchez M,Baldo E. et al. Microalbuminuria is correlated with left ventricular hyperthrophy in male hypertensive patients. J. Hyperthens 1991;9 (Suppl 6):S 148-9

175. Rickli H, Kiowski W, Brehm M, et al. Combining low-intensity and maximal exercise test results improves prognostic prediction in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42:116-22.

176. Robbins M,Francis G, Pashkow FJ, et al. ventilator and heart rate responses to exercise: better predictors of heart failure mortality than peak oxygen consumption. Circulation 1999; 100:2411-7

177. Rouleau JL, Roecker EB, Tendera M, et al. Influence of pretreatment systolic blood pressure on the effect of carvedilol in patients with se­vere chronic heart failure: the Carvedilol Prospective Randomized Cu­mulative Survival (COPERNICUS) study. J Am Coll Cardiol 2004;43:1423-9.

178. Rowell LB, O’Learly DS. Reflex control of circulation during exercise: chemoreflexes and mechanoreflexes. J Appl Physiol 1990;69:407-418.

179. Sachdeva A, Weder AB. Nocturnal sodium excretion, blood pressure dipping, and sodium sensitivity. Hypertension. 2006;48:527–533.

180. Schillaci G, Verdecchia P,Benemio G, Porcellati C. Blood pressure rise and ischemic stroke. Lancet. 1995;346:1366-7

181. Schmieder R.E.,Veelken R., Gatzka Ch.D.et al. Predictors for hypertensive nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J. Hypertens.1995.V.13, N-3.P.357-365.

182. Senni M, Tirboulloy CM, Rodeheffer RJ, et al: Congestive Heart Failure in the community: trends, incidence, and survival in a 10 year period. Arch Inter Med 1999; 159:29-34.

183. Solomon S. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients. Circulation. 2004; 110: 2180.

184. Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Interaction of baroreceptor and chemoreceptor reflex control of sympathetic nerve activity in normal humans. J Clin Invest 1991;87:1953-57.

185. Sopher S.M., Smith M.L., Eckberg D. L. et al. Autonomic pathophysiology in heart failure: carotid baroreceptor-cardiac reflexes//Amer. J. Physiol. -1990; 259: H689-H696.

186. Staessen J A,Bieniaszewski L,O Brien ET. Et al/ An epidemiological approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood Pressure Monitoring 1996;1:13-26

187. Staessen J. Bieniaszewski L. O’Brien E. et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. Hypertention 1997; 29:30-39.

188. Staessen JA, Birkenhager W, Bulpitt CJ, Fagard R, Fletcher AE, Lijnen P, Thijs L, Amery A. The relationship between blood pressure and sodium and potassium excretion during the day and at night. J Hypertens. 1993;11:443– 447.

189. Sterns DA, Ettinger SM, Gray KS, et al: Skeletal muscle metaboreceptor exercise responses are attenuated 195. in heart failure. Circulation 1991; 84:2034-2039.

190. Synder P.,Hobson JA, MorrisonDP, et al. Changes in respirations,heart rate, and sistolic pressure in human sleep. J Appi Physiol 1964;19:417-422.

191. Szabo B., van Veldhuisen D., van der Veer N., et al: Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure secondary to idiopatic or ischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79: 978-980.

192. Terrovitis JV, Fnastasiou-Nana MI, Alexopoulos GP, et al. Prevalence and prognostic significance of anemia in patients with congestive heart failure treated with standart vs high doses of enalapril. J Heart Lung Transplant 2006; 25:333-8.

193. The prognosis in the presence of coronary artery disease. Califf R., Bounous P., Harrell F., et al. Congestive heart failure (ed. By Braunwald E., Mock B., Watson J.), New York, Grune and Stratton, 1982;31-40.

194. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293

195. Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI, et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden cardiac death. N Engl J Med. 1987;316:1524-1518.

196. Tuck M.L., Stem N., Sowers J.R. Enhanced 24-hour norepinephrine and renin secretion in young patients with essential hypertension: Relation with the circadian pattern of arterial blood pressure. // Am J. Cardiologie 1985;55:112-5.

197. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Pede S, Porcellati C. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension. Hypertension 1998; 32: 983–8.

198. Vida n M,T,.Bueno H.,Wang Y. et al The relationship between systolic blood pressure on admission and mortality in older patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2010;12:148-155.

199. Vinay Thohan, William C Little. Is a higher blood pressure better in heart failure? Heart January 2009 Vol 95 ;1:4-5

200. Walsh JT, Charlesworth A, Andrews R, et al. Relation of daily activity levels in patients with chronic heart failure to long-term prognosis. Am J Cardiol 1997; 79:1364-9.

201. Wayne L. Miller, MD, PhD AND Hadi N. Skouri, MD »Chronic Systolic Heart Failure, Guideline-Directed Medical Therapy, and Systemic Hypotension Less Pressure but Maybe More Risk (Does This Clinical Scenario Need More Discussion?)» Journal of Cardiac Failure Vol. 15 2009;2: 101-107.

202. White WB, Dey HM, Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertension. Am Heart J 1989;118:782-795

203. White WB. Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and rate. Blood Press Monit. 2001;6:63-72.

204. Wiinberg N,bang LE, Wachtell K. et al. 24-h Ambulatory blood pressure in patients with ECG – determined left ventricular hyperthrophy:left ventricular geometry and urinary albumin excretion –a LIFE substudy. J Hum Hypertens. 2004;18 (6):391

205. Williams BR, Nichol MB, Lowe B, et al. Medication use in residential care facilities for the elderly. Ann Pharmacother 1999;33:149-55.

206. Willich SN, Linderer T, Wegascheider K, et al. Increased morning incidence of myocardial infarction in the ISAM study. Absence with prior beta-adrenergic blockade. ISAM study group. Circulation. 1989;80:853-858.

207. Wilson J.R.,Schwartz J.S.,Sutton S.J. et al. Prognosis in severe heart failure: Relation to hemodynamic measurements and ventricular ectopic activity. //J Am Coll Cardiol 1983; v.2: p403-410.

208. Young JB, Farmer JA: The diagnostic evaluation of patients with heart failure. In Hospendud JD, Greenberg BH (eds): Congestive Heart Failure. 1994, Springer-Verlag, New York, pp 597-621.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Прогностические факторы при СН

(представлены лишь наиболее изученные факторы)

Демографические характеристики, данные анамнеза и клинического обследования Пол, возраст, расовая принадлежность, ФК по NYHA, ИМТ, низкая приверженность к лечению Признаки задержки жидкости, набухание шейных вен, третий тон сердца, низкое САД, повышение ЧСС Сахарный диабет, почечная недостаточность, депрессия, ХОБЛ, синдром обструктивного апноэ сна, периодическое (волнообразное) дыхание Ишемическая этиология СН, ранее перенесенный ИМ Стандартные лабораторные анализы Натрий сыворотки Ферменты печени, билирубин Креатинин сыворотки/клиренс креатинина/ расчетная СКФ Азот мочевины крови/мочи и маркеры повреждения трубочек нефронов Альбумин сыворотки Мочевая кислота Гемоглобин Гематокрит Тропонин I/T Соотношение содержания альбумина и креатинина в моче Нейрогормоны и цитокины1 Активность ренина плазмы Ангиотензин II Альдостерон Катехоламины Эндотелин -1 Адреномодуллин Натрийуретические гормоны2 Вазопрессин/Ко-пептин Провосполительные цитокины Растворимый ST-2 Галектин-3 Маркеры баланса коллагена

Электрофизиологические показатели Ширина комплекса QRS Гипертрофия ЛЖ ФП Сложные желудочковые аритмии Вариабельность ритма сердца Показатели визуализирующих методов исследования Конечно-диастолический размер и фракция укорочения ЛЖ Кардиоторакальный индекс при рентгенографии грудной клетки Индекс движения стенок ЛЖ3 ФВ Размер левого предсердия Рестриктивный тип наполнения ЛЖ/короткое время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ Функция ПЖ3 Воспаление (МРТ с контрастированием), содержание железа (МРТ при талассемии) Амилоидоз (МРТ с контрастированием) Наличие ишемии и «Уснувшего» миокарда, аритмогенного субстрата Показатели, связанные с пробами с физической нагрузкой (покой/нагрузка) Максимальное потребление кислорода(VO2; в норме >20мл/кг/мин)4 Наклон кривой вентиляционного эквивалента/VCO2 Тест 6-минутной ходьбы(в норме >600м)4 Сердечный индекс (в норме >2,5л/мин/м2) Конечно - диастолическое давление в ЛЖ/давление заклинивания легочной артерии ( в норме <12 мм рт.ст.)

1 – Этот список не полный, и многие другие циркулирующие факторы также могут иметь прогностическое значение.

2 - повышение уровня BNP и NT-proBNP.

3 - нет унифицированных нормативных значении и «точек разделения» для нормы и патологии.

4- переносимость физическои нагрузки в значительнои степени зависит от уровня тренированности, возраста и пола больного; здесь указаны нормальные значения для лиц моложе 65 лет.

Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2013; 81(7): 379-472.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Классификация хронической сердечной недостаточности ОССН (2002г)

Функциональные классы ХСН

I Функциональный класс ХСН – ограничение физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/ или замедленным востановлением сил.

II Функциональный класс ХСН – незначительное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.

III Функциональный класс ХСН – заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов.

IV Функциональный класс ХСН – невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появлениея дискомфорта; симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности.

Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр.) Журнал Сердечная Недостаточность. 2013; 81(7): 379-472.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Параметры физической активности у больных с различными ФК ХСН

ФК ХСН	Дистанция 6- минутной ходьбы, м
I	426 - 550
II	301 – 425
III	151 – 300
IV	<150

Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН

(третий пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2009; 2(52):64-106.