УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ. Н.Н.БЛОХИНА
На правах рукописи
Одинцова Анастасия Сергеевна
НОВЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО И РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
14.01.12 – онкология
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор В.А.Горбунова
Москва - 2010 г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение 4
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы 38
Глава 3. Эффективность и токсичность комбинации химиотерапии
I линии распространенного/рецидивирующего РШМ 46
3.1. Комбинация иринотекан+цисплатин 46
3.1.1. Характеристика лечения 47
3.1.2. Эффективность лечения больных распространенным/реци-
дивирующим РШМ в группе иринотекан+цисплатин 49
3.1.3. Токсичность у больных распространенным/рецидиви-
рующим РШМ в группе иринотекан+цисплатин 53
3.2. Комбинация иринотекан+карбоплатин 62
3.2.1. Характеристика лечения 63
3.2.2. Эффективность лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ
в группе иринотекан+карбоплатин 65
3.2.3. Токсичность у больных
распространенным/рецидивирующим РШМ
в группе иринотекан+карбоплатин 70
3.3. Комбинация иринотекан+оксалиплатин 78
3.3.1. Характеристика лечения 80
3.3.2. Эффективность лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин 81
3.3.3. Токсичность у больных распространенным/рецидиви-
рующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин 87
Глава 4. Эффективность и токсичность комбинации гемцитабин+капецитабин в качестве II линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ 94
4.1. Характеристика лечения 95
4.2. Эффективность II линии лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ комбинацией
геммцитабин/капецитабин 96
4.3. Токсичность II линии гемцитабин+капецитабин у больных
распространенным/рецидивирующим РШМ 100
4.4. Определение гена изофермента
уридинглюкоронилтрансферазы (UGT1A1) в сыворотке
крови больных РШМ, получавших химиотерапию
I линии иринотеканом с производными платины 105
4.5. Определение опухолевого маркера плоскоклеточного
РШМ(SCC) 107
Обсуждение собственного материала 109
Заключение 119
Выводы 121
Список литературы 125
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
В настоящее время рак шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тысячи больных РШМ (9,8% среди всех злокачественных новообразований), в России — 12,7 тысяч, что составляет 5,1% онкологических заболеваний у женщин.
В России в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 1420%, из них РШМ занимает 2-е место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников равны 6,2, 5,8 и 5,2% соответственно. Наивысшая заболеваемость отмечена в развивающихся странах, на которые приходится около 78% всех случаев рака женской репродуктивной системы, при этом доля РШМ достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин, в развитых странах — 4,4%. В развитых странах Европы и Америки, а также в России стандартизованные показатели заболеваемости относительно низки — менее 14 на 100000 населения. В странах Европейского Союза они колебались в диапазоне от 7 до 15 на 100000 населения [3].
У женщин в России с возрастом РШМ смещается с 1-го рангового места (в возрастной группе 1539 лет число заболевших составляет 17,8%) на 6-е ранговое место (в возрастной группе 5569лет — 5,1%). Кроме того, в последние годы четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост равен 2,1% [3]. При анализе динамики заболеваемости в период с 19992004 гг. отмечается прирост числа заболевших женщин опухолями шейки матки на 6,2%. В России более 6 тысяч больных ежегодно умирает от РШМ, что составляет 4,6% всех случаев смерти от злокачественных новообразований у женщин. При этом стандартизованный показатель смертности от РШМ на 100 000 россиянок равен 5,2.
Средний возраст умерших от РШМ 61 год. При анализе динамики смертности не отмечается увеличения числа заболевших женщин опухолями шейки матки в период с 1999 по 2004 гг. Следует отметить, что смертность от рака шейки матки в среднем в России в 2004 г. была в 2 раза ниже, чем заболеваемость. Однако, у женщин в возрасте от 20 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60%.
Показатели 5-летней выживаемости вариабельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском рака шейки матки (в США — 69% по данным SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results, в Европейских странах — 59%). Наряду с этим имеются сведения о низких цифрах отдаленной выживаемости больных РШМ III стадии на уровне 1827% [10].
На момент первичной диагностики у 4046% заболевших обнаруживается IIIIV ст. заболевания [13].
Особую проблему представляют больные с первично-распространенной формой заболевания, а также пациенты с рецидивом и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения, включающего в себя хирургическое вмешательство и химиолучевую или лучевую терапию.
Основным видом лечения больных рецидивирующего и метастатического РШМ является системная химиотерапия, которая носит в основном, паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапевтического лечения не превышает 1035%. Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/метастатического РШМ связаны как со значительной резистентностью опухолевых клеток к современным цитостатикам, так и отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии (ПХТ). Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной ЛТ возникают выраженные фиброзные изменения тканей с облитерацией сосудов малого таза, нарушающие транспорт цитостатиков к опухоли, что приводит к снижению эффективность лечения. Одновременно предшествующее облучение малого таза способствует уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичности химиотерапии и, в ряде случаев, вызывает необходимость редукции доз цитостатиков. Обычно используют комбинации на основе препаратов платины. При распространенном/рецидивирующем РШМ возможно использование комбинаций цисплатина с иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, паклитакселом, обеспечивающих в среднем 11% полных и 27% частичных регрессий с медианой времени до прогрессирования 12 мес., медианой общей выживаемости — 9 мес. Развитие тяжелых почечных нарушений часто препятствует применению цисплатина, поэтому актуальным представляется разработка новых режимов химиотерапии с использованием менее нефротоксичных препаратов.
Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным РШМ. В последнее время в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I — иринотекан, топотекан, таксаны — паклитаксел, антиметаболиты — гемцитабин, капецитабин), которые могут быть изучены при относительно резистентном к химиотерапии РШМ.
Цель исследования
Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, повышение качества жизни больных распространенным/рецидивирующим раком шейки матки с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.
Задачи исследования
1. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ: иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.
2. Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ — иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.
3. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании схемы второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.
4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.
5. Оценить прогностическое значение уровня изофермента глюкуронилтрансферазы (UGT1A1) среди больных с распространенным/рецидивирующим РШМ для прогнозирования токсичности химиотерапии комбинаций, содержащих иринотекан.
6. В процессе ПХТ распространенного/рецидивирующего РШМ изучить динамику и прогностическое значение маркера плоскоклеточного рака шейки матки (SCC).
Научно-практическая значимость
Впервые в России на большом клиническом материале проведена многофакторная оценка новых режимов первой и второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана, оксалиплатина, капецитабина и гемцитабина. Впервые показана равная высокая общая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин — 45% с медианой времени до прогрессирования 7,5 мес. и иринотекан+карбоплатин с уровнем общего ответа 45% и медианой времени до прогрессирования 4,7 мес. В результате исследования впервые показана низкая эффективность второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ с использованием гемцитабина+капецитабина. В связи с этим, дальнейшее применение указанной схемы лечения признано нецелесообразным. Выполнение данной работы позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также повысить качество жизни указанной категории пациенток. Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных учреждений (отделение химиотерапии РОНЦ РАМН, ФГУ ЦКБП УДП РФ).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста. Содержит введение, 4 главы, обсуждение результатов, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 14 отечественных и 73 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями.
Опубликованные научные работы
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале «Опухоли женской репродуктивной системы», рекомендованном ВАК РФ. Материалы работы представлены на научной конференции в Париже в 2008 г.
Глава I
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Рак шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных и актуальных проблем современной онкогинекологии. Это связано не только с неуклонно возрастающей заболеваемостью при относительно высокой доле местнораспространенных и метастатических форм, но и со значительной частотой случаев прогрессирования после проведенного первичного лечения. У молодых женщин в возрасте от 20 до 39 лет РШМ занимает первое ранговое место в структуре онкогинекологических заболеваний и является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы.
По принятой международной классификации ВОЗ, а также по классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), стадия злокачественного поражения шейки матки определяется по размерам опухоли, степени вовлечения в процесс влагалища и параметральной клетчатки, предполагающей поражение регионарных лимфоузлов.
Регионарными для шейки матки являются лимфатические узлы, расположенные около шейки и тела матки, наружные и внутренние подвздошные, общие подвздошные, крестцовые.
По данным Национального института рака локализованная стадия процесса на момент установления диагноза выявляется у 55%, регионарное распространение — у 32% и наличие отдаленных метастазов — у 8% больных [38].
Метастатическое поражение лимфатических узлов при III стадии установлено у 5058% больных [2]. Частота рецидива РШМ при IBII ст. колеблется от 10 до 20%, при IIBIVA — от 50 до 70% [17]. Пациенты с рецидивом заболевания в малом тазу и/или отдаленными метастазами имеют неблагоприятный прогноз — 1-летняя выживаемость составляет 1520% [22].
На основании ретроспективного анализа особенностей локализации рецидивов у 240 из 915 больных РШМ было показано, что рецидивы в 36,2% случаев локализовались в параметральной клетчатке, у 23% больных — в области первичной опухоли, переход на тело матки отмечался в 11% случаев, отдаленное органное метастазирование в 21,4% случаях и в регионарные лимфатические узлы — в 8,7% [4]. Частота регионарного метастазирования коррелирует с прорастанием кровеносных и/или лимфатических сосудов, объемом первичной опухоли и степенью ее злокачественности [7].
P.Fioretti и соавт. показали, что при малом размере опухоли до 4 см, отдаленные метастазы в забрюшинные лимфоузлы отмечены у 6% больных, соответственно при размере больше 4 см — в 31,5% случаев. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, тело матки вовлекается в процесс примерно в 48% случаев. У 4,4% больных распространенным РШМ определяются метастазы в кости, легкие, печень, реже головной мозг [35].
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО/РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РШМ
Цисплатин в лечение РШМ
Цисплатин — противоопухолевое алкилирующее средство.
Препарат ковалентно связывается с ДНК и, таким образом, нарушается синтез ДНК и ее функции. Основным видом токсичности является нефротоксичность, что требует водной нагрузки, также встречаются тошнота, рвота, гематологическая и нейротоксичность.
В настоящее время при лечении РШМ цисплатин является наиболее активным цитотоксическим агентом с уровнем эффектов 20–30% и медианой выживаемости без прогрессирования при химиотерапии диссеминированного процесса до 7 мес. [48]. Монохимиотерапию при метастатическом РШМ и при рецидивах опухоли практически не применяют. В таблице 1. представлены данные об эффективности основных цитостатиков, применяемых для терапии РШМ [14].
Таблица 1
Эффективность цитостатиков при РШМ (монотерапия)
| Автор, год | Цитостатик | Эффективность, % |
| L.Baker и соавт.[16] | Цисплатин | 23 |
| C. Lhomme и соавт. [50] | Иринотекан | 24 |
| G.Sutton и соавт. [79] | Ифосфамид | 22 |
| T. Wasserman и соавт. [14] | 5-фторурацил | 20 |
| S.Cavin и соавт. [27] | Метотрексат | 18 |
| W.McGuire и соавт. [14] | Паклитаксел | 17 |
| K.Bouzid и соавт. [24] | Доксорубицин | 17 |
| W.McGuire и соавт. [15] | Карбоплатин | 15 |
| M.Muscatо и соавт. [63] | Циклофосфамид | 15 |
| L.Goedhals и соавт. [41] | Гемцитабин | 11 |
Представленные данные показали относительно низкую эффективность препаратов в монорежиме — от 11 до 24%.
T.Thiphen и соавт. было протестировано 58 цитостатиков при распространенном или рецидивирующем РШМ, 21 из них показали противоопухолевую активность с уровнем ответа 15% [81]. Наиболее активными препаратами оказались цисплатин, паклитаксел, топотекан, винорельбин и ифосфамид [53].
В 1981 г. те же авторы впервые представили данные по использованию цисплатина в монорежиме при распространенном или рецидивирующем РШМ в дозе 50 мг/м2 в/в каждые 3 нед. с уровнем ответа до 38% [80].
В исследовании III фазы GOG 43 сравнивались режимы цисплатина в дозе 100 мг/м2 в 1 день, 50 мг/м2 в 1 день и 20 мг/м2 15 дни каждые 3 недели. Оценено 497 пациенток. Уровень общего ответа составил 31,4%, 20,7% и 25,0% соответственно. Полный ответ в группе цисплатин 100 мг/м2 зарегистрирован в 13% случаев, в группе 50 мг/м2 — в 10% случаев. Не было получено статистически достоверной разницы в безрецидивной и общей выживаемости в группе 100 мг/м2 и 50 мг/м2. Кроме того, доза цисплатина 100 мг/м2 оказалась высокотоксичной. Таким образом, ассоциацией онкологов была принята стандартная доза препарата — 50 мг/м2. При данном режиме лечения уровень общего ответа равен 20,7%, выживаемость без прогрессирования составляет 35 мес., общая выживаемость — около 6 мес. [21].
В других исследованиях с использованием цисплатина в монорежиме уровень общего ответа составлял 1319%, выживаемость без прогрессирования была 2,83,2 мес., общая выживаемость — 6,58,8 мес. [52, 60, 66].
В работе Potter M. и соавт. было оценено 68 пациенток, получавших цисплатин в качестве первой линии химиотерапии по поводу рецидивирующего плоскоклеточного РШМ. Уровень общего ответа составил 40,2%. У пациенток с метастазами в легкие полный ответ на лечение отмечался в 6,3% случаев, уровень общего ответа составил 73%. Что касается группы больных с локализованным рецидивом в малом тазу, то не было зарегистрировано ни одного полного эффекта, у 21% больных получен частичный ответ. Таким образом, авторами сделан вывод о том, что метастазы в легкие лучше поддаются химиотерапии цисплатином, чем изолированный рецидив в малом тазу. Общая выживаемость составила 22,7 мес. и 14,1 мес. соответственно, однако, разница статистически не достоверна [73].
Комбинированная химиотерапия на основе цисплатина
Комбинированная химиотерапия включает в себя цитостатики, которые обладают высокой эффективностью в монотерапии, не имеют перекрестной токсичности и демонстрируют синергизм действия, что имеет целью улучшение непосредственных и отдаленных результатов.
В исследованиях фазы IIIII цисплатин изучали в комбинации с 5-фторурацилом, блеомицином, ифосфамидом, гемцитабином, винорельбином, паклитакселом и топотеканом. Все эти исследования показали преимущества по уровню общего ответа по сравнению с терапией только цисплатином. В некоторых комбинациях отмечалось увеличениене тольковыживаеомсти без прогрессирования, но и общей выживаемости (цисплатин+ифосфамид, цисплатин+паклитаксел, цисплатин+топотекан). Результаты исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2
Комбинации с цисплатином в лечении
распространенного/рецидивирующего РШМ
| Автор | Доза, мг/м2 | n | ОЭ, % | ОВ, мес. |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Цисплатин +5-фторурацил | ||||
| Kaern J. и соавт. [46] | 100 мг/м2 каждые 3 нед. + 1000 мг/м2 5-ти суточ. инфузия | 72 | 68 | 18 |
| Kaern J. и соавт. [47] | 100 мг/м2 каждые 3 нед. + 1000 мг/м2 5-ти суточ. инфузия | 37 | 49 | 16 |
| Bonomi P. и соавт. [22] | 50 мг/м2 каждые 3 нед.+1000 мг/м2 5-ти суточ. инфузия | 55 | 22 | 6,4 |
| Цисплатин + Блеомицин | ||||
| Daghestani A.N. и соавт. [31] | 120 мг/м2 каждые 3–4 нед.+ 10 мг/м2 в 1 д. болюс и далее с 5 по 7 дни суточ. инфузия | 24 | 54 | 6 |
| Цисплатин + Ифосфамид | ||||
| Cervellino J.C. и соавт. [28] | 20 мг/м2/д 5 дней каждые 4 нед.+ 2500 мг/м2/д 5дней | 30 | 50 | 25 |
| Coleman R.E. и соавт. [30] | 50 мг/м2 каждые 3 нед.+ 1500 мг/м2/д 5дней | 44 | 38 | 8 |
| Цисплатин + Гемцитабин | ||||
| Duenas-Gonsalez A. и соавт. [32] | 100 мг/м2 каждые 3 нед.+ 1000 мг/м2 1, 8 дни | 40 | 57 | |
| Duenas-Gonsalez A. и соавт. [33] | 33 мг/м2/нед 18+ 100 мг/м2/нед 18 | 11 | 37 | 6 |
| Burnett A.F. и соавт. [26] | 50 мг/м2 каждые 3 нед.+ 1250 мг/м2 1, 8 дни 5 циклов | 19 | 41 | 12 |
Окончание табл. 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Цисплатин + Винорельбин | ||||
| Pignata S. и соавт. [71] | 50 мг/м2 каждые 3 нед.+ 25 мг/м2 1, 8 дни | 50 | 64 | |
| Morris M. и соавт. [62] | 75 мг/м2 каждые 4 нед.+ 25 мг/м2 1, 8, 15 дни | 67 | 30 | |
| Цисплатин + Паклитаксел в сравнении с Цисплатином в монорежиме | ||||
| Moore D.H. и соавт. [60] | 50 мг/м2 каждые 3 нед. | 134 | 19 | 8,8 |
| Rose P.G. и соавт. [74] | 75 мг/м2 каждые 3 нед.+ 135 мг/м2 1 день | 41 | 46,3 | 10 |
| Papadimitriou C.A. и соавт. [68] | 75 мг/м2 каждые 3 нед.+ 175 мг/м2 1 день | 34 | 7 | 9 |
| Piver M.S. и соавт. [72] | 75 мг/м2 каждые 3 нед.+ 135 мг/м2 1 день | 20 | 45 | 7 |
J. Kaern и соавт. сравнивали различные дозовые режимы цисплатина с 5-фторурацилом. Было оценено 37 пациенток с распространенным/ рецидивирующим РШМ, уровень общего составил 68%, у 9 больных отмечен полный эффект [46, 47]. В другом исследовании, проведенным Bonomi и соавт., с использованием меньшей дозы цисплатина 50 мг/м2 результаты оказались хуже — общий ответ зарегистрирован в 21,8% случаев, медиана выживаемости составила 6,4 мес. [22].
В работе AN. Daghestani и соавт. 30 пациенток получили лечение по схеме цисплатин+блеомицин. Среди 24 оцененных больных объективный эффект отмечен в 54% случаев с медианой наблюдения 3,5 мес. и медианой выживаемости 6 мес. [31].
В исследованиях J.C. Cervellino и соавт. проводилось сравнение различных дозовых режимов цисплатин+ифосфамид. Оказалось, что наиболее эффективной схемой является комбинация цисплатин 20 мг/м2 5 дней каждые 4 нед. + ифосфамид 2500 мг/м2 5дней каждые 4 нед. с уровнем эффектов 50% и общей выживаемостью 25 мес. Эти результаты оказались лучше, чем при использовании цисплатина в монорежиме, эффективность которого равна 17,8% (р=0,0004), а безрецидивный период составляет 3,2 мес. [28,30]. При добавлении к комбинации цисплатин+ифосфамид блеомицина было показано отсутствие достоверных различий в уровне общего ответа (32% и 31,2% соответственно), безрецидивной и общей выживаемости [20].
Проведенные исследования указывают на хорошие результаты при использовании в лечении местнораспространенного РШМ схемы цисплатин+гемцитабин. Общая эффективность варьирует от 37 (цисплатин 33 мг/м2 в еженедельном режиме + гемцитабин 100 мг/м2/нед 18) до 57% (цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 нед.+ гемцитабин 1000 мг/м2) и может достигать 95% у ранее нелеченных больных [26, 32, 33].
В работах S. Pignata и M. Morris показана противоопухолевая активность винорельбина в комбинации с цисплатином при РШМ, уровень общего ответа колебался между 30% и 64% у больных, не получавших ранее специфического лечения. Однако, данный режим оказался довольно токсичным — у 53% больных отмечалась нефротоксичность, в 38% случаев зарегистрирована гранулоцитопения IIIIV ст. [62, 71].
Цисплатин в дозе 100 мг/м2 в день 1 в комбинации с винорельбином (30 мг/м2 в дни 1, 8) вызвал объективное улучшение более чем у половины (52,7%) больных. Полный эффект отмечен в 8,3% случаев [39].
Ряд исследований по изучению паклитаксела в сочетании с цисплатином в качестве 1 линии химиотерапии РШМ показали преимущества паклитаксела c цисплатином (CP) по сравнению с терапией цисплатином в монорежиме [68, 72, 74]. Частота объективного эффекта в группе CP составила 36% (у 15% больных полный эффект, у 21% — частичный эффект), в группе цисплатина — 19% (6% полных регрессий, 13% частичных регрессий, р=0,002). Средняя продолжительность жизни существенно не различалась между группами (9,7 и 8,8 месяцев соответственно). Однако медиана выживаемости без прогрессирования была достоверно лучше при комбинированной химиотерапии и составила 4,8 и 2,8 мес. в первой и второй группах соответственно, p<0,001.
M. Zanetta и соавт. использовали для терапии диссеминированного или рецидивного РШМ комбинацию TIP (таксол 175 мг/м2 в 1 день + ифосфамид 5 г/м2 в 2 день + цисплатин 50 мг/м2 в 2 день). Из 40 больных у 14 (35%) отмечен полный эффект, у 15 (37%) — частичный и в 5 (12%) случаях — стабилизация. Операция была выполнена 7 больным с полной ремиссией — в 5 случаях подтверждена полная гистологическая регрессия. Эффект наблюдали у 79% больных, не получавших ранее облучение, и у 62% больных, подвергнутых в анамнезе лучевой терапии. Медиана выживаемостьи для больных с полным эффектом составила 13+ мес., с частичным эффектом – 11+ мес., со стабилизацией — 6 мес. [87].
ДРУГИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПЛАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ РШМ
Карбоплатин
Среди большого числа комплексных соединений платины II поколения наиболее пригодным для практического применения оказался карбоплатин — неорганическое комплексное соединение, содержащее платину. Основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез.
Препарат вводят внутривенно капельно. Карбоплатин в настоящее время является единственным противоопухолевым препаратом, который дозируется не в мг/м2, а по площади под фармакокинетической кривой. Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл мин):
Общая Доза (мг) = AUC х (СГФ + 25).
Обычно этот показатель равен 5 при комбинированной химиотерапии и 7 при монотерапии.
Отличительной характеристикой карбоплатина является практически полное отсутствие нефротоксичности. В отличие от цисплатина карбоплатин вводят без гипергидратации. В то же время карбоплатин обладает большим миелодепрессивным эффектом.
В исследованиях J.R. Weiss и G. Arseneau и соавт. карбоплатин назначали в дозе 400 мг/м2 каждые 4 недели, при этом частота общего ответа составила 1528%, а медиана выживаемости достигала 67 месяцев [15, 86]. По данным ряда других работ объективный ответ при использовании карбоплатина в лечении РШМ составляет 19% [85]. Lira-Puerto с коллегами представили данные по изучению карбоплатина в той же дозе, результаты исследования оказались сходными — общий ответ получен в 26% случаев, медиана выживаемости составила 7,5 месяцев. В этом же исследовании проводилось сравнение карбоплатина в дозе 400 мг/м2 и ипроплатина 270 мг/м2 каждые 4 недели, общий ответ при дозе 400 мг/м2 получен в 30% случаев, медиана выживаемости составила 7,6 месяца. В настоящее время ипроплатин в мире не используется [51].
A. Tinker и соавт. было оценено 25 пациенток с распространенным и рецидивирующим РШМ, получивших лечение по схеме Карбоплатин AUC 5-6 + паклитаксел 155175 мг/м2 каждые 4 недели. Общая эффективность составила 40% (из них у 20% больных достигнута полная регрессия опухоли, у 20% — частичный ответ). Медиана выживаемости без прогрессирования была равна 3 месяцам, общая выживаемость составила 21 месяц [82].
В исследовании D. Pectasides у 51 больной изучалась подобная комбинация препаратов. Общая эффективность оказалась несколько выше и составила 53% (из них у 16% больных достигнута полная регрессия опухоли, у 37% — частичный ответ). Было показано, что эффективность данной схемы выше у больных РШМ, не получавших ранее лучевую терапию, при этом среди не получивших лучевое лечение эффект отмечен у 68% против 30% у получавших соответственно, р=0,011. Пациентки, имевшие в анамнезе химиолучевое лечение, отвечают на химиотерапию с использованием паклитаксела и карбоплатина в 28% случаев, в то время как уровень общего ответа для первичных больных гораздо выше и равен 68% (p=0,023) [69].
В работе J.D. Hainsworth и соавт. изучалось добавление 5-фторурацила 225 мг/м2 в 1 день к карбоплатину AUC-6 в 1 день и паклитакселу 200 мг/м2 в 1 день. Из 60 больных плоскоклеточным распространенным РШМ в 65% случаев зарегистрирован объективный эффект, число полных ответов составило 25% [43].
При использовании доцетаксела в дозе 60 мг/м2 с карбоплатином AUC-6 общий ответ составил 76% случаев, однако режим оказался довольно токсичным — у 4 больных отмечена гематологическая токсичность IIIIV ст. [64].
Таким образом, было показано, что использование карбоплатина с паклитакселом/доцетакселом является более эффективным, чем комбинированная химиотерапия с применением цисплатина.
Оксалиплатин
Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, производное платины III поколения, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1, 2-диаминоциклогексаном. Механизм действия оксалиплатина обусловлен его взаимодействием с ДНК путем образования меж- и внутриспиральных цепей и угнетением синтеза ДНК. Это соединение существенно отличается от группы I и II поколений. G. Mathe [6] была показана высокая эффективность препарата при опухолях, резистентных к цисплатину и карбоплатину. Курсовая доза препарата составляет 130 мг/м2 1 раз в 3 недели или 85 мг/м2 1 раз в 2 недели. Оксалиплатин обладает низкой нефротоксичностью, и поэтому препарат можно назначать больным с легкой и умеренной степенями почечной недостаточности. Оксалиплатин способен вызывать в терапевтических дозах умеренное угнетение кроветворения, однако лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения выражены обычно меньше, чем при использовании карбоплатина.
Серьезным побочным явлением при использовании оксалиплатина является развитие кумулятивной, дозозависимой и обратимой нейропатии, возникающей почти у всех больных (8595%).
Клинические исследования при РШМ, в которых изучались бы комбинации на основе оксалиплатина, представлены только с международной литературе.
A. Dueas-Gonzlez и соавт. 10 больным РШМ (IB2-IIIB), ранее не получавшим терапии, проводили по три 21-дневных цикла оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 (день 1) + гемцитабин 1250 мг/м2 (дни 1, 8) с последующим хирургическим вмешательством или химиолучевой терапией. Общая частота ответов составила 80%, полных регрессий было 30% (3 больных), частичная регрессия отмечена у 50% (5 больных). При этом 70% больных были оперированы, а 30% — получили химиолучевое лечение. Гематологическая токсичность была умеренной, с частотой лейкопении III и IV ст. 17% и 0% соответственно, гранулоцитопении III и IV ст. были у 23% и 3% соответственно. У 8 больных развился стоматит и/или фарингит I ст. Через 1012 мес. наблюдения все больные были живы, без признаков рецидива. На основании данных исследования сделан вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинации оксалиплатин+гемцитабин при местно-распространенном РШМ [33].
В другое исследование P. Fracasso и соавт. было включено 28 больных плоскоклеточным РШМ с измеряемой опухолью, получивших не более 1 курса предшествующей химиотерапии, которая содержала цисплатин или карбоплатин. Оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 вводили внутривенно в течение 2 ч в монорежиме. Введения повторялись каждые 21 день до начала прогрессирования опухоли или развития нежелательных явлений, из-за которых терапия должна была быть остановлена. При этом у 24 больных оценена токсичность и у 22 больных — эффективность. 23 пациентки ранее получали препараты платины. Ответ на терапию был получен только у 2 (8,3%) больных. У одной больной была достигнута полная ремиссия, продолжавшаяся 2,2 мес., у другой — частичная ремиссия, длившаяся 3,2 мес. У 9 больных (37,5%) выявлена стабилизация опухоли с медианой длительности эффекта 7,6 мес. (от 3,1 до 21,2 мес.). Из проявлений токсичности чаще всего регистрировали анемию, тошноту и рвоту, кумулятивную нейротоксичность. У 3 больных (12,5%) отмечена аллергическая реакция во время инфузии. Авторы пришли к выводу об ограниченной эффективности применявшейся дозировки оксалиплатина при персистирующем или рецидивирующем плоскоклеточном РШМ. В связи с этим, перспективным является изучение комбинированных режимов химиотерапии с использованием оксалиплатина в лечении распространенного РШМ [36].
D. Kuo и соавт. изучали эффективность оксалиплатина в комбинации с паклитакселом у больных с рецидивирующим или распространенным РШМ, получавших ранее химиолучевое лечение с использованием цисплатина. Доза оксалиплатина составила 130 мг/м2 в виде в/в инфузии, доза паклитаксела 175 мг/м2 — каждые 21 день. У 16 из 17 набранных пациентов оценена эффективность лечения. По гистологическому строению опухоли превалировал плоскоклеточный тип над аденокарциномой (10 против 7 больных). Средний возраст составил 57 лет (11–51), среднее число лечебных циклов — 3 (от 2 до 8). При оценке эффективности у одной больной зарегистрирован полный эффект, у 4 — частичный эффект, в 4 случаях отмечена стабилизация процесса. Общий ответ составил 29%, время до прогрессирования — 21 неделя (1151 нед.). Наиболее частым проявлением токсичности была лейкопения и нейтропения III ст. — у 6 больных и периферическая нейропатия после 3 циклов химиотерапии — 3 больных. На основании полученных данных авторами установлена относительно высокая эффективность указанной комбинации, и она была рекомендована для лечения распространенного РШМ [49].
Иринотекан в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ
Иринотекан — полусинтетический дериват алкалоида камптотецина, экстрагированного из стебля и ствола дерева Camptotheca Acuminata.
Иринотекан, поступая в организм, не обладает активным цитостатическим эффектом. Под действием фермента карбоксилэстеразы, который преимущественно находится в печени, но присутствует и в других тканях, иринотекан превращается в активный метаболит SN-38,который является ингибитором ядерного фермента топоизомеразы-1 и участвует в нарушении синтеза ДНК. Наличие фермента топоизомераза-1 строго необходимо для проявления цитотоксического эффекта камптотецинов.
При проведении химиотерапии иринотеканом многие авторы особое внимание уделяют определению фермента глюкоронилтрансферазы, т.к. субстратом фермента уридинглюкоронилтрансферазы служит иринотекан (точнее, его активный метаболит SN-38). Глюкуронилтрансфераза соединяет с глюкуроновой кислотой ряд эндогенных (прежде всего билирубин) и экзогенных субстратов, включая лекарственные средства. Существуют, по крайней мере, 17 изоформ UGT, объединяемых в 2 семейства, UGT1 и UGT2. Ген UGT1A1 кодирует 9 изоформ подсемейства UGT1. Наибольшее значение имеет изоформа UGT1A1, она наиболее изучена и отвечает за глюкуронирование билирубина. Описано более 50 полиморфизмов гена, многие из которых вызывают наследственную непрямую гипербилирубинемию [23].
Ряд исследований показал, что у носителей гена UGT1A1*28, в особенности гомозигот — в промоторе гена UGT1A1 вместо обычных 6 повторов тимин-аденин содержит 7, что снижает экспрессию гена, а, значит, замедляется процесс глюкуронирования SN-38 и резко возрастает риск тяжелой нейтропении и диареи — характерных для иринотекана побочных эффектов [23, 45].
К другим побочным эффектам иринотекана относят холинергический синдром, который проявляется в виде приливов, слезотечения, брадикардии, нарушения аккомодации. Холинергический синдром быстро купируется атропином (развитие этого синдрома связано с тем, что иринотекан является слабым ингибитором холинэстеразы). Кишечные колики, слабость, алопеция, тошнота и рвота также относятся к побочным реакциям иринотекана. Хотя иринотекан относят к слабоэметогенным препаратам, рекомендуется рутинное использование антиэметиков.
Клинические исследования II фазы выявили определенную эффективность иринотекана в качестве 12 линии терапии метастатического РШМ, как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками [14]. Данные представлены в таблице 3.
Таблица 3
Эффективность иринотекана в монорежиме при лечении РШМ
(II фаза)
| Автор | Режим, доза, мг/м2 | т | ОЭ, % |
| Verschraegen C. и соавт. | 125 мг/м2 еженедельно 4 | 42 | 21 (2 линия) |
| Potkuj R. и соавт. | 125 мг/м2 еженедельно 4 | 16 | 0 (2 линия) |
| Кaravangh J. и соавт. | 125 мг/м2 еженедельно 4 | 42 | 23 (2 линия) |
| Takeuchi S. и соавт. | 100 мг/м2 еженедельно 4 | 69 | 23,6 (2 линия) |
| Chevallier B. и соавт. | 350 мг/м2 1 раз в 3 недели | 42 | 15 (1 линия) |
Представленные данные показали относительно низкую эффективность препарата в монотерапии — от 0 до 23,6% положительных ответов опухоли [86]. В связи с этим большое внимание исследователей привлекла комбинация иринотекана с цисплатином, поскольку оба препарата воздействуют на синтез ДНК. В эксперименте был показан синергизм данной комбинации, причем профиль токсичности этих препаратов не совпадает. Данные представлены в таблице 4.
Таблица 4
Эффективность комбинации иринотекана (И) и цисплатина (Ц)
в лечении метастатического РШИ и его рецидивов
| Автор, год | Режим введения, доза, мг/м2 | n | ОЭ, % |
| Iwanaga S. [14] | И 50 мг/м2 или 60 мг/м2 1, 8, 15 д+ Ц 50 мг/м2 или 60 мг/м2 1 д 1 раз в 2 нед. | 12 | 100 (1 линия), 25 (2 линия) |
| Sugiyama T. [78] | И 60 мг/м2 1, 8, 15 дни+ Ц 60 мг/м2 1 д каждые 4 нед. | 23 | 78% |
| Sugiyama T. [14] | И 60 мг/м2 1,8,15 дни+ Ц 60 мг/м2 1д каждые 4 нед. | 29 | 59 (1 линия) |
| Tsuda H. [83] | И 50 мг/м2 +Ц 70 мг/м2 1д каждые 4 нед. И 50 мг/м2+Ц80 мг/м2 1 д каждые 4 нед. И 60 мг/м2+Ц 80 мг/м2 в 1 д каждые 4 нед в | 3 22 27 | 1 68 59 (1 линия) |
| Ohwada M. [67] | И 50 мг/м2 1,8,15 дни+ Ц 60 мг/м2 1 д каждые 4 нед. | 41: 21-первич- но распр. РШМ 20-рецидив после ЛТ | 81 40 (1 линия) |
Примечание: ОЭ — общий лечебный эффект (ПР+ЧР), ПР — полная регрессия, ЧР — частичная регрессия, ЛТ — лучевая терапия
В представленной таблице показана высокая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин в 1-й и 2-й линиях химиотерапии диссеминированного РШМ. Наилучшие результаты получены в исследовании T.Sugiuama [78] — общая эффективность составила 59%, полная регрессия опухоли была достигнута у 2 больных (7%), частичная регрессия у 15 больных (52%), что статистически достоверно выше, чем при использовании только цисплатина (общая эффективность равна 1523% р<0,01).
При сравнении различных дозовых режимов иринотекана и цисплатина наиболее эффективной оказалась схема иринотекан 50 мг/м2 в 1 день + цисплатин 80 мг/м2 в 1 день каждые 4 нед. на фоне использования Г-КСФ в 312 дни каждого цикла. Уровень общего ответа составил 68% (95%ДИ: 4984%). У 19 больных с рецидивом вне зоны облучения и у 3 — в ранее облучаемой зоне уровень ответа составил 74% (ДИ 95%: 5289%) и 33% (ДИ 95%: 1090%) соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 5,3 мес. (223 мес.) [83].
Ohwada и соавт. [67] показана высокая эффективность химиотерапии больных распространенным РШМ, не получавших ранее специфического лечения в сравнении с больными рецидивирующим РШМ после лучевой терапии — 81% против 40% соответственно. Основными видами токсичности в данных работах были лейкопения, нейтропения, тошнота и диарея. Авторы рекомендуют использование режима иринотекан 50 мг/м2 в 1,8,15 дни + цисплатин 60 мг/м2 в 1 день каждые 4 недели.
На ASCO 2001 представлены данные рандомизированного многоцентрового исследования 2 фазы по оценке эффективности комбинации иринотекан+цисплатин в сравнении с монотерапией цисплатином у 107 больных распространенным РШМ, 9 из которых не получали предшествующую лучевую терапию (табл. 5).
Было изучено 3 группы больных: первая группа (39 пациенток) получала иринотекан в монорежиме в дозах 250 мг/м2 или 350 мг/м2 1р/3 недели, общий ответ при этом составил 17,1%. Во второй группе больные (27 человек) получали комбинацию иринотекана в дозе 160 мг/м2 или 200 мг/м2 и цисплатина 80 мг/м2 1 р/3 нед., что значительно увеличило общую эффективность до 53%. В третьей группе пациенты получали химиотерапию цисплатином по 80 мг/м2 1 р/3 нед., уровень общего ответа был несколько выше, чем при использовании иринотекана в монорежиме и составил 21,1%.
Таблица 5
Эффективность лечения и общая выживаемость больных РШМ.
1-я линия химиотерапии
| Группа А (n=39) | Группа В (n=27) | Группа С (n=31) | |
| Режим ХТ | И 250 мг/м2 или 350 мг/м2 1 р /3 нед. | И 160 мг/м2 или 200 мг/м2 1 р/ 3 нед.+ Ц 80 мг/м2 1р/3 нед. | Ц 80 мг/м2 1 р /3 нед. |
| ОЭ, % | 17,1% (7,232,1) | 53% (34,770,9) | 21,1% (9,038,9) |
| ПР, n / % | 0 | 2/7,4 | 0 |
| ЧР, n / % | 17,9/7 | 56/15 | 22,5/7 |
| СТ, n / % | 33/13 | 29,6/8 | 51,6/16 |
| П, n / % | 33/13 | 14,8/4 | 22,5/7 |
| Медиана времени до прогрессирования в мес., CI= 95% | 2,7(1,44,4) | 6,9(4,68,7) | 4,1(2,86,4) |
| Медиана выживаемости в мес., CI= 95% | 8,0(6,99,4) | 14,3(9,015,9) | 9,6 (6,813,1) |
Примечание: И — иринотекан, Ц — цисплатин, ОЭ — общий эффект (ПР+ЧР), 95%CI, ПР — полная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия, СТ — стабилизация, П — прогрессирование
Как видно из табл. 5 данных, в группе А среднее время до прогрессирования составило 2,7 мес. (от 1,4 до 4,4), в группе В этот показатель был самым высоким и составил 6,9 мес. (от 4,6 до 8,7), в группе С — 4,1 мес. (от 2,8 до 6,4).
Результаты проведенного исследования продемонстрировали клинически значимое увеличение эффективности комбинации иринотекана и цисплатина в лечении метастатического РШМ в сравнении с данными препаратами, назначаемыми в монорежиме. Комбинация показала высокую частоту объективных эффектов 53% против 17,1 и 21% при использовании иринотекана и цисплатина в монорежиме соответственно; увеличение медианы времени до прогрессирования 6,9 мес. против 2,7 и 4,1 мес., увеличение общей продолжительности жизни — 14,3 мес. против 8,0 и 9,6 мес.
Полученные данные позволяют рассматривать комбинацию иринотекана и цисплатина как потенциально активную схему при лечении диссеминированного РШМ. Использование данной комбинации существенно повышает эффективность терапии, но при этом увеличивается и токсичность. Основными проявлениями токсичности IIIIV ст. были нейтропения — 46%, диарея — 4%, тошнота и рвота — 5% и 7% случаев соответственно [37].
В исследовании J. Chitaparanux 30 больным местно-рецидивирующим и метастатическим РШМ в 1 линии химиотерапии проводили лечение иринотеканом 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни в сочетании с цисплатином 60 мг/м2 1 раз в 4 нед. Общая эффективность составила 67%, из них в 7% случаев отмечена полная ремиссия. Медиана времени без прогрессирования составила 13,4 мес., медиана выживаемости — 16,9 мес. Токсичность проявлялась нейтропенией III-й степени у 30% больных, почечной недостаточностью III ст. у 13% и диареей у 17% пациенток [29].
N. Umesaki и соавт. приводят результаты химиотерапии 51 больной диссеминированным РШМ по схеме иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни + митомицин 10 мг/м2 1-й день каждые 4 нед. Общая эффективность составила 49%, причем полная регрессия опухоли отмечена в 4% случаев, а частичная — в 45%. Авторы отмечают, что у пациенток, ранее не получавших химиотерапию, общая эффективность была выше и достигла 54,6%, а при использовании данной схемы лечения как 2 линии — только у 30% больных. Самыми частыми проявлениями токсичности были тромбоцитопения III–IV ст. у 26% больных и диарея у 12% больных [84].
В исследовании II фазы M. Touwsley и соавт. проводилось лечение 21 больной нерезектабельным РШМ по схеме иринотекан 100 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 + эпирубицин 50 мг/м2 в 1день каждые 3 нед. Общая эффективность лечения оказалась невысокой и составила 28,6%, причем полный эффект отмечен у 2 больных, частичный у 4 и стабилизация у 8 пациенток. Наиболее частым видом токсичности III ст. были лейкопения, нейтропения и лимфопения — в целом 78% больных [14].
Интересным представляется изучение иринотекана в комбинации с карбоплатином.
Представлены данные S. Nori по лечению больных распространенным/рецидивирующим РШМ IVВ ст. с использованием схемы иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8,15 дни + карбоплатин AUC-5 в 1 день каждые 4 недели. Из 40 пролеченных больных оценено 33 пациентки. Средний возраст составил 54 года (3568). Уровень общего ответа равен 48% (95%CI: 3166%), при этом полная регрессия опухоли отмечена у 3х больных (9%) [75]. Уровень эффективности в зависимости от гистологического типа опухоли и локализации рецидива представлен в таблице 6.
Таблица 6
Эффективность комбинации иринотекан+карбоплатин в зависимости
от гистологического строения опухоли, локализации рецидива
и наличия предшествующей химиотерапии
| Характеристика | ОЭ, % |
| Плоскоклеточный РШМ — 10/21 б-х | 48% |
| Аденокарцинома — 6/12 б-х | 50% |
| Местный рецидив — 3/11 б-х | 27% |
| Отдаленные метастазы — 13/28 б-х | 46% |
| Наличие предшествующей ХТ – 3/9 б-х | 33% |
| Отсутствие предшествующей ХТ – 13/24 б-х | 54% |
Как видно из представленной таблицы число больных с плоскоклеточным РШМ было больше, чем с аденокарциномой, однако эффективность данного режима оказалась практически одинаковой (48 и 50% соответственно). Схема иринотекан + карбоплатин показала свое преимущество при наличии отдаленных метастазов РШМ (эффективность 46%) и отсутствии предшествующей химиотерапии (эффективность 46% и 54% соответственно). Однако токсичность данной комбинации была высокой — нейтропения IIIIV ст. отмечена у 13 больных (58% случаев), анемия III cт. — у 13 больных(39%), тромбоцитопения III ст. — у 9 пациенток (27% случаев). Негематологическая токсичность представлена диареей III ст. у 3 больных (9%).
В другом исследовании E. Nakano и соавт. изучали аналогичный режим химиотерапии распространенного РШМ. Оценено 27 из 39 пролечившихся больных. Общая эффективность составила 31%, при этом у 4 (13%) больных зарегистрирован полный эффект, у 8(25,8%) — частичный, у 6 (19%) — стабилизация, у 9 (29%) — прогрессирование процесса. Среди гематологической токсичности чаще всего наблюдалась нейтропения III ст. у 33,3% больных, анемия III ст. у 25,6% пациенток. Также была отмечена тошнота и рвота, диарея, слабость. Авторы рекомендуют данный режим ПХТ для лечения в качестве 1 линии химиотерапии распространенного РШМ, а также считают возможным и удобным его проведение в амбулаторных условиях [65].
Гемцитабин в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ
Гемцитабин — пиримидиновый антиметаболит, обладающий клинической активностью при ряде солидных опухолей. Благодаря способности гемцитабина подавлять репликацию и восстановление ДНК он подходит как противоопухолевый препарат для комбинации с другими цитостатиками, также приводящими к повреждению ДНК. Дозолимитирующая токсичность – миелосупрессия.
В таблице 7 представлены сводные данные об эффективности гемцитабина в монорежиме и в составе комбинированной химиотерапии диссеминированного РШМ.
Таблица 7
Эффективность гемцитабина в монорежиме
и в составе комбинированной химиотерапии диссеминированного РШМ
| Автор, год | Чис- ло б-х | Режим | ПР, % | ЧР, % | СТ, % | МВБП, мес. | ОВ | ||
| Г | Ц | ||||||||
| Монотерапия гемцитабином | |||||||||
| Schildler R.J. [76] | 24 | 800 в 1,8,15 дни каждые 28дн | 0 | 8,3 | 20,8 | 1,9 | 4,9 | ||
| Greggi S. [42] | 14 | 1000 в 1,8,15 дни каждые 28дн | 0 | 0 | НД | 3 | НД | ||
| Goedhals L. [41] | 45 | 1250 в 1,8,15 дни каждые 28дн | 0 | 11,1 | НД | НД | НД | ||
| Гемцитабин плюс цисплатин | |||||||||
| Matulonis U. [58] | 8 | 600700 в 1,8,15 дни каждые 28дн | 50 в 1 день каждые 28дн | 12,5 | 37,5 | 37,5 | НД | НД | |
| Burnett A.F. [26] | 17 | 1250 в 1,8 дни каждые 21дн | 50 в 1 день каждые 21дн | 5,9 | 35,3 | 23,5 | НД | 12 | |
| Lordidhaya V. [55] | 19 | 1250 в 1,8 дни каждые 21дн | 70 в 1 день каждые 21дн | 5,3 | 63,2 | 15,8 | 12 | НД | |
| Magfouf H. [57] | 32 | 1250 в 1,8 дни каждые 21дн | 10 в 1 день каждые 21дн | 25 | 37,5 | 0 | НД | 54 через год | |
| Duenaz- Gonsalez A. [32] | 11 | 100 1 раз в нед. еженедельно | 33 1 раз в нед. ежене- дельно | 0 | 36,3 | 36,3 | НД | 6 мес. | |
