« УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ. Н.Н.БЛОХИНА На правах рукописи ...»
Примечание: Г — гемцитабин, Ц — цисплатин, ПР — полная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия, СТ — стабилизация, МВБП — медиана времени без прогрессирования, ОВ — общая выживаемость, НД — не достигнута
В монотерапии РШМ гемцитабин продемонстрировал слабую активность в первой или во второй линии лечения. Гинекологическая Онкологическая Группа (GOG) провела анализ лечения гемцитабином у 24 пациенток с рецидивирующим измеряемым плоскоклеточным РШМ. 14 из них ранее получали химиотерапию с использованием цисплатина, а 21 больная ранее получали лучевую терапию. Гемцитабин в дозе 800 мг/м2 вводили 1 раз в неделю в течение 3 недель подряд каждые 28 дней. Переносимость препарата была хорошей, при этом токсичность IV ст. развилась лишь у 4 пациенток, включая 2 больных с нейтропенией, 1 — с анемией и 1 — с диареей и наличием крови в кале. Ни у одной больной в этом исследовании не было получено полного эффекта, и лишь 2(8%) больных достигли частичного эффекта на фоне терапии гемцитабином. 21% больных имели стабилизацию процесса. Выживаемость без прогрессирования составила 1,9 мес., а общая выживаемость — 4,9 мес. [76].
S. Greggy и соавт. сообщили об использовании гемцитабина у 14 больных распространенным/рецидивирующим РШМ, которые не подлежали операции или лучевой терапии. 11 из этих больных ранее получали лучевую терапию, и все, кроме одной больной, получали лечение цисплатином. Гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводился 1 раз в неделю в течение 3х недель и перерывом в 1 неделю. Токсичностьи IV степени не было и лишь в одном случае сообщалось о гематологической токсичности III ст. Все больные имели измеряемый очаг, не выходивший за пределы поля облучения. Хотя у 70% больных, имевших симптомы заболевания, имело место клиническое улучшение, объективных эффектов не наблюдалось ни в одном случае. Медиана периода времени без прогрессирования составила 3 мес. [42].
Еще в одном исследовании II фазы гемцитабина в качестве первой линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ IIIB/IV стадии 49 женщин получали лечение гемцитабином 1250 мг/м2 1 раз в неделю в течение 3 недель. 45 больных подлежали оценке эффекта и токсичности. Частичный эффект был зарегистрирован у 5 больных (11% случаев). Только один вид токсичности IV степени (анемия) сочли связанным с препаратом. Частота симптоматического эффекта была высокой, при этом уменьшение вагинальных кровотечений, болей внизу живота, отделяемого из половых путей, дизурии и частоты мочеиспусканий отмечалось у 92%, 79%, 69%,9% и 84% больных соответственно [16].
Проведенные исследования in vitro и in vivo показали, что гемцитабин и цисплатин синергидно действуют на опухолевые клетки, позволяя предположить, что их комбинация может привести к противоопухолевой активности, превышающей таковую при использовании каждого препарата в монотерапии [44,70].
В одном из самых ранних исследований U. Matulonis и соавт. анализировали результаты лечения 11 больных РШМ, имевших рецидив после лучевой терапии. Лечение включало цисплатин 50 мг/м2 в 1 день и гемцитабин 600 или 700 мг/м2 1, 8, 15 дни. После 2-х курсов у одной больной из 8 подлежащих оценке развился полный эффект, который, однако, продлился всего 3,5 мес. Частичная регрессия и стабилизация у 3 и 3 больных соответственно. Токсичность включала нейтропению (36%), тромбоцитопению (14%), анемию и желудочно-кишечные расстройства в 3% и 3% случаев соответственно. [58].
В исследовании U. Matulonis и соавт. в 2006 г. провели анализ оптимальной дозы гемцитабина у больных с рецидивом РШМ после лучевой терапии, при этом в 1-м цикле доза гемцитабина составляла 600 мг/м2 и далее к 5-му циклу достигала 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни. Доза цисплатина оставалась прежней -50 мг/м2 в 1день 28-дневного цикла. У 27 оцененных больных максимально переносимая доза гемцитабина не была определена. У 1 пациентки дозолимитирующая токсичность (фебрильная нейтропения) возникла на уровне 700 мг/м2. У одной больной удалось достичь полной регрессии, у 3-х — частичной (уровень общего ответа составил 15%). 41% больных имели стабилизацию, 44% — прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости составила 11,9 мес. Токсичность, в основном, была гематологической и проявлялась в виде анемии III ст. (37%), лейкопении IV ст. (11%), нейтропении III ст. (41%) и тромбоцитопении III ст. (26%). Авторами сделан вывод о предпочтительном использовании 21-дневного цикла химиотерапии, поскольку он обладает наибольшей эффективностью и возможностью применения более высокой дозы гемцитабина, чем при использовании 28-дневного цикла. [59].
A.F. Burnett и соавт. в 2000г. оценили активность гемцитабина в комбинации с цисплатином у 19 больных, включая 3 больных с распространенным заболеванием и 2 больных с плоскоклеточным рецидивирующим РШМ. Гемцитабин вводили в дозе 1250 мг/м2 1, 8 дни, цисплатин 50 мг/м2 1 день у 17 пациенток распространенным/рецидивирующим РШМ, при этом в основном наблюдалась гематологическая токсичность — в 3,6% случаев. Отмечен один продолжительный полный эффект длившийся 14 мес., а также 6 частичных ремиссий (36%). Эффективность была выше среди больных, ранее не получавших лучевую терапию (57%), среди последних эффективность составила 30% [26].
V. Lorvidhaya и соавт. в 2000 г. выполнили подобное исследование у 24 больных метастатическим РШМ. 11 из этой группы ранее получили облучение таза, и одна больная была оперирована. Доза цисплатина была выше и составила 70 мг/м2 в 1 день, гемцитабин 1250 мг/м2 в 1,8 дни. Среди 19 оцененных больных отмечался один полный эффект (5%), длительность которого составила 12 мес., у 12 больных достигнут частичный эффект (63%), и 3 (16%) имели стабилизацию процесса. Основными видами токсичности были миелосупрессия и инфекция, а также фебрильная нейтропения. [55].
В исследовании V. Lorvidhaya и соавт. в 2004 г. у 40 больных эффективность была выше и составила 7,5% (3) случаев полного эффекта, 67,5% (27) — частичного, по 12,5% (по 5 больных в каждой группе соответственно) достигли стабилизации и прогрессирования. Общая эффективность равна 75%. Токсичность была схожей [56].
H. Mahfouf оценивал тот же режим цисплатин+гемцитабин в качестве первой линии лечения диссеминированного РШМ. У 5 из 8 (63%) больных с недавно установленным диагнозом, подлежащих оценке лечения, достигнута полная ремиссия, а у 2 (25%) — частичный эффект. 2 пациентки с рецидивом заболевания были оперированы, а лучевая терапия у них не применялась. После химиотерапии у одной больной был полный эффект, у другой — частичный. Среди 19 больных, получивших ранее облучение, у одной из 3 с рецидивом вне поля облучения отмечен полный ответ, а у 9 из 16 с рецидивом в пределах полей облучения достигнута частичная ремиссия. Частота общего объективного ответа составила 90% среди пациенток без лучевой терапии в анамнезе и 53% среди больных с рецидивом заболевания после облучения. 1-годичная выживаемость составила 77% в группе больных с недавно установленным диагнозом, 44% — с рецидивом РШМ и 50% — с прогрессированием после лучевой терапии. Токсичность на протяжении 135 курсов лечения включала рвоту и анемию по 18% соответственно, утомляемость (15%), тромбоцитопению (2,5%) и нейтропению (2%) [57].
В работе А. Duenaz-Gonsalez и соавт. была оценена активность режима с еженедельным введением низких доз гемцитабина+цисплатина у 14 больных РШМ, включая 7 больных с распространенным заболеванием и 6 больных с рецидивными опухолями. Большинство пациенток (79%) ранее получали лучевую терапию. Цисплатин в дозе 33 мг/м2 комбинировали с гемцитабином 100 мг/м2 1 раз в неделю в течение 6 мес. Режим хорошо переносился, при этом токсичности III, IV степени не наблюдалось. Несмотря на то, что ни одна больная не достигла полной ремиссии, у 4 (36%) отмечен частичный ответ и еще 4 больных имели стабилизацию процесса. Общая медиана выживаемости составила 6 мес. [32].
С. Brewer и соавт. [25] изучали режим химиотерапии с использованием гемцитабина в дозе 800 мг/м2 в 1, 8 дни в комбинации с цисплатином 50 мг/м2 в 1 день каждые 28 дней у больных с рецидивирующим РШМ, ранее получивших I линию химиотерапии с использованием цисплатина (все 32 пациентки) или лучевую терапию (29 больных). Среднее время от начала первичного лечения до развития рецидива составило 21 мес., а время от окончания химиотерапии I линии до прогрессирования — всего 2 мес. Было получено 7 частичных ответов(21,9% больных) продолжительностью 2,1 мес. У 12 пациенток (37,5%) отмечена стабилизация, у 9 больных (28,1%) – прогрессирование. Выживаемость без прогрессирования составила 3,5 мес. Превалировала гематологическая токсичность, которая была купирована редукцией доз препаратов. Режим является довольно эффективным с уровнем объективного ответа 22%.
Таким образом, представленные в современной литературе данные показали невысокую эффективность гемцитабина в монорежиме. Возможно использование комбинации гемцитабина с цисплатином при лечении диссеминированного или рецидивирующего РШМ — частота объективного эффекта у ранее нелеченных больных достигала 69% [26, 55, 57, 58]. Частота объективного эффекта сравнима с частотой комбинации цисплатина с паклитакселом, а в ряде случаев и превосходит ее [61]. Причем показано, что гемцитабин в комбинации с цисплатином является наиболее активным у больных, ранее не получавших предшествующей химиотерапии или лучевой терапии.
Капецитабин в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ
Капецитабин — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Метаболиты капецитабина встраиваются в РНК и ДНК, нарушая процессинг и трансляцию и приводя к замедлению репликации.
Доза капецитабина составляет 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2 нед, с 1 нед. перерыва.
В современной литературе представлены данные по изучению капецитабина в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ.
Z. Stokes и соавт. в 2005 г. провели исследование I фазы по подбору оптимальной переносимой дозы капецитабина в сочетании с цисплатином на фоне лучевой терапии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ. 30 пациентов, включенных в исследование, получали цисплатин в дозе 40 мг/м2 и капецитабин в дозе 300 мг/м2 2 р/день (группа 1) или 450 мг/м2 2 р/день (группа 2) на фоне лучевой терапии. В 1-й группе у больных отмечалась диарея III ст. и лейкопения III ст. (у 1 и 2 пациентов соответственно). Во 2-й группе токсичность встречалась чаще и проявлялась в виде диареи III ст. (3 больных), лейкопении IV ст. и фебрильной нейтропении — у 4 больных. Также отмечена тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром у 2 больных соответственно. Безрецидивная однолетняя выживаемость составила 69,2%, 2-летняя — 49,2%. Общая выживаемость была равна 57,5% в течение 24 мес. По мнению авторов, максимально переносимой дозой капецитабина в комбинации с цисплатином и лучевой терапией в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ является доза 300 мг/м2 2 р/день [77].
М. Benjapibal и соавт. [18] в 2007 г. оценили эффективность и переносимость капецитабина в комбинации с цисплатином у 66 больных рецидивирующим РШМ. Режим химиотерапии включал в себя прием капецитабина 1000 мг/м2 2 раза в сутки + цисплатин 50 мг/м2 в/в кап. в 1 день каждые 3 недели. Средний возраст больных составил 50 лет. У 63% больных отмечался рецидив заболевания за пределами облученной зоны. Уровень общего ответа составил 50% (95%CI 2675%). У 4 больных зарегистрирован полный ответ (25%). Общая эффективность была ниже у больных с рецидивом заболевания в зоне облучения, чем у пациенток с проявлениями болезни за пределами зоны облучения и составил 33% и 60% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 9 мес., а медиана общей выживаемости — 23 мес. Токсичность данной комбинации была умеренная, в основном гематологическая — у 19% больных отмечалась нейтропения III ст. Среди других нежелательных явлений отмечался ладонно-подошвенный синдром II и III ст. — 38% и 6% соответственно. Авторы рекомендуют данный режим для лечения в качестве 1-й линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ, а также считают его достаточно эффективным и умеренно токсичным.
K. Look и соавт. [54] в 2008 г. проведен анализ эффективности капецитабина в монотерапии II линии лечения распространенного неплоскоклеточного РШМ. Включено 21 пациентка, 20 из них оценено по эффективности и токсичности. Все пациенты получали капецитабин в дозе 2500 мг/м 2/сут. 114 дни каждые 21 день. Не было получено ни одного полного и частичного эффекта. Стабилизация процесса и прогрессирование отмечались у 9 больных (в 45% и 45% случаев соответственно). Нейтропения IV ст., почечная, неврологическая и легочная виды токсичности встречались в 5%, 5%, 5% и 10% случаев соответственно. По данным этого исследования капецитабин считается низкоэффективным препаратом в монотерапии II линии лечения распространенного/рецидивирующего неплоскоклеточного РШМ.
В работе Y. Bensouda и соавт. [19] 2008 г. изучили эффективность и переносимость комбинации капецитабина и цисплатина в качестве 1-й линии лечения у 22 больных распространенным/рецидивирующим РШМ. Режим химиотерапии включал цисплатин 50 мг/м2 в/в кап. в 1 день+ капецитабина 2500 мг/м2 в сутки 114 дни каждые 3 недели. Средний возраст больных составил 51 год (3770). Основными локализациями рецидива были малый таз, метастазы в легкие, печень, кости, влагалище (15, 8, 5, 3, 3 больных соответственно). Среди общего числа пациенток 17 больных получали ранее лучевую терапии, 2 были оперированы и 3 больных не получали предшествующего лечения. Уровень общего ответа составил 23,5% в группе больных, получавших лучевую терапию и 60% в группе больных, получавших данный режим химиотерапии в качестве первичного лечения. Общая эффективность лечения составила 31,8%, причем в одном случае получен полный ответ (4,5%), а у 6 (27,2%) больных — частичный. Стабилизации процесса удалось достичь у 7 (31,8%) больных и у 8 (36,3%) пациенток отмечено прогрессирование заболевания. Среднее время до прогрессирования составило 8 мес., а медиана общей выживаемости — 20 мес. Основными побочными реакциями IIIIV ст. были слабость, желудочно-кишечные расстройства, нейтропения, нарушение функции почек, ладонно-подошвенный синдром в 31,8%, 22,7%, 9%, 9%, 9% случаев соответственно. Таким образом, комбинация химиотерапии капецитабин+цисплатин является безопасной, хорошо переносимой и довольно эффективной схемой 1-й линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ.
Таким образом, представленные немногочисленные данные по изучению капецитабина в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ показали умеренную эффективность препарата, особенно значимую в комбинации с цисплатином. Изучение капецитабина продолжается в комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.
В заключении следует отметить, что, несмотря на достигнутые в последние годы многочисленные успехи химиотерапии, как науки, распространенный РШМ остается химиорезистентной опухолью, и результаты его лечения с использованием стандартных цитостатиков (в основном, цисплатина) можно смело признать неудовлетворительными. Кроме того, такие особенности заболевания, как возникновение рецидивов в зоне предшествующего облучения малого таза, нередко сдавление мочеточников с нарушением функции почек дополнительно снижают эффективность химиотерапии. Поиск и изучение новых режимов лекарственной терапии с включением современных препаратов с различными механизмами действия может изменить сложившуюся ситуацию, расширить возможности лечения и ведения тяжелого контингента пациенток.
Глава 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 128 случаев распространенно-
го/рецидивирующего РШМ. 75 пациенток получали 1 линию химиотерапии, 21 больная — 2 линию химиотерапии в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в рамках 2 фазы клинического изучения. Также проанализированы истории болезни 34 пациенток с диагнозом распространенный или рецидивирующий РШМ, получивших 1 линию химиотерапии в НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» в период с 2001 по 2009 гг. включительно. 2 больных не соответствовали критериям включения в исследование. В качестве 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ у 40 больных использовалась схема химиотерапии цисплатин+иринотекан, у 35 — иринотекан+ карбоплатин и у 32 больных – иринотекан+оксалиплатин. В качестве II линии химиотерапии у 21 больной использована схема капецитабин+гемцитабин. Время наблюдения за пациентами составило 5 лет. На момент подведения окончательных результатов были живы 55 пациенток. Общее количество проведенных курсов химиотерапии составило 679.
Из 107 больных, получивших I линию лечения, первичный РШМ диагностирован у 58 (54,2%) пациенток, из них местно-распространенный рак — у 19 (32,8%) и метастатический — у 39 (67,2%) больных. Рецидив РШМ после ранее проведенного первичного лечения был у 49 (45,8%) из 107 пациенток. Из 49 больных локальный рецидив возник у 23 (46,9%), локальный рецидив с отдаленными метастазами — у 26 (53,1%) женщин. Химиотерапию II линии получили 21 больная распространенным/ рецидивирующим РШМ.
Локализация отдаленных метастазов РШМ в изученных группах больных (107) была следующей: забрюшинные лимфоузлы — у 69 (64,5%), паховые лимфоузлы — у 32 (29,9%), надключичные лимфоузлы — у 24 (22,4%), легкие — у 41 (38,3%), печень — у 12 (11,2%), кости — у 5 (4,7%), яичники у — 4 (3,7%), асцит — у 4 (3,7%) пациенток. Метастазы в головной мозг, селезенку и паренхиму почек были у 1, 1 и 1 (0,9%) больных соответственно. Поражение более 3 органов отмечено у 36 (33,6%) из 107 пациенток.
В группе больных (107) распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии, 49 (45,8%) ранее получили лечение по поводу локализованного рака. При этом среди ранее леченных 49 больных только хирургическое проведено у 9 (18,4%), сочетанная лучевая терапия — у 15 (30,6%), комбинированное лечение — у 15 (30,6%) и комплексное — у 10 (20,4%) больных.
Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 51 год. Морфологически превалировал плоскоклеточный рак у 100 (93,5%) пациенток и аденокарцинома у 7 (6,5%) пациенток соответственно. Состояние по шкале ECOG 0/1/2 было у 60 (56,1%), 27 (25,2%) и 20 (18,7%) из 107 больных соответственно. Распределение больных по стадиям на момент установления диагноза (107 чел.) было следующим: I стадия — у 17 (15,9%), II — у 18 (16,8%), III — у 27 (25,2%) и IV — у 45 (42,1%) больных.
У 56 (52,3%) из 107 женщин отмечался хронический болевой синдром, 20 (18,7%) пациенток получали наркотики и их статус на момент начала лечения соответствовал II степени по шкале ECOG. У 34 (31,8%) из 107 пациенток до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза и/или забрюшинных лимфоузлов. Еще у 23 (21,5%) из 107 женщин была установлена нефростома, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы. Кровотечение из опухоли отмечено у 18 (16,8%) из 107 больных до начала лечения.
У 80 из 128 больных до начала лечения и через каждые 2 курса химиотерапии проведено исследование сыворотки крови на маркер плоскоклеточного РШМ (SCC).
РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ
Все больные (107 чел.), получавшие 1 линию химиотерапии, были разделены на 3 группы. В первой группе 40 больных получали лечение по схеме: иринотекан 65 мг/м2 в 1, 8 дни (инфузия внутривенно капельно 3090 мин.)+ цисплатин 40 мг/м2 в 1, 8 дни (инфузия внутривенно капельно 3060 мин. со стандартной водной нагрузкой). Циклы повторялись каждые 3 недели, не менее 6 циклов химиотерапии.
Во второй группе у 35 больных использовался режим иринотекан 65 мг/м2 в 1-й, 8-й дни + карбоплатин (AUC-2) в 1-й, 8-й день каждые 3 недели.
В третьей группе 32 пациентки получали лечение по схеме иринотекан 120 мг/м2 в 1 день + оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 день каждые 2 недели.
Лечение проводилось до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности. Рекомендуется введение атропина сульфата 0,1% — 0,5 мл подкожно перед каждым введением иринотекана в том случае, если при первом введении препарата был отмечен острый и выраженный холинергический синдром.
В случае прогрессирования заболевания при проведении 1 линии ПХТ 21 пациентке была предложена II линия химиотерапии по схеме гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й, 8-й дни каждые 2 недели в виде внутривенной капельной инфузии + капецитабин 2000 мг/м2/сут. 114 дни внутрь. В указанную группу вошли 21 больная.
Критерии включения в исследование:
- РШМ, подтвержденный цитологически или гистологически.
- Не менее 6 недель от предшествующего лечения (хирургического или лучевого) и прогрессирование заболевание должно быть объективно подтверждено.
- Возраст от 18 лет до 75.
- ECOG 02.
Биологические критерии:
- Гемоглобин > 10 г/л, Лейкоциты > 4,000/мм3, Нейтрофилы> 1,5000/мм3, Тромбоциты >100,00/мм3;
- Показатели функции почек: креатинин 100 мкмоль/л; если креатинин 100 и 130 мкмоль/л, клиренс креатинина должен быть > 60 мл/мин (для группы иринотекан/цисплатин). Пациент не включается, если креатинин плазмы крови > 130 мкмоль/л.
- Показатели функции печени: Общий билирубин < 1,5х ВГН (верхняя граница нормы), АЛТ и АСТ < 1,55 х ВГН, Щелочная фосфатаза < 5 х ВГН.
- Наличие по крайней мере одного измеряемого очага по критериям RECIST.
Оцениваемые очаги — 1, измеряемые — 1 см на компьютерной томограмме или 2 см по данным других методов исследования; неизмеряемые — 1 см на компьютерной томограмме или 2 см по данным других методов исследования.
Неоцениваемые очаги (истинно неизмеряемые) — плеврит, асцит, метастазы в кости, диссеминация по брюшине.
- Методы визуализации опухолевого процесса за 21 день до включения в исследование и результаты лабораторных методов исследования за 7 дней до включения.
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 24 недель.
- Женщина в детородном возрасте должна иметь отрицательный тест на беременность и должна быть согласна на использования адекватной контрацепции.
- Отсутствие в анамнезе других злокачественных заболеваний и тяжелой сопутствующей патологии.
Критерии исключения.
- Беременность, кормление грудью.
- В анамнезе системная химиотерапии или иммунотерапия. Текущее или предшествующее лечение исследовательскими препаратами.
- Наличие тяжелой патологии гастроинтестинального тракта (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость, хроническая диарея или синдром мальдабсорбции).
- Наличие тяжело контролируемых сопутствующих заболеваний, таких как, сахарный диабет или инфекционные заболевания.
- Наличие в анамнезе психических расстройств.
- Наличие в анамнезе тяжелой почечной патологии.
- Наличие исходно периферической полинейропатии или слуховой нейропатии >1 ст.
- Наличие известной гиперчувствительности к препаратам платины и к компонентам иринотекана гидрохлорида.
- Противопоказания к подкожному введению атропина сульфата (закрытоугольная форма глаукомы, паралитический илеус).
- Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
- Инфаркт миокарда за последние 6 мес., наследственные заболевания сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, любая сердечно-сосудистая патология IIIIV ст. (по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов NYHA), некоррегируемая терапевтически.
Обследование перед началом химиотерапии, в процессе лечения и наблюдения за больным.
- Общий клинический анализ крови.
- Биохимический анализ крови.
- Анализ на маркер плоскоклеточного рака (SCC).
- Анализ крови на наличие полиморфизма гена фермента глюкуронилтрансфераза (UGT).
- Общий анализ мочи.
- Рентгенография грудной клетки.
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства и периферических лимфоузлов.
- Реносцинтиграфия.
- Скенирование костной системы.
- Компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости.
В последующем общий и биохимический анализы крови выполнялись перед каждым введением препаратов. Контрольное обследование, включающее исследования для оценки всех ранее выявленных очагов, проводилось через каждые 2 цикла химиотерапии. После завершения запланированных 68 курсов лечения контрольное обследование проводилось каждый месяц. Оценка лечебного эффекта проводилась по критериям RECIST. Оценка токсичности проводилась в соответствии с критериями ВОЗ.
Редукция доз и отсрочка лечения в связи с токсичностью представлена в таблице 8.
Таблица 8
Редукция доз препаратов и отсрочка лечения в связи
с токсичностью при терапии диссеминированного РШМ
| Лечение | Редукция доз/отсрочка лечения при следующем цикле | |
| 1 | 2 | 3 |
| Гематологическая токсичность | ||
| Нейтрофилы <1,5000/мм3 или Тромбоциты <100,00/мм3 | Если на 8-й день цикла нейтрофилы<1,5000/мм3 введение иринотекана пропускается, если на 1-й день цикла. Нейтрофилы <1,5000/мм3 или Тромбоциты <100,00/мм3 — лечение откладывается до восстановления показателей или исключение из исследования | |
| Фебрильная нейтропения (ФН) | Антибиотики+ профилактическое назначение ГКСФ во время следующего цикла | Первый эпизод ФН — без редукции дозы, второй эпизод ФН, несмотря на назначение ГКСФ — редукция дозы иринотекана* |
| Нейтропения IIIIV ст. в течение 7 дней | Профилактическое назначение ГКСФ во время следующего цикла | То же |
| Тромбоцитопения IVст. | Исключение из исследования | |
| Анемия III ст. | Гемотрансфузия | Отложить введение препаратов до восстановления показателей крови, в случае отсутствия восстановления уровня Hb — исключение из исследования |
| Негематологическая токсичность | ||
| Диарея IIII ст. | Прием лоперамида по схеме** | Отложить лечение на 1 нед., максимум на 2 нед. Редукция дозы иринотекана осуществляется в соответствии с максимальной степенью токсичности. |
Окончание табл. 8
| 1 | 2 | 3 |
| Диарея IV ст. | Прием лоперамида по схеме*+ госпитализация | Редукция дозы иринотекана на 25% |
| Клиренс креатинина 40 мл\мин, но 60 мл\мин | Редукция доз цисплатина на 25% | |
| Клиренс креатинина 40 мл\мин | Отменить введение цисплатина | |
| Периферическая нейропатия II ст. | Сопутствующая терапия | Отменить введение цисплатина/оксалиплатина |
| Тошнота\рвота IIIIV ст. | Антиэметики в/венно | Редукция доз цисплатина на 25% |
* Редукция доз цисплатина до 30 мг/м2. Редукция дозы иринотекана до 48,7 мг/м2.
** Первая доза 4 мг, далее каждые 2 ч по 2 мг, после прекращения диареи принимать лоперамид в течение 12 ч. Принимать лоперамид не более 48 ч.
Обработка полученных данных
Оценка длительности объективного эффекта, времени до прогрессирования, общей выживаемости в каждой клинической группе проведена с помощью методики Каплан-Майера. Данные по непосредственной эффективности, отдаленным результатам и токсичности в группах иринотекан/цисплатин, иринотекан/карбоплатин и иринотекан/оксалиплатин сопоставлены между собой. При сравнении значений времени до наступления «того или иного исхода» использован log-rank тест. Достоверность различий относительных частот значений между клиническими группами произведена по таблицам сопряженности признаков с использованием хи-квадрат. Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерной программы STATISTICA 6.0.
Глава 3
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ
ХИМИОТЕРАПИИ I ЛИНИИ
РАСПРОСТРАНЕННОГО/РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РШМ
3.1. КОМБИНАЦИЯ ИРИНОТЕКАН+ЦИСПЛАТИН
В группу вошли 40 пациенток с распространенным/рецидивирующим РШМ.
Первичный РШМ выявлен у 25 больных, из них местнораспространенный процесс был у 7 (28%), метастатический РШМ — у 18 (72%) пациенток. Рецидив РШМ отмечен у 15 человек, из них локальный рецидив — у 8 (53%) и локальный рецидив + отдаленные метастазы — у 7 (47%) из 15 больных. Прорастание опухоли в мочевой пузырь и/или прямую кишку было у 5 (12,5%) пациенток. Объективная характеристика больных представлена в таблице 9.
Средний возраст больных составил 49,8 (от 25 до 67 лет). Оценка состояния по шкале ECOG 0/1/2 была у 24 (60%), 6 (15%) и 10 (25%) пациенток соответственно.
У большинства больных — 25 (62,5%) человек отмечался хронический болевой синдром, 10 (25%) пациенток получали наркотические анальгетики и их статус на момент начала лечения соответствовал II степени по шкале ECOG.
У 11 (27,5%) пациенток до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза.
Таблица 9
Объективная характеристика пациентов группе иринотекан+цисплатин
(n=40)
| Характеристика | % | |
| Средний возраст | 49,8 лет (2567) | |
| Гистологический тип опухоли: плоскоклеточный рак аденокарцинома | 39 1 | 97,5 2,5 |
| Первичный РШМ местнораспространенный метастатический Рецидивирующий РШМ локальный рецидив локальный рецидив + отдаленные метастазы | 7 18 8 7 | 28 72 53 47 |
| Локализация отдаленных метастазов печень легкие шейно-надключичные л/узлы забрюшинные л/узлы паховые л/узлы кости яичники асцит головной мозг поражение > 3 органов | 3 10 6 24 5 4 3 3 1 14 | 7,5 25 15 60 12,5 10 7,5 7,5 2,5 35 |
Еще у 3 (7,5%) женщин была установлена нефростома, причем у одной — с 2-х сторон, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в забрюшинные лимфоузлы.
3.1.1. Характеристика лечения
40 пациенток получили химиотерапию 1 линии по схеме иринотекан 65 мг/м2 в 1,8 дни + цисплатин 40 мг/м2 в 1, 8 дни каждые 3 недели. Распределение больных в зависимости от количества проведенных курсов представлено в таблице 10.
Таблица 10
Распределение больных в зависимости
от количества проведенных курсов
| Количество курсов | n / % |
| 2 | 1/2,5 |
| 3 | 1/2,5 |
| 4 | 3/7,5 |
| 5 | 4/10 |
| 6 | 17/42,5 |
| 7 | 2/5 |
| 8 | 9/22,5 |
| 9 | 2/5 |
| 11 | 1/2,5 |
| Всего: | 40/100 |
Как видно из представленных данных всего было проведено 254 курса химиотерапии. Среднее количество курсов на каждую пациентку составило — 6,3 (1–11 курсов).
Распределение больных распространенным/рецидивирующим РШМ по стадиям заболевания на момент установки диагноза и по возрасту представлено в таблице 11.
Таблица 11
Распределение больных РШМ по стадиям и возрасту (n=40)
| Возрастная группа | Стадия заболевания на момент установления диагноза n, % | ||||
| I | II | III | IV | Всего | |
| 2040 лет | 3/7,5 | 2/5 | 0 | 2/5 | 7 (17,5%) |
| 4049лет | 3/7,5 | 1/2,5 | 6/15 | 8/20 | 18 (45%) |
| 5059лет | 0 | 0 | 7/17,5 | 6/15 | 13 (32,5%) |
| 60 и старше | 0 | 0 | 0 | 2/5 | 2 (5%) |
| Всего | 6/15 | 3/7,5 | 13/32,5 | 18/45 | 40 (100%) |
На момент установления диагноза РШМ I и II стадии встречались у 6 (15%) и 3 (7,5%) больных соответственно, III стадия — у 13 (32,5%), IV — у 18 (45%) заболевших. Превалировали больные в возрасте старше 40 лет (77,5%).
3.1.2. Эффективность лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ в группе
иринотекан+цисплатин
Настоящее исследование посвящено изучению непосредственной эффективности режима химиотерапии иринотекан+цисплатин в качестве I линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ. Результаты лечения представлены в таблице 12.
Таблица 12
Эффективность режима химиотерапии иринотекан+цисплатин
в качестве 1 линии лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ (n=40)
| Число больных/ оценено | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ (ПЭ+ЧЭ) | КРО (ПЭ+ЧЭ+СТ) |
| 40/40 | 5 (12,5%) | 13 (32,5%) | 15 (37,5%) | 7 (17,5%) | 18 (45%) | 33 (82,5%) |
| Медиана длительности эффекта, мес. | 4,7 | 7 | 7 | 6 |
Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ОЭ — объективный эффект, КРО — контроль роста опухоли
Эффективность лечения оценена у всех 40 больных (100%), включенных в исследование. Общая эффективность режима (полный+частичный эффект) составила 45%, включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана полного и частичного эффектов равна 4,7 (95% ДИ: 3,213,1) и 7 мес. (95%ДИ: 2,315) соответственно. Стабилизации выявлены в 37,5% случаев. Контроль роста опухоли (полный эффект+частичный+стабилизация более 4 мес.) отмечен у 82,5% больных. Прогрессирование заболевания зарегистрировано у 17,5% больных.
У 2 пациентов полный эффект был достигнут после 6 и 8 курсов химиотерапии соответственно. 1 пациентке был проведен консолидирующий курс химиотерапии иринотекан+цисплатин, после чего был подтвержден полный эффект по данным КТ.
Частичной регрессии удалось достичь после проведения 46 курсов химиотерапии, а у 2 пациенток после 8 курсов ПХТ. Стабилизация отмечена у 15 больных после 4 курсов лечения.
Мы проанализировали эффективность исследуемого режима в зависимости от времени возникновения прогрессирования заболевания у 22 больных, ранее получавших первичное лечение. У 11 больных из 22 рецидив заболевания возник в первые 6 месяцев с момента окончания первичного лечения, у 10 в период от 6 мес. до 1 года и еще у 7 — спустя год после лечения.
Выживаемость без прогрессирования составила 23,1 мес. (от 8 до 63 мес.)
Ранние рецидивы заболевания возникали у молодых женщин 2040 лет при поражении забрюшинных лимфоузлов, а более позднее прогрессирование заболевания отмечено у женщин старше 40 лет при наличие отдаленных метастазов в паренхиматозные органы (печень, легкие). Данные представлены в таблице 13.
Таблица 13
Эффективность химиотерапии в зависимости от сроков
возникновения рецидива заболевания (n=22)
| Безрецидивный период/число б-х | Эффективность химиотерапии 1 линии, n/% | |||
| ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | |
| 06 мес./9 (41%) | 1/11,1 | 2/22,2 | 3/33,3 | 3/33,3 |
| 6 мес. 1 год/6 (27,3%) | 2/33,3 | 2/33,3 | 1/16,6 | 1/16,6 |
| >1 года/7 (31,8%) | 1/14,3 | 2/28,6 | 3/42,9 | 1/14,3 |
Как видно из таблицы, при ранних рецидивах РШМ эффективность химиотерапии иринотекан+цисплатин низкая — у 33,3% больных зарегистрировано прогрессирование, при более позднем рецидиве заболевания в двух случаях отмечены полный и частичный эффект соответственно, стабилизация у 42,9% больных.
В таблице 14 представлены данные по клинической эффективности химиотерапии иринотекан+цисплатин в зависимости от локализации метастазов.
Таблица 14
Клиническая эффективность режима иринотекан+цисплатин
в зависимости от локализации метастазов (n=40)
| Эффект/метастаз | N, % | ПЭ n,% | ЧЭ n,% | СТ n,% | ПР n,% | ОЭ n,% |
| Забрюшинные лимфоузлы | 24/40 60% | 4/16,7 | 12/50 | 5/20,8 | 3/12,5 | 16/66,7 |
| Паховые лимфоузлы | 5/40 12,5% | 1/20 | 3/60 | 1/20 | 0/0 | 4/80 |
| Шейно-надключичные лимфоузлы | 6/40 15% | 0/0 | 1/16,7 | 5/83,3 | 0/0 | 1/16,7 |
| Легкие | 10/40 2,5% | 1/10 | 4/40 | 3/30 | 2/20 | 5/50 |
| Яичники | 3/40 7,5% | 0/0 | 2/66,7 | 0/0 | 1/33,3 | 2/66,7 |
| Асцит | 3/40 7,5% | 2/66,7 | 1/33,3 | 0/0 | 0/0 | 3/100 |
| Печень | 3/40 7,5% | 0/0 | 0/0 | 2/66,7 | 1/33,3 | 0/0 |
| Кости | 4/40 10% | 0/0 | 0/0 | 3/75 | 1/25 | 0/0 |
| Поражение > 3 органов | 14/40 35% | 0/0 | 5/35,7 | 6/42,9 | 321,4 | 5/35,7 |
Напомним, что 25 больным из 28 ранее проводилась лучевая терапия на малый таз. Наилучший эффект получен при метастатическом поражении забрюшинных лимфоузлов у 66,7% больных, с 16,7% полных и 5% частичных регрессий. Также высокая общая эффективность 80% получена при лечении паховых лимфоузлов. Метастазы в легкие определялись у 10 больных, у 10% отмечен полный и у 40% — частичный эффект. Общая эффективность лечения метастатического поражения яичников составила в нашем исследовании 66,7%. Наличие асцита отмечено в 3 случаях, эффекты лечения — полный у 2-х женщин (66,7%) и частичный у одной (33,3%).
На рис. 1 и 2 построены по Каплан-Майеру графики времени до прогрессирования и общей выживаемости с момента начала химиотерапии у больных РШМ, получавших иринотекан+цисплатин.
Рис.1. Время до прогрессирования в группе больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+цисплатин
Рис. 2. Общая выживаемость в группе больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+цисплатин
Медиана времени до прогрессирования при используемой комбинации иринотекан+цисплатин в 1 линии лечения РШМ составила у всей группы 6 мес. (95%ДИ: 6,213,7), у больных с объективным эффектом — 9 мес. и была больше, чем у больных со стабилизацией — 6,2 мес., различия статистически недостоверны, p<0,005.
Медиана общей выживаемости во всей группе иринотекан/цисплатин составила 17 мес. у больных с объективным эффектом — 10 мес., различия статистически незначимы.
3.1.3. Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим
РШМ в группе иринотекан+цисплатин
Анализ токсичности противоопухолевого лечения является важной составляющей клинического исследования, поскольку позволяет в будущем определить возможность широкого использования указанной схемы и предусмотреть возможные побочные эффекты для их предотвращения. В связи с этим проведен анализ общей токсичности комбинации иринотекан+цисплатин, который представлен в таблице 15.
Таблица 15
Общая токсичность комбинации иринотекан+цисплатин у больных
распространенным/рецидивирующим РШМ (n=40)
| Токсичность | I степень | II степень | III степень | IV степень |
| Гематологическая | ||||
| Лейкопения | 8(20%) | 15(37,5%) | 12(30%) | |
| Нейтропения | 5(12,5%) | 15(37,5%) | 13(32,5%) | 4(10%) |
| Тромбоцитопения | 8(20%) | 6(15%) | 3(7,5%) | |
| Анемия | 4(10%) | 18(45%) | 8(20%) | |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 12(30%) | 20(50%) | 6(15%) | 2(5%) |
| Рвота | 12(30%) | 18(45%) | 4(10%) | 2(5%) |
| Диарея | 8(20%) | 4(10%) | 1(2,5%) | |
| Анорексия | 16(40%) | 18(45%) | 6(15%) | |
| Астения | 10(25%) | 26(65%) | 5(12,5%) | |
| Нефротоксичность | 2(5%) | 4(10%) | ||
| Нейротоксичность | 2(10%) | |||
Наиболее частым видом токсичности в изучаемой группе была гематологическая токсичность. Причем лейкопения и нейтропения были наиболее частыми проявлениями данного вида токсичности. Лейкопения III ст. отмечена у 12 пациенток (30%), IV ст. не отмечалось, нейтропения IIIIV ст. отмечена у 17 пациенток (42,5%). У 5 больных доза цисплатина и иринотекана была редуцирована на 25% в связи с лейко и нейтропенией III ст., потребовавшей отсрочки 2 курса химиотерапии на 7 дней. Фебрильная нейтропения была у 2 (5%) женщин, по этому поводу проводилась антибактериальная терапия (карбапенемы) в течение 5 дней и введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) — Нейпоген 300 мгк/день 5 дней.
Еще одним видом токсичности была тромбоцитопения III ст., которая возникла у 14 пациенток. Как правило, тромбоцитопения развивалась после проведения как минимум 4 курсов химиотерапии. При этом тромбоцитопения III ст. отмечена в 3 (7,5%) случаях после проведения 7 курсов химиотерапии.
Развитие анемии, как проявления гематологической токсичности в нашем исследовании также отмечалось сравнительно часто. Анемия IIIII ст. зарегистрирована у 26 больных (65%). У 6 (15%) больных анемия III ст. отмечена до начала химиотерапии, что вероятно, связано с проведенным ранее лучевым или комбинированным лечением. Ни у одной больной развитие анемии не потребовало гемотрансфузии. Для коррекции анемии использовали препараты железа в сочетании с эритропоэтином Эпрекс 10 000 МЕ подкожно 3 р/нед.
Желудочно-кишечная токсичность характеризовалась тошнотой, рвотой, диареей, анорексией. Развитие тошноты II ст. было у половины больных данной группы — 20 (50%) человек. У 8 (20%) пациенток возникала тошнота IIIIV ст., у 6 (15%) больных — рвота IIIIV ст. Для купирования тошноты и рвоты всем пациенткам назначали противорвотную терапию антагонистами рецепторов серотонина (Гранисетрон 3 мг или Ондасетрон 16 мг в/в кап., Эменд 120 мг внутрь в 1 день и 80 мг в 0, 2, 3 дни) + Дексаметазон 8 мг в/в кап.
Еще одним видом гастроинтестинальной токсичности была диарея. У данной группы больных отмечали в основном диарея III ст. — 12 человек (30%). Лишь у одной пациентки зарегистрирована тяжелая диарея IV ст. после 1 курса химиотерапии. В результате консервативного лечения с использованием лоперамида по 2 мг каждые 2 ч в течение 48 ч. В дальнейшем иринотекан был отменен, больная переведена на терапию цисплатином в монорежиме.
Холинергический синдром отмечен у 3 (7,5%) больных на первом курсе химиотерапии, купирован введением атропина сульфата 1% — 0,5 мл подкожно.
Анорексия также являлась частым проявлением токсичности. Она зафиксирована у всех больных, получавших лечение иринотекан/цисплатин. Выраженная анорексия была у большинства женщин — 21 (52,5%) пациентка, причем степень анорексии увеличивалась с увеличением количества курсов.
У 2 (5%) больных после проведения 7 и 9 курсов химиотерапии соответственно отмечены явления нейротоксичности II ст., в связи с этим дальнейшее лечение было прекращено.
Кроме того, у 4 (10%) пациенток была нефротоксичность II ст., что потребовало редукции дозы цисплатина на 25%.
У одной больной из 40 (2,5%) после проведения 7 курсов химиотерапии развились явления энцефалопатии II ст., в дальнейшем эта пациентка выбыла из исследования.
Оценка токсичности по числу курсов
При изучении токсичности по числу курсов наиболее часто возникала лейкопения и нейтропения, которая развивалась уже при проведении 12 курсов лечения. Анемия и тромбоцитопения встречались реже, в основном у больных, которые получили более 46 курсов. Данные представлены в таблице 16. Общее число оцененных курсов составило 254.
Таблица 16
Токсичность по числу курсов у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+цисплатин (n=254)
| Токсичность | I степень | II степень | III степень | IV степень |
| Гематологическая число курсов, на которых развилась токсичность/ % | ||||
| Лейкопения | 110/43,3 | 80/31,5 | 28/11 | 0/0 |
| Нейтропения | 70/27,6 | 92/36,2 | 24/9,4 | 8/3,1 |
| Тромбоцитопения | 46/18,1 | 10/0,3 | 2/0,8 | 0/0 |
| Анемия | 76/30 | 52/20,4 | 10/0,4 | 0/0 |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 45/17,7 | 32/12,5 | 8/3,1 | 0/0 |
| Рвота | 70/27,6 | 32/12,5 | 10/0,4 | 4/1,6 |
| Диарея | 18/7,1 | 4/1,5 | 0/0 | 2/0,8 |
| Анорексия | 22/8,7 | 34/13,3 | 6/2,4 | 0/0 |
| Астения | 18/7,1 | 34/13,3 | 2/0,8 | 0/0 |
| Нейротоксичность | 0/0 | 4/1,6 | 0/0 | 0/0 |
| Нефротоксичность | 4/1,6 | 4/1,6 | 0/0 | 0/0 |
Лейкопения I ст. развилась на 110 курсах химиотерапии (43,3%) из 254 оцененных, II ст. — на 80 курсах (31,5%), III ст. — на 28 курсах (11%), лейкопении IV ст. не отмечено.
Нейтропения I ст. развилась на 70 курсах из 254 оцененных (27,6%), II ст. — на 92 курсах (36,2%), III ст. — на 24 курсах (9,4%) и IV ст. — на 8 курсах (3,1%). У одной больной развилась фебрильная нейтропения после 1 курса химиотерапии, лечение было прекращено, у другой пациентки в связи с развитием фебрильной нейтропении произведена редукция дозы иринотекана и цисплатина, начало очередного курса было отложено на 10 дней.
В связи с нейтропенией II ст. было отложено 10 (4%) курсов химиотерапии — 4 курса отложены на 7 дней, 4 курса — на 5 дней и 2 курса — на 2 дня. В связи с нейтропенией III ст. было отложено 4 (1,6%) курса химиотерапии — 1 курс отложен на 10 дней, 2 курса — на 3 дня, 1 курс — на 7 дней. В связи с нейтропенией IV ст. отложено 4 (1,6%) курса химиотерапии на 7 дней. Два введения иринотекана на 8 день было пропущено, одно в связи с нейтропенией II ст., второе в связи с нейтропенией III ст. Таким образом, в связи с нейтропенией IIIIIIV ст. было отложено 20 курсов химиотерапии (7,8%) на срок от 2 до 10 дней.
Тромбоцитопения I ст. развилась на 46 (18,1%) курсах, II ст. — на 10 (0,3%) курсах химиотерапии, III ст. — на 2 (0,8%) курсах, в связи с чем лечение было отложено на 11 дней и IV ст. не отмечалось.
Анемия I ст. развилась на 76 (29,9%) курсах химиотерапии из 254 оцененных, II ст. — на 52 курсах (20,4%), III ст. — на 10 (4%) курсах химиотерапии (0,4%), IV ст. не отмечалось.
Как было сказано выше, желудочно-кишечная токсичность характеризовалась тошнотой, рвотой, диареей, анорексией. Тошнота I ст. отмечалась на 45 курсах (17,7%) химиотерапии, II ст. — на 32 курсах (12,5%), III ст. — на 8 курсах (3,1%) химиотерапии. Тошноты IV ст. не было.
Рвота I ст. отмечалась на 70 курсах (27,5%), рвота II ст. — на 32 курсах (12,5%), III ст. — на 10 курсах (0,4%) и IV ст. — на 4 курсах (1,5%) химиотерапии.
Анорексия I ст. развилась на 22 курсах химиотерапии (8,6%), II ст. — на 34 курсах (13,3%) химиотерапии, III ст. — на 8 курсах химиотерапии (3,1%) из 254 оцененных.
Также отмечались диарея I ст. на 18 курсах (7,0%) химиотерапии, II ст. на 4 курсах (1,5%) и IV ст. — на 2 курсах (0,7%) химиотерапии.
На 18 курсах (7,1%) химиотерапии развилась слабость I ст., на 34 курсах химиотерапии (17,1%), II ст. — на 1 курсе химиотерапии (1%) развилась слабость III ст.
Нейротоксичность II ст. отмечалась на 4 (1,6%) курсах. Нейротоксичность II ст. также развилась на 2 (0,7%) курсах лечения. Тяжелой степени нефро и нейротоксичности IIIIV ст. не было.
Таким образом, комбинация иринотекана с цисплатином в качестве I линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показала высокую непосредственную эффективность и приемлемые отдаленные результаты. Объективный эффект (полная+частичная регрессия) отмечен у 18 (45%) больных, причем полный эффект получен у 5 (12,5%) пациенток, частичный — у 13 (32,5%) больных.
Длительность объективного эффекта составила от 3,4 до 23 мес., в среднем 8,1 мес. Медиана продолжительности жизни у больных с объективным эффектом составила 9 мес. (3,218,3).
На фоне проведенного лечения общее состояние больных значительно улучшилось, 8 из 10 больных перестали получать наркотические анальгетики по поводу болевого синдрома, исчезли признаки кровотечения их опухоли, купирован синдром сдавления мочеточника у одной больной.
Основными видами токсичности были гематологическая и желудочно-кишечная. Лейко и нейтропения IIIIV ст. зарегистрированы у 30% и 42,5% больных соответственно, анемия III ст. — у 20% пациенток, тошнота и рвота IIIIV ст. были у 20% и 15% женщин соответственно, диарея IIIIV ст. не отмечалось. Тяжелой степени нейротоксичности и нефротоксичности в проведенном исследовании не зарегистрировано.
Клинические примеры
Больная К., 44 лет.
Диагноз: Рак шейки матки T1bN0M0, I ст. Состояние после комбинированно го лечения в 2001г. Метастазы в парааортальные лимфоузлы в 2003 г., состояние после лучевой терапии. Метастазы в головной мозг в 2004 г. Состояние после хирургического лечения и лучевой терапии. Пиелоэктазия левой почки, наложение нефростомы. Метастазы в легкие в 2005г. Состояние после химиотерапии. Полная ремиссия.
Из анамнеза: в апреле 2001 г. поп поводу плоскоклеточного рака шейки матки получила комбинированное лечение: лучевая терапия +экстирпация матки с придатками. При гистологическом исследовании — плоскоклеточный рак. При контрольном обследовании в мае 2004 г. прогрессирование заболевания — метастазы в парааортальные лимфоузлы. По этому поводу получила курс ЛТ СОД=60гр. В июле 2004 г. по данным контрольного обследования выявлен метастаз в головной мозг. Выполнена операция – удаление внутримозговой узловой опухоли. При гистологическом исследовании – метастаз рака шейки матки. Далее проведено облучение ложа удаленной опухоли СОД=15Гр.
В январе 2005 г. выявлено.прогрессирование по данным КТ грудной полости — множественные метастазы в легкие (от 0,3 см до 1,0 см). По данным УЗИ забрюшинные лимфоузлы не определяются, в малом тазу без объемных образований. С февраля по август 2005 г. больная получила 6 курсов химиотерапии в режиме иринотекан 65 мг/м2 в 1, 8 дни + цисплатин 40 мг/м2 в 1, 8 дни. Лечение осложнилось развитием нейтропении IV ст., в связи с чем доза иринотекана после 1 курса была редуцирована на 20%. Другими побочными эффектами были анемия III ст., потребовавшая гемотрансфузии, тошнота и рвота II ст., диарея II ст., астения III ст.
При контрольном обследовании после 4-х курсов химиотерапии по данным КТ грудной полости выявленные раннее очаги в легких не определяются, остается очаг фиброза 0,6 см. При обследовании после 6 курсов отмечается очаговый фиброз на месте ранее определявшихся метастазов. Подтвержден полный эффект (август 2005 г.)
Больная находится под динамическим наблюдением. Сохраняется полная ремиссия в легких, головном мозге, малом тазу. Длительность полной ремиссии — 4 года 3 мес+.
Больная Г, 46 лет.
Диагноз: Рак шейки матки T1b2N1M0 IIIB ст., эндофитная форма, двусторонний метастатический вариант. Состояние после комбинированного лечения в IVV2006г. Прогрессирование в II-2008 г.: метастазы в печень. Состояние после химиотерапии.
Из анамнеза: в 1992 г. лечилась по м/ж по поводу тяжелой дисплазии ш/матки. В 2003 г. по месту жительства выполнена конизация ш/матки по поводу дисплазии.12.04.06 г. — в связи с жалобами на контактные кровянистые выделения произведено раздельное диагностическое выскабливание по м/ж (гистология от 14.04.06 г. — низкодифферен-
цированный рак III ст. злокачественности). Направлена в РОНЦ.
С апреля по май 2006 г. проведена предоперационная ДЛТ СОД=30Гр. В июне 2006 г. оперирована в объеме — расширенной экстирпации матки с придатками (гистологически плосколеточный рак) С июня по август 2006г. получила послеоперационную ЛТ м/таза СОД 30Гр и вн/полостную ЛТ 70Ед с частичной регрессией. Находилась под наблюдением. При очередном обследовании в II-2008г. по данным КТ выявлены множественные метастазы в печени, максимальный размер 6,0 см, появились жалобы на боли в правом подреберье, тошноту, рвоту по утрам.
С апреля по август больная получила 7 курсов химиотерапии по схеме иринотекан+цисплатин. При контрольном обследовании после 4-х и 6-ти курсов в июне и августе соответственно отмечена выраженная положительная динамика в рамках частичной регрессии, максимальный размер одного из очагов 2,1 см. С учетом положительной динамики проведено 2 курса химиотерапии с консолидирующей целью в прежнем режиме. Лечение осложнилось развитием тошноты I ст., снижением аппетита I ст., слабостью I ст., анемией и нейтропеней II ст., нейротоксичностью II ст., в связи, с чем лечение было остановлено. Маркер SCC на протяжении химиотерапии оставался в норме. При очередном контрольном обследовании в феврале 2009 г. сохраняется частичный эффект. Больная находилась под динамическим наблюдением, специ-
фического лечения не получала.
Длительность эффекта составила 11 мес.
3.2. КОМБИНАЦИЯ ИРИНОТЕКАН+ КАРБОПЛАТИН
В группу вошли 35 пациенток с распространенным/рецидивирующим РШМ. Первичный РШМ выявлен у 11 (31,4%) из 35 больных, из них местнораспространенный процесс был у 6 (17,1%), метастатический РШМ — у 5 (14,3%) из 11 пациенток. Рецидив РШМ отмечен у 24 (68,6%) из 35 человек, из них локальный рецидив — у 10 (28,6%) и локальный рецидив + отдаленные метастазы — у 14 (40%) больных.
У 15 человек отмечался хронический болевой синдром, 6 пациенток получали наркотические анальгетики и их статус на момент начала лечения соответствовал II степени по шкале ECOG.
У 13 пациенток до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза. Кровотечение из половых путей и опухоль ассоциированная анемия отмечалась у 10 женщин изучаемой группы. Еще у 15 женщин была установлена нефростома, причем у 5 — двусторонние, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в забрюшинные лимфоузлы и у 10 — с одной стороны.
Возраст больных варьировал от 31 до 75 лет, (в среднем 49,7 лет). Общее состояние больных по шкале ECOG было 0/1/2 у 20 (57,1%), 9 (25,7%) и 6 (17,2%) больных соответственно.
По морфологическому строению РШМ был в основном, как и в предыдущей группе, представлен плоскоклеточным раком (у 33 чел.). Аденокарцинома была у 2 пациенток. Объективная характеристика больных представлена в таблице 17.
Таблица 17
Объективная характеристика пациентов группе
иринотекан+карбоплатин (n=35)
| Характеристика | % | |
| Средний возраст | 49,7 лет (2567) | |
| Гистологический тип опухоли: Плоскоклеточный рак Аденокарцинома | 33 2 | 94,3 5,7 |
| Первичный РШМ: Местнораспространенный Метастатический Рецидивирующий РШМ Локальный рецидив Локальный рецидив + отдаленные метастазы | 6 5 10 14 | 17,1 14,3 28,6 40 |
| Локализация отдаленных метастазов Печень Легкие Шейно-надключичные л/узлы Забрюшинные л\узлы Паховые л/узлы Кости Почки Асцит Поражение > 3 органов | 5 16 9 23 11 1 1 1 14 | 14,3 45,7 25,7 65,7 31,4 2,8 2,8 2,8 40 |
Отдаленные метастазы отмечены, в основном, в забрюшинные л/у — у 65,7% больных, паховые л/у — у 31,4%, паренхиматозные органы, в том числе в легкие — у 45,7%, печень — у 14,3% пациенток. Поражение более 3 органов наблюдалось в 40% случаев.
3.2.1. Характеристика лечения
Всем пациенткам (35) проводили в 1 линии лечения химиотерапию по схеме иринотекан 65 мг/м2 в 1,8 дни в/в кап. + карбоплатин AUC-2 в 1, 8 дни в/в кап. каждые 3 недели. Распределение больных РШМ в зависимости от количества проведенных курсов представлено в таблице 18.
Таблица 18
Распределение больных РШМ в зависимости
от количества проведенных курсов (n=35)
| Число больных/ % | Количество курсов | |
| 4/11,4 | 3 | |
| 3/8,6 | 5 | |
| 10/28,6 | 6 | |
| 5/14,3 | 7 | |
| 12/34,3 | 8 | |
| 1/2,8 | 9 | |
| всего | 35/100 |
Как видно из представленных данных общее число курсов химиотерапии в изучаемой группе больных составило 229. Среднее количество курсов на каждого пациента — 6,5 (от 3 до 9). Максимальное количество курсов химиотерапии — 9 проведено у 1 больной с диссеминированным РШМ 56 лет, с локальным рецидивом опухоли и метастазами в печень. Наибольшее число больных данной группы — 12 человек, получили по 8 курсов химиотерапии. Причем все изученные больные продолжают динамическое наблюдение и лечение. Все больные изученной группы были проанализированы в зависимости от исходной стадии заболевания и возраста (табл. 19).
Таблица 19
Распределение больных РШМ по исходным стадиям и возрасту (n=35)
| Возраст | Исходные стадии рака шейки матки, n/% | ||||
| I | II | III | IV | Всего | |
| 2040 лет | 2/5,7 | 2/5,7 | 2/5,7 | 2/5,7 | 8 (22,8%) |
| 4049 лет | 3/8,6 | 2/5,7 | 3/8,6 | 6/17,1 | 14(40%) |
| 5059 лет | 1/2,8 | 3/8,6 | 1/2,8 | 2/5,7 | 7(20%) |
| 60 и старше | 0/0 | 1/2,8 | 4/11,4 | 1/2.8 | 6(17,1%) |
| Всего | 6/17,1 | 8/22,8 | 10/28,6 | 11/31,5 | 35(100%) |
Как видно из представленных в таблице 19 данных, исходно диссеминированный РШМ IV стадии отмечался у 11 (31,5%) человек. Наиболее часто на момент установления онкологического заболевания выявляли РШМ III и IV стадии — 10 и 11 больных соответственно. Отметим, что ранняя диагностика РШМ превалировала среди женщин 2040 и 4049 лет, а исходно диссеминированный РШМ IV стадии чаще встречался в группе 4049 лет.
3.2.2 Эффективность лечения больных распространенным/
рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+карбоплатин
Проведена оценка непосредственной эффективности режима химиотерапии иринотекан+карбоплатин в качестве 1 линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ (табл. 20).
Таблица 20
Эффективность режима химиотерапии иринотекан+карбоплатин
в качестве 1 линии лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ (N=35)
| Число больных/ оценено | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ (ПЭ+ЧЭ) | КРО (ПЭ+ЧЭ+СТ) |
| 35/35 | 3(8,6%) | 13(37,1%) | 12(34,3%) | 7(20%) | 16(45,7%) | 28(80%) |
