WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 
<< ГЛАВНАЯ [ АГРОИНЖЕНЕРИЯ ] [ АСТРОНОМИЯ ] [ БЕЗОПАСНОСТЬ ] [ БИОЛОГИЯ ] [ ЗЕМЛЯ ] [ ИНФОРМАТИКА ] [ ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ ] [ ИСТОРИЯ ] [ КУЛЬТУРОЛОГИЯ ] [ МАШИНОСТРОЕНИЕ ] [ МЕДИЦИНА ] [ МЕТАЛЛУРГИЯ ] [ МЕХАНИКА ] [ ПЕДАГОГИКА ] [ ПОЛИТИКА ] [ ПРИБОРОСТРОЕНИЕ ] [ ПРОДОВОЛЬСТВИЕ ] [ ПСИХОЛОГИЯ ] [ РАДИОТЕХНИКА ] [ СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО ] [ СОЦИОЛОГИЯ ] [ СТРОИТЕЛЬСТВО ] [ ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ ] [ ТРАНСПОРТ ] [ ФАРМАЦЕВТИКА ] [ ФИЗИКА ] [ ФИЗИОЛОГИЯ ] [ ФИЛОЛОГИЯ ] [ ФИЛОСОФИЯ ] [ ХИМИЯ ] [ ЭКОНОМИКА ] [ ЭЛЕКТРОТЕХНИКА ] [ ЭНЕРГЕТИКА ] [ ЮРИСПРУДЕНЦИЯ ] [ ЯЗЫКОЗНАНИЕ ] [ РАЗНОЕ ] КОНТАКТЫ
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Все научные работы  >>  Диссертации
Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 |
4
|

« УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ. Н.Н.БЛОХИНА На правах рукописи ...»

-- [ Страница 4 ] --

Как видно из представленной таблицы общая эффективность режима гемцитабин+капецитабин крайне низкая. Относительно удовлетворительные результаты получены при лечении метастазов в забрюшинные и шейно-надключичиные лимфоузлы — 12,5% и 14,3% соответственно. Также в этих группах зарегистрированы стабилизации у 31,2% и 37,5% пациенток соответственно.

Хуже результаты лечения отмечены при метастатическом поражении печени, легких, костей. Объективный эффект получен только в группе больных с метастазами в легкие и составил 9,1%, стабилизация зарегистрирована в 18,2% случаев. У 2 (66,7%) женщин с метастазами в печень получена непродолжительная стабилизация (в среднем 2 мес.). В остальных случаях, при наличие прогрессирования метастазов РШМ в паховые л/узлы, печень, кости, селезенку указанный режим лечения гемцитабин+капецитабин оказался неэффективным — у всех больных зарегистрировано дальнейшее прогрессирование.

На рис. 7 и 8 построены по Каплан-Майеру графики времени до прогрессирования и выживаемости у больных в группе гемцитабин+капецитабин.

Время до прогрессирования у -7

Рис.7. Время до прогрессирования у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших гемцитабин+капецитабин

Общая выживаемость больных распространенным/рецидивирующим-8

Рис.8. Общая выживаемость больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших гемцитабин+капецитабин.

Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших 2 линию химиотерапии, составила 2,0 мес. Медиана общей выживаемости для группы капецитабин+гемцитабин составила 7,0 мес.

4.3. ТОКСИЧНОСТЬ 2 ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ ГЕМЦИТАБИН+КАПЕЦИТАБИН У БОЛЬНЫХ
РАСПРОСТРАНЕННЫМ/РЕЦИДИВИРУЮЩИМ РШМ

Анализ токсичности 2 линии химиотерапии распространенным/ рецидивирующим РШМ представлен в таблице 37.

Наиболее частым видом токсичности у изучаемой комбинации препаратов была гематологическая. Причем, лейкопения и нейтропения являлись наиболее частыми проявлениями данного вида токсичности. Лейкопения II ст. отмечена у 52,4% пациенток из изучаемой группы больных. I ст. лейкопении была 33,3% и III ст. — у 14,3 больных, IV ст. — не отмечалось. Преобладала нейтропения I и II ст. — у 85,7% женщин. В связи с нейтропенией III ст. у 3-х больных доза гемцитабина была редуцирована на 25%, а так же потребовалась отсрочка курса химиотерапии на 57 дней до восстановления показателей крови.

Таблица 37

Общая токсичность II линии химиотерапии у больных
распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших
гемцитабин+капецитабин (n=21)

Токсичность I степень II степень III степень IV степень
Гематологическая
Лейкопения 7/33,3 11/52,4 3/14,3 0/0
Нейтропения 10/47,6 8/38,1 3/14,3 0/0
Тромбоцитопения 17/80,9 3/14,3 1/4,8 0/0
Анемия 6/28,6 13/61,9 2/9,5 0/0
Желудочно-кишечная
Тошнота 9/42,9 11/52,3 1/4,8 0/0
Рвота 10/47,6 9/42,9 0/0 2/9,5
Анорексия 10/47,6 10/47,6 1/4,8 0/0
Диарея 6/28,6 14/66,7 0/0 1/4,8

Астения 8/38,1 13/61,9 0/0 0/0
Ладонно-подош-
венный синдром 		4/19,0 6/28,6 0/0 0/0
Нефротоксичность 1/4,8 2/9,5 0/0 0/0


Еще одним частым видом гематологической токсичности являлась тромбоцитопения I ст., которая была у 80,9% больных. Как правило, тромбоцитопения развивалась после проведения, как минимум 2 курсов химиотерапии. При этом тромбоцитопения IIIII степени была у 4 больных после проведения 4 курсов химиотерапии.

Развитие анемиим II ст. наблюдалось наиболее часто — у 13 (61,9%) пациенток, получавших гемцитабин+капецитабин. Анемия III ст. была у 2 (9,5%) женщин после проведения уже 2 курсов химиотерапии. Для коррекции анемии использовались гемотрансфузия у 1 больной в сочетании с эритропоетинами.

Желудочно-кишечная токсичность характеризовалась тошнотой, рвотой, диареей, анорексией. Зарегистрирован один случай мукозита I ст. после 1 курса химиотерапии. Тошнота II ст. была у 52,3% пациенток, рвота II cт. отмечена в 42,9% случаев. Для купирования тошноты и рвоты всем пациенткам, как и в предыдущих группах, назначались антиэметики из группы блокаторов рецепторов серотонина.

Еще одним, характерным видом токсичности была диарея III ст., которая была отмечена у большинства женщин — 95,3%. Тяжелая диарея IV cт. развилась у 1 больной после первого курса химиотерапии капецитабин+гемцитабин, дальнейшее лечение было остановлено.

Анорексия зафиксирована у всех больных РШМ, получавших лечение II линии. В основном отмечалась анорексия I и II ст. — у 10 (47,6%) женщин соответственно при проведении первых 2 курсов терапии.

Нефротоксичность I ст. развилась только у 1 женщины после проведения 4 курсов химиотерапии. Вместе с тем, у 2 пациенток отмечена нефротоксичность II ст. после 2 курсов лечения, причем у одной из них с явлениями острой задержки мочи, в связи чем, дальнейшее лечение было остановлено.

Ладонно-подошвенный синдром, характерный при использовании капецитабина, отмечен у 4 — 19% (I ст.) и 6 — 28,6% (II ст.) пациенток изучаемой группы. В связи с токсичностью ст. была произведена редукция дозы капецитабина на 25%, а одной больной — замена капецитабина на карбоплатин.

Среди прочих нежелательных явлений зарегистрировано 2 случая развития острого тромбоза на 7 и 15 дни цикла — дальнейшее лечение прекращено. Острое кровотечение из половых путей, потребовавшее гемотрансфузии, развилось у одной больной на 1 курсе химиотерапии. Острый инфаркт миокарда зарегистрирован на 11 день 1 курса у одной пациентки, в дальнейшем больная переведена на симптоматическое лечение. Зафиксирована один случай острой смертьи на 9 день 1 курса химиотерапии.

Токсичность по числу курсов

Данные о токсичности по числу курсов представлены в таблице 38. Общее число оцененных курсов химиотерапии составило 50.

Таблица 38

Токсичность по числу курсов у больных в группе
гемцитабин+капецитабин (n=92)

Токсичность I степень II степень III степень IV степень
Гематологическая число курсов, на которых развилась токсичность, n/%
Лейкопения 5/5,4 20/21,7 3/3,3 0/0
Нейтропения 5/5,4 16/17,4 3/3,3 3/3,3
Тромбоцитопения 18/19,5 5/5,4 2 /2,2 0/0
Анемия 10/10,9 25/26 2 /2,2 0/0
Желудочно-кишечная
Тошнота 17/18,5 22/23,9 1/1,0 0/0
Рвота 12/13 14 /15,2 0/0 1/1,0
Диарея 16/17,4 4/4,3 0/0 2/2,2
Анорексия 15/16,3 21/22,8 1/1,0 0/0

Астения 18/19,5 23/25 0/0 0/0

Ладонно-подошвенный синдром 18/19,5 14/15,2 0/0 0/0
Нефротоксичность 4/4,3 3/3,3 0/0 0/0

Лейкопения I ст. развилась на 5 (5,4%) курсах химиотерапии, II ст. — на 20 (21,7%) курсах, III ст. — на 3 (3,3%) курсах из 92 оцененных, лейкопении IV ст. не отмечено.

Нейтропения I ст. зарегистрирована на 5 (5,4%) курсах, II ст. — на 16 (17,4%) курсах, III и IV ст. — на 3 и 3 (3,3%) курсах соответственно. В связи с нейтропенией II ст. было отложено 7 (7,6%) курсов химиотерапии — 2 (2,2%) курса отложены на 7 дней, 2 курса — на 5 дней и 3 курс — на 2 дня. В связи с нейтропенией 3 ст. было отложено 3 курса химиотерапии сроком от 5 до 7 дней. В связи с нейтропенией 4 ст. отложено 3 курса химиотерапии на 7 дней. Два введения гемцитабина на 8 день было пропущено, одно в связи с нейтропенией II ст., второе — в связи с нейтропенией III ст.

Явления тромбоцитопении I ст. отмечены на фоне проведения 18 (19,5%) курсов, II ст. — на 5 (5,4%) курсах, III ст. — на 2 (2,2%) курсах, в связи с чем, лечение было отложено на 11 дней. Тромбоцитопении IV ст. не отмечалось.

Анемия I ст. развилась на 10 (10,9%) курсах химиотерапии, II ст. — на 25 (20,6 %) курсах, III ст. — на 5 курсах, анемии IV ст. не было.

Тошнота I и II ст. зарегистрирована в 42,4%, III ст. — на 1 курсе, тошноты IV ст. не было. Рвота I и II ст. была в 28% случаев, IV ст. — на 1 курсе лечении из 92 оцененных. Анорексия I ст. развилась на 15 (16,3%) курсах химиотерапии, II ст. на 21 (22,8%) курсе и III ст. на 1 курсе.

Также отмечались диарея I ст. на 16 (17,4%) курсах химиотерапии, II ст. — на 4 (4,3%) курсах и IV ст. — на 1 курсе. Астения I и II ст. регистрировалась на 18 (19,5%) и 23 (25%) курсах соответственно.

Ладонно-подошвенный синдром I и II ст. выявлен на 18 (19,5%) и 14 (15,2%) курсах. Как правило, данный побочный синдром возникал после проведения 2 курсов лечения.

Таким образом, комбинация гемцитабина с капецитабином в качестве II линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показала невысокую непосредственную эффективность. Объективный эффект (полная + частичная регрессия) отмечен у 2 (9,5%) больных, причем полный эффект не получен ни у одной пациентки, частичный — у 2 больных. Контроль роста опухоли достигнут у 10 (47,6%) больных.

Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших 2 линию химиотерапии, составила 2,0 мес. Медиана общей выживаемости для группы капецитабин+гемцитабин составила 7,0 мес.

Токсичность данного режима была приемлимой. Лейко- и нейтропения IIIIV ст. были у 14,3% и 14,3% больных соответственно, анемия III ст. встречалась у 9,5% пациенток, тошнота и рвота IIIIV ст. — у 4,8% и 9,5% женщин соответственно. Тяжелой степени нейротоксичности и нефротоксичности в проведенном исследовании не зарегистрировано.

4.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНА ИЗОФЕРМЕНТА
УРИДИНГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT1A1)
В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ РШМ, ПОЛУЧАВШИХ
ХИМИОТЕРАПИЮ 1 ЛИНИИ ИРИНОТЕКАНОМ
С ПРОИЗВОДНЫМИ ПЛАТИНЫ

В группе больных, получавших в качестве I линии химиотерапии иринотекан с производными платины, было 107 человек. У 80 пациенток, включенных в исследование, однократно, до начала лечения, проведен анализ сыворотки крови на полиморфизм гена фермента уридинглюкуронилтрансфераза (UGT).

Субстратом фермента глюкоронилтрансферазы служит иринотекан (точнее, его активный метаболит SN-38). Существуют около 17 изоформ UGT, объединяемых в 2 семейства, UGT1 и UGT2. Ген UGT1A1 кодирует 9 изоформ подсемейства UGT1. Наибольшее значение у европеоидов имеет изоформа UGT1A1. Ряд исследований показал, что у носителей гена UGT1A1*28, в особенности гомозигот — ТАТА (Тимидин-Аденин-Тимидин-Аденин) — бокс в промоторе UGT1A1 вместо обычных 6 повторов ТА содержит 7 повторов, что снижает экспрессию гена и, соответственно, фермента, замедляя процесс глюкуронирования SN-38. При этом, резко возрастает риск тяжелой нейтропении и диареи — побочных эффектов, характерных для иринотекана.

Нами проанализированы степени проявлений токсичности в зависимости от результатов исследования полиморфизма гена UGT1A1.

Данные по изучению полиморфизма гена UGT1A1 и токсичности иринотекана в платиносодержащих режимах ПХТ у больных распространенным/рецидивирующим РШМ представлены в таблице 39.

Таблица 39

Влияние полиморфизма гена UGT1A1 на токсичность химиотерапии иринотекана в платиносодержащих режимах лечения (n=80)

Генотип UGT1А1 Число
боль-
ных,
% 		Токсичность, n / %
нейтропения диарея
I II III IV I II III IV
6/6 45/56,3 19/42 18/40 8/18 0/0 35/77,8 10/22,2 0/0 0/0
6/7 28/35 11/39,3 10/35,7 6/21,4 1/3,6 19/67,8 3/10,7 5/17,9 1/3,6
7/7 7/8,7 2/28,6 1/14,3 1/14,3 3/42,8 3/42,8 1/14,3 0/0 3/42,8

У 7 больных генотип гена UGT1A1 оказался 7/7 (7 повторов тимин-аденин в гене), т.е максимально прогностически значимым. При проведении режима химиотерапии с использованием иринотекана и производных платины была выявлена корреляция между наличием данного генотипа и развитием тяжелых токсических проявлений — диарея IIIIV ст. была у 42,8% больных, нейтропения IIIIV ст. — у 57,1%. У большинства пациенток (45) генотип UGT1A1 оказался 6/6, в этой группе диареи IIIIV ст. не отмечалось, нейтропения IIIIV ст. зафиксирована у 18% женщин. В группе с генотипом 6/7 было 28 женщин, диарея IIIIV ст. была у 21,5% больных, нейтропения IIIIV ст. — у 25%. В одном случае у пациентки в группе иринотекан+карбоплатин с генотипом 6/7 после 1-го введения иринотекана отмечалась нейтропения IV ст., и диарея IV ст., с последующим развитием динамической тонкокишечной непроходимости, что послужило поводом для последующей редукции дозы иринотекана на 25%. В остальных случаях, в том числе в 3 группе, где доза иринотекана составляет 120 мг/м2, токсичности IIIIV ст. не отмечалось. Редукция дозы иринотекана на 25% в связи с токсичностью IIIIV ст. была произведена у 12 из 80 больных РШМ.





Полученные нами данные совпадают с литературными и свидетельствуют о том, что определение полиморфизма гена UGT1A1 для всех больных, получающих ПХТ с использованием иринотекана с целью прогнозирования тяжелых токсических реакций, является диагностически важным и требует дальнейшего изучения.

4.5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОГО МАРКЕРА
ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РШМ (SCC)

Большое значение в клинической онкологии имеет определение опухолевого маркера SCC при раке шейки матки. При плоскоклеточном РШМ уровень SCC повышен в среднем у 56% больных, при аденокарциноме — у 2125%. Чувствительность SCC при плоскоклеточном РШМ, по данным различных авторов, доходит до 87%, при специфичности — 9091%. Причем, уровень маркера во многом зависит от стадии заболевания, а также от объема опухолевых масс (Potter M.E., Hatch K.D. и соавт., 2000).

В связи с этим, у 80 из 128 больных в данном исследовании проводилось изучение сыворотки крови на наличие и уровень маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до начала лечения и через каждые 2 курса химиотерапии. У половины больных — 40 (50%), SCC до лечения был в пределах нормы (до 1,5 нг/мл). У второй половины пациенток отмечалось исходное повышение уровня маркера в сыворотке крови.

При анализе полученных результатов выявлено, что у 38 из 40 больных с исходно высоким SCC отмечена тенденция снижения уровня маркера после 46 курсов лечения. В случаях полного эффекта лечения у 11 из 40 пациенток зарегистрировано снижение повышенного маркера SCC до нормы. При частичной регрессии или стабилизации опухолевого процесса у 20 из 40 больных уровень SCC оставался выше нормы на фоне лечения, однако отмечалась тенденция к снижению. У 55 из 80 пациенток рост маркера SCC на фоне химиотерапии прямо коррелировал с прогрессированием заболевания. Выживаемость больных с распространенным/рецидивирующим РШМ с уровнем маркера до 1,5 нг/мл и более 1,5 нг/мл была одинаковой и составила в среднем 12,5 мес.

Таким образом, определение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) в динамике имеет важное значение в мониторинге заболевания при использовании химиотерапии I линии распространенного/рецидивирующего РШМ. Отмечено снижение SCC до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины.

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА

В исследование включено 128 больных распространенным/ рецидивирующим РШМ. Большинство больных были с наличием сопутствующей патологии, в том числе, болезнями почек, выраженным болевым синдромом и их статус на момент включения в исследование соответствовал 12 по шкале ECOG.

У всех больных была оценена непосредственная эффективность, отдаленные результаты лечения и токсичность химиотерапии. Причем I линия иринотекан+цисплатин проведена у 40 пациенток, иринотекан+карбоплатин — у 35, иринотекан+оксалиплатин — у 32 и химиотерапия II линии гемцитабин+капецитабин — у 21 пациенток.

Настоящее исследование посвящено изучению непосредственной эффективности режимов химиотерапии в качестве 1 и 2 линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ, а также оценке отдаленных результатов лечения. Результаты 1 линии лечения представлены в таблице 40.

Таблица 40.

Эффективность режимов химиотерапии 1 линии лечения больных

распространенным/рецидивирующим РШМ (n=107)

Режим
химиотерапии/
число больных 		Эффективность лечения (число больных/ %)
ПЭ ЧЭ ОЭ (ПЭ+
ЧЭ) 		СТ КРО (ПЭ+ЧЭ+ СТ) ПР
иринотекан+
цисплатни (n=40) 		5 (12,5%) 13 (32,5%) 18 (45%) 13 (37,5%) 33 (82,5%) 7 (17,5%)
иринотекан+
карбоплатин (n=35) 		3 (8,6%) 13 (37,1%) 16 (45,7%) 12 (34,3%) 28 (80%) 7 (20%)
Иринотекан+
оксалиплатин (n=32) 		3 (9,4%) 10 (31,2%) 13 (40,6%) 13 (40,6%) 26 (81,2%) 6 (18,8%)

Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ОЭ — объективный эффект, КРО — контроль роста опухоли, ПР — прогрессирование.

Общая эффективность лечения составила 45% и 45,7% соответственно среди больных, получавших иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин. В третьей группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин, объективный эффект составил 40,6%. При этом наиболее часто (12,5% больных) полный ответ отмечен в группе иринотекан+цисплатин. Контроль роста опухоли (КРО) в изученных группах пациенток статистически достоверно не отличался и составил 8082,5%.

Графики Каплана-Майера, отражающие общую выживаемость в изученных группах больных распространенным/рецидивирующим РШМ
(n=107) представлены на рисунке 9.

Общая выживаемость больных, получавших 1 линию химиотерапии.-9

Рис.9. Общая выживаемость больных, получавших 1 линию химиотерапии.

Медиана общей выживаемости в группе иринотекан+цисплатин составила — 17 мес., а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин — 10 и 10 мес. соответственно. Различия между группами статистически незначимы.

Полученные нами данные оказались выше приведенных в литературе, где медиана продолжительности жизни группы больных, получавших иринотекан и цисплатин, составляла 14,3 мес. (T.Sugiuama, ASCO 2001).

Анализ эффективности химиотерапии 1 линии показал, что частота полных регрессий опухоли была наибольшей в первой группе: полный эффект достигнут у 5 из 40 больных (12,5%) при использовании режима иринотекан+цисплатин. В двух других группах — иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин частота полного ответа была одинаковой — у 3 и 3 больных (8,6% и 9,4% соответственно). Различия между тремя группами статистически незначимы.

При сравнении медианы длительности полного эффекта не было получено статистически значимых различий. Так, в группе больных, получавших иринотекан+цисплатин, медиана длительности полного эффекта составила 4,7 мес. (95% ДИ: 3,213,1 мес.), а в группах больных, получавших иринотекан+оксалиплатин и иринотекан+карбоплатин, данный показатель составил — 5,7 (95% ДИ: 3,28,1 мес.) и 4,7 мес. (95% ДИ: 2,27,1 мес.) соответственно. Полученные показатели, по-видимому, связаны с распространенностью опухолевого процесса — во всех группах наблюдаемых пациенток у большинства из них при включении в исследование выявлено множественное метастатическое поражение более 3 органов (метастазы в легкие, забрюшинные лимфоузлы, малый таз), что непосредственно отрицательно влияет на общий прогноз заболевания.

При анализе частоты частичного эффекта не было получено достоверного различия между группами иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин — 13 больных в каждой группе (32,5% и 37,1% соответственно). Менее выраженная частота частичных регрессий зафиксирована в группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин — 10 человек (31,2%).

При оценке эффективности лечения больных, получавших иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин было получено превосходство первых двух групп пациентов. Объективный эффект достигнут у 45% в 1 группе, такой же эффект получен в группе женщин, получавших иринотекан+карбоплатин — 45,7% и несколько ниже в группе иринотекан+оксалиплатин — 40,6%. Различия статистически не значимы между тремя группами (p=0,05).

График, отражающий выживаемость без прогрессирования в трех группах по Каплан-Майеру, представлен на рис.10 (n=107).

Выживаемость без прогрессирования у больных в -10

Рис.10. Выживаемость без прогрессирования у больных в трех группах
химиотерапии 1 линии.

Как видно из представленного графика, медиана выживаемости без прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин составила — 6 мес., а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин — 7 и 4 мес. соответственно. Достоверные статистические различия получены между группами иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин (p=0,001 Лог-Ранг тест).

Частота стабилизаций в группе больных, получавших иринотекан+карбоплатин, была ниже таковой в группах иринотекан+цисплатин, иринотекан+оксалиплатин — 34,3% против 37,5% и 40,6% соответственно. Cтатистически значимых различий между группами не выявлено (р=0,16 по критерию лог-ранг).

Наилучшие результаты медианы длительности стабилизации получены в группе пациенток, получавших иринотекан+цисплатин — 7 мес. (2,39,3 мес. при ДИ 95%). Более низкие результаты зарегистрированы при анализе в двух остальных группах — иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин — 3,7 мес. (1,37,5 мес. при 95% ДИ) и 2,9 мес. (1,14,2 мес. при 95% ДИ) соответственно.

Отметим, что частота прогрессирования на фоне лечения в 3х изученных группах больных оказалось сравнимой — 17,5% в группе иринотекан+цисплатин, 20% — в группе иринотекан+карбоплатин и 18,7% — в группе иринотекан+оксалиплатин. Полученные нами данные отличаются литературных. Так, использование режима иринотекан+цисплатин (T.Sugiuama, ASCO 2001) показал уровень прогрессирования 7%. Указанные различия, по-видимому, объясняются индивидуальной особенностью отобранных групп больных в нашем исследовании. В частности, больше половины всех включенных в исследование пациенток имели тяжелый соматический статус, связанный со значительной диссеминацией опухолевого процесса в малом тазу и наличием отдаленных метастазов. Причем 25% всех больных имели нарушение функции почек.

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при лечении распространенного/рецидивирующего РШМ комбинацией иринотекан+карбоплатин выявлена эффективность, сравнимая с режимом терапии иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин, которая составила 45,7%, 45% и 40% соответственно. Медиана общей выживаемости больных в группе иринотекан+цисплатин выше таковой в группе иринотекан+оксалиплатин — 17 мес. против 10 мес. и 10 мес. соответственно.

Токсичность при терапии иринотеканом+цисплатином,
иринотеканом+карбоплатином и иринотеканом+оксалиплатином

Проведен анализ общей токсичности у больных (107), получавших 1 линию химиотерапии. Данные представлены в таблице 41.

Токсичность предложенных режимов химиотерапии оценена у всех 107 пациентов. Наиболее частым проявлением гематологической токсичности были лейкопения и нейтропения. Лейкопения отмечена у 89,5% больных, получавших иринотекан+цисплатин, у 99,9% пациенток, получавших иринотекан+карбоплатин и у всех пациенток, получавших иринотекан+оксалиплатин. Преимущественно регистрировалась лейкопения и нейтропения III ст. Нейтропения III и IV ст. чаще была в первой группе больных, получавших иринотекан+цисплатин — у 40% пациенток. В двух других группах нейтропения IIIIV ст. встречалась реже — 31,6% и 28,2% пациенток. Различия между группами статистически незначимы. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. Все виды гематологической токсичности были обратимы.

Максимальный процент тяжелой анемии IIIIV ст. был в первой группе — у 20% больных. Тромбоцитопения IV ст. зарегистрирована у 1 (2,9%) больной в группе иринотекан+карбоплатин, в связи с чем лечение было остановлено.

Таблица 41

Общая токсичность у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии (n=107)

Токсичность, % Иринотекан+цисплатин n=40 Иринотекан+карбоплатин n=35 Иринотекан+оксалиплатин n=32
I II III IV I II III IV I II III IV
Гематологическая


Лейкопения 20 37,5 30 0 22,8 65,7 11,4 0 25 59,4 15,6 0
Нейтропения 12,5 37,5 40 10 34,2 34,2 28,7 2,9 25 46,8 18,7 9,5
Анемия 10 45 20 0 40 54,3 5,7 0 59,4 31,2 3,1 6,3
Тромбоцитопения 20 15 7,5 0 51,4 37,2 8,5 2,9 21,9 3,1 0 0
Желудочно-кишечная


Тошнота 30 50 15 5 51,4 40 8,6 0 21,9 50 9,3 0
Рвота 30 45 10 5 57,1 40 0 2,9 28,1 40,6 0 3,1
Диарея 20 10 0 2,5 31,4 65,7 0 2,9 40,6 18,7 0 0



Нейротоксичность 5 10 0 0 40 28,5 0 0 28,1 21,9 0 0
Нефротоксичность 0 10 0 0 11,4 5,7 0 0 12,5 6,3 0 0

Анализ желудочно-кишечной токсичности ПХТ 1 линии показал, что процент тошноты 1 и 2ст. статистически не отличался в группах пациенток, получавших иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин (80%, 91.4% и 71,9% больных соответственно). Рвота I и II ст. чаще была во второй группе — у 97,1% женщин, промежуточное положение занимает первая группа — 75% больных и минимальные проявления были в третьей группе — у 68,7% пациенток.

Тяжелая тошнота IIIIV ст. в первой группе была у 20% пациенток, рвота — у 15% больных. В двух других группах токсические явления III и IV ст. встречались реже — тошнота составила 8,6% и 9,3% соответственно и рвота — 2,9% и 3,1% соответственно.

Диарея III ст. реже встречалась в группах иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин — у 30% и 59,3% больных соответственно, максимальный процент диареи I и II ст. зарегистрирован в группе иринотекан+карбоплатин — у 97,1% женщин. Диарея IV ст. была у одной женщины в группе иринотекан+цисплатин и еще у одной — в группе иринотекан+карбоплатин

Нефротоксичность I и II ст. выявлена у 10% больных в первой группе, у 17,1% пациенток во второй группе и 18,8% женщин в третьей группе. Различия между группами статистически незначимы. Периферическая нейропатия I и II ст. зарегистрирована у 50% женщин, получавших иринотекан+оксалиплатин, в группе с карбоплатином этот процент был выше и составил 68,5% женщин, в группе с цисплатином показатель был минимальным — 15% больных. Тяжелой нефротоксичности и полинейропатии IIIIV ст. не отмечено ни в одной из представленных групп.

Таким образом, токсичность IIIIV cт. чаще встречалась в группе иринотекан+цисплатин, а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин данные нежелательные явления встречались реже, и статистических различий между ними не было.

Проведен анализ токсичности в трех группах 1 линии ПХТ по курсам. Данные по токсичности, наблюдавшейся при проведении 679 курсов, у 107 больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших 1 линию химиотерапии представлены в таблице 42.

При сравнении покурсовой гематологической токсичности III ст. в трех группах статистически значимые различия получены при анализе частоты лейкопений. Так максимальный процент покурсовой лейкопении III ст. отмечен в группе иринотекан+цисплатин — 74,8%, менее выраженная лейкопения была в группе иринотекан+карбоплатин — 57,1% и минимальная в группе иринотекан+оксалиплатин — 14,3% курсов. В отношении покурсовой нейтропении первые две группы также занимали лидирующее положение — 63,8% и 71,5% соответственно. В третьей группе этот процент существенно ниже — 16,8%. Анемия III ст. по числу курсов чаще встречалась в группах с цисплатином и карбоплатином — 50,4% и 87,8%, а в группе с оксалиплатином — 23%. При анализе тромбоцитопении по числу курсов статистических различий между группами не выявлено.

Желудочно-кишечная покурсовая токсичность проявлялась тошнотой, рвотой, диареей. Тошнота и рвота чаще встречалась при использовании режима иринотекан+карбоплатин — 72,4% и 52,8% курсов соответственно. В двух других группах данный вид токсичности был реже, существенных различий между режимами иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин не выявлено.

При анализе покурсовой нейротоксичности показано, что она была максимальной в группе с оксалиплатином — 49,4% из 196 курсов. В двух других группах нейротоксичность III ст. практически не встречалась и была умеренной.

Таблица 42

Токсичность по числу курсов у больных распространенным/рецидивирующим РШМ,
получавших I линию химиотерапии (общее число курсов =679)

Токсичность, % Иринотекан+цисплатин Число курсов=254 Иринотекан+карбоплатин Число курсов=229 Иринотекан+оксалиплатин Число курсов=196
I II III IV I II III IV I II III IV
Гематологическая


Лейкопения 43,3 31,5 11 0 24 33,1 11,2 0 4,6 9,7 0,5 0
Нейтропения 27,6 36,2 9,4 3,1 26,6 44,9 3,5 1,9 8,7 8,1 3,5 0
Анемия 30 20,4 3,9 0 37,1 50,7 1,3 0 12,8 10,2 0,5 0
Тромбоцитопения 18,1 3,9 0,8 0 13,1 7,9 3,5 1,0 9,1 1,5 0 0
Желудочно-кишечная


Тошнота 17,7 12,5 3,1 0 39,3 33,1 2,7 0 29,5 9,1 1,5 0
Рвота 27,6 12,5 3,9 1,6 27,5 25,3 2,7 0 38,1 16,4 0 0,5
Диарея 7,1 1,5 0 0,8 29,6 38,4 0 0,4 15,8 3,0 0 –



Нейротоксичность 1,6 1,6 0 0 2,2 2,2 0 0 44,3 5,1 0 0
Нефротоксичность 1,6 1,6 0 0 3,5 2,6 0 0 1,5 0,5 0 0

Как видно из представленных в таблице данных серьезной покурсовой токсичности IIIIV ст. практически не было. В основном встречалась лейкопения при использовании режимов с карбоплатином — 11,2% и цисплатином — 11%. При анализе других видов токсичности по числу курсов достоверных различий не получено.

Проведен анализ задержки начала очередного курса химиотерапии. Наиболее часто вынужденная отсрочка курсов химиотерапии была среди больных РШМ, получавших иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин. Отсрочка лечения от 2 до 10 дней проводилась в связи с нейтропенией IIIV ст. Так при нейтропении II ст. в группах иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин было отложено 10 (4%) из 254 курсов и 18 (7,9%) из 229 курсов химиотерапии соответственно в срок от 2 до 7 дней. В связи с нейтропенией III и IV ст. в этих же группах было отложено 8 (3,2%) из 254 и 7 (3%) из 229 курсов соответственно на срок от 5 до 10 дней. Реже отсрочка курсов производилась в группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин. Было отложено 9 (4,5%) из 196 курсов лечения на срок от 5 до 10 дней в связи с нейтропенией II и III ст. В связи с тромбоцитопенией II ст. в группе иринотекан+карбоплатин был отложен 1 курс химиотерапии на 21 день. В связи с анемией IV ст. в группе иринотекан+оксалиплатин было отложено 2 курса химиотерапии на 7 дней.

При сопоставлении гематологической токсичности, оцененной как по больным, так и по числу курсов, наибольшей токсичностью обладает режим иринотекана с цисплатином, вызывавший нейтропению IIIIV ст. у 40% по числу больных и у 12,5% — по числу курсов. Наименьшая гематологическая токсичность возникала при использовании режима иринотекан+оксалиплатин — нейтропения IIIIV ст. составила 28,2% по числу больных и 3,5% — по числу курсов.

Таким образом, токсичность во всех группах была умеренной, хотя отличалась по своему характеру. Комбинации иринотекана с цисплатином и иринотекана с карбоплатином чаще вызывали тошноту и рвоту, чем режим иринотекан с оксалиплатином. В то же время комбинация иринотекана с цисплатином была менее нейротоксичной, чем комбинации иринотекан с карбоплатином и иринотекана с оксалиплатином (15%, 68,5% и 50% соответственно).

Гемцитабин+капецитабин в качестве 2 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ

При анализе группы больных (21) с распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших лечение во второй линии химиотерапии по схеме гемцитабин+капецитабин, объективный эффект лечения составил 9,5%. Полных регрессий ни у одной из пациенток не получено. Стабилизация процесса зафиксирована у 8 (38,1%) женщин.

Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших II линию химиотерапии, составила 2,0 мес. Медиана общей выживаемости для группы капецитабин+гемцитабин составила 7,0 мес.

Прогрессирование заболевания зарегистрировано более чем у половины больных РШМ — 11 из 21(53,4%).

Ни одна пациентка не был исключена из исследования, в связи с токсичностью. Токсичность IIIIV ст. регистрирована у 5 (23,8%) пациенток и проявилась явлениями лейкопении и нейтропении. У 3 (14,3%) больных была тошнота и рвота IIIIV ст. В связи с нейтропенией IIIII ст. было отложено 13 из 92 курсов химиотерапии на срок от 2 до 7 дней. Два введения гемцитабина на 8 день было пропущено, одно — в связи с нейтропенией II ст., второе — в связи с нейтропенией III ст.

Таким образом, впервые изученный нами режим химиотерапии гемцитабин+капецитабин в качестве 2 линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показал свою низкую эффективность, составившую 9,5%. В связи с этим, дальнейшее использование указанной схемы лечения прекращено и признано нецелесообразным для последующего использования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак шейки матки в нашей стране и за рубежом остается актуальной проблемой онкологии. Это связано с молодым возрастом заболевших и сохраняющейся тенденцией увеличения темпов роста заболеваемости данной опухолью в последние десятилетия. Острота проблемы также связана с поздней диагностикой опухоли — III, IV стадия заболевания выявляется у 4046% заболевших. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост составляет 2,1%.

Существующие в настоящее время методы лекарственного лечения диссеминированного РШМ нуждаются в совершенствовании, поскольку до последнего времени не разработаны высокоэффективные схемы лечения.

В связи с этим, указанная работа ставила своей целью оценить новые режимы комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

В исследовании проанализирована эффективность лечения и токсичность 3-х новых схем комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ. Комбинация иринотекан+цисплатин использовалась у 40 больных. Оценена непосредственная эффективность режима (45%), медиана времени до прогрессирования составила 6мес., медиана общей выживаемости — 17 мес. Токсичность IIIIV ст. преимуществыенно гематологическая — 40% больных.

При использовании комбинации химиотерапии иринотекан+карбоплатин у 35 больных отмечена сравнимая с первой группой эффективность. Общий ответ равен 45,7%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Гематологическая токсичность IIIIV ст. выражена меньше, чем в первой группе — у 28,7% пациенток.

Третью группу составили 32 человека, которым проводилась комбинированная химиотерапия иринотекан+оксалиплатин. Общая эффективность уступала первым двум группам и составила 40,6%. Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Параллельно с этим отмечена и меньшая степень гематологической токсичности.

Токсичность IIIIV ст. статистически достоверно чще встречалась в первой группе. Статистических различий между второй и третьей группами по токсичности не было.

В качестве 2 линии лечения больных распространенным/ рецидивирующим РШМ проанализирована эффективность химиотерапии в режиме гемцитабин+капецитабин у 21 пациентки. Общая эффективность указанной схемы показала низкие результаты — 9%, в связи с чем, набор больных в эту группу был прекращен, и использование данного режима признано нецелесообразным.

ВЫВОДЫ

  1. Режимы комбинированной химиотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при распространенном/рецидивирующем РШМ в качестве 1 линии лечения, позволяя получать объективный эффект (полная+частичная регрессия) у 4045,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 мес. до 7 мес. Изученные режимы (иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин) по своей противоопухолевой активности существенно не различались, однако характеризовались разной переносимостью.
  2. Максимальная эффективность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ достигнута при использовании комбинации иринотекан+цисплатин. Общий ответ составил 45%, включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана времени до прогрессирования равна 6мес., медиана общей выживаемости — 17мес.
  3. Режимы химиотерапии иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин обладают равной эффективностью. Общий ответ на лечение составил 45,7% и 40% соответственно, включая 8% и 9,4% полных регрессий соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 7 мес. и 4 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости составила 10мес. и 10мес. соответственно.
  4. Наибольшая токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+цисплатин. Преобладала гематологическая токсичность III и IV ст. — у 30% больных.
  5. Минимальная токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+оксалиплатин. Гематологическая токсичность III и IV ст. была у 4,5% больных, периферическая нейропатия I и II ст. — у 50% пациенток. Нефротоксичность IIIIV ст. отсутствовала.
  6. Эффективность режима гемцитабин+капецитабин в качестве химиотерапии II линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ оказалась низкой и составила — 9%. В связи с этим использование данного режима нецелесообразно.
  7. Определение полиморфизма гена UGT у больных распространенным/рецидивирующим РШМ при лечении препаратами платины и иринотеканом в дозе 65 мг/м2 и 120 мг/м2 является прогностически важным и требует дальнейшего изучения.
  8. В результате проведенного исследования отмечено снижение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины, что указывает на возможность использования данного маркера для мониторинга больных РШМ в процессе лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Алешикова, О.И. Лучевые и молекулярно-биологические критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспрост-
    раненного рака шейки матки (IIB–IIIB стадий) /О.
    И. Алешикова // Российский онкологический журнал. — 2007. — №3 — С. 21–25.
  2. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л., 1989 — С.464, Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н., 2002 Практическая онкология
  3. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2006 году. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН /М.И.Давыдов, Е.М. Аксель. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007.
  4. Девятченко, Т.Ф. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки /Т.Ф. Девятченко, Н С. Филатова, Н.А. Коротина и др. //Частные вопросы практической онкологии (Волгоград). — 1995. — Т.51, вып. 3. — С. 50–53.
  5. Козаченко, В.П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей /В.П. Козаченко. — М.: Медицина, 2005. — С. 374.
  6. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии: Практическая медицина /Д.Б. Корман. — М., 2006. — С. 94.
  7. Косников, А.Г. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0: Актуальные вопросы онкологии. Материалы Междунар. Симп. /А.Г. Косников, С.Б. Баранов, Д.Р. Зельдович и др. — С.-Пб, 1996. — С. 193–195.
  8. Кузнецов, В.В. Рак шейки матки: Руководство для врачей «Клиническая онкология» /В.В. Кузнецов, В.В. Козаченко, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов, А.Н. Грицай. — М.: Медицина, 2005. — С. 101–154.
  9. Кузнецов, В.В. Хирургия инвазивного рака шейки матки /В.В. Кузнецов, А.И. Лебедев, К.Ю. Морхов, А.Н. Грицай // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 3. — С. 178–182.
  10. Максимов, С.Я. Комбинированное лечение рака шейки матки /С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 3.
  11. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболе-
    ваний: Краткое руководство /Н.И. Переводчикова. — М., 2005. — С. 289.
  12. Урманчеева, А.Ф. Антрациклины в лечении опухолей женских половых органов /А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих // Журнал современная Онкология. — Т. 07/4/2005.
  13. Урманчеева, А.Ф. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки /А.Ф. Урманчеева, В.М. Мерабишвили, С.А. Сельков и др.// / Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. — Т. XLX., вып. 1. — С. 80–86.
  14. Харитонова, Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки /Т.В. Харитонова // Журнал современная Онкология. — Т. 07/3/2005.
  15. Arseneau, J. A phase II trial of carboplatin squamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study /J. Arseneau, J.A. Blessing, F.B. Stehman et al. // Invest new drugs. — 2006. — 4(2). — P. 187–91.
  16. Baker, L., Boutsehs J., Alberts D. et al. Proc ASCO. — 1985. — 4. — P. 120.
  17. Benedet, J.L. Carcinoma or the cervix uteri /J.L. Benedet, F. Odicino, P. Maisonneuve, U. Beller, W.T. Creasman et al. // Int Gynaecol Obstet. — 2003. — 83 (Supp l.1). — P. 41–78.
  18. Benjapibal, M. A pilot phase II study of capecitabine plus cisplatin in the treatment or recurrent carcinoma of the cervix /M. Benjapibal, C. Thirapakawong, C. Leelaphatanadit et al. / Oncology. — 2007. — 72(1–2). — 33–8. Epub 2007 Nov 12.
  19. Bensouda, Y. Phase II of capecitabine and cisplatin in advanced, persistent or recurrent carcinoma of the cervix /Y. Bensouda, H. Errihanni, H. Elghissassi et al. //J Clin Oncol. — 2008. — 26 (May 20 suppl.) — Abs. 5574.
  20. Bloss, J.D. Randomized trial of cisplatin and ifosfamide with or without bleomycin in squamosus carcinoma of the cervix: Gynecologic Oncology Group study. /J.D. Bloss, J.A. Blessing, B.C. Behrens et al. //J Clin Oncol. — 2002. — 20(7). — P. 1832–7.
  21. Bonomi, P. Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamosus cell carcinoma of the cervix: the Gynecologic Oncology Group study /P. Bonomi, J.A. Blessing, F.B. Stehman et al. // J Clin Oncol. — 1985. — 3. — P. 1079–85.
  22. Bonomi, P. A phase II evaluation of cisplatin and 5-fluorouracil in patients with advanced squamosus cell carcinoma of the cervix: a GOG group study /P. Bonomi, J. Blessing, H. Ball / Gynecol Onco. — 1999. — 34(3). — P. 357–9.
  23. Bosma, P.J. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilberts syndrome. /P.J. Bosma, J.R. Chowdhury, C. Bakker et al. /N Ehgl J Med. — 2003.
  24. Bouzide, K. A phase II study of gemcitabine (G) and cisplatin (C) combination in the treatment of recurrent cervical squamous cell carcinoma (RCSCC) /K. Bouzide, H. Mahouf / /Proc Am Soc Clin Oncol. — 2003. — 22: A1900.
  25. Brewer, C.A. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamosus cell carcinoma of the cervix:phase II study of GOG / C.A. Brewer, J.A. Blessing, R.A. Nagourney et al. // Gynecol Oncol. — 2006. — 100(2). — P. 385–8.
  26. Burnett, A.F. Phase II in patients with advanced, persistent or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix /A.F. Burnett, L.D. Roman, A.A. Garsia et al. //Gynecol Oncol. — 2000. — 76. — P. 63–6.
  27. Cavin, S.J., Geisler Н. Gynecol Oncol. — 1978. — 6. — P. 256–60.
  28. Cervellino, J.C. Cisplatin and ifosfamide in patients with advanced squamosus cell carcinoma of the uterine cervix.Phase II trial /J.C. Cervellino, C.E. Araujo, O. Sanchez et al. // Acta Oncol. — 1995. — 34(2). — P. 257–9.
  29. Chitaparanux, J. Phase II clinical study of irinitecan and cisplatin at first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer /J. Chitaparanux, A. Tonusin et al. // Gynecol Oncol. — 2003. — 89. — P. 402–7.
  30. Coleman, R.E. A phase II study of ifosfamide and cisplatin chemotherapy for metastatic or relapsed carcinoma of the cervix /R.E. Coleman, J.M. Clarke, M.L. Slevin et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 1999. — 27(1). — P. 52–4.
  31. Daghestani, A.N. Cervix carcinoma: treatment with combination with cisplatin and bleomycin /A.N. Daghestani, T.B. Hakes, G. Lynch // Gynecol Oncol. — 1999. — 16(3). — P. 334–9.
  32. Duenas-Gonsalez, A. Weekly cisplatin\low dose gemcitabine combination for advanced and recurrent cervical carcinoma /A. Duenas-Gonsalez, L.M. Hinojosa-Garsia, C. Lopez-Graniel et al. //Am J Clin Oncol. — 2001. — 24(2). — P. 201–3.
  33. Duenas-Gonsalez, A. A phase II study of gemcitabin and cisplatin combination as induction chemotherapy for untreated locally advanced cervical carcinoma / A. Duenas-Gonsalez, C. Lopez-Graniel, A. Gonsalez et al.//Ann oncol. — 2001. — 12(4). — P. 541–7.
  34. Dueas-Gonzlez, A. Induction chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin for locally advanced cervical carcinoma /A. Dueas-Gonzlez, C. Lpez-Graniel, A. Gonzlez et al. // Am J Clin Oncol. — 2003 Feb. — 26(1). — P. 22–5.
  35. Fioretti, P. The influence of anatomo-surgical stage, tumor size, histological type and lymph node status on the clinical outcome of patients with clinical FIGO stage IB-II cervical cancer /P. Fioretti, A.Gadduci, M.G. Fabrini et al. //Cancer J. — 1990. — Vol.3, N2. — P. 6.
  36. Fracasso, P.M. Phase II evaluation of oxaliplatin in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study /P.M. Fracasso, J.A. Blessing, J. Wolf et al. ///Gynecol Oncol. — 2003 Jul. — 90(1). — P. 177–80.
  37. Garin, A. Randomized phase II study of irinitecan or irininotecan in combination with ciplatinum or cisplatinum in first line in patients with metastatic squamosus cell carcinoma of the cervix /A. Garin, V.M. Moiseenko, A. Rosznak et al. //Proc ASCO 20. — 2001. — Abs. 826.
  38. Jemal, A. et al. National cancer Institute, SEER Program 1995–2001. /A. Jemal et al. // CA Cancer J Clin. — 2006. — 56. — P. 106–130.
  39. Goedbals, L. et al. Vinorelbine in combination with cisplatin in South African patients with advanced cervical carcinoma /L. Goedbals et al. // Proc ECCO. — 2002. — 10. — Abs. 919.
  40. Goedhals, L. et al. Vinorelbine in combination with carboplatin in South African patients with advanced cervical carcinoma /L. Goedhals et al. / Proc ECCO. — 1999. — 10. — Abs. 919.
  41. Goedhals, L. A phase II study of gemcitabine in advanced cervux carcinoma: final data /L. Goedhals, W.R. Bezwoda // 31st annual meeting of the ASCO. — 1195. — Abs. 819.
  42. Greggi, S. Gemcitabine is ineffective in recurrent, preradiated cervical cancer /S. Greggi, G. D’Agostino, D. Smaniotto et al. // Gynecol oncol. — 2000. — 78. — P. 76–7.
  43. Hainsworth, J.D. 3rd. Paclitaxel, Carboplatin and long-term continuous infusion of 5-fluorouracil in the treatment of advanced of advanced squamosus and other selected carcinomas: result of a phase II trial /J.D.3rd. Hainsworth, 3rd. H.A. Burris, A.A. Meluch et al. // Cancer. — 2001. — 92(3). — P. 642–9.
  44. Hernandez, P. Gemcitabine activity in cervical cancer cell lines /P.Hernandez, P. Olivera, A. Duenaz-Gonsalez et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 2001. — 48. — P. 488–92.
  45. Innocenti, F. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. /F. Innocenti, S.D. Undevia, L. Iyer et al. //J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 1382–88.
  46. Kaern, J. A phase II study of 5-fluorouracil/cisplatin treatment of reccurent cervical carcinoma: a phase II study with long-term follow-up /J. Kaern, C. Trope, V. Abeler et al.// Acta Oncol. — 2000. — 29(1). — P. 25–8.
  47. Kaern, J. Cisplatin/5-fluorouracil treatment of reccurent cervical carcinoma:a phase II study with long-term follow-up /J. Kaern, C. Trope, K. Sundfoer et al. // Gynecol Oncol. — 2006. — 60(3). — P. 387–92.
  48. Kesic, V. Management of cervical cancer /V. Kesic // Eur J Surg Oncol. — 2006. — 32(8). — P. 832–7; Cadron, I. Chemotherapy for recurrent cervical cancer /I. Cadron, T. Van Gorp, F.Amant, K. Leunen et al. // Gynecol Oncol. — 2007. — 107(1Suppl.1). — S113-89-73.
  49. Kuo, D.Y. Oxaliplatin plus paclitaxel for recurrent and metastatic cervical cancer: New York Cancer Consortium Trial P5840. JCO./D.Y. Kuo, S.V. Blank, Kobrinsky et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings PI. — 2007. — Vol. 25, N18S (June 20Suppl). — Abs. 5549.
  50. Lhom me С., Vermorker J., Miskiewicz E. et al. Europ J Cancer. — 2000. — 36 (2). — P. 194–99.
  51. Lira-Puerto, V. Phase II trial of carboplatin and iproplatin in cervical cancer /V. Lira-Puerto, A. Silva, M. Morris, R. Martines et al. // Cancer Chemotherapy Pharmacol. — 1991. — 28. — P. 391–6.
  52. Long, H.J. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of uterine cervix: a GOG group study /H.J. Long, B.N. Bundy, Jr.E.C. Grendys et al.//J Clin Oncol. — 2005. — 23. — P. 4626–33.
  53. Long, H.J. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature/ H.J. Long // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 2966–74.
  54. Look, K.Y. Phase II evaluation of capecitabine in refractory nonsquamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study /K.Y. Look, J.A. Blessing, C.M. Michener et al. / Int J Gynecol Cancer. — 2008. — Jul-Aug; 18(4). — P. 773–8.
  55. Lorvidhaya, V. Gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic cervical cancer /V. Lorvidhaya, I. Chitaparanux et al. / ASCO. — 2000. — Abs. 1554.
  56. Lorvidhaya, V. Gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic cervical cancer /V. Lorvidhaya, Chitaparanux, P. Kamnerdsupaphon et al. //Gan To Kagaku Ryono. — 2004. — 31(7). — P. 1057–62.
  57. Mahfouf, H. Gemcitabine and cisplatin in recurrent, advanced or metastatic cervical squamosus cell carcinoma /H. Mahfouf, K. Bouzid / ASCO. — 2001. — Abs. 824.
  58. Matulonis, U. A phase I study of cisplatin and gemcitabine for recurrent cervix cancer following primary radiotherapy /U. Matulonis, S. Campos, M. Seiden et al. // ASCO. — 2000. — Abs. 1571.
  59. Matulonis, U. Phase I/II dose finding study of combination cisplatin and gemcitabine in patients with recurrent cervix cancer /U. Matulonis, S. Campos, L. Duska et al. / Gynecol Oncol. — 2006. — 103(1). — P. 160–4.
  60. Moore, D.H. Phase III of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent squamosus cell carcinoma of the cervix: a GOG group study /D.H. Moore, J.A. Blessing, R.P. McQuellon et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22. — P. 3113–9.
  61. Moore, D.H. A randomized phase III study of cisplatin versus cisplatin plus paclitaxel in stage IV B, recurrent or persistent squamosus cell carcinoma of the cervix: A Gynecology Oncology Group study /D.H. Moore, R.P. McQellon, J.A. Blessing et al. // ASCO. — 2001. — Abs. 801.
  62. Morris, M. Phase II study of cisplatin and vinorelbine in squamosus cell carcinoma of the cervix: GOG study. /M. Morris, J.A. Blessing, B.J.Monk et al. //J Clin Oncol. — 2004. — 22 (16). — P. 3340–4.
  63. Muskato, M.S., Perry M.C., Yarbo J.N. Semin Oncol. — 1982. — 9. — P. 373–87.
  64. Nagao, S. Combination chemotherapy of docetaxel and carboplatin in advanced or recurrent cervix cancer. A pilot study. /S. Nagao, K. Fujiwara, T. Oda et al. /Gynecol Oncol. — 2005. — 96(3). — P. 805–9.
  65. Nakano, E. How feasible the carboplatin and irinotecan combination therapy is for advanced or recurrent cervical cancer /E. Nakano, N. Katsumata, M. Yunokawa et al. // Medical Oncol Department National cancer center. — 2007.
  66. Omura, G.A. Randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus mitolactol versus cisplatin plus ifosfamide in advanced squamosus cell carcinoma of the cervix:a GOG group study /G.A. Omura, J.A. Blessing et al. // J Clin Oncol. — 1997. — 15. — P. 165–71.
  67. Owada, M. Phase II study of combination chemotherapy using irinitecan and nedaplatin for patients with primary advanced or recurrent cervical cancer /M. Owada, S. Machida, H. Fujiwara et al. //J Clin Oncol. — 2004. — ASCO Annual MeetingProceedings. — Vol. 22(14). — Abs. 5088.
  68. Papadimitriou, C.A. Phase II trial of Paclitaxel and cisplatin in metastatic and recurrent carcinoma of the uterine cervix / C.A. Papadimitriou, K. Sarris, L.A. Moulopoulos et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 17 (3). — P. 761–6.
  69. Pectasides, D. Carboplatin and paclitaxel in metastatic or recurrent cervical cancer /D. Pectasides, Papaxoinis, E. Pectasides, N. Xiros et al. // Int J. Gynecol Cancer. — 2008.
  70. Peters, G.H.Q. Interaction between cisplatin and gemcitabine in vitri and in vivo /G.H.Q. Peters, A.M. Bergman, V.W.T Ruin van Haperen et al. // Semin Oncol. — 1995. — 22 (Suppl 11). — P. 72–9.
  71. Pignata, S. Phase II study of cisplatin and vinorelbine as fisrt-line chemotherapy in patients with carcinoma of uterine cervix. /S. Pignata, G. Silvestro, E. Ferrari et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 17(3). — P. 756–60.
  72. Piver, M.S. First-line therapy with paclitaxel and platinum for advanced and recurrent cancer of the cervix — a phase II study /M.S. Piver, S.A. Ghamande, G.H. Eltabbakh et al. // Gynecol Oncol. — 1999. — 75(3). — P. 334–7.
  73. Potter, M.E. Factors affecting the response of recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix to cisplatin /M.E. Potter, K.D. Hatch, H.M. Shingleton, V.V. Baker // Cancer. — 2000. — 63(7). — P. 1283–6.
  74. Rose, P.G. Paclitaxel and cisplatin as first-line therapy in recurrent or advanced squamosus cell carcinoma of the cervix /P.G. Rose, J.A. Blessing, D.M. Gershenson et al. // J Clin Oncol. — 1999. — 19(9). — P. 2676–80.
  75. Nori, S. A phase II study of irinotecan hydrochloride (CPT-11) and carboplatin (CBDCA) as palliative chemotherapy in patients with recurrent and metastatic cervical cancer /S. Nori, N. Katsumata, M. Andoh et al. // ASCO. — 2002. — Annual Meeting 21. — Abs. 835.
  76. Schilder, R.J. Evaluation of gemcitabine in patients with squamosus cell carcinoma of the cervix: a phase II study GOG. /R.J. Schilder, J.A. Blessing, M. Morgan et al. //Gynecol Oncol. — 2000. — 76. — P. 204–7.
  77. Stokes, Z. Phase I dose finding of capecitabine(Xeloda), radiotherapy and cisplatin in the treatment of locally advanced squamosus cervical cancer /Z. Stokes, P. Symonds, T. Habeshaw et al. // Gynecol Oncol. — 2005. — Jun; 97(3). — P 790–5.
  78. Sugiyama, T. Combination therapy with CPT-11 and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer /T. Sugiyama, T. Nishida et al. /Brit J Cancer. — 1999. — P. 81.
  79. Sutton, G.P., Blessing J.A., Adcock L. et al. Invest New drugs. — 1989. — 7. — P. 341–3.
  80. Thiphen, T. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix:a phase II study of the Gynecologic Oncology Group /T. Thiphen, H. Shingleton, H. Homesley, L. Lagasse et al. //Cancer. — 1981. — 48. — P. 899–903.
  81. Thiphen, T. The role of chemotherapy in the management of carcinoma of the cervix /T. Thiphen // Cancer J. — 2003. — 9. — P. 425–32.
  82. Tinker, A.V. Carboplatin and paclitaxel for advancedc and recurrent cervical carcinoma: British Columbia Cancer Agency experience /A.V.Tinker, K. Bhagat, K.D. Swenerton et al. //Gynecol Oncol. — 2005. — 98(1). — P. 54–8.
  83. Tsuda, H. Phase II of irinitecan (CPT-11) and nedaplatin with recombinant human granulocyte colony stimulating factor support in with advanced and recurrent cervical cancer /H. Tsuda, Y. Hashiguchi, S. Nishimura et al. // J Clin Oncol. — 2004. — ASCO Annual Meeting Proceedings. — Vol. 22(14). — Aab. 5065.
  84. Umesaki, N. Combination chemotherapy with irinotecan (CPT-11) and mitimycin-c (MMC) for advanced or recurrent squamosus cell carcinoma of the cervix: Japanese Gyn Oncol Group study /N. Umesaki, T. Fujii et al. //ASCO. — 2003. — Abs. 1869.
  85. Varia, M.A. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes:extended field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: GOG study / M.A. Varia, B.N. Bundy, G. Deppe et al. //Int J Radiant Oncol Biol Phys. — 1998. — 42(5). — P. 1015–23.
  86. Weiss, G.R. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamosus carcinoma of the uterine cervix: Southwest Oncology Group study /G.R.Weiss, S. Green, E.V. Hannigan et al. // Gynecol Oncol. — 1990. — 39(3). — P. 332–6.
  87. Zanetta, G. Paclitaxel, ifosfamid and cisplatin therapy for recurrent or advanced squamosus cell cervical cancer /G. Zanetta et al. // Proc ECCO. — 1999. — 10. — Abs. 905.


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 |
4
|
 
Все научные работы  >>  Диссертации




наверх

<
 
<<  ГЛАВНАЯ   |    КОНТАКТЫ
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.