« Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования ...»
При оценке общего состояния женщин было выявлено, что пациентки, принимавшие низко- и микродозированные КОК, отмечали появление тошноты в первые месяцы приема препаратов (в 1,73% случаев) и в одном случае (1,09%) было отмечено повышение массы тела, других побочных эффектов установлено не было. В то же время, клиническое благополучие и отсутствие какой-либо патологии при гинекологическом осмотре, обследовании молочных желез, при нормативных показателях крови и цитологического исследования мазков с шейки матки не позволяет оценить изменения, происходящие в организме женщин, принимающих КОК, на более тонком, молекулярном уровне.
Результаты исследования показали, что средняя концентрация сывороточного уровня АБГ у здоровых женщин репродуктивного возраста, ранее не принимавших препаратов половых стероидов с контрацептивной или лечебной целью, составила 0,006±0,001 г/л. Назначение КОК отражалось на сывороточных уровнях АБГ не у всех обследованных женщин. Обращал на себя внимание факт исходной предопределенности влияния приема препаратов КОК на сывороточное содержание белка. В случае отсутствия повышения АБГ в сыворотке крови в первые 3 месяца приема КОК, уровень белка не менялся и в последующем на протяжении всего периода приема препаратов. Установленная закономерность была характерна в большей степени для приема микродозированных препаратов КОК.
Так у принимавших микродозированные КОК не более 3-х месяцев, повышенные сывороточные уровни АБГ (выше допустимых нормативных значений) выявлялись у 69% женщин, и этот процент оставался неизменным при длительном приеме данных препаратов (более 2 лет – 67,0%). При этом средние сывороточные концентрации белка прогрессивно повышались (в 10-17раз) только в первые 9 месяцев приема препаратов, затем выходя на плато. Тогда как использование низкодозированных препаратов КОК сопровождалось повышением сывороточных уровней АБГ у 80% женщин в первые 3 месяца (в среднем, в 8 раз), достигая 100% у пользователей КОК в течение года (в 26 раз, превышая физиологическую норму). Более длительный прием низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов существенно не изменял содержание белка в крови женщин (табл. 1).
Кроме того, как следует из таблицы, уровень повышения АБГ существенно не зависел от дозы эстрогенного компонента в составе КОК.
Таблица 1 – Сывороточные концентрации АБГ (г/л) в крови женщин в зависимости от длительности приема микро- и низкодозированных препаратов КОК
| Длительность приема КОК | Прием микродозированных КОК | Прием низкодозированных КОК |
| АБГ (г/л) | АБГ (г/л) | |
| Контроль | 0,006±0,001 n=43 | |
| 3 месяца | 0,062±0,011 n=34 р<0,0001 | 0,048±0,009 n=10 р<0,0001 |
| 6 месяцев | 0,079±0,014 n=29 р<0,0001 | 0,056±0,009 n=9 р<0,0001 |
| 9 месяцев | 0,101±0,022 n=14 р<0,0001 | 0,088±0,022 n=9 р<0,0001 |
| 1 год | 0,098±0,018 n=16 р<0,0001 | 0,157±0,058 n=10 р<0,0001 |
| 2 года и более | 0,100±0,018 n=21 р<0,0001 | 0,124±0,018 n=23 р<0,0001 |
Пояснения: р – достоверность различий в сравнении с контролем.
Вместе с тем, оценка уровня АБГ у длительно принимавших низкодозированные препараты КОК и пожелавших сменить их прием на микродозированные КОК выявила явную зависимость сывороточных концентраций АБГ от дозы эстрогенного компонента в составе КОК. Исследование уровней АБГ проводилось перед отменой низкодозированных препаратов и через 3-6 месяцев на фоне приёма микродозированных препаратов КОК (рис. 4).
Так было установлено, что при длительном приеме низкодозированных КОК сывороточные концентрации белка находились в пределах 0,095-0,250 г/л.
Рисунок 4 – Концентрации АБГ в крови (г/л) на фоне смены препарата низкодозированных КОК на микродозированные КОК.
Переход на прием микродозированных препаратов КОК сопровождался значимым снижением сывороточных концентраций АБГ по сравнению с исходным уровнем. Особенно выраженное снижение наблюдалось у женщин с исходно высокой концентрацией АБГ – 0,250-0,110 г/л.
Можно предположить, что у женщин, отличавшихся изначально высокой индивидуальной чувствительностью к эстрогеновому компоненту препаратов КОК, снижение дозы этинилэстрадиола в составе препарата (с 30 мкг до 20 мкг) вполне достаточно для значимого снижения концентраций эстрогензависимого белка в сыворотке крови. При этом эффективность применяемой контрацепции не изменялась.
Для определения влияния прогестагена в составе КОК на сывороточные уровни АБГ нами проанализированы сывороточные концентрации АБГ без учета дозы ЭЭ и длительности приема препаратов КОК, но в зависимости от гестагенного компонента в их составе. Результаты исследования установили наличие определенной зависимости сывороточных концентраций АБГ от вида гестаггенного компонента в составе КОК (табл. 2). Так прием КОК, содержащих в качестве гестагенного компонента 100 мкг левоноргестрела, сопровождался значимо более низкими уровнями сывороточного АБГ (в 3-4 раза ниже), в сравнении с его значениями при приеме КОК, содержащих 150 мкг дезогестрела. При этом обращал на себя внимание факт отсутствия влияния приема препаратов КОК, содержащих в качестве гестогенного компонента левоноргестрел, на сывороточные концентрации АБГ у 62,5% пользователей.
Таблица 2 – Сывороточная концентрация АБГ у женщин, принимавших КОК с различным гестагенным компонентом
| Исследуемые показатели | Группы обследованных | ||
| 1 группа (150 мкг дезогестрела) | 2 группа (100 мкг левоноргестрела) | 3 группа (75 мкг гестодена) | |
| Контроль | 0,006±0,001 n=43 | ||
| АБГ (г/л) | 0,0964±0,015 n=29 р<0,0001 Р1=0,0003 | 0,0265±0,008 n=24 р=0,0013 | 0,0939±0,02 n=18 р<0,0001 Р1=0,0014 |
Пояснения: р – достоверность различий в сравнении с контролем;
Р1 – достоверность различий со 2-й группой.
В тоже время в группе пользователей КОК с более низкой концентрацией гестагенного компонента (75 мкг гестодена) нормативные показатели АБГ были у 44,4% женщин. Вышеизложенное указывает на то, что сывороточный уровень АБГ зависит от гестагенного компонента и опосредован не только химической структурой гестагена, но и его дозой, что может быть связано как со способами получения препарата, так и с его биологическими свойствами.
Для подтверждения установленного факта зависимости сывороточных концентраций АБГ от вида гестагенного компонента препаратов КОК мы изучили концентрацию белка в сыворотке крови женщин в динамике приема микродозированных препаратов КОК, имеющих разный гестаген в их составе (150 мкг дезогестрела и 100 мкг левоноргестрела) в течение первого года приема препаратов (рис. 5). В исследуемую группу включались женщины с исходными значениями АБГ не превышающими норму.
Рисунок 5 – Сывороточные концентрации АБГ при приёме микродозированных КОК (150 мкг дезогестрела и 20 мкг ЭЭ, 100 мкг левоноргестела и 20 мкг ЭЭ) в течение 1 года (г/л).
Результаты исследования установили значимое повышение сывороточного уровня АБГ уже в первые три месяца от начала приема микродозированных КОК. При этом нами была подтверждена зависимость уровня повышения сывороточных концентраций белка от вида входящего в состав КОК гестагенного компонента. Так, прием препарата, содержащего в качестве гестагенного компонента 150мкг дезогестрела, сопровождался повышением сывороточных концентраций АБГ, в среднем, в 20,6 раз, после 3 месяцев приема КОК у 83,3% женщин, в то время как прием препарата, содержащего 100 мкг левоноргестела, сопровождался повышением белка только в 41,7% случаев и, в среднем, в 14 раз. Последующее динамичное наблюдение за женщинами с высоким уровнем АБГ установило стабильную тенденцию к повышению сывороточных концентраций белка на протяжении всего периода наблюдения при приеме 100 мкг левоноргестрела и 20 мкг ЭЭ (рис. 6).
Рисунок 6 – Сравнительная характеристика сывороточных уровней АБГ при приёме микродозированных препаратов, содержащих 150 мкг дезогестрела и 100 мкг левоноргестрела у женщин, отличающихся повышенным синтезом АБГ в ответ на прием КОК (г/л).
Наряду с этим, прием препарата, содержащего 150 мкг дезогестрела и 20 мкг ЭЭ, сопровождался увеличением концентраций АБГ только в первые 6 месяцев контрацепции, и в дальнейшем уровень белка выходил на плато. При этом, статистически значимых различий в динамике концентраций АБГ между данными группами нами не выявлено.
У женщин, отличавшихся неизменностью содержания АБГ через 3 мес. после начала приема КОК, вне зависимости от типа препарата, дальнейший прием КОК также не приводил к достоверным изменениям сывороточных концентраций белка.
Проведенное исследование по изучению сывороточных уровней основного белка семейства макроглобулинов – МГ у женщин, принимавших КОК, установило зависимость показателей данного белка от концентрации этинилэстрадиола в используемом препарате. Содержание МГ в крови у принимавших микродозированные КОК в течение 1 года и более было сопоставимо с контрольными значениями белка. Что касается содержания МГ в сыворотке крови женщин, принимавших низкодозированные препараты, то мы обнаружили иную закономерность. Прежде всего, уже первые 3 месяца приема препаратов сопровождались достоверным снижением сывороточных уровней МГ (на 12-16%) в сравнении с контролем и оставались на этом уровне у принимавших КОК в течение 1 года и более длительно. Однако это снижение не во всех группах было статистически достоверным (табл. 3).
Наблюдения за показателями МГ в динамике приема микродозированных КОК не позволили выявить каких-либо закономерностей: его сывороточные концентрации оставались стабильными в течение всего периода наблюдения и были сопоставимы с показателями до приема КОК (табл. 4).
У пациенток с высоким уровнем АБГ на фоне приема низкодозированных препаратов КОК смена приема низкодозированного препарата на микродозированный не отражалась на сывороточных концентрациях МГ: исходные значения белка соответствовали 2,37±0,17 г/л, а спустя 3-6 месяцев приема микродозированного препарата его средние уровни были равны 2,51±0,22 г/л.
Нами также не установлено зависимости сывороточных концентраций МГ от дозы и типа гестагенного компонента: уровень МГ в крови колебался от 2,38 г/л до 2,53 г/л и значимо не отличался от контрольных значений до приема препаратов.
Таблица 3 – Сывороточные концентрации МГ в крови женщин в зависимости от длительности приема микро- и низкодозированных препаратов КОК
| Длительность применения КОК | Группы обследованных | ||
| Контроль | Прием микродозированных КОК | Прием низкодозированных КОК | |
| МГ в г/л | |||
| 3 месяца | 2,63±0,13 n=43 | 2,57±0,13 n=35 | 2,22±0,15 n=24 р=0,049 t=1,98 |
| 6 месяцев | 2,67±0,13 n=31 | 2,32±0,22 n=22 р=0,2 | |
| 9 месяцев | 2,53±0,10 n=19 | 2,21±0,11 n=24 р=0,033 t=2,179 | |
| 1 год | 2,33±0,22 n=19 | 2,31±0,2 n=15 р=0,2 | |
| 2 года и более | 2,23±0,18 n=18 р=0,09 | 2,23±0,11 n=22 р=0,048 | |
Пояснения: р – достоверность различий в сравнении с контролем,
t – коэффициент достоверности различий.
Таким образом, прием микро- и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов оказывает различное влияние на сывороточные уровни белков семейства макроглобулинов, повышая АБГ (микро- и низкодозированные препараты КОК) и снижая МГ (низкодозированные препараты КОК). Степень влияния на сывороточные уровни АБГ опосредована не только дозой эстрогенного компонента, но и видом гестагенного компонента в составе препарата КОК.
Таблица 4 – Сравнительные динамичные изменения уровней белков семейства макроглобулинов у женщин, принимавших микродозированные КОК
| Группы обследованных | Исследуемые показатели | |
| МГ (г/л) | ||
| До приёма | 2,59±0,12 95% ДИ 2,33-2,85 | |
| 150 мкг дезогестрела, 20 мкг ЭЭ | 3 мес. приема | 2,61±0,21 95% ДИ 2,15-3,07 |
| 6 мес. приема | 2,65±0,25 95% ДИ 2,1-3,2 | |
| 9-12 мес. приема | 2,78±0,21 95% ДИ 2,32-3,24 | |
| До приёма | 2,72±0,17 95% ДИ 2,35-3,09 | |
| 100 мкг левоноргестрела, 20 мкг ЭЭ | 3 мес. приема | 2,72±0,17 95% ДИ 2,35-3,09 |
| 6 мес. приема | 2,77±0,22 95% ДИ 2,29-3,25 | |
| 9-12 мес. приема | 2,4±0,23 95% ДИ 1,89-2,90 | |
Пояснения: 95% ДИ – доверительный интервал.
Резюмируя все выше изложенное, можно заключить:
- Уровень АБГ повышается с 3-х месяцев приема микро- и низкодозированных препаратов КОК и зависит от дозы этинилэстрадиола и типа прогестагена в составе КОК. Прием препаратов содержащих левоноргестрел ассоциировался с минимальной концентрацией АБГ в крови. Гестагенный компонент в составе КОК не оказывал влияния на сывороточные концентрации МГ.
- Использование низкодозированных препаратов КОК свыше года сопряжено с повышенным содержанием АБГ в 100% случаев, тогда как прием микродозированных препаратов КОК сопровождается повышенными сывороточными концентрациями выше нормативных значений не более, чем у 2/3 женщин вне зависимости от длительности приема препаратов.
- Прием низкодозированных препаратов КОК с первых 3-х месяцев сопровождается значимым снижением сывороточных концентраций МГ, уровни которого остаются неизменными на фоне микродозированных препаратов КОК вне зависимости от длительности их приема.
3.2. Содержание специфических иммунных комплексов АБГ-IgG и МГ-IgG в крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК
Раннее было показано, что при некоторых воспалительных и аутоиммунных процессах происходит окисление макроглобулинов и видоизменение их белковой структуры за счет высвобождения свободных радикалов. На частично чужеродные видоизмененные белки образуются аутоантитела, которые определяются в виде циркулирующих иммунных комплексов (АБГ-IgG и МГ-IgG). При этом максимальному окислению подвергается только МГ, ввиду особенностей строений молекул и минимальному – АБГ.
Нами установлено, что содержание иммунных комплексов MГ-IgG в крови женщин, принимавших КОК не более 1 года, статистически достоверно не отличалось от контрольных значений и значимо повышалось у принимавших более 2 лет как микродозированные препараты (в 61,1% случаев), так и низкодозированные (в 52,2% случаев). При этом зависимости концентраций иммунных комплексов MG-IgG в сыворотке крови от дозы эстрогенового компонента КОК нами не обнаружено (рис. 7).
Сывороточные уровни иммунокомплексов АБГ-IgG, также как и комплексы МГ-IgG, не изменялись в первый год использования гормональных контрацептивов, а при длительном применении КОК, напротив, снижались.
Рисунок 7 – Сывороточные концентрации MГ-IgG при приёме микро- и низкодозированных КОК (мг/л).
Наиболее значимым это снижение было установлено для женщин, принимающих микродозированные препараты КОК (рис. 8).
Рисунок 8 – Сывороточные концентрации АБГ-IgG при приёме микро- и низкодозированных КОК (мг/л).
Таблица 5 – Сравнительное содержание в сыворотке крови белков семейства макроглобулинов и их иммунных комплексов у женщин, принимающих микродозированные КОК в динамике
| Группы обследованных | Исследуемые показатели | |||
| АБГ (г/л) | МГ (г/л) | АБГ-IgG (мг/л) | МГ-IgG (мг/л) | |
| Прием 20 мкг ЭЭ+150 мкг дезогестрела | ||||
| до приема | 0,006±0,002 | 2,59±0,12 | 2,68±0,28 | 1,82±0,3 |
| 3 месяца | 0,087±0,017 р1<0,0001 | 2,61±0,21 | 2,54±0,4 | 1,15±0,23 |
| 6 месяцев | 0,103±0,023 р1<0,0001 | 2,65±0,25 | 0,93±0,28 р1<0,0001 | 1,13±0,28 |
| 9-12 месяцев | 0,101±0,018 р1<0,0001 | 2,78±0,21 | 0,58±0,31 р1<0,0007 | 0,87±0,27 р1=0,02 |
| Прием 20 мкг ЭЭ+100 мкг левоноргестрела | ||||
| до приема | 0,006±0,002 | 2,72±0,17 | 1,85±0,1 | 1,28±0,42 |
| 3 месяца | 0,020±0,008 р1=0,0343 р2=0,0017 | 2,72±0,17 | 2,31±0,18 р1=0,037 | 1,35±0,26 |
| 6 месяцев | 0,030±0,016 р1=0,01 р2=0,016 | 2,77±0,22 | 2,47±0,22 р1=0,01 р2<0,0003 | 1,26±0,27 |
| 9-12 месяцев | 0,033±0,024 р1=0,0418 р2=0,034 | 2,4±0,23 | 2,41±0,19 р1=0,016 р2<0,0001 | 1,21±0,14 |
Пояснения: р1 – достоверность различий показателей в сравнении с группой до приема КОК, р2 – достоверность различий между группами (100 мкг левоноргестрела, 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, 20 мкг ЭЭ).
Анализируя динамику сывороточных концентраций иммунных комплексов, состоящих из МГ и IgG, у женщин, принимающих микродозированные препараты КОК с разным гестагенным компонентом, нами установлено значимое снижение данных иммунокомплексов в сыворотке крови тех женщин, которые принимали в течение 9-12 месяцев препарат, гестагенный компонент которого был представлен 150 мкг дезогестрела. В то же время, показатели данных иммунокомплексов в крови женщин, принимавших другой микродозированный препарат (100 мкг левоноргестрела и 20 мкг ЭЭ), не отличались от контрольных значений (табл. 5).
Иммунокомплексы, состоящие из АБГ и IgG, снижались в крови женщин к 6 месяцам приёма микродозированного препарата КОК, содержащего 150 мкг дезогестрела, и не менялись в дальнейшем. Концентрации иммунокомплексов АБГ-IgG в крови женщин, принимавших микродозированный препарат КОК, в состав которого входило 100 мкг левоноргестрела, напротив, повышались через 3 месяца после начала приема препарата и оставались повышенными в течение 1 года (табл. 5).
При исследовании сывороточных уровней АБГ-IgG и MГ-IgG при отмене низкодозированных препаратов (содержащих 30 мкг этинилэстрадиола) и переходе на прием микродозированных препаратов КОК было установлено снижение концентраций АБГ-IgG по сравнению с исходным уровнем (статистически не значимое) через 3-6 месяцев приёма микродозированных КОК. Сывороточные уровни MГ-IgG оставались неизменными (рис. 9).
Рисунок 9 – Концентрации АБГ-IgG в крови (мг/л) на фоне смены препарата с низкодозированных КОК на микродозированные КОК.
Нами не выявлено какой-либо зависимости концентраций иммунокомплексов МГ-IgG и АБГ-IgG от типа и используемой дозы гестагенного компонента в составе КОК.
Таким образом, при длительном применении КОК (не зависимо от дозы эстрогенового компонента), содержание иммунных комплексов MГ-IgG значимо повышалось, и, напротив, уровни комплексов АБГ-IgG при длительном использовании микродозированных КОК статистически значимо снижались. Снижение уровней специфических иммунокомплексов МГ-IgG и АБГ-IgG в крови женщин в динамике приема микродозированного препарата КОК, содержащего 150 мкг дезогестрела, на фоне резко повышенной концентрации АБГ может свидетельствовать о подавлении иммунного ответа и снижении антителогенеза. Существенное повышение в крови иммунных комплексов MГ-IgG при длительном приеме КОК (не зависимо от дозы эстрогенового компонента) свидетельствует о возможном повреждении молекул МГ (изменение антигенной структуры, эффект «чужеродности») и усилении синтеза специфических аутоантител (IgG) против данного белка, что и определяется в виде циркулирующих иммуннокомплексов.
3.3. Уровни цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, ИФН-) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК
Для уточнения влияния современных КОК на показатели важнейших факторов иммунной системы, к которым относятся цитокины как регуляторы межклеточных взаимодействий, мы изучили сывороточные уровни основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6) и -ИФН у женщин, принимавших микро- и низкодозированные препараты КОК.
Исследуя влияние приёма микродозированных и низкодозированных КОК на концентрации в сыворотке крови иммунорегуляторного ИЛ-6 и противовоспалительного -ИФН, а также классических провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО- мы не выявили существенных изменений в показателях. Сывороточные уровни данных цитокинов находились в диапазоне референтных значений: ИЛ-1 – (0-11 пкг/мл), ФНО- – (0-5 пкг/мл), ИЛ-6 – (0-10 пкг/мл) и -ИФН – (0-10 пкг/мл) и достоверно не отличались от контрольных значений при приеме КОК. Зависимости их уровня ни от длительности приема препаратов, ни от дозировки эстрогенового компонента нами не установлено (табл. 6).
Таблица 6 – Сывороточные концентрации цитокинов (ИЛ-6, -ИФН, ИЛ-1 и ФНО- в пкг/мл) в крови женщин, в зависимости от длительности приема микро- и низкодозированных препаратов КОК
| Группы обследованных | Микродозированные КОК | Низкодозированные КОК | ||||||
| ИЛ-6 | ИЛ-1 | ФНО- | ИФН- | ИЛ-6 | ИЛ-1 | ФНО- | ИФН- | |
| Контроль | 3,9± 0,9 n=43 | 3,5± 1,1 n=43 | 4,5± 0,8 n=43 | 3,3± 1,5 n=43 | 3,9± 0,9 n=43 | 3,5± 1,1 n=43 | 4,5± 0,8 n=43 | 3,3± 1,5 n=43 |
| До 1 года приёма КОК | 2,1± 0,6 n=19 | 5,2± 2,3 n=19 | 3,9± 1,4 n=19 | 1,5± 0,9 n=22 | 4,1± 2,0 n=9 | 1,1± 0,4 n=9 | 2,9± 0,8 n=9 | 6,5± 3,2 n=9 |
| Более 2-х лет приёма КОК | 8,3± 5,4 n=13 | 2,6± 2,0 n=13 | 8,1± 3,8 n=13 | 2,9± 1,5 n=13 | 4,5± 2,6 n=21 | 2,1± 1,1 n=19 | 9,4± 6,1 n=19 | 2,1± 1,4 n=21 |
При анализе сывороточных уровней цитокинов в зависимости от типа гестагенного компонента КОК, было выявлено, что прием препаратов, содержащих левоноргестрел, гестоден, дезогестрел, сопровождался значимо низким сывороточным содержанием ИЛ-6 (от 2 до 3 раз ниже нормативных значений, статистически значимо для дезогестрела: р=0,032). Достоверного влияния гестагенного компонента на показатели таких цитокинов как ФНО-, ИЛ-1 и ИФН- мы не выявили. Колебания уровней вышеперечисленных цитокинов находились в пределах нормативных значений.
Наблюдение за изменениями двух провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО- ) в сыворотке крови в динамике первого года приема микродозированных препаратов КОК позволило выявить определенные закономерности. Установлено, что прием препарата, содержащего 150 мкг дезогестрела, сопровождался значимым прогрессивным снижением концентрации ФНО- и ИЛ-6: ФНО- до приема препарата – 8,7±2,7 пкг/мл, через 6 мес. – 1,8±0,7 пкг/мл, через 9-12 мес. – 0,5±0,4 пкг/мл (р=0,006); ИЛ-6 до приёма – 9,4±3,8 пкг/мл, через 6 мес. – 3,0±1,2 пкг/мл., через 9-12мес. – 0,8±0,2 пкг/мл (р=0,034) (рис. 10).
Рисунок 10 – Сывороточные концентрации ИЛ-6 и ФНО- при приёме микродозированного препарата, содержащего 150мкг дезогестрела и 20 мкг ЭЭ (пкг/мл).
При приёме же микродозированного препарата, содержащего 100 мкг левоноргестрела, сывороточные уровни данных цитокинов имели разнонаправленные векторы изменений в динамике. Так, ФНО- имел тенденцию к снижению, а ИЛ-6 – к нарастанию сывороточных концентраций, но в силу значительного разброса индивидуальных колебаний эти изменения были статистически не значимы: ФНО- до приема – 2,1±0,7 пкг/мл, через 3-6 мес. – 1,9±0,6 пкг/мл и через 9-12 мес. – 0,9±0,5 пкг/мл; ИЛ-6 до приёма – 2,0± 0,7 пкг/мл, через 3-6 мес.– 5,3±1,6 пкг/мл, и через 9-12 мес. – 4,9±1,3 пкг/мл (рис. 11).
Рисунок 11 – Сывороточные концентрации альфа-1-АТ при приёме микро- и низкодозированных КОК (г/л).
Переход женщин с приёма низкодозированных на микродозированные КОК не оказывал достоверного влияния на сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов (уровень ФНО- на фоне низкодозированных препаратов КОК – 6,3±2,9 пкг/мл, через 3-6 мес. после начала приема микродозированных КОК – 7,8±2,9 пкг/мл; ИЛ-6 – 3,3±0,6 пкг/мл и 5,3±3,0 пкг/мл, соответственно). При этом средний сывороточный уровень ИФН- имел тенденцию к снижению (от 4,9±2,1 пкг/мл до 1,8±0,9 пкг/мл), а ИЛ-1 – к повышению (от 0,5±0,3 пкг/мл до 4,9±2,9 пкг/мл), однако эта закономерность, в силу значительных индивидуальных колебаний цитокинов и небольшого числа наблюдений, была статистически не значима.
Таким образом, с одной стороны, нами не выявлено достоверного повышения уровней цитокинов, характерного для развития онкопролиферативных заболеваний, что подтверждает безопасность применения препаратов КОК, по крайней мере, в течение года после первичного назначения. С другой стороны, полученные в индивидуальном исследовании данные свидетельствуют об угнетении синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-) у женщин, принимавших 150 мкг дезогестрела и 20 мкг ЭЭ в течение 1 года. Возможно, что это снижение вызвано достаточно высокими концентрациями АБГ, обладающего выраженными иммуносупрессивными свойствами. Однако необходимо отметить, что это снижение выявлялось только при динамичном наблюдении и не превышало пределов референтных значений для здоровых женщин.
Всё вышеизложенное позволяет заключить:
- Использование микро- и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов сопровождается различными колебаниями сывороточных уровней цитокинов (ФНО-, ИЛ-6, ИФН-, ИЛ-1) в пределах референтных значений для здоровых женщин.
- Установлена зависимость сывороточных концентраций ИЛ-6 от вида гестагенного компонента в составе микро- и низкодозированных КОК. Отмечено значимое снижение сывороточного уровня ИЛ-6 у женщин, принимавших микро- и низкодозированные КОК, содержащие 150 мкг дезогестрела.
- Выявлено статистически значимое снижение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-) в динамике первого года использования микродозированных КОК, содержащих 150 мкг дезогестрела.
- Переход в приеме препаратов с низкодозированных КОК (30 мкг ЭЭ) на микродозированные КОК (20 мкг ЭЭ) не изменял статистически значимо сывороточные концентрации цитокинов.
3.4. Концентрации острофазовых белков (лактоферрина, альфа-1-антитрипсина) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК
Для изучения влияния микро- и низкодозированных КОК на острофазовый ответ мы исследовали характер изменений сывороточных концентраций быстрореагирующих острофазовых белков альфа-1-антитрипсина (альфа-1-АТ) и лактоферрина (ЛФ). В последнее время все больший интерес исследователей привлекает белок лактоферрин (ЛФ) – структурный и функциональный гомолог трансферрина, который помимо осуществления внеклеточного транспорта железа активно участвует в развитии воспалительной реакции. Данный белок продуцируется эпителиальными клетками, содержится в нейтрофилах, высвобождаясь при их активации, и принимает участие в регуляции синтеза некоторых провоспалительных цитокинов (в частности ИЛ-8). Альфа-1-антитрипсин (альфа-1-АТ) – это относительно «медленный», позитивный реактант воспаления, основной ингибитор сериновых протеиназ плазмы, на долю которого приходится около 90% общей антипротеазной активности.
Нами установлено, что среднестатистический уровень острофазового белка альфа-1-АТ в сыворотке крови обследованных повышался с первых 3-х месяцев приема и далее на протяжении всего времени использования гормональной контрацепции, в сравнении с контрольной группой, и не зависел от дозы эстрогенного компонента в составе препаратов КОК. Показатели данного белка достигали максимальных значений у длительно принимавших микродозированные препараты КОК (рис. 11).
При изучении влияния гестагенного компонента КОК на сывороточный уровень альфа-1-АТ, нами установлено, что применение препаратов содержащих левоноргестрел, гестоден, дезогестрел сопровождалось статистически значимым (2,82±0,21 г/л, р<0,0001; 2,71±0,12 г/л, р<0,0001; 2,57±0,15 г/л, р=0,0022 соответственно) повышением сывороточной концентрацией данного белка.
Анализ динамики концентраций альфа-1-АТ у пациенток, принимавших микродозированные препараты в течение 1 года, показал опосредованность его уровня не только от вида гестагенного компонента, но и длительности использования конкретного контрацептива (рис. 12). Так было установлено значимое повышение белка (2,83±0,27 г/л) в первые 3 месяца приема микродозированного КОК, содержащего 150 мкг дезогестрела в качестве гестагенного компонента, в сравнении с исходным его уровнем (1,84±0,11 г/л, р=0,0026). Дальнейший прием препарата сопровождался значимым снижением сывороточных концентраций белка до нормативных значений. Наряду с этим, прием микродозированного препарата КОК, состоящего из 100 мкг левоноргестрела и 20 мкг ЭЭ, сопровождался значимым повышением сывороточных концентраций альфа-1-АТ (2,95±0,25 г/л; р=0,011) только после 6 месяцев приёма препарата, в сравнении с его исходными значениями и в дальнейшем уровень белка оставался повышенным (2,92±0,21 г/л) в течение года наблюдения за пользователями КОК.
Рисунок 12 – Сывороточные концентрации альфа-1-АТ в г/л при приёме микродозированных КОК (150 мкг дезогестрела, 20 мкг ЭЭ и 100 мкг левоноргестрела, 20 мкг ЭЭ).
Оценивая сывороточные уровни лактоферрина у женщин, использующих гормональную контрацепцию, нами не установлено зависимости его уровня ни от дозы эстрогенного компонента в составе КОК, ни от вида гестагенного компонента, ни от длительности использования КОК. При использовании микродозированных препаратов диапазон колебаний сывороточных концентраций составил 1,74±0,15 мг/л – 1,5±0,1 мг/л и не имел статистически значимых различий. Прием низкодозированных КОК также не влиял на сывороточные концентрации ЛФ.
Мы не выявили каких-либо достоверных изменений в сывороточных концентрациях низкомолекулярного острофазового белка лактоферрина у женщин в динамике года приема микродозированных КОК с разным гестагенным компонентом (табл. 7).
Таблица 7 – Сывороточное содержание острофазового белка лактоферрина у женщин, принимавших микродозированные КОК в динамике.
| Группы обследованных | 150 мкг дезогестрела, 20 мкг ЭЭ | 100 мкг левоноргестрела, 20 мкг ЭЭ |
| Лактоферрин в мг/л | Лактоферрин в мг/л | |
| До назначения КОК | 1,38±0,11 | 1,02±0,08 |
| 3 месяца приема КОК | 1,52±0,18 | 1,25±0,1 |
| 6 месяцев приема КОК | 1,3±0,22 | 1,18±0,08 |
| 9-12 месяцев приема КОК | 1,24±0,23 | 1,27±0,09 |
При смене приема низкодозированных препаратов КОК на микродозированные у женщин с высоким сывороточным уровнем АБГ в крови уровни альфа-1-АТ и ЛФ оставались неизменными (альфа-1-АТ: 1,77±0,19г/л – 1,65±0,16 г/л; ЛФ: 1,32± 0,18 мг/л – 1,54±0,17 мг/л).
Резюмируя все выше изложенное, можно заключить:
- Прием комбинированных оральных контрацептивов сопровождается значимым повышением сывороточного уровня альфа-1-АТ вне зависимости от дозы ЭЭ и длительности использования контрацептивов.
- Прием КОК, гестагенный компонент которых был представлен дезогестрелом, гестоденом и левоноргестрелом, статистически значимо повышал сывороточную концентрацию альфа-1-АТ.
- Концентрация лактоферрина не изменялась в сыворотке крови женщин, принимающих микродозированные и низкодозированные препараты в течение всего периода использования.
Результаты проведенного исследования позволили разработать практические рекомендации по тактике ведения пациенток в процессе гормональной контрацепции и определить принципы дифференцированного подхода при приеме КОК. Обследование пациенток перед назначением пероральных контрацептивов и дальнейшее динамическое наблюдение должны включать комплекс общепринятых клинико-лабораторных методов исследований с обязательным определением уровня АБГ.
Примеры из практики.
Больная В., 27 лет, карта наблюдения №19.
Гинекологический анамнез: не отягощен, менархе с 12 лет. Репродуктивный анамнез: роды – 0, медицинский аборт – 1, выкидыш – 1. Соматически здорова.
Перед применением КОК уровень АБГ – 0,005 г/л. – индивидуальный контроль. Назначен препарат Диане 35 с контрацептивной целью.
Через 6 месяцев применения КОК появились жалобы на нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. При ультразвуковом обследовании выявлены признаки гиперплазии эндометрия.
Уровень АБГ в это время – 0,235 г/л. Повышение концентрации в 47 раз по сравнению с индивидуальным контролем. Сывороточный уровень острофазовых белков (ЛФ, АТ) в пределах нормативных значений. Выявлена повышенная концентрация ФНО (в 3 раза выше нормы). Прогнозируется риск развития онколопролиферативных заболеваний. Приём КОК прекращен. Рекомендовано дополнительное обследование в условиях стационара одного дня и смена метода контрацепции.
Больная Л., 23 года, карта наблюдения №12.
Гинекологический анамнез: не отягощен, менархе с 13 лет. Репродуктивный анамнез: беременностей – 0. Соматически здорова.
На фоне приёма КОК («Ярина») в течение 5 лет сывороточный уровень АБГ – 0,094 г/л. Препарат «Ярина» отменен и назначен препарат с меньшим содержанием эстрогенного компонента и другим гестагенным компонентом («Новинет»).
Через 3 месяца приема препарата «Новинет» отмечено снижение сывороточной концентрации АБГ до 0,078 г/л, через 11 месяцев – до 0,009 г/л. Прогнозируется низкий риск иммуносупрессии. Рекомендовано продолжить прием препарата «Новинет», так как в данном случае препарат не влияет на синтез белка беременности – АБГ. Рекомендовано контрольное определение АБГ 1 раз в год и наблюдение у акушера-гинеколога с обязательным осмотром молочных желез, УЗИ эндометрия и яичников.
Глава 4.
КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ, ИХ ИММУНОКОМПЛЕКСОВ, ОСТРОФАЗОВЫХ БЕЛКОВ
И ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН,
ПРИНИМАЮЩИХ ПРЕПАРАТЫ КОК
Результатами настоящего исследования установлено, что концентрации некоторых из изученных показателей иммунитета зависят от вида принимаемых контрацептивов, а точнее, от состава и дозы входящих в них компонентов. Особенно эта зависимость касалась ассоциированного с беременностью, эстрогензависимого белка – АБГ. Для того, чтобы определить, является ли совокупность выявленных нами изменений направленным взаимосвязанным процессом, либо набором несвязанных друг с другом колебаний в концентрациях отдельных показателей, мы воспользовались методом парного межгруппового исследования коррелятивных взаимосвязей между изученными показателями. Прежде всего, нас интересовали коррелятивные взаимосвязи уровней АБГ с МГ и иммунокомплексами (МГ-IgG, АБГ-IgG) у женщин, принимавших как микро-, так и низкодозированные препараты КОК в течение 1 года и более 2-х лет.
Как оказалось: уровень АБГ у здоровых женщин до приема КОК находится в статистически достоверной отрицательной коррелятивной зависимости от концентрации МГ, а также изученных иммунокомплексов (МГ-IgG, АБГ-IgG) (табл. 8). Эта зависимость (между АБГ и МГ) сохранялась у женщин, принимавших в течение 1 года микродозированные препараты КОК, а также между АБГ и иммунокомплексами АБГ-IgG – при более длительном приеме микродозированных КОК, и полностью утрачивалась в случаях приема низкодозированных противозачаточных препаратов.
Таблица 8 – Коррелятивные взаимосвязи между уровнями АБГ и других показателей
| до приема КОК | МГ | МГ-IgG | АБГ-IgG | |
| n=31 r= -0,5928 p=0,0004 | n=31 r= -0,3649 p=0,0474 | n=31 r= -0,4199 p=0,0327 | ||
| Микродозированные КОК | 3 мес. | n=23 r= -0,4976 p=0,0256 | n=23 r= 0,1248 p=0,5705 | n=23 r= -0,484 p=0,031 |
| до 1 года | n=14 r= -0,7626 p=0,0064 | n=14 r= 0,2349 p=0,4398 | n=14 r= -0,2909 p=0,3855 | |
| до 2-х лет | n=15 r= -0,1039 p=0,7124 | n=15 r= 0,09686 p=0,7313 | n=15 r= -0,7273 p=0,0074 | |
| Низкодозированные КОК | до 1 года | n=10 r= -0,2008 p=0,6134 | n=10 r=0,0084 p=0,9816 | n=10 r= -0,4034 p=0,2912 |
| до 2-х лет | n=11 r= -0,7619 p=0,0368 | n=11 r= 0,06364 p=0,8525 | n=10 r=0,1702 | |
| >2-х лет | n=12 r= -0,2642 p=0,4324 | n=12 r= -0,2455 p=0,4669 | n=12 r=0,2028 p=0,5273 |
Пояснения: n-количество женщин принимавших микро- и низкодозированные КОК, r – параметрический коэффициент корреляции, р – достоверность различий показателей с группой до приема КОК.
Совершенно иная картина наблюдалась при изучении коррелятивных зависимостей полифункционального белка – основного макроглобулина в крови – МГ с исследуемыми иммунокоплексами (АБГ-IgG и МГ-IgG).
У женщин до приема КОК выявлялась положительная коррелятивная взаимосвязь концентрации МГ и иммунокомплексов МГ-IgG, которая сохранялась до 1 года приема микродозированных препаратов. В то время как у женщин, принимавших низкодозированные КОК, эта взаимосвязь менялась на отрицательную уже в первые 3 месяца приема и становилась статистически значимой у принимавших КОК в течение 1 года и более длительно.
Выявленная положительная коррелятивная зависимость уровней МГ с иммунокомплексами АБГ-IgG у женщин до приема КОК, затем у принимавших кратковременно микродозированные препараты (до 3 месяцев) изменялась на статистически значимую отрицательную корреляционную зависимость. У принимавших микродозированные КОК до 1 года коррелятивная зависимость между показателями МГ и иммунокомплексами АБГ-IgG вновь приобретала положительную статистически значимую зависимость. У женщин, принимавших низкодозированные препараты КОК, положительная достоверная коррелятивная взаимосвязь концентрации МГ с иммунокомплексами АБГ-IgG выявлялась только при длительной контрацепции (табл. 9).
При изучении коррелятивных зависимостей между уровнями иммунокомплексов (АБГ-IgG и МГ-IgG) выявлена положительная достоверная коррелятивная зависимость у женщин до приема препаратов (табл. 10).
Эта зависимость у принимавших микродозированные КОК не сохранялась в течение 1 года и восстанавливалась при более длительном приеме. У пациенток, принимавших низкодозированные КОК, коррелятивная связь между концентрациями изучаемых иммунокоплексов не выявлялась во всех исследуемых группах и не зависела от длительности приема препаратов КОК (табл. 10).
Таблица 9 – Коррелятивные взаимосвязи между уровнями МГ и других показателей
| до приема КОК | МГ-IgG | АБГ-IgG | |
| n=30 r=0,4508 p=0,0124 | n=30 r=0,4002 p=0,0349 | ||
Микродозированные КОК | 3 мес. | n=24 r= -0,1346 p=0,5403 | n=24 r= -0,5727 p=0,0163 |
до 1 года | n=14 r=0,600 p=0,03 | n=14 r=0,596 p=0,041 | |
до 2-х лет | n=15 r=0,09473 p=0,7370 | n=15 r=0,2250 p=0,4201 | |
Низкодозированные КОК | до 1 года | n=10 r= -0,2427 p=0,5206 | n=10 r=0,6109 p=0,0857 |
до 2-х лет | n=11 r= -0,6287 p=0,0383 | n=10 r= -0,4726 | |
>2-х лет | n=12 r= - 0,7836 p=0,0043 | n=12 r=0,7153 p=0,0133 |
Пояснения: n – количество женщин принимавших микро- и низкодозированные КОК, r – параметрический коэффициент корреляции, р – достоверность различий показателей с группой до приема КОК.
Таблица 10 – Коррелятивная зависимость АБГ-IgG и других показателей
| Препараты | Исследование | МГ-IgG |
| До приема КОК | n=29 r=0,5185 p=0,0040 | |
| Микродозированные КОК | Через 3 месяца приема | n=24 r=0,09552 p=0,6646 |
| Через 1 год приема | n=14 r=0,2774 p=0,3589 | |
| Через 2 года приема | n=15 r=0,6329 p=0,0202 | |
| Низкодозированные КОК | Через 1 год приема | n=10 r=0,05462 p=0,8801 |
| Через 2 года приема | n=10 r=0,5957 | |
| Свыше 2-х лет приема | n=11 r= -0,3727 p=0,2589 |
Пояснения: n – количество женщин принимавших микро- и низкодозированные КОК, r – параметрический коэффициент корреляции, р – достоверность различий показателей с группой до приема КОК.
Отмена приема низкодозированных КОК и переход на микродозированные препараты приводил к нормализации утраченных взаимосвязей между уровнями АБГ и иммунокоплексами МГ-IgG, т.е. восстановлению отрицательной коррелятивной зависимости, что следует расценивать как благоприятный признак (табл. 11).
Таблица 11 – Коррелятивные взаимосвязи между уровнями АБГ и других показателей
| Исследование | МГ | МГ-IgG | АБГ-IgG |
| До отмены низкодозированных (НД) КОК | n=11 r= -0,1458 p=0,6689 | n=11 r=0,09091 p=0,7904 | n=11 r= -0,08182 p=0,8110 |
| После отмены (НД) КОК, на фоне приема микродозированных (МД) КОК | n=11 r=0,3599 p=0,2769 | n=11 r= -0,5968 p=0,0499 | n=11 r= -0,4658 p=0,1488 |
Пояснения: n – количество женщин принимавших микро- и низкодозированные КОК, r – параметрический коэффициент корреляции, р – достоверность различий показателей с группой до приема КОК.
И, напротив, положительная статистически значимая коррелятивная взаимосвязь между показателями МГ и иммунокоплексами АБГ-IgG в контрольной группе (до приема КОК) менялась на отрицательную достоверную взаимосвязь между данными показателями (табл. 12).
Таблица 12 – Коррелятивная взаимосвязь МГ и других показателей
| Исследование | МГ-IgG | АБГ-IgG |
| До отмены (НД) КОК | n=11 r= -0,3690 p=0,2641 | n=11 r= -0,05467 p=0,8732 |
| После отмены (НД) КОК, на фоне приема (МД) КОК | n=11 r=0,09091 p=0,7904 | n=11 r= -0,6560 p=0,0284 |
Пояснения: n – количество женщин принимавших микро- и низкодозированные КОК, r – параметрический коэффициент корреляции, р – достоверность различий показателей с группой до приема КОК.
Никакой зависимости между концентрациями иммунокоплексов АБГ-IgG и МГ-IgG у женщин, сменивших низкодозированные КОК на микродозированные препараты, мы не выявили.
Исследование коррелятивной зависимости иммуносупрессивного белка АБГ с лактоферрином показало, что у женщин, принимавших микродозированные КОК до 1 года, выявлена достоверная положительная коррелятивная зависимость (табл. 15) А у женщин, принимавших низкодозированные препараты КОК, эта зависимость выявлена как при приеме до 2-х лет (статистически низкая достоверность), так статистически значимо при длительном применении.
Коррелятивной связи АБГ с альфа-1-АТ не выявлено. Обращало на себя внимание, что сывороточный уровень АБГ и ИЛ-6 находились практически во всех исследуемых группах в отрицательной взаимосвязи, но статистически не значимой как у принимавших КОК, так и в контрольной группе. Однако при применении низкодозированных КОК более 2-х лет эта зависимость становилась статистически значимой (табл. 13).
Резюмируя все выше изложенное в данной главе, можно заключить, что коррелятивные взаимосвязи между изученными показателями иммунитета меняются в динамике приема как микро-, так и низкодозированных КОК. До приема КОК наблюдалась негативная корреляция общих уровней МГ и АБГ (r= -0,6342; p=0,0268), а также содержания их комплексов МГ-IgG и АБГ-IgG (r= -0,6568; p=0,0499). При этом уровень комплексов МГ-IgG зависел от общего содержания МГ (r= 0,6805; p=0,0436).
После 3 месяцев приема КОК, содержащих в качестве гестагенного компонента 150 мкг дезогестрела, установлена утрата выше обозначенных взаимосвязей между изученными показателями, тогда как у женщин, принимавших препарат, содержащий 100 мкг левоноргестрела, сохранялась негативная корреляция между уровнями МГ и АБГ – аналогично контрольным показателям и составляла r= -0,8510; p=0,0675.
Таблица 13 – Коррелятивная зависимость АБГ с лактоферринов, альфа-1-антитрипсином и ИЛ-6
| ЛФ | АТ | ИЛ-6 | ||
| до приема КОК | n=30 r=0,1297 p=0,4945 | n=29 r= -0,1530 p=0,4280 | n=12 r= -0,0616 p=0,8656 | |
| Микродозированные КОК | 3 мес. | n=23 r= -0,1264 p=0,5655 | n < 9 | n < 9 |
| до 1 года | n=14 r=0,7098 p=0,0144 | n=14 r=0,1365 p=0,6418 | n=19 r= -0,0423 p=0,8635 | |
| до 2-х лет | n=15 r=0,0177 p=0,9501 | n=15 r=0,3523 p=0,2378 | n=15 r= -0,2156 p=0,5427 | |
| Низкодозированные КОК | до 1 года | n=9 r= -0,3669 p=0,3314 | n=9 r= -0,1735 p=0,6554 | n < 9 |
| до 2-х лет | n=10 r=0,5291 p=0,1776 | n=11 r=0,1184 p=0,7447 | n=11 r=0,6634 p=0,0499 | |
| >2-х лет | n=11 r=0,7162 p=0,03 | n=10 r=0,554 p=0,12 | n=11 r= -0,7106 p=0,0319 |
