« Ю. А. Москвичёв, В. Ш. Фельдблюм ХИМИЯ В НАШЕЙ ЖИЗНИ (продукты органического синтеза и их применение) Ярославль ...»
Продолжение таблицы 12
 1 | 2 | 3 | |
| 35 | Тиосемикарбазон пара-изо-пропилбензальдегида (кутизон) | Противовирусное средство | |
  36 | Тиосемикарбазон N-метилиза-тина (метисазон) | Противовирусное средство | |
| 37 | 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-4-он-2-тион (метилтиоурацил) | Антитиреоидное средство (для регулирования функции щитовидной железы) | |
 Тиокислоты и их производные | |||
| 38 | Тетраэтилтиурамдисульфид (тетурам, антабус) | Средство для лечения алкоголизма | |
 39 | Диэтилдитиофосфат октадециламмония (октатион) | Средство от кожных болезней | |
Продолжение таблицы 12
| 1 | 2 | 3 | |
 40 | N,N’,N”-трис(этилен)триамид тиофосфорной кислоты (тиофосфамид) | Противоопухолевое средство | |
 41 | 1,4-бис[-N,N’-ди(этилен)тио-фосфамид]пиперазин (тиодепин) | Средство против злокачественных опухолей и лейкемии | |
| Гетероциклические соединения серы | |||
| Производные тиазола | |||
 42 | 2-ацетиламино-5-нитро-тиазол (нитазол, аминитрозол) | Средство против трихомонадоза | |
 43 | 2-диметиламино-6-диэтил-аминоэтокси-бензтиазол, дигидрохлорид (амиказол, димазол) | Противогрибковое средство | |
Продолжение таблицы 12
 1 | 2 | 3 | |
| 44 | 2-(-фенил--карбэтокси-метил)-тиазолидин-4-карбо-новая кислота (лейкоген) | Стимулятор лейкопоэза | |
| Производные фенотиазина | |||
   45 | Нейролептики, антидепрессанты, сосудорасширяющие средства, антиаритмические средства, противорвотные средства, антигистаминные средства и др. | ||
| R = CH2CH2CH2N(CH3)2, R’ = Cl | аминазин | ||
| R = CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2, R’ = OCH3 | левомепромазин | ||
| R =, R’ = Cl | метеразин | ||
| R = R’ = Cl | этаперазин | ||
Продолжение таблицы 12
| 1 | 2 | 3 | |
| Производные фенотиазина (продолжение) | |||
    45 | R =, R’ = –CF3 | трифтазин | Нейролептики, антидепрессанты, сосудорасширяющие средства, антиаритмические средства, противорвотные средства, антигистаминные средства и др. |
| R = R’ = –CF3 | фторфеназин | ||
 | R = R’ = –SO2–N(CH3)2 | тиопроперазин | |
| R = R’ = –CN | неулептил | ||
| R =, R’ = –S–CH3 | тиоридазин, меллеркел | ||
Продолжение таблицы 12
| 1 | 2 | 3 | |
| Производные фенотиазина (окончание) | |||
 45 | R =, R’= –S–C2H5 | триэтилперазин, торекан | Нейролептики, антидепрессанты, сосудорасширяющие средства, антиаритмические средства, противорвотные средства, антигистаминные средства и др. |
| R = H, R‘ = –CH2CH(CH3)N(CH3)2 | дипразин, пипольфен | ||
| Соединения группы пенициллина | |||
 46   | Антибиотики широкого спектра действия (характер действия зависит от типа заместителя R) | ||
| R = | Бензилпенициллин и его соли: натриевая, калиевая, новокаиновая и др. | ||
| R = | феноксиметилпенициллин | ||
Продолжение таблицы 12
| 1 | 2 | 3 | |
| Соединения группы пенициллина (окончание) | |||
 46  | R = | оксациллин, натриевая соль, моногидрат | Антибиотики широкого спектра действия (характер действия зависит от типа заместителя R) |
| R = | ампициллин и его натриевая соль | ||
| Соединения группы цефалоспорина | |||
   47 | По сравнению с антибиотиками группы пенициллина имеют более широкий диапазон антимикробного действия. В зависимости от типа R и R’ различают препараты 1-го, 2-го и 3-го поколений | ||
| цефалоридин, цепоксин | |||
| цефалолексин, цифорекс | |||
Окончание таблицы 12
| 1 | 2 | 3 | |
| Соединения группы цефалоспорина (окончание) | |||
 47 | цефетаксим | По сравнению с антибиотиками группы пенициллина имеют более широкий диапазон антимикробного действия. В зависимости от типа R и R’ различают препараты 1-го, 2-го и 3-го поколений | |
Важную роль в химии физиологически активных и лекарственных веществ играют меркаптаны и другие соединения с меркапто-группой в молекулах. Для профилактики и лечения лучевой болезни применяют 2-меркаптоэтиламин (цистеамин) HSCH2CH2NH2 и его производные. Действие цистеамина как радиопротектора основано на его способности взаимодействовать со свободными радикалами и с молекулами многих физиологически активных веществ. Цистеамин препятствует разрушению молекул ДНК, он способен реагировать с ферментами и придавать им устойчивость к радиоактивному облучению. Цистеамин применяется также в качестве противоядия при отравлении некоторыми лекарствами, например, парацетамолом. В состав многих белков входит цистеин. Характерная особенность цистеина — его способность подвергаться окислительной димеризации в 3,3’-дитио-бис-2-аминопропионовую кислоту (дицистеин, цистин). Цистин впервые был выделен К. Мёрнером в 1899 году из рога. Цистин играет важную роль в формировании структуры белков (инсулина, глобулинов и т.д.). Конечным продуктом гидролитического распада пенициллинов является 3,3–диметилцистеин. Его применяют при отравлениях ионами металлов, при лечении ревматизма. Важным примером физиологически активного меркапто-соединения является глутатион. Это — аминокислота структуры
Глутатион содержится в организмах человека и животных, в растениях, в микроорганизмах. Он играет важную роль в жизненных процессах: является коферментом, предохраняет меркаптогруппы белков от окисления, связывает нежелательные свободные радикалы, способствует обезвреживанию чужеродных для организма соединений, переносит аминокислоты через клеточные мембраны. Входит в состав ферментов глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы, которые участвуют в обмене веществ. Меркаптогруппы содержатся в молекулах многих белков, ферментов, коферментов [202].
Например, физиологически важным соединением с концевой меркаптогруппой является кофермент А (КоА):
Кофермент А и другие коферменты играют большую роль в обмене веществ у человека (в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, в образовании кортикостероидов). Они являются сокатализаторами при действии ферментов. По сравнению с ферментами имеют более простое строение и меньшую молекулярную массу.
Теперь рассмотрим некоторые физиологически активные органические сульфиды. Обязательным компонентом пищи для человека является метионин. Это — незаменимая аминокислота. Содержится в белках. Наибольшее количество метионина содержит казеин, откуда он впервые и был выделен немецким ученым Иоганном Мюллером в 1922 году. Мировое производство в настоящее время превышает 150 тонн в год. Из метионина по реакции с метилхлоридом при 50-60 °С под давлением получают S-метилированный метионин (витамин U). Он используется как лекарственное средство для лечения и профилактики атеросклероза, заболеваний печени, при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите и др. О нем имеется монография [203]. К числу практически важных органических сульфидов относится и антибиотик линкомицин, содержащий в молекуле концевую метилсульфидную группу:
Линкомицин физиологически активен в отношений большинства кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и многих других бактерий. Метилсульфидная группа легко превращается в организме в меркаптогруппу, и эта последняя придает способность противостоять вредному воздействию свободных радикалов.
Важным органическим дисульфидом является липоевая кислота. Она относится к числу производных 1,2-дитиолана. Фрагмент дитиолана входит в молекулы и некоторых других, противоопухолевых и противотуберкулезных, лекарственных средств. Производные дитиолана обладают бактерицидной и инсектицидной активностью, способны регулировать рост растений. Интересным производным дитиолана с плоской молекулой является 1,2-дитиолен-3-тион (тритион):
Производные тритиона проявляют разнообразную физиологическую активность: фунгицидную, желчегонную, мочегонную, гипотензивную. Липоевая кислота — кофермент и незаменимый фактор роста (витамин). Липоевую кислоту и ее амид применяют как лекарственное средство при коронарном атеросклерозе, диабете и заболеваниях печени.
Физиологической и лекарственной активностью обладают многие тиокарбонильные соединения, особенно производные тиомочевины и тиокислот. В качестве примера можно упомянуть тиосемикарбазоны общей формулы R2C=NN(R)C(S)NR2, где R — водород, алкил, арил или гетероциклический фрагмент. К ним относятся метисазон для лечения герпеса, тиоацетазон и солютизон для лечения туберкулеза и др.
Сульфоны, особенно ароматические, также применяются как лекарственные средства. Например, 4,4’-диаминодифенил-сульфон (диафенилсульфон) и его аналог солюсульфон применяют для лечения лепры (проказы). Еще более важными в медицине являются сульфаниламидные препараты — противомикробные лекарственные средства. Они являются производными сульфаниламида (стрептоцида). В современной медицине используется около 40 сульфамидных препаратов. Антимикробная активность обычно повышается при замещении водорода сульфанильной группы на некоторые гетероциклические остатки (пиримидина, пиразина и др.) и снижается при замещении водорода аминогруппы. Варьируя тип заместителей, можно изменять направленность действия сульфамидных препаратов (таблица 12). В частности, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфодиметоксин применяют для системного лечения инфекционных заболеваний. Для лечения дизентерии и энтероколитов используют фталазол, сульгин, фтазин. Для лечения неспецифического язвенного колита применяют салазопиридазин, салазодиметоксин, салазосульфапиридин. Таким образом, решается задача синтеза лекарственных средств с заданными свойствами. Новым классом перспективных лекарственных препаратов и биоактивных агентов являются циклические сульфоны. Исследования в этом направлении ведутся, в частности, в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова [204]. Проведен фармакологический скрининг более 200 соединений, относящихся к 3-моно, 3,4- и 3,5-дизаме-щенным тиолан-1,1-диоксидам. Завершено исследование фармакологической активности и проведение доклинических исследований препарата "бисульфан", представляющего собой N,N’-бис-(2,3,4,5-тетрагидротиофен-1,1-диоксид-3-ил)-гекса-метилендиамин:
Исследование циклических сульфонов, являющихся производными бензтиофена, бензфурана, 1,4-нафтохинонов и 9,10-антрахинонов позволило выделить несколько перспективных нейротропных агентов. Кроме того, выявлены потенциальные антидепрессанты с седативным эффектом и пониженной токсичностью, транквилизаторы, противовоспалительные, противоязвенные и анальгетические средства.
В Ярославском государственном техническом университе (ЯГТУ) синтезирован ряд новых сульфонов, обладающих ярко выраженной физиологической активностью. Для выявления областей наиболее эффективного использования этих соединений оказался полезным метод компьютерного прогнозирования. Этот метод разработан на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова и в Институте физиологически активных веществ (ИФАВ РАН, Черноголовка) под руководством академика Н.С. Зефирова. С помощью этого метода выявлено, что среди полученных соединений имеются вещества с антисекреторной, противоязвенной, анальгетической, антимикробной, диуретической и другими видами активности [205-207].
К числу лекарственных средств — гетероциклических соединений серы, являющихся производными тиазола, принадлежит и тиамин (витамин В1). Он существует в виде солей типа
Организм человека должен получать тиамин с пищей (дрожжи, черный хлеб, гречневая и овсяная крупы, печень и др.). Тиамин играет большую роль в обмене веществ. Нехватка тиамина в организме ведет к различным заболеваниям (полиневрит, отеки, сердечно-сосудистые расстройства и т.д.), к общему истощению организма. Тиамин применяется для профилактики и лечения В1–авитаминоза, невритов, сердечно-сосудистой недостаточности, диабета. Многие другие лекарственные препараты также являются производными тиазола, например, норсульфазол и фталазол. Тиазолидиновое кольцо является структурным фрагментом молекул пенициллинов.
На основе имеющихся эмпирических данных о проявляемых химическими соединении видах биологической активности разработана компьютерная система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Она позволяет прогнозировать более 900 разных видов биологической активности со средней точностью 85 %. В PASS обеспечена возможность оценки похожести химических соединений на типичные лекарства. Использование PASS позволяет уже на ранних стадиях исследования отбирать из веществ-кандидатов те, которые могут обладать желательными видами биологической активности и с малой вероятностью способны вызывать нежелательные побочные эффекты. Использование PASS позволяет многократно (от 3 до 11 раз) повысить вероятность успеха в первичных испытаниях веществ [208]. Новые гетероциклические соединения серы, проявляющие физиологическую активность и перспективные для применения в качестве лекарственных средств синтезированы в ЯГТУ [209-212].
4.3.Фармакологические группы сераорганических
лекарственных веществ
Противомикробные средства. Вещества, убивающие бактерии, называются бактерицидами. Это — широкий термин, объединяющий сульфаниламидные препараты, антибиотики, амиды и тиоамиды пиридин- и пиразинкарбоновых кислот, производные оксихинолина и все остальные соединения, способные убивать болезнетворные бактерии. Сюда же относятся и антисептики — вещества, предотвращающие гниение древесины, тканей, кожи, пищевых продуктов и др. при их хранении. В сущности, антисептики — тоже противомикробные средства. К ним обычно относят спиртовой раствор йода, йодоформ, соли и оксиды ртути, серебра и цинка, борную, салициловую и бензойную кислоты, краситель "бриллиантовый зеленый", риванол и другие. Весьма эффективными антисептиками являются и некоторые сераорганические соединения: бензолсульфохлорамид натрия (хлорамин Б), N,N-дихлор-пара-карбоксибензолсульфа-мид (пантоцид) и др. [214]. Большое практическое значение имеют бытовые дезинфектанты для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний. К ним предъявляется ряд требований: эффективность, быстрота действия, хорошая растворимость в воде, невысокая токсичность, инертность по отношению к обрабатываемым поверхностям и изделиям, устойчивость при хранении, удобство транспортирования и применения, доступность и невысокая стоимость. По химической природе наиболее распространены хлорсодержащие дезинфицирующие средства — хлорная известь, хлорамины, N-хлорсукцинимид и др. Хлорную известь применяют для дезинфекции туалетов, мусорных ящиков, предметов обстановки, посуды и т.д. Она представляет собой индивидуальные или смешанные гипохлориты, обычно кальция или натрия. Это — порошок, взвесь в воде или раствор. Ее не используют для обработки тканей и неэмалированных металлических поверхностей. Хлорная известь неустойчива, быстро разлагается на свету, в тепле и во влажной атмосфере. Поэтому ее хранят в герметичной, стойкой к коррозии таре, а растворы готовят непосредственно перед применением.
Недостатков хлорной извести, в значительной мере, лишены "хлорамины". Это — азот- и галогенсодержащие сераорганические соединения, применяемые в виде натриевых солей. "Хлорамин Б" представляет собой бензолсульфохлорамид натрия, а "хлорамин ХБ" - хлорбензолсульфохлорамид натрия:
Хлорамины используют для дезинфекции помещений, посуды, белья, предметов ухода за больными. Обычно применяют разбавленные (до 3 %) водные растворы, устойчивые до 15 дней хранения.
Наряду с хлорсодержащими дезинфицирующими средствами широко применяют перекись водорода, фенол (карболовую кислоту), формальдегид (формалин) и др. Для обеззараживания воздуха в помещениях с успехом применяют озон, для обеззараживания воды — озон или хлор. При работе с дезинфицирующими средствами необходимо строго соблюдать правила техники безопасности.
Для защиты пищевых продуктов (и кормов для скота) от порчи при длительном хранении применяют консерванты: бензойную кислоту, ее эфиры и соли; пропионовую кислоту и ее кальциевую соль; уксусную, муравьиную и сорбиновую кислоты; нитраты и нитриты; сульфаты и др. Для защиты тканей часто используют замещенные фенолы, производные формальдегида, олеат и нафтенат меди и др. Для предотвращения порчи кожаных изделий пригодны пара-нитрофенол, другие замещенные фенолы, четвертичные соли аммония, фториды натрия и калия и т.д. С целью сохранения древесины, могут быть использованы масла, многие органические соединения, водные растворы неорганических и органических соединений. Шпалы, сваи, срубы и т.п. пропитывают креозотом (каменноугольное пропиточное масло), сланцевым маслом, некоторыми жидкими полимерами. Детали деревянных построек защищают путем пропитки водными растворами фторидов щелочных металлов, борной кислоты, буры, часто с добавлением дихроматов калия или натрия (фиксаторы антисептиков на волокнах древесины). Защита резиновых изделий обычно обеспечивается ускорителями вулканизации, которые одновременно являются антисептиками, например органическими соединениями серы — тетраметилтиурамдисульфидом и дитиокарбаматами.
Важную группу противомикробных средств составляют антибиотики. Они наиболее эффективно подавляют рост болезнетворных микробов и вирусов. Известно около 50 антибиотиков, применяемых на практике, а всего их описано более 6 тысяч. Большинство антибиотиков получают с помощью микробиологического синтеза, осуществляемого микроорганизмами. Новые антибиотики синтезируют путем химической модификации природных антибиотиков. Некоторые антибиотики, например левомицетин и циклосерин, получают полностью химическим синтезом. Среди антибиотиков имеются представители самых разных классов органических соединений — антрахинонов, лактонов, сахаров, гликозидов, пиперазинов, терпеноидов и т.д. Важная роль принадлежит и сераорганическим соединениям, например производным феназина. Антибиотики широко применяются для лечения человека и животных, для защиты растений, в пищевой промышленности — при консервировании продуктов [215].
Ввиду большого значения антибиотиков и других противомикробных средств для современной медицины, постоянно ведутся исследования по поиску новых, еще более эффективных препаратов. В качестве примера приведем патентную заявку Германии на новую разновидность тиазол-замещенных -лактамов общей структуры
где радикалы от R1 до R8 представляют собой водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, меркапто, алкил, арил или гетероциклический фрагмент [216]. Эти соединения пригодны в качестве антибиотиков или средств защиты растений.
Большие усилия во всём мире прилагаются к поиску новых эффективных противовирусных средств. В первую очередь это касается новых производных тиомочевины. Фирма "Проктер энд Гембл" патентует для лечения вирусных инфекций, в том числе гепатита, герпеса, саркомы и ВИЧ соединения общей структуры [217]
где R — водород, С1–С3 алкил; R1 — водород, галоген и т.д.; n=0–4. Типичным представителем этих лекарственных препаратов является 5-фенил-1,2,4-тиадиазолил-3-тиомочевина
Соединения фенилэтилтиомочевины типа
где R — водород, метил, метокси, галоген; R1 — фенил, циклоалкил или гетероциклический фрагмент; n=0–6, предлагаются для лечения многих вирусных болезней [218].
Фирма «Шеринг Со.» патентует лекарственные средства для лечения вирусных заболеваний — замещенные бис-амино-сульфониламины типа [219]
,
где R — адамантил, норборнил, циклооктил или циклодецил; R1 и R2 — водород или алкил; R3— водород, метил и др.; n=0-6. В патенте даны примеры синтеза, в частности, типичного представителя структуры*
Органические соединения серы в последние годы расширяют сферу применения в медицине. Так, на химическом факультете Университета в Виктории (Австралия) найдены новые фенотиазиновые противомалярийные средства типа
,
где R и R1 — всевозможные заместители [220].
Среди изученных соединений наибольшую противомалярийную активность проявляет соединение структуры
___________________
*) Циклические углеводороды, необходимые для синтеза таких соединений, рассмотрены в монографии [94].
Разработан метод его синтеза [220].
Большие усилия предпринимаются по поиску новых лекарственных противовирусных средств для борьбы с ВИЧ-инфекцией. Сераорганические соединения и здесь оказываются перспективными. Это относится в первую очередь к новым сульфаниламидным препаратам. Давид Бейкер и Бин Янг из исследовательской корпорации Университета Теннеси (США) запатентовали способ синтеза циклических сульфонамидов строения [221]
,
где R — водород, Cl, алкил; R1 — водород, алкил; R2— водород, алкил, арил; R3 — водород, галоген, гидроксил, алкоксил, амино, гетероциклический фрагмент.
По данным патента [222], одним из исходных веществ для синтеза сераорганических лекарственных средств борьбы с ВИЧ является циклопропилацетилен. Последний долгое время был малодоступен и дорог. Но к настоящему времени разработан метод синтеза циклопропилацетилена из доступного сырья [178, с.9l]. В патенте [222] описано интересное применение циклопропилацетилена для синтеза ингибитора обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека структуры
Синтез этого соединения осуществлен исследовательским центром фирмы «Дюпон Фармацевтикалз Ко.» в Нью-Джерси (США) [223]. Весьма интересен также метод, основанный, на введении углеводного фрагмента в структуру производных тиомочевины, с целью получения обратимой транскриптазы ВИЧ-1. Этот метод разработан на химическом факультете Института Паркера Хьюза в Миннесоте (США) [224]. Синтезирована новая структура вида
,
где R — водород или бензил, R1 — 5-хлор, 5-бром, 5-метил и др.
Следует также упомянуть применение органических соединений серы в качестве противогрибковых средств (антимикотиков) [199]:
и средств против глистов (антигельминтиков):
а также и других соединений аналогичного или близкого назначения.
Традиционно важная роль принадлежит органическим соединениям серы среди противотуберкулезных средств. Некоторые из них:
Противоопухолевые средства. Происходит активное внедрение сераорганических соединений в ассортимент противоопухолевых препаратов. Давно известно применение в химиотерапии злокачественных новообразований таких сераорганических соединений, как производные амидов тиофосфорной кислоты тиофосфамид и тиодипин, а также некоторые сульфоны, например миелосан:
В последние годы арсенал таких средств быстро пополняется. Так, в Темплском университете общедоступной системы высшего образования (США) разработаны и запатентованы в качестве противоопухолевых средств,-ненасыщенные сульфоны структуры [225, 226]
где R1 — водород, хлор, нитро; R2 — водород, алкил, алкокси, галоген; R3 и R4 — водород, алкил, нитро, галоген (одинаковые или разные). Типичными представителями этой группы лекарственных средств являются цис-стирил-4-хлорбензилсульфон
и транс-замещенный этилен строения
Американская корпорация "Американ Цианамид Ко" запатентовала в качестве противоопухолевых средств серосодержащие замещенные бензодиазепины структуры [227]
где R — алкил, циано, трифтор, трифторметокси, фтор, хлор и др.; R1 и R2 — водород или С1–С3 алкил; R3— алкил, формил, аминоацетил и др.; R4 — замещенные фурил, тиенил, оксазолил и другие группы. Типичным представителем этого типа лекарственных средств является 1-ацетил-4-{[4-(2-бутинилокси)-фенил]сульфонил-7-фтор-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоксамид}
Ученые химического факультета колледжа Бруклина в Нью-Йорке (США) Эдита Брзостовская и Александер Грир установили противоопухолевую активность у замещенных бензопентатиепинов, содержащих в молекуле полисульфидные циклические цепочки типа
(R — водород или СН3)
и исследовали механизм фармакологического действия этих интересных сераорганических соединений [228].
Сердечно-сосудистые средства. К числу лекарственных средств, стимулирующих и нормализующих работу сердца, прежде всего относят природные сердечные гликозиды — препараты наперстянки, горицвета, строфанта, ландыша, олеандра и других лекарственных растений. Далее это — антиаритмические средства, в том числе синтетические: гидрохлорид -диэтил-аминоэтиламида пара-аминобензойной кислоты (новокаинамид)
и гидрохлориды 2-карбэтоксиамино-10-(3-R-пропионил)фено-тиазина [229]
Группа R может представлять собой остаток морфолина
(этмозин) или диэтиламиногруппу –N(C2H5)2 (этацизин). Этмозин и этацизин являются сосудорасширяющими и спазмолитическими препаратами, эффективными при сердечной аритмии. Следующая группа — преимущественно гипотензивные средства (для снижения артериального давления), а также сосудорасширяющие и спазмолитические средства. Эта группа представлена большим разнообразием органических соединений [199], включая всем известные сосудорасширяющие нитраты экстренного и пролонгированного действия (нитроглицерин, эринит, нитранол и др.). Гипотензивным действием обладают производные изохинолина (папаверин, сальсолин, сальсолидин, но-шпа, и др.), пурина и пиримидина (теобромин, теофиллин, эуфиллин, ксантинола никотинат, курантил и др.), хромена и бензофурана (интенкордин, келлин и др.), фенилалкиламинов и т.д. В этой группе лекарственных средств имеются и сераорганические соединения. Из традиционных веществ необходимо упомянуть гидрохлорид -диэтиламиноэтилового эфира дифенилтиоуксусной кислоты (тифен)
Тифен оказывает сильное спазмолитическое и сосудорасширяющее действие, обладает и местноанестезирующим действием. Его применяют при спазмах, холецистите, язве желудка, колитах, бронхиальной астме, а также при спазмах сосудов мозга и начальной стадии гипертонической болезни. Путем замены двух этильных групп у азота на две н-пропильные группы получается «дипрофен». Он менее токсичен и обладает более сильным сосудорасширяющим действием. Его используют при спазмах сосудов конечностей (эндартериит, болезнь Рейно), при спазмах мышц, внутренних органов и др. Получены и еще более эффективные средства из этой группы.
Для профилактики образования сгустков крови (тромбов) при сердечно-сосудистых заболеваниях (инфаркт миокарда, тромбозы вен и артерий, сосудов мозга и глаза), при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при переливании крови применяют лекарственные средства, тормозящие свертывание крови — антикоагулянты. Одним из наиболее распространенных антикоагулянтов является сераорганическое соединение — гепарин. Гепарин является мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты и глюкозамина, этерефицированных серной кислотой:
Молекулярная масса гепарина около 16000. Гепарин вырабатывается в организме человека и животных. В наибольших количествах содержится в печени и легких, меньше — в скелетных мышцах, селезенке, мышце сердца. Получают гепарин из легких крупного рогатого скота. Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли. Гепарин является естественным противосвертывающим фактором организма. При введении в кровь оказывает быстрый эффект. Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием, но и улучшает свойства крови, интенсифицирует коронарный кровоток.
В последние годы намечается тенденция к синтезу и применению сердечно-сосудистых средств комбинированного действия. Немецкая фирма «Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ» запатентовала в России применение ряда замещенных бензолсульфонилтиомочевин структуры [230]
где R1 — водород, СН3, СF3; R2 — водород, галоген, алкил, алкокси и др.; Е — кислород, сера; Y — алкил; X — водород, алкил, галоген; Z — галоген, NO2, алкил, алкокси и др. Эти соединения предлагается использовать для профилактики и лечения нарушений вегетативной нервной системы, а также для лечения стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и диабета.
Анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства. К анальгетикам (обезболивающим средствам) относят наркотические и ненаркотические препараты, которые, в отличие от препаратов для хирургического наркоза и местноанестезирующих средств, не вызывают в терапевтических дозах выключения сознания и выраженного нарушения двигательных функций. Для ненаркотических анальгетиков, которые мы кратко рассмотрим, характерно сочетание анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного действия. Основными представителями таких средств являются производные салициловой кислоты (салицилат натрия, салициламид, аспирин и др.), производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион и др.), производные пара-аминофенола или анилина (фенацетин, парацетамол и др.), а также производные индола, фенилпропионовой кислоты и других соединений. Все они широко применяются на практике. Из органических соединений серы к этой группе относится прежде всего 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метан-сульфонат натрия (анальгин) структуры
Это — важное и наиболее употребляемое обезболивающее средство в повседневной жизни. Он обладает эффективным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Его применяют при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулит, миозит), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме и т.д. Здесь же можно назвать и пироксикам, представляющий собой циклический сульфон структуры
Циклический сульфон похожего строения
(R — водород, алкил, алкокси, гидроксиалкил, карбоксиалкил; R1 — R; R2— водород, алкил, циклоалкил, алкокси, ацил, карбамоил; R3 — гидроксильная группа) запатентован в США японской фирмой в качестве антиревматического средства [231].
Противокашлевые и противорвотные средства. Наиболее старыми противокашлевыми средствами были наркотические анальгетики — кодеин и другие, близкие к морфину, соединения. В дальнейшем появились ненаркотические противокашлевые средства (глауцин, либексин и др.). К ним относятся и некоторые синтетические сераорганические противокашлевые и отхаркивающие средства: битиодин, ацетилцистеин и др.
Рвота часто является защитным актом, с целью освобождения желудка от попавших в него раздражающих и токсичных веществ. Однако во многих случаях рвота сопутствует болезням и ухудшает состояние организма. Она может возникать при эмоциональном возбуждении, при морской и воздушной болезни. В таких случаях требуется применение средств, предотвращающих или успокаивающих рвоту и облегчающих этим состояние организма. В настоящее время имеется много различных противорвотных средств. Весьма эффективны, в частности, производные фенотиазина. Например, известен нейролептик метеразин, применяемый при лечении психических заболеваний. Если в молекуле метеразина заменить хлор на этилсульфидную группу, то получается эффективное противорвотное средство тиэтилперазин (торекан):
На этом примере хорошо видно влияние даже одного заместителя в сложной структуре на фармакологические свойства. Тиэтилперазин — сераорганическое эффективное противорвотное средство, помогающее при рвоте различного происхождения. Положительные результаты отмечены при морской и воздушной болезни, болезни Меньера, мигрени, при вестибулярных и координационных нарушениях, связанных с расстройствами мозгового кровообращения, вегето-сосудистой дистонией и т.д. Мы не рассказываем здесь о новых, еще более эффективных препаратах. Читатель без труда найдет необходимую информацию.
Средства для наркоза, снотворные и психотропные средства. Средства для наркоза бывают ингаляционные (эфир, хлороформ, закись азота, циклопропан, фторотан и др.) и неингаляционные (гексенал, тиопентал-натрий, кетамин и др.). Гексенал и тиопентал-натрий по химическому строению относятся к барбитуратам. Гексенал представляет собой 1,5-диметил-5-(циклогексен-1-ил)-барбитурат натрия. Он оказывает снотворное, а в больших дозах — наркотическое действие. В связи с угнетающим влиянием на дыхательный и сосудодвигательный центры применение гексенала ограничено кратковременными (15-20 мин) операциями. Кроме того, у гексенала есть ряд противопоказаний. Тиопентал-натрий представляет собой смесь 5-этил-5-(2-амил)-2-тиобарбитурата натрия с карбонатом натрия:
Тиопентал-натрий применяют обычно для внутривенного наркоза. По своему действию близок к гексеналу, но действует быстрее и сильнее. Наркотический сон после введения однократной дозы длится 20-25 мин. Тиопентал натрия противопоказан при ряде заболеваний. Существует ряд небарбитуровых средств для наркоза, к числу которых относится кетамин. Поиск новых эффективных препаратов непрерывно продолжается во многих странах. Например, фирма «Цианамид Ко» (США) патентует в качестве новых снотворных и седативных средств сераорганические соединения, содержащие в молекуле фрагменты тиофена, пиразола и пиримидина [232]. Типичным представителем является N-метил-N-{3-[3-(2-тиенилкарбонил)-пиразол[1,5-]-пири-мидин-7-ил]фенил}-ацетамид
Барбитуровая кислота
является основой структуры многих снотворных, наркотических и противосудорожных средств. Сама барбитуровая кислота не оказывает снотворного действия. Это действие присуще ее производным, которые получаются при замещении атомов водорода у углеродного атома в положении 5 на различные органические группы. Замена кислородного атома у углерода в положении 2 на серу приводит к получению тиобарбитуратов, как это было у тиопентал-натрия. У некоторых барбитуровых производных (гексенал, гексобарбитал, бензонал) водород при атоме азота в положении 1 или 3 замещен на различные радикалы. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) плохо растворимы в воде, поэтому их обычно применяют в виде хорошо растворимых натриевых солей.
Барбитураты оказывают угнетающее влияние на центральную нервную систему. Они применяются в медицине в качестве успокаивающих, снотворных, противосудорожных средств и средств для наркоза. Особенности действия барбитуратов зависят от их химического строения. К длительно действующим барбитуратам, применяемым как снотворные, относятся барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал. К препаратам со средней продолжительностью действия относятся барбамил, этаминал-натрий, циклобарбитал. Препаратом короткого действия явля
ется гексобарбитал [199].
Кроме барбитуратов, существуют снотворные средства на основе производных пиридина, бензодиазепина и других гетероциклических соединений, а также и снотворные средства алифатического ряда.
В начале 50-х годов прошедшего столетия была обнаружена особая эффективность аминазина и резерпина для лечения психических болезней. Затем были синтезированы многочисленные аналоги этих веществ. Было установлено, что производные этих и других классов органических соединений могут быть применены для лечения шизофрении и других психозов, маниакальных синдромов, депрессии, неврастении, алкогольных психозов и т.д. Препараты такого действия стали называть «психотропными препаратами». Их классифицируют по направлению действия. Например, нейролептические средства (нейролептики) предназначены для ослабления и подавления психозов (страх, галлюцинации, агрессивность и т.д.). Транквилизаторы обладают успокаивающим действием. Психостимуляторы, наоборот, оказывают активирующее воздействие на психическую деятельность. Нейротропные средства активизируют обмен веществ в мозговой ткани и, тем самым, улучшают память, облегчают процесс обучения. Антидепрессанты эффективны при лечении психических депрессий.
Одну из главных групп современных психотропных препаратов составляют нейролептики. Основными представителями этой группы являются производные фенотиазина (аминазин и др.), бутирофеноны (галоперидол и др.) и резерпин. Нейролептики оказывают успокаивающее действие, уменьшают реакции на внешние воздействия, подавляют страх и возбуждение. Они применяются для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Нейролептики группы фенотиазина обладают противорвотной активностью, противогистаминной активностью и другими полезными лечебными свойствами.
Сам фенотиазин
в медицине в настоящее время почти не применяется. В 1945 году было найдено, что при замещении атома водорода при атоме азота фенотиазинового ядра на различные алкиламиноалкильные заместители можно получать вещества, имеющие сильную противогистаминную активность и другие ценные лечебные свойства. Первыми из таких веществ были 10-(2-диметиламиноэтил)-фенотиазин (эгизин) и его диэтильный аналог (динезин). Последний нашел применение для лечения болезни Паркинсона. В ходе дальнейших исследований оказалось, что весьма сильной противогистаминной активностью обладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, названный дипразином. Более того, выяснилось, что дипразин, наряду с противогистаминной активностью, обладает седативным действием, некоторым жаропонижающим действием, оказывает противорвотный эффект и т.д. В поисках еще более эффективных веществ были синтезированы производные фенотиазина, замещенные в положении 2 ядра атомом хлора или другими заместителями. Одним из самых эффективных оказался гидрохлорид 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)-фенотиазин, или аминазин. Позднее были синтезированы и другие производные фенотиазина. Хотя большинство производных фенотиазина являются нейролептиками, в ряду фенотиазинов синтезированы и антидепрессанты (фторацизин), сосудорасширяющие средства (хлорацизин, нонахлазин), антиаритмические средства (этмозин), противорвотные средства (тиэтилперазин) и др.
Из относительно новых средств назовем антиконвульсанты, используемые при деменции. Фирма «Орто-МакНейл Фармацевтикал Инкорпорейтед» (США) патентует способ лечения болезни Альцгеймера с помощью лекарственных препаратов структуры
(X — атом кислорода или группа СН2, R1-R5 — водород или алкил)
Эти сераорганические препараты эффективны в суточных дозах от 15 до 500 мг [233].
Диуретические средства. Диуретические средства (диуретики, мочегонные средства) — лекарственные препараты, применяемые для ускорения выделения почками мочи и снижения содержания жидкости в организме. Тем самым, диуретики улучшают кровообращение при отеках. Применяют мочегонные средства главным образом при болезнях сердца, печени и почек, сопровождающихся образованием отеков. Среди диуретиков много органических соединений серы. Кратко рассмотрим некоторые из них. 2-Ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-сульфониламид (диакарб)
содержит серу и в тиадиазольном ядре, и в сульфамидной группе. Его применяют также при лечении глаукомы, особенно при острых приступах. Возможно его использование и при лечении эпилепсии. Другой препарат, дихлотиазид, содержит серу в бензотиазиновом ядре и в сульфамидной группе:
Наряду с диуретическим действием, дихлотиазид оказывает также гипотензивное действие при повышенном артериальном давлении. Он эффективен при лечении гипертонии. В ряде случаев он эффективен и при глаукоме. Второе название дихлотиазида — гипотиазид.
При замещении одного из водородных атомов молекулы гипотиазида метилциклопентильной группой получается еще одно диуретическое лекарственное средство — циклометиазид:
Он активнее дихлотиазида, и это дает возможность применять его в меньших дозах.
В случае замещения водородного атома в молекуле хлорбензолсульфамида на фрагмент изоиндолина образуется хлорталидон (гигротон)
Хлорталидон, так же, как диакарб и дихлотиазид, содержит в молекуле сульфонамидную группу, и это обусловливает значительную общность их фармакологического действия. В то же время, специфика структуры хлорталидона придает ему относительно большую продолжительность диуретического эффекта.
Наконец, введение в структуру хлорбензолсульфамида таких заместителей, как фурилметиламино- и карбокси-группы, дает лекарственное диуретическое средство фуросемид:
Фуросемид — диуретик быстрого действия, обладающий, кроме того, противогипертоническим действием.
Антигистаминные (противоаллергические) средства. Считается, что ответственным за аллергические заболевания является гистамин
Он содержится в организме человека и животных. В обычных условиях гистамин находится преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При ожогах, отморожениях, лихорадке и других заболеваниях, а также при попадании в организм химических веществ количество свободного гистамина увеличивается. Широкое применение для профилактики и лечения аллергических заболеваний приобрели противогистаминные препараты (димедрол, фенкарол, дипразин, супрастин и др.). Дипразин — это сераорганический препарат, производное фенотиазина:
Его второе название — пипольфен. Дипразин применяется при лечении аллергических заболеваний (крапивница, лихорадка и др.), при ринитах, ревматизме, болезни Меньера, кожных болезнях и т.д.
Кроме того, антигистаминным действием обладают органические сульфиды (циметидин, ранетидин и др.). Это направление получило развитие в последние годы. Особенно эффективными оказались новые органические дисульфиды. Так, американская фирма «Алкон Юниверсал Лимитед» запатентовала применение в качестве антиаллергических средств замещенных ароматических дисульфидов типа [234]
где Х — фрагмент замещенной мочевины,
в котором R представляет собой атом водорода, алкил-, арил-, циклоалкил-, галоген- и другие фрагменты. Такие соединения оказались пригодными для предотвращения и лечения аллергических заболеваний глаз, носа, кожи, желудочно-кишечного тракта.
Противодиабетические средства. Диабет бывает различных видов. Мы рассмотрим здесь только средства для борьбы с сахарным диабетом. Сахарный диабет (сахарная болезнь) — наследственная или приобретенная болезнь обмена веществ, обусловленная недостатком в организме инсулина. Проявления сахарного диабета: повышенная концентрация сахара в крови, резкое увеличение количества мочи и повышение содержания в ней сахара, усиленная жажда, похудание, слабость, кожный зуд и др. Тяжелым осложнением диабета является диабетическая кома — опасное для жизни состояние. При коме теряется сознание, нарушаются кровообращение, дыхание, обмен веществ, рефлексы. Кома наблюдается при сахарном диабете, инсульте, гепатите, уремии, эпилепсии, отравлениях. При коме требуется неотложная медицинская помощь во избежание летального исхода.
Содержание сахара в крови и его усвоение тканями регулируется специальным гормоном — инсулином. При недостатке инсулина и возникает диабет. Введение препаратов инсулина в необходимых дозах дает лечебный эффект. Таким образом, инсулин — это одно из важнейших антидиабетических средств. Инсулин — это белок (гормон), вырабатываемый в поджелудочной железе. Молекула инсулина включает две длинные аминокислотные цепи, состоящие из чередующихся аминокислотных фрагментов и соединенные двумя дисульфидными мостиками (еще один мостик имеется в первой цепи):
Молекулярная масса инсулина около 12000. Осуществлен и полный химический синтез инсулина.
К настоящему времени синтезированы сераорганические соединения, оказывающие сахаропонижающее действие и применяемые для лечения диабета [235]. Это, главным образом, производные сульфонилмочевины. Первым следует назвать N-(пара-метилбензолсульфонил)-N’-н-бутилмочевину (бутамид). Замена метильной группы в пара-положении бензольного ядра на аминогруппу дает препарат букарбан, несколько более эффективный, но и более токсичный. Замена бутильной группы при атоме азота в молекуле бутамида на циклогексильную группу приводит к препарату под названием цикламид, также несколько более активному по сравнению с бутамидом. Дальнейшее повышение эффективности было достигнуто путем замены метильной группы в молекуле цикламида на атом хлора (препарат хлорцикламид), а также путем замены метильной группы цикламида на более сложный 5-хлор-2-метоксибензамидо-этильный заместитель (препарат глибенкламид). Необходимо назвать и хлорпропамид, близкий по строению и действию к бутамиду. Химически отличается от бутамида тем, что в пара-положении бензольного ядра содержит атом хлора вместо метильной группы, а вместо бутильной группы при атоме азота содержит пропильную группу. По сравнению с бутамидом и цикламидом, хлорпропамид более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Но он более токсичен и поэтому должен назначаться с осторожностью у больных, перенесших заболевания печени.
В последние годы для лечения диабета предложены новые средства. В частности, японская фирма «Киорин Фармацевтикалз Ко.» патентует [236] в Европейском патентном ведомстве применение для лечения диабета соли щелочных металлов производного тиазолидин-2,4-диона структуры
Немецкая фирма «Адвентис Фарма Дойчланд ГмбХ» получила патент на новые замещенные индан-1-олы, способ их синтеза и применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения диабета и ожирения. Патентуемые вещества имеют структуру типа [237]
где R1, R4 могут быть атомами водорода или такими заместителями, как фтор, хлор, бром, йод, циано, азидо, нитро, гидрокси, амино, сульфо, сульфамидо, алкил, диалкиламино, циклоалкил и др.; R2, R3 могут представлять собой водород, галоген, циано, азидо, нитро и другие заместители; R5 — алкил, фторалкил, фторциклоалкил, фторфенил и другие похожие заместители; X — это S, SO или SO2; Y — полиметиленовая цепочка –(CH2)n–, где n=0–3. Дан метод синтеза типичного представителя структуры
и приведены результаты испытаний его фармакологической активности в лечении диабета и ожирения.
Антитиреоидные средства. Одним из важных органов у человека является щитовидная железа, расположенная на шее, в области гортанных хрящей. Она вырабатывает гормоны тироксин, трииодтиронин и др., регулирующие рост и развитие организма. Поражение щитовидной железы приводит к появлению некоторых болезней, например, к микседеме, базедовой болезни (зобу). Антитиреоидные средства предназначены для торможения образования аномально большого количества тиреоидных гормонов. Это позволяет нормализовать обмен веществ, предотвратить или устранить болезни, вызываемые избыточным количеством тиреоидных гормонов в организме. В качестве антитиреоидных средств часто применяются препараты йода. Но известны синтетические препараты, органические соединения серы, которые используются для тех же целей. К ним относятся циклические производные тиомочевины, например, мерказолил и метилтиоурацил. 1-Метил-2-меркаптоимидазол (мерказолил) является синтетическим антитиреоидным средством. Вызывает уменьшение синтеза тироксина в щитовидной железе, благодаря чему оказывает лечебное действие при ее гиперфункции. Применяют мерказолил при диффузном токсическом зобе. В то же время, этот препарат оказывает побочное действие и имеет противопоказания. Кроме того, он не совместим с амидопирином, сульфаниламидными препаратами и др. Вторым синтетическим антитиреоидным средством является 6-метил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидинон-4-тион-2 (метилтиоурацил).
По характеру антитиреоидного действия он близок к мерказолилу, но менее активен. Он сочетается с резерпином, что позволяет снизить дозу на однократный прием. Но и у этого препарата имеется ряд побочных воздействий и противопоказаний. Синтезированы и новые, менее токсичные препараты, но их рассмотрение выходит за рамки настоящей книги.
Средства против других заболеваний. Для лечения глазных болезней, главным образом глаукомы, имеющийся арсенал лекарственных средств пополняется в результаты поиска новых эффективных препаратов, в том числе — сераорганических. В частности, для этой цели предлагаются новые сульфамидные препараты типа [238] Ar–SO2–NH–Ar1, где Ar — алкил, алкенил, алкинил, арил, гетерил и другие фрагменты; Ar1 — бициклический гетероцикл. В патенте фирмы «Алкон лабораториз инкорпорейтед» (США) для лечения глаукомы и ишемии глаз предложено использовать некоторые сульфонильные производные изохинолина [239]. Предлагаемые соединения имеют строение
где R1 — атом водорода, гидроксильная группа или атом хлора; А — метиленовые группы; R2 - R4 — атомы водорода или алкильные группы.
Для применения в стоматологической практике (зубопротезирование) представляют интерес новые полимерные материалы, предлагаемые японской фирмой «Мицуи кемиклз инкорпорейтед» [240]. Фирма разработала и метод синтеза мономеров для этих полимерных материалов. Ими являются новые акрилатные производные, содержащие в молекуле одновременно ациклические и циклические сульфидные фрагменты:
где R1, R2 — водород, алкил или цикл; R3 — водород, метил; m=0–3; n=1–4. Приведены примеры синтеза, в том числе — синтез простейшего из этих соединений 2-(акрилтиометил)-1,3-дитиолана
Для лечения гинекологических заболеваний, а также для применения в качестве противозачаточных средств предложены [241] новые конденсированные производные тиофена общей структуры
где R и R1 — атом водорода, алкил или фенил; R2 — карбоциклический или гетероциклический фрагмент; R3 — атом водорода, алкил, формил или циано-группы; R4 — атом водорода или какой-либо заместитель; n=0–3.
В Юго-Западном медицинском центре Техасского университета (США) предложен способ лечения облысения с помощью новых сераорганических соединений из класса сульфонов типа [242]
где R1-R5 — представляют собой различные заместители.
Сераорганические соединения часто используют в качестве антидотов — противоядий для профилактики и лечения поражений токсичными веществами. К числу антидотов относятся, в частности, унитиол и димеркаптопропанол
Механизм действия этих веществ состоит в том, что они реактивируют активные центры ферментов, угнетенные токсичными веществами. Есть и другой механизм, заключающийся в образовании комплексных соединений между ядом и антидотом, с последующим удалением комплекса из организма. Антидоты такого действия называют комплексонами. Среди них также имеются соединения серы, но мы не будем их рассматривать. Известны антидоты и для растений. Например, бензиловый эфир 2-хлор-4-трифторметил-5-тиазолкарбоновой кислоты
используется для обработки семян кукурузы и риса.
Среди органических соединений серы есть радиозащитные средства — радиопротекторы. Они вводятся в организм для предотвращения радиоактивного поражения, но не относятся к лекарствам, предназначенным для лечения уже имеющейся лучевой болезни. К радиопротекторам относятся аминотиолы и их производные:
Эффективны и другие серосодержащие соединения, в частности, дитиокарбаматы [243].
Лекарственные средства комбинированного действия. В последние годы ведется интенсивный поиск органических веществ, обладающих многосторонним фармакологическим действием на организм, способным давать комбинированный эффект. Это жизненно важно для людей, особенно пожилых, имеющих целый "букет" заболеваний. Наличие средств комбинированного действия даст возможность таким больным избежать приема большого количества различных лекарств, неизбежно сопряженного с нежелательными побочными эффектами. Синтез лекарственных средств многоцелевого назначения стал возможным благодаря накопленному опыту и знаниям в области взаимосвязи лекарственного действия с химическим строением.
В развитие истории уже давно и хорошо известных сульфаниламидных препаратов, американская фирма «Синаптик фармацевтикал корпорейшн» патентует многофункциональные лекарственные вещества, содержащие в молекуле одновременно ароматические сульфаниламидные фрагменты серы (VI), тиокарбамидные фрагменты серы (II) и разнообразные циклические фрагменты. Такие соединения имеют широкий спектр лекарственных свойств и пригодны для лечения нарушений в питании, нервно-психических заболеваний, болезней сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения [244]. Типичным представителем этой группы веществ является N-фенил-N’-фениламиносульфониламинометилтиомочевина
Аналогичные разработки ведутся во Франции [245].
Запатентовано применение серосодержащих замещенных пиридинов в качестве селективных ингибиторов фермента циклооксигеназы [246]. Они характеризуются следующей структурой:
где R1 — метил, амино, метиламино и др.; Ar — моно-, ди-, тризамещенные пиридинил- или пиридинил-N-оксид, в которых могут быть заместитель типа Н, галоген, CN, N3, ОН и др.; R2 — галоген, алкокси, алкил, алкилтио, азидо, гидроксил, нитро-группа и др. Эти соединения пригодны для профилактики и лечения таких заболеваний, как синуситы, ревматоидные артриты, бурситы, астма, остеопорозы, глаукома, болезнь Альцгеймера и др. Разработаны методы синтеза этих веществ. В частности, описан синтез типичного представителя этого класса веществ 3-[(4-метилсульфонил)-фенил]-2-фенил-5-трифторметилпири-дина
Серосодержащие соединения сложного строения, являющиеся замещенными соединениями имидазотриазинонов с сульфонильной группой в боковой цепи типа
(где R — этокси- или пропокси-группа; R1 — метил или этил; R2 — этил или пропил; R3 и R4 — замещенный алкил или гетероциклический фрагмент) предложены германской фирмой «Байер» в качестве средств для лечения сердечных заболеваний, диабета, глаукомы, псориаза, гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера и многих других заболеваний [247].
Для лечения сердечно-сосудистых, легочных, опухолевых заболеваний, женских половых расстройств и т.д. предлагаются фармацевтические композиции, содержащие антитромботические вещества в сочетании с тиенопиримидинами строения [248]
где R и R1 — водород, алкил, галоген; R2 и R3 — водород, алкил, ОН, алкокси- или галоген; Х — алкил, арилалкил, арил, циклоалкил и др.; n=0–3
Согласно разработкам "Проктер энд Гембл" (США), новые серосодержащие производные тиазепина структуры
(где R1 — водород, алкил, ацил; Ar — замещенный фенил, фенилмеркапто, фенилсульфонил; X — метилен, кислород, сера, сульфонил или амино-группа; W — водород или алкил; Y — водород, гидроксил, меркапто, амино или алкилсульфонильная группа; Z — спирановый фрагмент или отсутствует; n=1–3)
являются селективными ингибиторами ферментов металлопротеаз [249]. Благодаря этому свойству, они пригодны для лечения воспалительных, вирусных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Синтезирован ряд таких соединений, в том числе типичный представитель N-гидрокси-S-диокса-4-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2,2-диметилтиазепин-3-карбоксамид
Последним словом в рассматриваемой области являются многофункциональные лекарственные средства с контролируемым высвобождением активных ингредиентов. Одним из них является 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил-6-(1-гидро-ксиэтил)-7-оксо-3-(2-тетрагидрофурил)-4-тиа-1-азабицикло-[3,2,0]-гепт-2-енкарбоксилат («фаропенемдалокоат») [250]
Такие средства доставляют активный ингредиент к больному органу и там высвобождают его. Благодаря этому сводится к минимуму побочное действие лекарства и значительно повышается его лечебная эффективность. Результаты испытаний лекарственного средства [250] показали, что через 30 мин после введения его в организм высвобождается 30 % активного ингредиента, а через 2 часа высвобождается от 50 до 100 %. Лекарства типа [250] пригодны для лечения многих заболеваний.
Глава 5
ОРГАНИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Органические соединения находят широкое применение в сельском хозяйстве, начиная с удобрений и кончая реагентами специального и весьма ограниченного использования. Современное сельское хозяйство является одной из самых важных отраслей материального производства. Оно включает возделывание сельскохозяйственных культур и разведение сельскохозяйственных животных для получения продукции растениеводства и животноводства. Оно включает также различные виды первичной переработки растительных и животных продуктов. Часто к сельскому хозяйству причисляют и лесное хозяйство. Для нужд сельского хозяйства во многих странах ведутся ирригационные работы с целью увеличения площади орошаемых земель. Для сельского хозяйства работает огромная химическая промышленность по производству минеральных удобрений, пестицидов и множества других видов химической продукции сельскохозяйственного назначения.
5.1. Органические удобрения
Удобрения предназначены для улучшения питания растений и свойств почвы. Рост и развитие растений зависит от климатических условий, наличия необходимых элементов питания, свойств и структуры почвы, а также от многих других факторов. В почве имеются запасы питательных веществ. Но они часто присутствуют в труднодоступной форме, и это требует внесения удобрений. В составе растений насчитывается более 70 химических элементов. Для нормального роста достаточно только 15 из них. Это — углерод, кислород, водород, азот, сера, фосфор, калий, кальций, магний, бор, железо, марганец, медь, молибден и цинк. Каждый из них играет свою роль. Иногда к числу этих незаменимых элементов причисляют и кремний. Для некоторых сельскохозяйственных культур полезны натрий, кобальт и хлор. Водород и кислород растение получает из воды, а углерод (и кислород) из углекислого газа. Удобрения бывают минеральные, органические и бактериальные. Кроме того, их подразделяют на зеленые, местные, промышленные и химические. Зеленые удобрения — это свежая зелень, например бобовых культур, которая запахивается в почву для обогащения ее азотом и органическими веществами. Местные удобрения получают непосредственно в хозяйствах (навоз, торф, болотный ил и др.). Промышленные и химические удобрения включают азотные удобрения, фосфоритную муку, промышленные отходы некоторых производств, шлаки и т.д.
Органические удобрения, которые мы рассматриваем в рамках настоящей книги, содержат питательные элементы главным образом в виде органических соединений растительного или животного происхождения. Прежде всего, это — навоз, т.е. смесь твердых и жидких выделений сельскохозяйственных животных. Особенно доступны растениям содержащиеся в навозе фосфор и калий, несколько менее доступен азот. Далее, это птичий помет, являющийся концентрированным удобрением. Затем — торф, представляющий собой органические остатки болотных растений и продукты их частичного разложения. Торф также используют для приготовления компостов и органно-минеральных удобрений. К зеленым удобрениям относится солома, как правило, в измельченном виде. Промышленные и бытовые отходы применяют в качестве удобрений после необходимой обработки (осушка, брикетирование и пр.) и обеззараживания, или непосредственно, или в составе компостов. Компостами называются темные сыпучие массы — смеси на основе птичьего помета, торфа, осадков сточных вод, промышленных и бытовых отходов с добавлением минеральных удобрений. Разновидностью органических удобрений являются и так называемые органно-минеральные удобрения. Это органические вещества в сочетании с неорганическими. Связь между ними может быть механическая, адсорбционная или химическая. Их получают обработкой гуминовых кислот (гумуса), торфа, перегноя, сланцев и пр. аммиаком, фосфорной кислотой, калийными солями. К естественным органно-минеральным удобрениям относится сапропель — донные отложения пресноводных водоемов, образующиеся из остатков растений и животных и примесей, приносимых водой и ветром.
Органические удобрения системно влияют на плодородие почвы. Они повышают содержание питательных элементов, улучшают водный и воздушный режим почвы, активизируют деятельность полезной микрофлоры, увеличивают урожайность сельскохозяйственных культур. Особенно важны они для выращивания картофеля, кормовых корнеплодов, кукурузы, овощных и технических культур, озимых зерновых. Мировое потребление органических удобрений во второй половине минувшего столетия составляло около 4 миллиардов тонн ежегодно, в том числе в СССР почти 1 миллиард. Более подробно с проблемой органических удобрений читатель может ознакомиться по монографиям [251, 252]. Здесь же подчеркнем, что сера входит в число 15 химических элементов, необходимых для нормального роста растений. Об этом можно прочитать в интересной монографии [253]. В последние годы изучаются способы пополнения запасов серы в почве, причем особенно благоприятное влияние на рост и развитие растений оказывает гранулированная сера [254].
5.2. Органические пестициды
Пестицидами называются химические вещества для борьбы с вредными микробами, растениями и животными в сельском хозяйстве. Это очень широкий термин. По назначению пестицидов их подразделяют на более узкие группы: бактерициды (средства для борьбы с бактериями), инсектициды (для борьбы с насекомыми), гербициды (для борьбы с нежелательными растениями), альгициды (для борьбы с водорослями), фунгициды (для борьбы с грибами), акарициды (для борьбы с клещами), зооциды (для борьбы с вредителями из числа позвоночных) и др. К пестицидам иногда относят более или менее самостоятельные группы репеллентов (средств для отпугивания насекомых), аттрактантов (средств для привлечения вредителей с последующим их уничтожением), десикантов (для высушивания растений) и регуляторов роста растений. К пестицидам предъявляются высокие требования: они должны быть эффективными и селективными, безопасными в обращении, экономичными и пр. Мировое производство пестицидов в настоящее время превышает 2 миллиона тонн ежегодно [255, 256]. Кратко рассмотрим отдельные группы органических (преимущественно сераорганических) пестицидов.
Бактерициды. Выше мы уже рассматривали противомикробные средства. В дополнение укажем на относительно новый обзор Хадсона и сотрудников [257] из Школы биологических и прикладных наук Лондонского университета. За последнее десятилетие мировой объем продаж пестицидов составил 20-30 миллиардов долларов ежегодно, в том числе гербицидов 44-48 %, бактерицидов и инсектицидов 28-29 %, фунгицидов 19-21 %. В обзоре перечислены новые, перспективные и высокоэффективные пестициды высокой избирательности действия, соответствующие высоким современным требованиям безопасности окружающей среды. Особое внимание в обзоре уделено бактерицидам и гербицидам нового поколения.
Запатентовано применение реакции метатезиса олефинов и циклоолефинов (см. монографии [94, 177, 178]) для синтеза новых бактерицидов, в том числе — серосодержащих [258]. В патенте германской фирмы «Байер» [259] в качестве бактерицидных средств для защиты материалов, в том числе сельскохозяйственного назначения, предлагаются тиазины и тиазолы с гетероциклическими и сульфидными фрагментами в молекуле:
где R1 — водород, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероциклический фрагмент; R2 — водород, алкоксикарбонил, алкилкарбонил. Такие вещества обладают антимикробным действием и применимы для защиты технических материалов сельскохозяйственного и иного назначения (деревянные постройки, инструменты, картины и другие изделия, краски и окрашенные изделия и т.д.).
Гербициды. Гербицидами называются вещества, предназначенные для уничтожения нежелательных растений, главным образом, для борьбы с сорняками в сельском хозяйстве (так называемая «химическая прополка», особенно хлопка, пшеницы, кукурузы, сои, риса, сахарной свеклы). По химической природе гербициды относятся к самым разным классам органических соединений: кетонам, эфирам, фенолам, нитросоединениям, карбоновым кислотам и др. Имеются среди гербицидов и сераорганические соединения: сульфиды, сульфоны, тиоамиды, тиокарбаматы, гетероциклические соединения серы.
К настоящему времени известно более 200 гербицидов. Мировое производство гербицидов постоянно увеличивается. Например, в США в 1980 году оно превышало 300 тысяч тонн в год. Продажа и использование гербицидов строго регламентированы и требуют специального разрешения соответствующих государственных органов. При этом учитывается не только экономическая эффективность гербицидов, но и их безопасность для людей, животных и окружающей среды [260, 261].
Приведем несколько примеров серосодержащих гербицидов. Прежде всего это традиционные тиокарбаматы общей формулы
где R и R1, а также Х — одинаковые или разные группы.
В частности, для обработки посевов риса и кукурузы применяется «эпатам» (R=R1=C3H7, X=C2H5), для обработки посевов сахарной свеклы пригоден «циклоат» (R=X=C2H5, R1=циклогексил), для обработки зерновых культур используют замещенный бензотиазол «трибунил»
а также высокоэффективные гербициды сплошного действия — производные тиадиазола
где R — трифторметил, третбутил, этилсульфонил и др. Используют и производные тиофосфорной кислоты «кремарт» и «бенсулид» для обработки овощных и бобовых культур
