« УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ. Н.Н.БЛОХИНА На правах рукописи ...»
Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ПР — прогрессирование, ОЭ — объективный эффект, КРО — контроль роста опухоли.
Оценка эффективности химиотерапии иринотекан+карбоплатин проведена у всех 35 пациенток представленной группы. Полный эффект лечения, подтвержденный при КТ исследовании в динамике, отмечен у 8,6% больных. У одной пациентки 32 лет эффект получен после проведения 7 курсов химиотерапии с местнораспространенным рецидивом опухоли в малом тазу и метастазами в забрюшинные лимфатические узлы. У двух других полная регрессия опухоли получена после 6 курсов химиотерапии.
Частичный эффект достигнут у 37,1% больных, причем у 1 больной после проведения 2 курсов, у 5 — после 4, у 5 — после 6 и у 2 — после 7 и 8 курсов химиотерапии. Продолжительность полных и частичных регрессий составила в среднем 11 мес. и 7 мес. соответственно. Таким образом, объективный эффект лечения составил 45,7%. Контроль роста опухоли (полный эффект + частичный + стабилизация) отмечен у 28(80%) больных.
Отметим, что у 12 (34,3%) из 35 больных зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса, длительностью 4,5 мес. Стабилизация отмечена у 4 больных РШМ после 4 и 5 курсов лечения комбинацией иринотекан+карбоплатин (у 2 и 2 пациентов соответственно) и у 8 больных после 6 курсов лечения.
Длительность стабилизации — 14 мес. отмечена у одной пациентки К., 46 лет, которой в 2006 г. проведено комбинированное лечение (экстирпация матки с придатками + послеоперационная лучевая терапия СОД=40Гр) по поводу РШМ T1bN0M0. Прогрессирование процесса в марте 2008 г. — рецидив опухоли в культе влагалища, подтвержденный клинически и по данным КТ. Больной проведено 6 курсов химиотерапии иринотекан+карбоплатин. В результате лечения отмечена частичная регрессия опухоли после 3 курсов ПХТ с последующей стабилизацией опухолевого процесса, подтвержденной при инструментальном обследовании через месяц после окончания 6 курса. Дальнейшая химиотерапия больной не проводилась из-за гематологической токсичности. Контрольное обследование каждые 3 мес. показало отсутствие прогрессирования опухолевого процесса. Больная продолжает динамическое наблюдение.
Прогрессирование заболевания отмечено в 20% случаев.
Мы проанализировали эффективность химиотерапии в зависимости от времени до прогрессирования после первичного лечения (табл. 23).
У 8 (33,3%) больных из 24 рецидив заболевания возник в течение первых 6 месяцев с момента окончания первичного лечения, у 6 — в период от 6 мес. до 1 года и у 10 — больше года.
Выживаемость без прогрессирования составила 43,9 мес. (от 2 мес. до 23 лет).
У молодых женщин до 40 лет рецидив возник в течение первых 6 мес. У пожилых больных в возрасте старше 60 лет (3 пациентки) длительность безрецидивного периода была более 3 лет. Вне зависимости от возраста больной рецидив возникал как местный (культя влагалища), так и распространенный (метастазы в лимфоузлы, легкие, печень) (табл. 21).
Таблица 21
Эффективность химиотерапии 1 линии в зависимости
от сроков возникновения рецидива заболевания (n=24)
| Безрецидивный период/число б-х (%) | Эффективность химиотерапии 1 линии, n/% | |||
| ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | |
| 06 мес. /8 (33,3%) | 0/0 | 1/4,2 | 5/20,8 | 2/8,3 |
| 6 мес. 1 год /6 (25%) | 0/0 | 3/12,5 | 3/12,5 | 0/0 |
| >1 года/10 (41,8) | 1/4,2 | 5/20,9 | 4/16,7 | 0/0 |
Как видно из таблицы, при ранних рецидивах РШМ эффективность химиотерапии иринотекан/карбоплатин невысокая — у 8,3% больных зарегистрировано прогрессирование, при рецидиве в период от 6мес. до года отмечены частичный эффект и стабилизация в 3 и 3 случаях соответственно. У большинства женщин — 10 чел. (41,8%) зарегистрирован рецидив более чем через год от окончания первичного лечения, при этом общая эффективность химиотерапии составила 25,1%.
Была проанализирована эффективность предложенной схемы лечения в зависимости от локализации метастазов РШМ (табл. 22).
Таблица 22
Эффективность режима иринотекан+карбоплатин
в зависимости от локализации метастазов (n=35)
| Эффект/метастаз | n % | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ |
| Забрюшинные лимфоузлы | 23/35 65,7 | 1/4,3 | 3/13 | 16/69,7 | 3/13,0 | 4/17,3 |
| Паховые лимфоузлы | 11/35 31,4 | 0/0 | 4/36,4 | 5/45,4 | 2/18,2 | 4/36,4 |
| Шейно-надключичные лимфоузлы | 9/35 37,5 | 0/0 | 3/33,3 | 4/44,5 | 2/22,2 | 3/33,3 |
| Легкие | 16/35 45,7 | 0/0 | 5/31,2 | 10/62,5 | 1/6,3 | 5/31,2 |
| Печень | 5/35 14,3 | 0/0 | 1/20 | 3/60 | 1/20 | 1/20 |
| Кости | 5/35 14,3 | 0/0 | 0/0 | 4/80 | 1/20 | 0/0 |
| Асцит | 1/35 2,9 | 0/0 | 0/0 | 1/100 | 0/0 | 0/0 |
| Поражение > 3 органов | 14/35 2,9 | 0/0 | 1/7,1 | 8/57,1 | 5/35,8 | 1/7,1 |
Наилучший эффект лечения достигнут у больных РШМ с метастазами зпаховые лимфатические узлы — общая эффективность составила 36,4%. Среди всех больных изучаемой группы метастазы РШМ в забрюшинные лимфоузлы были у 23 женщин. Объективный эффект лечения ниже, чем при поражении паховых л/узлов — 17,3%.
Хороший объективный ээфект 31,2% больных получен при лечении метастазов в легкие после проведения 6 курсов терапии. Полной регрессии метастазов в легкие не достигнуто ни у одной пациентки в изученной группе.
У остальных больных поражение печени, костей и асцит отмечались сравнительно редко. Поэтому достоверно судить об эффективности лечения при данных локализациях метастазов не представилось возможным. При поражении более 3 органов у 14 из 35 больных в 8 (57,1%) случаях получена стабилизация, которая оказалась непродолжительной — в среднем 2,3 мес. (от 1,4 до 3,7 мес.)
На рис. 3 и 4 построены по Каплан-Майеру графики времени до прогрессирования и продолжительности жизни с момента начала химиотерапии у больных в группе иринотекан/карбоплатин.
Рис.3. Время до прогрессирования у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+карбоплатин.
Рис.4. Общая выживаемость больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+карбоплатин.
Медиана времени до прогрессирования при используемой комбинации иринотекан+карбоплатин в 1 линии лечения РШМ составила 7 мес. У больных с объективным эффектом она была равна10 мес. и у больных со стабилизацией — 6 мес. (95%ДИ: 3,5–12,5), различия между группами статистически незначимы.
Медиана общей выживаемости во всей группе иринотекан+карбоплатин составила 10 мес.
3.2.3.Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+карбоплатин
Проведен анализ общей токсичности комбинации иринотекан+карбоплатин у 35 больных, который представлен в таблице 23.
Таблица 23
Токсичность комбинации иринотекан+карбоплатин у
больных распространенным/рецидивирующим РШМ (n=35)
| Токсичность | I степень | II степень | III степень | IV степень |
| Гематологическая | ||||
| Лейкопения | 8(22,8%) | 23(65,7%) | 4(11,4%) | |
| Нейтропения | 12(34,2%) | 12(34,2%) | 10(28,7%) | 1(2,9%) |
| Тромбоцитопения | 18(51,4%) | 13(37,2%) | 3(8,5%) | 1(2,9%) |
| Анемия | 14(40%) | 19(54,3%) | 2(5,7%) | |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 18(51,4%) | 14(40%) | 3(8,6%) | |
| Рвота | 20(57,1%) | 14(40%) | 1(2,9%) | |
| Диарея | 11(31,4%) | 23(65,7%) | 1(2,9%) | |
| Анорексия | 14(40%) | 19(54,3%) | 2(5,7%) | |
| Астения | 14(40%) | 10(28,5%) | ||
| Нефротоксичность | 4(11,4%) | 2(5,7%) | ||
Наиболее частым видом токсичности у изучаемой комбинации препаратов была гематологическая. Причем лейкопения и нейтропения являлись наиболее частыми проявлениями данного вида токсичности. Лейкопения II ст. отмечена у большинства — 23 пациентки (65,7%) из изучаемой группы больных. I ст. была у 8 (22,8%) больных, IV ст. — не отмечалось. Преобладала нейтропения III ст., которая отмечалась у 12 и 12 пациенток (34,2%) соответственно, фебрильная нейтропения была у 3(8,5%) женщин. По этому поводу проводилась антибактериальная терапия (тиенам по 0,4 г 3 р/сут. 7 дней) и введение Г-КСФ (Нейпоген 300 мкг подкожно). В связи лейко и нейтропенией высокой степени у этих больных доза карбоплатина и иринотекана была редуцирована на 25% и потребовалась отсрочка курса химиотерапии на срок до 710 дней до восстановления показателей крови.
Еще одним частым видом гематологической токсичности являлась тромбоцитопения, которая была более чем у половины всех больных данной группы — 18 (51,4%) человек. Как правило, тромбоцитопения развивалась после проведения, как минимум 4 курсов химиотерапии. При этом тромбоцитопения II–III ст. была у (45,7%) больных после проведения 6–7 курсов химиотерапии.
Развитие анемии, как проявления гематологической токсичности в нашем исследовании встречалось часто, она зарегистрирована у 40% больных, получавших иринотекан+карбоплатин. Причем анемия II–III ст. отмечалась у 21 (60%) женщины после проведения 4 и более курсов химиотерапии. Следует отметить, что развитие анемии ни у одной из больных не потребовало гемотрансфузии. Для коррекции анемии, как и в предыдущей группе, использовались препараты железа в сочетании с эритропоэтином.
Наиболее часто встречалась тошнота, которая была у всех больных изучаемой группы. У 51% больных была тошнота I ст. и у 40% — тошнота II ст. Развитие рвоты I ст. было больше чем у половины всех больных данной группы — 20 человек (57%), рвота II ст. была еще у 40% больных, IV ст. — у 1 (2,9%) женщины. Для купирования тошноты и рвоты всем пациенткам, как и в предыдущей группе, назначались антиэметики из группы блокаторов рецепторов серотонина.
Еще одним, характерным видом токсичности была диарея. Наиболее часто встречалась диарея II ст. — 65,7 пациенток. Причем тяжелая диарея IV ст., которая развилась у 1 больной после первого курса химиотерапии иринотекан/карбоплатин, привела к динамической тонкокишечной непроходимости. В результате консервативного лечения с использованием высоких доз лоперамида 24 мг/сут. состояние больной улучшилось, и явления частичной кишечной непроходимости разрешились. В дальнейшем доза иринотекана у этой больной была уменьшена на 25%.
Анорексия зафиксирована у всех больных РШМ, получавших лечение в режиме иринотекан+карбоплатин. Выраженная анорексия II–III ст. была у большей части пациентов — 60% женщин, причем с увеличением количества курсов, степень ее увеличивалась.
У 10 (28,7%) пациенток были установлены нефростомы, в связи с гидронефрозом, вызванным сдавлением мочеточников опухолью. Наличие нефростом не препятствовало проведению химиотерапии. Умеренная нефротоксичность I ст. развилась у 11,4% женщин после проведения 6 и более курсов химиотерапии. У одной больной была произведена редукция карбоплатина до AUC-1,5. Вместе с тем, у 2 (5,7%) пациенток отмечена нефротоксичность II ст. после 8 курсов лечения, в связи с чем, в дальнейшем одна из пациенток была переведена на терапию иринотеканом в монорежиме, а другая выбыла из исследования.
В нашем наблюдении признаков периферической нейропатии выявлено не было.
Токсичность по числу курсов
Проведен анализ токсичности в группе больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших лечение иринотекан+карбоплатин. Число оцененных курсов составило 229 (табл. 24).
Таблица 24
Токсичность по числу курсов у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, в группе иринотекан+карбоплатин
(число курсов=229)
| Токсичность | Степень/число курсов | |||
| I степень | II степень | III степень | IV степень | |
| Гематологическая | ||||
| Лейкопения | 55(24%) | 76(33,1%) | 23(11,2%) | |
| Нейтропения | 61(26,6%) | 103(44,9%) | 8(3,5%) | 4(1,9%) |
| Тромбоцитопения | 30(13,1%) | 18(7,9%) | 8(3,5%) | 2(1,0%) |
| Анемия | 87(37,1%) | 116(50,7%) | 3(1,3%) | |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 90(39,3%) | 76(33,1%) | 6(2,7%) | |
| Рвота | 63(27,5%) | 58(25,3%) | 6(2,7%) | |
| Диарея | 68(29,6%) | 88(38,4%) | 1(0,4%) | |
| Анорексия | 46(20,1%) | 20(8,7%) | 4(1,9%) | |
| Астения | 64(27,9%) | 46(20,1%) | 1(0,4%) | |
| Нефротоксичность | 8(3,5%) | 6(2,6%) | ||
Среди гематологической токсичности, в основном встречалась лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Лейкопения I и II ст. развилась на 55 (24%) и 76 (33,1%) курсах соответственно из 229 оцененных, лейкопения III ст. — на 23 (11,2%) курсах, IV ст. не отмечено.
Нейтропения I ст. развилась на 61 (26,6%) курсах из 229 оцененных, II ст. – на 103 курсах (44,9%), нейтропения III и IV ст. отмечалась в меньшей степени — в 3,5% и 2,6% случаев соответственно. В связи с нейтропенией II ст. было отложено 18 (7,9%) курсов химиотерапии: 9 курсов отложены на 7 дней, 7 курсов — на 5 дней, 2 курса — на 3 дня. В связи с нейтропенией III ст. было отложено 4 курса химиотерапии сроком от 7 до 10 дней. В связи с нейтропенией IV ст. отложено 3 курса химиотерапии на 10 дней. Три введения иринотекана на 8 день было пропущено, одно в связи с нейтропенией II ст., и еще два в связи с нейтропенией III ст. Таким образом, в связи с нейтропенией IIIIIIV ст. было отложено 29 (12,6%) курсов химиотерапии на срок от 2 до 10 дней.
Тромбоцитопения в основном была I ст., которая развилась на 30 (13,1%) курсах химиотерапии, II ст. развилась на 18 (7,9%) курсах химиотерапии. Тяжелая степень тромбоцитопении встречалась редко.
Анемия I ст. развилась на 87 (37,1%) курсах химиотерапии, II ст. — в половине случаев — 116 (50,7%) курсов, III ст. развилась на 3 (1,3%) курсах химиотерапии, анемии IV ст. не отмечалось.
Тошнота I ст. отмечалась на 90 (39,3%) курсах, II ст. — на 76 курсах (33,1%), III ст. — на 6 курсах (2,7%) химиотерапии из 229 оцененных. В связи с тошнотой III ст. было отложено 5 курсов химиотерапии на 1 неделю.
Рвота I ст. отмечалась на 63 (27,5%), II ст. — на 58 (25,3%) курсах, III ст. — на 6 курсах (2,7%).Анорексия в основном была III ст. — в 20,1% и 8,7% случаев соответственно. Также отмечалась диарея III ст. у 30% больных. Астения III ст. отмечена в 48% случаев.
Нефротоксичность I ст. развилась на 8 (3,5%) курсах и II ст. — на 6 (2,6%) курсах лечения.
Таким образом, комбинация иринотекана с карбоплатином в качестве I линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показала высокую непосредственную эффективность и приемлемые отдаленные результаты. Объективный эффект составил 45,5% с 8,5% полных и 37,1% частичных регрессий. Длительность объективного эффекта составила. 7,9 мес. (от 1,4 до 17). Медиана продолжительности жизни у больных с объективным эффектом составила 8,4 мес.
На фоне проведенного лечения общее состояние больных значительно улучшилось, 6 (40%) из 15 больных перестали получать наркотические анальгетики по поводу болевого синдрома, исчезла астения, появился аппетит и интерес к жизни. Симптомы кровотечения прекратились у 30% пациенток. Наличие нефростом у 15 больных не препятствовало проведению химиотерапии. У 3 (20%) больных из 15 была удалена нефростома.
Основными видами токсичности были гематологическая и желудочно-кишечная. Лейкопенияи и нейтропения IIIIV ст. убыли у 11,4% и 31,6% больных соответственно, реже встречалась анемия III ст. 5,7% пациенток, тошнота и рвота IIIIV ст. были у 8,6% и 2,9% женщин. Тяжелой степени нейротоксичности и нефротоксичности IIIIV ст. в проведенном исследовании не зарегистрировано.
Клинические примеры
Больная Н.,63 лет.
Диагноз: рак шейки матки T1bNxM0, I ст. Состояние после экстирпации матки с придатками в 1993г. и лучевой терапии. Прогрессирование в XII-2005г. — метастаз в н/долю правого легкого, лимфоузлы корня легкого, надключичные лимфоузлы с 2х сторон, парааортальные справа. Состояние после химиотерапии. Частичная ремиссия — 1 год. Прогрессирование в X-2007г. — рецидив в н/доле правого легкого, метастазы в левое легкое, правосторонний плеврит. Состояние после 8 курсов химиотерапии. Стабилизация в течение года. Прогрессирование в II-2008г.
Из анамнеза: в 1993 г. по поводу рака шейки матки произведена экстирпация матки с придатками с послеоперационным облучением малого таза СОД=40Гр и внутриполостной терапией СОД=24Гр. При гистологическом исследовании – плоскоклеточный рак. В сентябре 2005г. появилась осиплость голоса, а при обследовании подтверждены метастазы рака шейки матки в легкое (максимальный размер 3,5см) и выявлены метастазы в надключичные и парааортальные лимфоузлы. По этому поводу с января по июль 2006 г. проведено 8 курсов химиотерапии по схеме: иринотекан 65 мг/м2 в 1,8 дни + карбоплатин AUC-2 в 1, 8 дни. В марте после 2х курсов получен частичный ответ. При контрольном обследовании после 8 курсов в августе 2006г. по данным КТ отмечаются пневмосклеротические изменения в легком, лимфоузел в корне правого легкого уменьшился с 2,0 до 0,8 см. Данных за метастазы в малом тазу и брюшной полости нет. Сохраняется частичная регрессия. Из побочных явлений отмечалась тошнота и рвота I ст. С сентября по октябрь 2006г. получила консолидирующий курс лучевой терапии на область средостения. Длительность частичного эффекта составила 19мес. Больная находилась под динамическим наблюдением.
При контрольном обследовании в октябре 2007 г. прогрессирование – вновь определяется метастаз в правом легком 2,3 см и левом 0,5 см, увеличилось количество плеврита справа, в малом тазу без прогрессирования. Учитывая эффект от ранее проведенного лечения с октября 2007 по апрель 2008 г. проведено 8 курсов химиотерапии по прежней схеме с частичной регрессией, зарегистрированной после 2х курсов. Длительность ремиссии составила 5 мес. Из побочных явлений отмечалась астения I ст.
КТ органов грудной клетки до лечения (слева) и после химиотерапии (справа)
При контрольном обследовании в мае 2008 г. прогрессирование — рост контрольных очагов в легких. Планировалось проведение термоабляции, но в связи с обострением сопутствующей патологии процедура не проводилась. В феврале после нормализации состояния пациентки начата II линия химиотерапии по схеме: капецитабин 2г/м2/сут. 114 дни + гемцитабин 800 мг/м2 в 1, 8 дни каждые 2 недели. Отмечено прогрессирование после 4 курсов. Лечение осложнилось развитием ладонно-подошвенного синдрома II ст. после 1 курса, в связи с этим произведена редукция дозы капецитабина на 25%.
Учитывая состояние больной(ECOG-3), признаки дыхательной недостаточности, возраст больной и сопутствующую патологию, специфическое лечение не показано. Пациентка находится под динамическим наблюдением.
Больная Б., 32 лет
Диагноз: Рак шейки матки T2bNxM0, IIB ст. Состояние после химиолучевого лечения в 20062007 гг. Прогрессирование в III-2008 г. —метастазы в забрюшинные лимфоузлы, поражение н/з влагалища, рецидив в параметральной клетчатке. Состояние после химиотерапии. Полный эффект.
Из анамнеза: по поводу плоскоклеточного рака ш/матки в 20062007 гг. проведено химиолучевое лечение. В марте2008г. обратилась с жалобами на боли внизу живота и выделения из половых путей. При обследовании по данным УЗИ выявлен рецидив в малом тазу и метастазы в забрюшинные л/узлы. По этому поводу с апреля по октябрь 2008 г. проведено 7 курсов химиотерапии по схеме: иринотекан 65 мг/м2 — 112 мг в 1, 8 дни СД СД=220мг + карбоплатин AUC-2 — 288 мг в 1,8 дни. Из побочных эффектов отмечалась тошнота I ст., рвота I ст., выраженная слабость, отсутствие аппетита II ст., анемия I ст., лейко- и нейтропения II ст.
После 6 курсов лечения получен полный эффект, который был подтвержден через месяц после окончания лечения. Маркер SCC на протяжении химиотерапии в норме, жалоб не предъявляет. Больная находится под динамическим наблюдением. Длительность полной ремиссии — 14+мес.
3.3. КОМБИНАЦИЯ ИРИНОТЕКАН+ОКСАЛИПЛАТИН
В изучаемую группу включено 32 пациентки с распространенным/рецидивирующим РШМ.
Первичный РШМ выявлен у 22 из 32 (68,7%) больных, из них местнораспространенный процесс был у 6 из 22 (27,3%), метастатический РШМ — у 16 из 22 (72,7%) пациенток. Рецидив РШМ отмечен у 10 (31,3%) человек, из них локальный рецидив — у 5 из 10 (50%) и локальный рецидив + отдаленные метастазы — у 5 из 10 (50%) больных.
У 16 (50%) человек был хронический болевой синдром и выраженная астения, 4 (12,5%) пациентки получали наркотические анальгетики и их статус на момент начала лечения соответствовал 2 степени по шкале ECOG.
У 10 (31,3%) женщин до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза. Кровотечение из половых путей и опухоль ассоциированная анемия была у 8 (25%) больных изучаемой группы. Еще у 5 (15,6%) человек была установлена нефростома, причем у 1 — двусторонняя, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в забрюшинные лимфоузлы и у 4 (12,5%) — с одной стороны.
В таблице 25 представлена характеристика пациенток распространенным/рецидивирующим РШМ в общей группе иринотекан+оксалиплатин.
Таблица 25
Характеристика больных распространенным/рецидивирующим РШМ
в группе иринотекан+оксалиплатин (n=32)
| Средний возраст | 56,4 лет (3278) | % |
| Оценка состояния по шкале ECOG: 0 1 2 | 16 12 4 | 50 37,5 12,5 |
| Гистологический тип опухоли: плоскоклеточный рак аденокарцинома | 28 4 | 87,5 12,5 |
| Первичный РШМ местнораспространенный метастатический | 6 16 | 27,3 72,7 |
| Рецидивирующий РШМ: местный рецидив местный рецидив + отдаленные метастазы | 5 5 | 50 50 |
| Локализация отдаленных метастазов печень легкие шейно-надключичные л/узлы забрюшинные л\узлы паховые л/узлы яичники поражение >3 органов | 4 15 9 22 16 1 8 | 12,5 46,9 28,1 68,7 50 3,1 25 |
Локализация отдаленных метастазов в изучаемой группе больных была следующей — паховые лимфатические узлы — у 50%, надключичные лимфатические узлы — у 28,1%, забрюшинные лимфатические узлы — у 68,7%, печень — у 12,5%, легкие — у 46,9%, метастатическое поражение яичников — у 3,1% пациенток. Возраст больных варьировал от 32 до 78 лет (в среднем 56,4 лет). Общее состояние больных по шкале ECOG было 0/1/2 у 50%, 37,5% и 12,5% больных соответственно. В изучаемой популяции больных РШМ был в основном, как и в предыдущих группах, представлен плоскоклеточным раком (у 28 чел.). Аденокарцинома была у 4 (12,5%) пациенток.
3.3.1 Характеристика лечения
Всем пациенткам (32) проводили в 1 линии лечения химиотерапию по схеме иринотекан 120 мг/м2 в 1 день + оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 день каждые 2 недели. Распределение больных распространенным/ рецидивирующим РШМ в зависимости от количества проведенных курсов представлено в таблице 26.
Таблица 26
Распределение больных распространенным/рецидивирующим РШМ
в зависимости от количества проведенных курсов (n=32)
| Количество курсов | Число больных/% |
| 4 | 5/15,6 |
| 5 | 5/15,6 |
| 6 | 11/34,4 |
| 7 | 4/12,5 |
| 8 | 7/21,9 |
| Всего: | 32/100 |
Как видно из представленных данных общее число курсов химиотерапии в изучаемой группе больных составило 196. Среднее количество курсов на каждого пациента — 6 (от 4 до 8). Максимальное количество курсов химиотерапии — 8 проведено 7 больным диссеминированным РШМ. У одной больной после проведения 7 курса отмечено развитие гематологической токсичности IIIIV степени, у другой в процессе химиотерапии — появление ректовагинального свища. В дальнейшем эти пациентки выбыли из исследования. Наибольшее число больных данной группы — 11/34,4% человек, получили по 6 курсов химиотерапии. Причем все изученные больные продолжают динамическое наблюдение и лечение.
Для более полно понимания результатов проведенного исследования все больные данной группы были проанализированы в зависимости от исходной стадии заболевания и возраста (табл. 27).
Таблица 27
Распределение больных РШМ по исходным стадиям и возрасту (n=32)
| Возраст | Исходные стадии рака шейки матки, n/% | ||||
| I | II | III | IV | Всего | |
| 2040 лет | 3/9,4 | 3/9,4 | 0/0 | 2/6,25 | 8(25%) |
| 4049лет | 1/3,1 | 2/6,25 | 1/3,1 | 5/15,6 | 9(28%) |
| 5059лет | 0/0 | 2/6,25 | 3/9,4 | 5/15,6 | 10(31,2%) |
| 60 и старше | 1/3,1 | 0/0 | 0/0 | 4/12,5 | 5(15,6%) |
| Всего | 5/15,6 | 7/21,9 | 4/12,5 | 16/50 | 32(100%) |
Как видно из представленных данных, исходно распространенный РШМ IV стадии отмечался у половины женщин. Также часто на момент установления онкологического заболевания выявлялся РШМ II стадии — у 21,9% больных. Отметим, что ранняя диагностика РШМ превалировала среди женщин молодого возраста, а исходно диссеминированный РШМ IV стадии чаще встречался в возрастной группах 4049 и 5059 лет.
3.3.2. Эффективность лечения больных распространенным/
рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин
Проведена оценка непосредственной эффективности режима химиотерапии иринотекан+карбоплатин в качестве 1 линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ (табл. 28).
Таблица 28
Эффективность режима химиотерапии иринотекан/оксалиплатин
в качестве I линии лечения больных
распространенным/рецидивирующим РШМ (n=32)
| Число больных | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ | КРО |
| 32 | 3 (9,4%) | 10 (31,2%) | 13 (40,6%) | 6 (18,8%) | 13 (40,6%) | 26 (81,2%) |
Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ПР — прогрессирование, ОЭ — объективный эффект (полный +частичный), КРО — контроль роста опухоли (полный+частичный+ стабилизация).
Оценка эффективности химиотерапии иринотекан/оксалиплатин проведена у всех 32 (100%) пациентов представленной группы. Полный эффект лечения, подтвержденный клинически и по данным инструментальных методов исследований, включая КТ в динамике отмечен у 3 (9,4%) больных после проведения 6 курсов химиотерапии с изолированными метастазами в легкие у одной и забрюшинные лимфоузлы — у 2 пациенток.
Частичная регрессия опухоли достигнута у 31,2% больных. Причем частичная регрессия была зарегистрирована у 1 больной после проведения 4 курсов химиотерапии, у 1 больной после 7 курсов и у 8 больных РШМ после 6 курсов лечения. Медиана полного и частичного эффектов равна 4,7 (95% ДИ 2,27,1) и 3,8 мес. (95%ДИ: 3,55,9) соответственно. Объективный эффект лечения составил 40,6%. Контроль роста опухоли равен 81,2%.
Отметим, что у 40,6% больных распространенным/рецидивирующим РШМ получена стабилизация опухолевого процесса, длительностью 5,3 мес. Стабилизация отмечена у 6 больных РШМ после 6 курсов лечения комбинацией иринотекан/оксалиплатин и у 7 больных после 7 и 8 курсов лечения в каждом случае.
Длительность стабилизации — 7 мес. отмечена у одной пациентки Н., 56 лет, которой по поводу рака шейки матки T2bNxM0, II ст. в 2002г. было проведено комбинированное лечение — сочетанная лучевая терапия + экстирпация матки с придатками (гистологически — высокодифференцированная аденокарцинома) с полным эффектом. При контрольном обследовании в декабре-2007г. выявлены метастазы в легкие и забрюшинные лимфоузлы, рост маркера SCC до 34нг/м появились жалобы на кашель, боли в поясничной области. По этому поводу с января по май 2008г. проведено 6 курсов химиотерапии по схеме иринотекан +оксалиплатин. Эффект проведенной терапии — стабилизация (зарегистрирована после 2х курсов в марте 2008г.) Отмечено снижение SCC до нормы. Кашель не беспокоит, болевой синдром отсутствует.
При контрольном обследовании через 4,5 мес. после окончания лечения — прогрессирование заболевания — в воротах печени определяется конгломерат л/у 6,14,17,5 в правой паховой области л/у 1,70,8 см, забрюшинно на уровне L2L5 2,41,1 см, в малом тазу без дополнительных образований. По данным КТ гр. клетки ранее описанные метастазы в легких увеличились в размерах. Появились новые очаги, определяются множественные л/у в паракардиальной области.
С учетом прогрессирования основного заболевания больная переведена на II линию химиотерапии с использованием гемцитабина и капецитабина.
Прогрессирование заболевания зарегистрировано у 18,8% больных.
Мы провели анализ безрецидивного периода после первичного лечения. У 7 больных из 16 рецидив заболевания возник в первые 6 мес. с момента окончания первичного лечения, у 4 в период от 6 мес. до 1 года и у 5 — спустя год и более после лечения.
Выживаемость без прогрессирования составила 14,1 мес. (19 лет).
Среди женщин 2040 лет с ранним рецидивом заболевания (до 6 мес.) у 3 пациенток возник рецидив опухоли в малом тазу и метастазы в забрюшинные, паховые л/узлы. У больных старшего возраста (старше 55 лет), у 2 пациенток длительность безрецидивного периода составила более 1 года. В обоих случаях были диагностированы отдаленные метастазы — в печень в одном случае и метастазы в легкие — в другом. В таблице 29 представлены данные об эффективности лечения в зависимости от сроков возникновения прогрессирования процесса.
Таблица 29
Эффективность химиотерапии I линии в зависимости
от сроков возникновения рецидива заболевания (n=16)
| Безрецидивный период/число б-х (%) | Эффективность химиотерапии I линии, n/% | |||
| ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | |
| 06 мес./7 (43,7%) | 0/0 | 2/12,5 | 3 (18,75) | 2/12,5 |
| 6 мес. 1год/4 (25%) | 0/0 | 1/6,25 | 2/12,5 | 1/6,25 |
| >1 года/5 (31,2%) | 1/6,25 | 2/12,5 | 2/12,5 | 0/0 |
Как видно из таблицы, при ранних рецидивах РШМ эффективность химиотерапии иринотекан+оксалиплатин была следующей — у 2 женщин получен частичный эффект, у 3 — стабилизация и еще у 2 больных зарегистрировано прогрессирование. При прогрессировании в период от 6 мес. до года частичный эффект и стабилизация зарегистрированы у 2 больных в каждом случае. У 5 женщин зарегистрирован рецидив более чем через год от окончания первичного лечения. Причем у 4 больных из 5 время до прогрессирования после первичного лечения составило 1316 мес. При использовании режима иринотекан/оксалиплатин получены частичный эффект и стабилизация в 2-х случаях соответственно.
Проведен анализ эффективности химиотерапии иринотекан+оксалиплатин в зависимости от локализации метастазов. Данные представлены в таблице 30.
Таблица 30
Эффективность режима иринотекан+оксалиплатин в зависимости
от локализации метастазов (n=32)
| Метастаз/Эффект | n | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ |
| Паховые л/узлы | 16/32 50% | 0/0 | 6/37,5 | 9/56,3 | 1/6,2 | 6/37,5 |
| Забрюшинные л\узлы | 22/32 68,7% | 2/9,1 | 8/32 | 7/31,8 | 5/22,7 | 10/41 |
| Печень | 4/32 12,5% | 0/0 | 0/0 | 3/75 | 1/25 | 0/0 |
| Легкие | 15/32 46,9% | 5/33,3 | 4/26,7 | 3/20 | 3/20 | 9/60 |
| Яичники | 1/32 3,1% | 0/0 | 0/0 | 1/100 | 0/0 | 0/0 |
| Поражение > 3 органов | 8/32 25% | 0/0 | 0/0 | 3/37,5 | 5/62,5 | 0/0 |
Наилучшие результаты среди всех больных изучаемой группы получены при лечении метастазов РШМ в забрюшинные л\узлы были у 22 из 32 женщин, причем ранее эти больные получали лучевую терапию на малый таз. Объективный эффект лечения отмечен у 41% из них, частичная регрессия метастазов отмечена у 32% больных после 46 курсов химиотерапии. Объективный эффект у больных с метастазами в паховые лимфоузлы был меньше и составил 37,5%. При поражении паренхиматозных органов, в том числе легких объективный эффект получен у 60% больных, при этом, полный эффект зарегистрирован у 5 из 15 больных. У остальных больных с метастатическим поражением печени, яичников отмечалась кратковременная стабилизация. Из-за малого числа наблюдений, достоверно судить об эффективности лечения при данных локализациях метастазов не представилось возможным.
На рис. 5 и 6 построены по Каплан-Майеру графики времени до прогрессирования и продолжительности жизни с момента начала химиотерапии у больных в группе иринотекан+оксалиплатин.
Рис.5. Время до прогрессирования у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+оксалиплатин.
Рис.6. Общая выживаемость у больных распространенным/
рецидивирующим РШМ, получавших иринотекан+оксалиплатин.
Как видно из представленных графиков медиана выживаемости без прогрессирования во всей группе равна 4 мес. Медиана общей выживаемости в группе иринотекан+оксалиплатин составила 10 мес.
3.3.3. Токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ в группе иринотекан+оксалиплатин
Проведен анализ общей токсичности комбинации иринотекан+оксалиплатин, который представлен в таблице 31.
Таблица 31
Общая токсичность у больных в группе иринотекан+оксалиплатин
(n=32)
| Токсичность | I степень | II степень | III степень | IV степень |
| Гематологическая | ||||
| Лейкопения | 8(25%) | 19(59,4%) | 5(15,6%) | |
| Нейтропения | 8(25%) | 15(46,8%) | 6(18,7%) | 3(9,5%) |
| Тромбоцитопения | 7(21,9%) | 1(3,1%) | ||
| Анемия | 19(59,4%) | 10(31,2%) | 1(3,1%) | 2(6,3 %) |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 7(21,9%) | 16(50%) | 3(9,3%) | |
| Рвота | 9(28,1%) | 13(40,6%) | 1(3,1%) | |
| Анорексия | 9(28,1%) | 10(31,2%) | 1(3,1%) | |
| Диарея | 13(40,6%) | 6(18,7%) | ||
| Слабость | 8(25%) | 12(37,5%) | 1(3,1%) | |
| Нейротоксичность | 9(28,1%) | 7(21,9%) | ||
| Нефротоксичность | 4(12,5%) | 2(6,3%) | ||
Гематологическая токсичность изучаемой комбинации препаратов была умеренная, в основном III ст. Причем лейкопения, нейтропения и анемия являлись наиболее частыми проявлениями данного вида токсичности. Лейкопения II ст. отмечена более чем у половины больных — у 59,4% пациенток изучаемой группы больных. I степень лейкопении была у 8 (25%) больных, IV — не отмечалось. Преобладала нейтропения II степени, которая отмечалась у 15 пациенток (46,8%), фебрильной нейтропении не было. В связи лейко и нейтропенией II степени у 5 (15,6%) больных потребовалась отсрочка курса химиотерапии на 1 неделю и при III ст. нейтропении — на 10 дней у одной больной до восстановления показателей крови.
Еще одним частым видом гематологической токсичности являлась тромбоцитопения, которая была легкой степени (I степень) выраженности у 7 (21,9%) человек в данной группе. При этом тромбоцитопения II ст. была только у одной женщины после проведения 6 курсов химиотерапии.
Развитие анемии I и II ст., как проявления гематологической токсичности, в нашем исследовании было у 90,6% пациентов изучаемой группы. В связи с анемией IV ст. у 2 больных проводилась гемотрансфузия. Лечение было отложено на 7 дней.
Среди негематологической токсичности наиболее часто встречалась тошнота III ст., которая зарегистрирована у большинства больных — 71,9%. Развитие рвоты II ст. встречалось также часто — у 40,6% женщин. Рвота IV ст. отмечена у 1 женщины после первого курса лечения. Для купирования тошноты и рвоты всем пациенткам, как и в предыдущей группе, назначались антиэметики из группы блокаторов рецепторов серотонина.
Еще одним, характерным видом токсичности была диарея I ст., которая отмечалась у 13 (40,6%) больных и купировалась приемом лоперамида, в ряде случаев до 1224 мг/сут. Тяжелой степени диареи не было. Анорексия являлась типичным проявлением желудочно-кишечной токсичности. Она зафиксирован у всех больных РШМ, получавших лечение иринотекан/оксалиплатин. Умеренная анорексия I и II степени была у 59,3% женщин соответственно, причем с увеличением количества курсов, степень ее увеличивалась.
Умеренная нефротоксичность I ст. развилась у 4 (12,5%) женщин после проведения 5 и 6 курсов химиотерапии. Вместе с тем, у 2 пациенток отмечена нефротоксичность II ст. после 5 курсов лечения, в связи с чем в дальнейшем химиотерапия была прекращена.
Кровотечение из половых путей зарегистрировано у одной больной после 2 курсов лечения, симптомы купированы гемостатической терапией.
Лихорадка в течение 7 дней после 3 курса химиотерапии отмечена у одной больной.
Гепатотоксичность I ст. зарегистрирована у одной женщины после 2 курсов лечения. В связи с этим, произведена редукция дозы иринотекана на 25% при проведении 2 и последующих курсов химиотерапии.
Половина пациенток страдали явлениями периферической нейропатии I и II ст. соответственно. Причем у одной больной в связи с токсичностью II ст. после 5 курсов была произведена замена оксалиплатина на карбоплатин.
Токсичность по числу курсов
Данные о токсичности по числу курсов представлены в таблице 32. Общее число оцененных курсов химиотерапии составило 196.
Как отмечено ранее, наиболее часто встречалась гематологическая токсичность, степень которой возрастала с увеличением проведенных курсов химиотерапии. Так, лейкопения I ст. развилась на 9 курсах химиотерапии (4,6%), II ст. — на 19 курсах (9,7%), III ст. — на 1 курсе из 196 оцененных курсов. Лейкопении IV ст. в нашем исследовании не отмечено.
Нейтропения I ст. отмечалась при проведении 17 курсов лечения (8,7%), II ст. — 16 курсах (8,1%), III ст. — при 7 курсах (3,5%) из 196 циклов лечения. Нейтропении IV ст., а также фебрильных нейтропений зарегистрировано не было. Как правило, нейтропения I и II ст. отмечалась после проведения 2 курсов химиотерапии.
Таблица 32
Покурсовая токсичность у больных в группе иринотекан+оксалиплатин (n=196)
| Токсичность | I степень/% | II степень/% | III степень/% | IV степень/% |
| Гематологическая число курсов, на которых развилась токсичность | ||||
| Лейкопения | 9/4,6 | 19/9,7 | 1/0,5 | 0/0 |
| Нейтропения | 17/8,7 | 16/8,1 | 7/3,5 | 0/0 |
| Тромбоцитопения | 18/9,1 | 3/1,5 | 0/0 | 0/0 |
| Анемия | 25/12,8 | 20/10,2 | 1/0,5 | 2/1 |
| Желудочно-кишечная | ||||
| Тошнота | 58/29,5 | 18/9,1 | 3/1,5 | 0/0 |
| Рвота | 37/38,1 | 16/16,4 | 0/0 | 1/0,5 |
| Диарея | 31/15,8 | 6/3,0 | 0/0 | 0/0 |
| Анорексия | 57/18,9 | 17/8,6 | 0/0 | 1/0,5 |
| Астения | 58/29,5 | 22/11,2 | 0/0 | 1/0,5 |
| Нейротоксичность | 43/44,3 | 5/5,1 | 0/0 | 0/0 |
| Нефротоксичность | 3/1,5 | 1/0,5 | 0/0 | 0/0 |
В связи с нейтропенией II ст. было отложено 6 курсов химиотерапии сроком от 5 до 7 дней. В связи с нейтропенией III ст. было отложено 3 курса химиотерапии — 1 курс отложен на 10 дней, 2 курса — на 3 дня.
Еще одним, серьезным видом гематологической токсичности является тромбоцитопения. Причем I степень тромбоцитопении отмечалась наиболее часто — при проведении 18 (9,1%) курсов химиотерапии из 196 оцененных. Тяжелой тромбоцитопении не отмечалось.
Анемия I ст. встречалась также часто и развилась при проведении 25 (12,8%) курсов химиотерапии, анемия II ст. — при 20 курсах (10,2%), анемия III ст. развилась при 1 курсе и IV ст. при 2 курсах из 196 оцененных.
Наиболее часто зарегистрирована тошнота I ст., которая отмечалась на 58 курсах (29,5%) химиотерапии, II ст. — на 18 курсах (9,1%), III ст. — на 3 курсах (3,0%) химиотерапии из 196 оцененных. Тошноты IV ст. не было. Тошнота II степени чаще встречалась на первых 34-х курсах лечения.
Рвота I ст. отмечалась на 37 курсах (38,1%), рвота II ст. — на 16 курсах (16,4%) и IV ст. — на 1 курсах (0,5%) из 196.
Анорексия I ст. развилась на 57 курсах (18,9%), II ст. — на 17 курсах (8,6%), IV ст. — на 1 курсе химиотерапии.
Диарея I ст. встречалась на 31 курсе (15,8%) и II ст. — на 6 (3,0%) курсах. Как правило, диарея отмечалась после первого введения иринотекана.
На 58 курсах (29,5%) была слабость I ст., на 22 курсах (11,2%) — слабость II ст., на 1 курсе химиотерапии развилась слабость IV ст.
Также часто встречалась нейротоксичность I ст., в основном на фоне проведения 46 курсов лечения — развилась на 43 (44,3%) курсах и II ст. — на 5 (5,1%) курсах лечения.
На 3 курсах нам встретилась нефротоксичность I ст., на 1 курсе фебрильная нейтропения, кровотечение I ст. из половых путей на фоне тромбоцитопении II ст., гепатотоксичность I ст.
Таким образом, комбинация иринотекана с оксалиплатином в качестве I линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показала сравнительно высокую непосредственную эффективность и значимые отдаленные результаты. Объективный эффект (полная + частичная регрессия) отмечен у 13 (40,6%) из 32 больных, включая 9,4% полных и 31,2% частичных регрессий. Контроль роста опухоли оценен у 81,2% больных.
Токсичность данного режима была невысокой. Основными видами токсичности были гематологическая и желудочно-кишечная. Лейко- и нейтропения IIIIV ст. отмечалась у 15,6% и 28,2% больных, анемия IIIIV ст. — у 9,4%пациенток, тошнота и рвота IIIIV ст. — у 9,3% и 3,1% соответственно. Нейро и нефротоксичность была в пределах III ст., и составила 50% и 18,8% соответственно.
Клинические примеры
Больная Ф., 74 лет
Диагноз: Рак шейки матки T3NxMx, III ст. Состояние после лучевой терапии в 2006г. Прогрессирование в I-2008г. — метастазы в легкие, л/у средостения. Cостояние после химиотерапии.
Из анамнеза: Болеет с 2006 г., когда появились жалобы на боли в малом тазу. Обследована по месту жительства, выявлена опухоль шейки матки. Гистологически — плоскоклеточный рак. По месту жительства проводилась сочетанная ЛТ в период с I-II-2006г., ДЛТ РОД=2Гр, СОД т.А=18Гр. т. В=38Гр, внутриполостная ЛТ РОД=5Гр, т.А=50Гр, т.В=12.5ГР. СОД от 2х видов ЛТ т.А-68Гр, т.В=50Гр с полным эффектом.
При очередном контрольном обследовании по данным КТ от 10.01.08г. — в S6 левого легкого фокус 3,52,8. Грубый фиброз верхушек обоих легких. В корне справа — кальцинированные л/у, в средостении немногочисленные мелкие до 1,0 см л/у. Метастазы в легкие подтверждены цитологически (рак). Клинически беспокоит кашель, слабость.
Учитывая распространенность опухолевого процесса, хирургическое лечение не показано.
С февраля по июнь 2008 г. проведено 6 курсов ХТ I линии по схеме: Иринотекан 120 мг/м2 + Оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 д. каждые 2 нед. Эффект проведенной терапии: стабилизация. Маркер SCC на протяжении лечения в норме. Сохраняются жалобы на редкий сухой кашель.
Лечение осложнилось развитием лейко- и нейтропении II ст., тошноты и рвоты II ст., нейропатией I ст.
При контрольном обследовании в июне, сентябре 2008 г. и январе 2009 г. по данным КТ сохраняется стабилизация процесса в легком. В малом тазу без признаков основного заболевания.
При контрольном обследовании в мае 2009 г. — прогрессирование заболевания — увеличение размера очага до 3,63,5(был 3,02,5 см)
Учитывая сохраняющуюся гематологическую токсичность, а также наличие сопутствующей кардиальной патологии, признаки дыхательной недостаточности и возраст больной специфическое лечение не показано. Пациентка находится под динамическим наблюдением.
Больная Т.,56 лет
Диагноз: рак шейки матки T2bNxM1 IV ст. с переходом на тело матки, метастазы в яичники, асцит. Состояние после химиотерапии.
Из анамнеза: жалобы на боли в малом тазу появились в августе 2009г. По данным УЗИ малого таза и брюшной полости выявлена опухоль шейки матки с переходом на тело матки, инфильтрацией параметриев, метастазы в яичники, асцит. Цитологически подтвержден плоскоклеточный рак. Маркер SCC в норме.
С сентября по декабрь 2009г. проведено 6 курсов ХТ по схеме: Иринотекан 120 мг/м2 + Оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 д каждые 2 недели. Отмечена положительная динамика после 2 курсов в рамках стабилизации. По данным осмотра гинеколога также положительная динамика в виде исчезновения экзофитного компонента на ш/матки и опухолевой инфильтрации влагалища. Свободной жидкости в малом тазу не определяется.
При обследовании после 4 курсов химиотерапии в ноябре 2009г. нарастание положительного эффекта в рамках частичной регрессии, которая была подтверждена после 6 курсов и через месяц после окончания лечения (январь 2010г.) Объективно жалоб не предъявляет. Из токсичности на фоне лечения отмечалась лейкопения и нейтропения I ст., тошнота и рвота III ст., диарея III ст.
Длительность частичного эффекта — 4 мес+.
Больной планируется проведение лучевой терапии на малый таз.
Глава 4
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ
КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИН/КАПЕЦИТАБИН
В КАЧЕСТВЕ ХИМИОТЕРАПИИ II ЛИНИИ
РАСПРОСТРАНЕННОГО/РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РШМ
В изучаемую группу включена 21 пациентка с распространенным/рецидивирующим РШМ. Ранее все пациентки получали в качестве химиотерапии I линии один из режимов: иринотекан+цисплатин или иринотекан+карбоплатин или иринотекан+оксалиплатин.
В таблице 33 представлены основные характеристики пациентов в общей группе гемцитабин+капецитабин.
Таблица 33
Характеристика больных РШМ в группе гемцитабин+капецитабин
(n=21)
| n/% | |
| Средний возраст | 49,8 лет (2978) |
| Оценка состояния по шкале ECOG: 0 1 2 | 7/33,3 9/42,9 5/23,8 |
| Гистологический тип опухоли: плоскоклеточный рак | 21/100 |
| Локализация процесса: диссеминированный | 21/100 |
| Локализация отдаленных метастазов забрюшинные л/узлы паховые л/узлы шейно-надключичные л/узлы легкие печень кости асцит селезенка | 16/76,2 8/38,1 7/33,3 11/52,4 3/14,3 3/14,3 2/9,5 1/4,8 |
Как видно из представленных данных, возраст больных РШМ варьировал от 29 до 78 лет (в среднем 49,8), общее состояние большинства пациенток — по шкале ЕСОG 0/1/2 было 7 (33,3%) /9 (42,8%) /5(23,8%) человек соответственно. У 5 (23,8%) пациенток отмечался выраженный болевой синдром, требующий назначения наркотических анальгетиков, так же беспокоила слабость, отсутствие аппетита, лимфостаз нижних конечностей. У 3 (14,3%) больных установлена односторонняя нефростома в связи со сдавлением мочеточников опухолью в малом тазу. Морфологически — у всех пациенток был плоскоклеточный РШМ. Локализация метастазов у больных РШМ была следующей — в забрюшинные узлы — у 16 (76,2%), паховые лимфатические узлы — у 8 (38,1%), шейно-надключичные лимфатические узлы — у 7 (33,3%). Отдаленные метастазы в легкие выявлены у 11 (52,4%), в печень и кости — у 3 и 3 пациенток соответственно (14,3%), асцит — у 2 (9,5%), метастатическое поражение селезенки у — 1(4,8%) пациенток.
4.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕНИЯ
Всем женщинам (21) во 2 линии лечения проводили химиотерапию по схеме гемцитабин 800 мг/м2 в.в кап. в 1, 8 дни каждые 2 недели+ капецитабин 2000 мг/м2/сут. внутрь 114 дни. Распределение больных РШМ в зависимости от количества проведенных курсов представлено в таблице 34.
Таблица 34
Распределение больных РШМ в зависимости от количества проведенных курсов (n=21)
| Количество курсов | Число больных/% |
| 2 | 4/19 |
| 4 | 9/42,9 |
| 6 | 8/38,1 |
| Всего: | 21/100 |
Как видно из представленных данных общее число курсов химиотерапии в изучаемой группе больных составило 92. Среднее количество курсов на каждого пациента — 4,3 (от 2 до 6). Максимальное количество курсов химиотерапии — 6 проведено у 8 больных с РШМ. По 2 курса химиотерапии получили 4 пациентки, дальнейшее лечение было остановлено, в связи с прогрессированием заболевания. Наибольшее число больных данной группы — 9 человек, получили по 4 курса химиотерапии. 4 пациентки продолжают динамическое наблюдение и лечение.
4.2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ 2 ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
РАСПРОСТРАНЕННОГО/ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РШМ
КОМБИНАЦИЕЙ ГЕМЦИТАБИН+КАПЕЦИТАБИН
Напомним, что в изучаемую группу больных с распространенным/рецидивирующим РШМ включена 21 пациентка, ранее получавшая химиотерапию I линии по одному из 3-х ранее изученных режимов. При этом, в исследование вошли по 7 больных из каждой ранее исследованной группы.
Эффективность режима химиотерапии гемцитабин+капецитабин в качестве II линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ представлена в таблице 35.
Таблица 35
Эффективность режима химиотерапии гемцитабин+капецитабин
в качестве II линии лечения больных (n=21)
| Число больных/ оценено | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ (ПЭ+ЧЭ) | КРО (ПЭ+ЧЭ+СТ) |
| 21/21 | 2(9,5%) | 8(38,1%) | 11(52,4%) | 2(9,5%) | 10(47,6%) |
Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ПР — прогрессирование, ОЭ — объективный эффект, КРО — контроль роста опухоли.
Анализ эффективности химиотерапии гемцитабин+капецитабин проведен у всех пациенток представленной группы (100%). Полный эффект лечения не зарегистрирован ни у одной больной.
Частичная регрессия опухоли достигнута у 2 (9,5%) больных. Среди них у 1 больной 58 лет с рецидивом опухоли в зоне культи влагалища и метастазами в забрюшинные л/узлы после проведения 2 курсов химиотерапии и у больной 78 лет с метастазами в легкие и метастатическим плевритом также после 2 курсов лечения. Таким образом, объективный эффект лечения был невысоким и составил 9,5%. Контроль роста опухоли достигнут у 10(47,6%) больных.
Отметим, что у 8(38,1%) больных с распространенным/рецидивирующим РШМ отмечена стабилизация опухолевого процесса. Стабилизация зарегистрирована у 6 больных РШМ после 4 курсов лечения и у 2 больных после 2 курсов химиотерапии. Медиана длительностьи стабилизации составила 2 мес.
Длительность стабилизации 13 мес. зарегистрирована у больной Т., 77 лет., которой по поводу рака шейки матки Ib ст. в 1998 г. проведено комбинированное лечение (экстирпация матки, с придатками + сочетанная лучевая терапия). При контрольном обследовании в I-2008 г. выявлено прогрессирование заболевания — метастазы в легкие, появились жалобы на кашель. По этому поводу в качестве I линии химиотерапии больная получила 6 курсов по схеме: Оксалиплатин 85 мг/м2 + Иринотекан120 мг/м2 каждые 2 нед. Достигнута стабилизация процесса после 2-х курсов (март 2008г.)
При контрольном обследовании через 3 мес. после окончания лечения по данным КТ от 08.08.08г. — увеличение размера очага в легком. Остальные очаги и буллы существенно не изменились. По данным УЗИ — данных за опухолевый процесс и тромбоз в малом тазу не получено. Маркер SCC в норме.
В связи с прогрессированием процесса с VIII-IX-2008г. больная получила 2 курса химиотерапии в режиме капецитабин 2000 мг/м2/сут. 114 дни + гемцитабин 800 мг/2 в 1, 8 дни. При контрольном обследовании в сентябре 2008г. — стабилизация процесса в легком. Лечение осложнилось развитием периферической полинейропатии II ст., острого тромбофлебита и тромбозом вен нижних конечностей, в связи с чем, химиотерапия остановлена. Пациентка продолжает динамическое наблюдение. Специфического противоопухолевого лечения не получает.
У большинства больных 11 (52,4%) отмечено прогрессирование заболевания после проведения 46 курсов лечения.
Нами проанализирована эффективность 2 линии лечения в зависимости от локализации метастазов РШМ (табл. 36).
Таблица 36
Эффективность режима гемцитабин+капецитабин в качестве 2 линии
лечения диссеминированного РШМ в зависимости
от локализации метастазов, (n =21)
| Метастаз/Эффект | n % | ПЭ | ЧЭ | СТ | ПР | ОЭ |
| Забрюшинные л/узлы | 16/21 76 | 0/0 | 2/12,5 | 5/31,2 | 9/56,3 | 2/12,5 |
| Паховые л/узлы | 8/21 38 | 0/0 | 0/0 | 3/37,5 | 5/62,5 | 0/0 |
| Шейно-надключичные л/узлы | 7/21 33,3 | 0/0 | 1/14,3 | 1/14,3 | 5/71,4 | 1/14,3 |
| Легкие | 11/21 52,3 | 0/0 | 1/9,1 | 2/18,2 | 8/72,7 | 1/9,1 |
| Печень | 3/21 14,3 | 0/0 | 0/0 | 2/66,7 | 1/14,3 | 0/0 |
| Кости | 3/21 14,3 | 0/0 | 0/0 | 1/14,3 | 2/66,7 | 0/0 |
| Асцит | 2/21 9,5 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 2/100 | 0/0 |
| Селезенка | 1/21 — 4,8 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/100 | 0/0 |
