МИНИСТЕРСТВОЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ АМУРСКАЯГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯАКАДЕМИЯ
Дальневосточный научныйцентр
физиологии и патологиидыхания со рамн
Е.А.Бородин
Е.В.Егоршина
В.П.Самсонов
Биохимияэндотоксикоза.
Механизмы развития
и оценка степени тяжести
при воспалительныхзаболеваниях легких
Благовещенск2003
УДК 616-24-002
Е. А. БОРОДИН,Е.В. Егоршина,В. П. САМСОНОВ
Биохимияэндотоксикоза. Механизмы развития
и оценкастепени тяжести при воспалительныхзаболеваниях легких
-Благовещенск. – АГМА. – 2003. 129C.
Монография посвященарасмотрению биохимических механизмовразвития эндотоксикоза и методов еголабораторной диагностики. Опираясь нарезультаты собственных исследованийсостояния процессов протеолиза,перекисного окисления липидов,выраженности биохимических игематологических проявленийвоспалительного процесса и интоксикации убольных хроническим необструктивнымбронхитом, острой пневмонией и острымиабсцессами легких и используя различныестатистические методы их обработки, авторыпредлагают диагностические критериистепени выраженности эндотоксикоза принеспецифических воспалительных болезняхлегких. Предлагаемые критерии основаны наиспользовании достаточно простых идоступных для большинстваклинико-диагностических лабораторийбиохимических и гематологических методов.Выражаем надежду, что настоящая монографияпривлечет внимание практических врачей инаучных сотрудников.
Монография содержит 15рисунков, 17 таблиц, библиография – 217 источников.
Издание рассчитано набиохимиков, патофизиологов,врачей-лаборантов, пульмонологов,терапевтов, хирургов, всех клиницистов инаучных исследователей, интересующихсяпроблемами развития, диагностики икоррекции эндотоксикоза.
© АГМА, 2003
©Е.А. Бородин
Е. А.borodin, Е.V.Egorshina,V.P.Samsonov
biochemistry ofendotoxemia. pathogenic mechanisms
and the estimation of thedegree of severity at the inflammatory lung diseases.
-Blagoveshchensk. – АSMA. – 2003. 129 P.
This book is devoted to the biochemicalmechanisms of the development of endotoxemia and to the methods of itslaboratory diagnostics. On the basis of the results of their own investigationsof the processes of proteolysis, lipid peroxidation, biochemical andhematological indexes of the inflammation and endotoxemia in patients withchronic nonobstructive bronchitis, acute pneumonia and acute lung abscesses andexploiting the various statistical methods of processing of the obtainedresults, the authors offer diagnostic criteria of a degree of severity ofendotoxemia in patients with unspecific inflammatory lung diseases. The offeredcriteria are based on the use of simple enough and accessible to the majorityof laboratories biochemical and hematological methods. We express hope that thepresent book will attract attention of practical physicians andresearches.
The book contains 15 figures, 17 tables,bibliography – 217references.
The edition is designed for the biochemists,pathologists, specialists of laboratory diagnostics, pulmonologists,therapeutists, surgeons, all physicians and scientific researchers interestedin the problems of development, diagnostics and correction ofendotoxemia.
All rihgts reserved
© Е. А. Borodin
Содержание
Введение………………………………………………………………….5
Сокращения ………………………………………...…………………..7
Глава 1.Общиебиохимические механизмы развития
эндотоксикоза……..…………………………………………8
Активацияпротеолиза. Связь своспалительными
заболеваниями легких…………………………………………..8
ПОЛ вбиологических мембранах и развитиеэндотоксикоза
при заболеваниях легких.……………………………………...15
Действиетоксиновмикроорганизмов………………………..19
Особенностиэндотоксикоза при неспецифических
воспалительныхзаболеваниях органовдыхания.………...26
Глава 2.Методыдиагностики эндотоксикоза………… 33
Глава 3. Диагностика эндотоксикоза убольных
хроническимнеобструктивным бронхитом 39
Глава 4.Диагностикаэндотоксикоза у больных
остройпневмонией…………………………………….50
Глава 5. Диагностика эндотоксикоза убольных с
острыми абсцессамилегких…………………… 63
Глава 6.Корреляционныйанализ изменений
Показателей воспаления и эндотоксикоза
вконтрольной группе и группахбольных
хроническим необструктивнымбронхитом,
остройпневмонией и острыми абсцессами
легких…………………………………………………………….73
Глава7.Расчетверхнего и нижнего
Дискриминационных уровней значений
показателей воспаления и эндотоксикоза
в контрольной группе игруппах больных
хроническим НЕОбструктивнымбронхитом,
остройпневмонией иострыми абсцессами
легких...………………………….……………………………99
Лабораторно-диагностическиекритерии степени тяжестиэндотоксикоза у больных неспецифическимивоспалительными заболеваниямилегких………………108
некоторыеВыводы, которые могут сформулироватьавторы на основании результатовпроведенных исследований……………………………………………………….113
Литература…...……………………………………………………….115
Введение
Общеизвестно, что многиезаболевания сопровождаются развитиеминтоксикации, отягощающей клиническуюкартину болезни и в случае резкойвыраженности даже способной представитьугрозу для жизни больного. Один из ведущихотечественных патофизиологов Д.Е. Альперинопределяет эндотоксикоз как «самоотравления организматоксичными продуктами обмена веществ,образующимися как в самом макроорганизме,так и продуцируемыми бактериями» (Альперин Д.Е., Кудряшов Ю.Б.,1975).Синдром эндогенной интоксикации, в большейили меньшей степени, сопутствует любомусоматическому, инфекционному,хирургическому и другим заболеваниям(Беляков Н.А., Малахова М.Я.,1995, Спасс В.В.,Дорохин К.М.,1994). В 1994г. на международномсимпозиуме в Санкт-Петербурге было даноопределение эндотоксикоза как «клинического синдрома спроявлениями симптомов интоксикации припатологических состояниях, неоднородныхпо этиологии и обусловленных накоплением втканях и биологических жидкостяхорганизма продуктов патологическогообмена веществ, метаболитов, деструкцииклеточных и тканевых структур, разрушениябелковых молекул и т.д.»(Цыбулькин Э.К., Иванеев М.Д., 1994).
Благодаря интенсивномувыяснению в последние десятилетия общихбиохимических механизмов поврежденияклеток сегодня мы знаем важнейшиебиохимические механизмы развитияэндотоксикоза. К числу последних следуетотнести активацию тканевогопротеолиза с накоплениемтоксичных молекул средней массы (Kos J., Lah T.,1998), активациюсвободнорадикального окисления липидовбиологических мембран(Владимиров Ю.А.,1998), а также действие бактериальныхтоксинов (Brun-Buisson C., Roupie E.,1995;Hanasawa K., Kodama M., 1998). Значительно хуже обстоитситуация с лабораторной оценкой степенитяжести эндогенной интоксикации. С однойстороны, арсенал используемых методовдостаточно широк. Лабораторнаядиагностика эндотоксикоза включаетбиохимические (Харьков А.Л.,1997, Лихолат Е.А.и соавт..1998), биофизические (Федоровский Н.М.и соавт., 1998) и гематологические (БеляковН.А. и соавт.,1987, Чаленко В.В.,1998) методы, атакже постановку различных биологическихпроб (Левин Ю.М.,1983, Ярема И.В. и соавт., 1998). Сдругой стороны, получаемые с помощьюразличных методов данные трудносопоставимы. Многие из предложенныхметодов лишь косвенно отражают уровеньинтоксикации. Большинство биологическихметодов не могут выполняться в условияхклинико-диагностических лабораторий.Поэтому проблема разработки достаточнопростых и приемлемых в условияхбольшинства лечебно-профилактическихучреждений методов количественной оценкистепени тяжести эндотоксикоза является насегодняшний день весьма актуальной.
Авторами настоящеймонографии накоплен определенный опытоценки тяжести эндогенной интоксикациипри неспецифических воспалительныхзаболеваниях легких, которым нам быхотелось поделиться с читателем.Клиническая картина течениявоспалительных заболеваний органовдыхания со всей очевидностьюсвидетельствует о развитии выраженногоинтоксикационного синдрома (СильверстовВ.П., 1990, Мишнев О.Д., Салахов И.М. и соавт.,1998),обусловленного совместным действиемтоксинов микроорганизмов (Burgman H., Breyer S.,1995),продуктов деструкции легочной ткани(Бельских А.Н. и соавт., 1996, Бычков В.А. исоавт., 1998, Хышиктуев Б.С., 1995) и некоторыхбиологически активных веществ, которыенакапливаются в организме в результатевыпадения детоксицирующей функции легких(Муравлева Л.Е. и соавт.,1998, СыромятниковаН.В., Гончарова В.А., 1989). Являясь следствиемосновного заболевания, эндотоксикозсущественно отягощает течениевоспалительных заболеваний легких и можетприводить к осложнениям вплоть долетального исхода (Самсонов В.П.,1990). Тем неменее, проблема эндогенной интоксикациипри заболеваниях легких не получиладолжного освещения со стороныпульмонологов. На практике кпредставлениям об эндотоксикозе прибегаютлишь реаниматологи, для которыхэндотоксикоз - это основополагающий факторразвития полиорганной и полисистемнойнедостаточности, определяющий вподавляющем числе случаев исходзаболевания (Федоровский Н.М. и соавт., 1998).Большинство отечественных публикаций, вкоторых фигурирует термин эндотоксикоз,приходятся на журнал "Анестезиология иреаниматология" и журналы хирургическогопрофиля. В зарубежных публикациях терминэндотоксикоз, вообще, не встречается.Вместо него иногда используется понятиеэндотоксемия, а чаще понятие септическийшок, ассоциируемый с эндотоксиномграмотрицательных микроорганизмов.
В монографии приведенырезультаты исследования состоянияпроцессов протеолиза, перекисногоокисления липидов, выраженностибиохимических и гематологическихпроявлений воспалительного процесса иинтоксикации у больных хроническимнеобструктивным бронхитом, остройпневмонией и острыми абсцессами легких.Опираясь на полученные результаты ииспользуя различные статистические методыих обработки, авторы предлагаютдиагностические критерии степенивыраженности эндотоксикоза принеспецифических воспалительных болезняхлегких. Предлагаемые критерии основаны наиспользовании достаточно простых идоступных для большинстваклинико-диагностических лабораторийбиохимических и гематологических методов.Выражаем надежду, что настоящая монографияпривлечет внимание практических врачей инаучных сотрудников.
Сокращения
| АЛАТ | -аланинаминотрансфераза |
| Альфа-1-АТ | -альфа-1-антитрипсин |
| Альфа-2-МГ | -альфа-2-макроглобулин |
| АОА | -антиокислительная активность |
| АОС | -антиокислительная система |
| АСАТ | -аспартатаминотрасфераза |
| АТФ | -аденозинтрифосфорная кислота |
| БАВ | -биологически активные вещества |
| БАЛ | -бронхо-альвеолярный лаваж |
| БАЭЭ | -N-бензоил-L-аргинин этиловый эфир |
| БАЭЭ-ЭА | -БАЭЭ-эстеразная (общая протеолитическая)активность сывороткикрови |
| ГГТП | -гамма-глутамилтранспептидаза |
| Гл-6-ФДГ | -глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа |
| ДНК | -дезоксирибонуклеиновая кислота |
| ИЛ | -интерлейкин |
| ИФА | -иммуноферментный анализ |
| ИЯС | - индексядерного сдвига |
| ЛИИ | -лейкоцитарный индекс интоксикации |
| МДА | -малоновый диальдегид |
| МСМ | - молекулысредней массы |
| НАДФ+ | -никотинамидадениндинуклеотид фосфатокисленный |
| НАДФН | -никотинамидадениндинуклеотид фосфатвосстановленный |
| Н2О2 | - пероксидводорода |
| NO | - оксидазота |
| ОП | - остраяпневмония |
| ПОЛ | -перекисное окисление липидов |
| СОД | -супероксиддисмутаза |
| СРБ | -С-реактивный белок |
| ТБК | -тиобарбитуровая кислота |
| Усл.ед. | - условныеединицы |
| ХБ | -хронический бронхит |
| ХНБ | -хронический необструктивныйбронхит |
| ЩФ | - щелочнаяфосфатаза |
| ФНО | - факторнекроза опухолей |
ГлаваI.Биохимическиемеханизмы развития
эндотоксикоза
Круг веществ, способныхвызвать самоотравление организма,достаточно широк. В известном смыслепонятие "эндотоксина" условно, посколькулюбой нормальный метаболит при чрезмерномнакоплении в организме начинает проявлятьтоксические свойства. В то же время,реальное практическое значение в качестве"эндотоксинов" имеет ограниченный кругвеществ. К их числу относятся:
- продукты распада тканевых белков -"средние молекулы" (ГабриэлянН.И.,1984),
- низкомолекулярные токсины (мочевина, креатинин,билирубин и др.),
- пероксиды и другие продуктысвободнорадикального окисления (Владимиров Ю.А.,1998; Kelly et al,1998),
- токсины микроорганизмов (Manthous et al, 1993; Brun-Buisson,1995),
- биологически активные амины -гистамин, серотонин, брадикинин и др. (Гончарова В.А.,1983),
- продукты гниения белков вкишечнике (индол, фенол, скатол) (West, 1990).
- при ряде состояний, связанных сдефицитом глюкозы в тканях, токсическиесвойства начинают проявлятьнакапливающиеся в организме нормальные метаболиты - ацетон,ацетоуксусная и бета-оксимаслянаякислоты, известные каккетоновые тела (Taylor et al, 1988).
Можно выделитьнесколько важнейших биохимическихмеханизмов развития эндотоксикоза:
- активация тканевого протеолиза;
- активация процессовсвободнорадикального окисления;
- действие бактериальных токсинов.
С рассмотрения этихмеханизмов мы и начнем свою книгу, уделяяособое внимание их вкладу в развитиеэндогенной интоксикации привоспалительных заболеваниях легких.
Активацияпротеолиза. Связь своспалительными
заболеваниями легких.
Активация протеолиза - гидролитическогораспада белков, осуществляемого тканевымипротеазами (катепсинами),представляет одни из наиболее общихмолекулярных механизмов повреждениятканей в условиях патологии(Веремеенко К.Н., 1988, Kos et al, 1998).Различают несколько классовкатепсинов - B, D, E, G, H, K, L, O и S. Все они имеютоптимум рН в кислой области в пределах 4,0-6,0(Berg et al, 1995) и сохраняются в клетке внеактивном состоянии в лизосомах, будучистерически изолированы от контакта сцитоплазматическими белкамилизосомальной мембраной (Knop et al, 1993). Нарядус катепсинами, в распаде тканевых белковпринимают участие и некоторые другиепротеазы, в частности, эластазанейтрофилов, атакующая фибриллярные белкисоединительной ткани легких (ОглоблинаО.Г.,1984).
Химии протеолиза,классификации и механизму действияпротеиназ, регуляции их активностипосвящены многочисленные обзоры (Koeppel,1993,Румш Л.Д., 1994). С учетом цели и задачнастоящей работы представляетсяоправданным ограничиться рассмотрениемроли протеолиза в условиях физиологии ипатологии, его регуляции и связи сразвитием заболеваний легких. В условияхфизиологии посредствомпротеолиза подвергаютсяпосттрансляционным модификациям вновьсинтезированные полипептидные цепибелков, обновляются тканевыеструктуры (Соловьева Н.И.,1995),перевариваются вжелудочно-кишечном тракте пищевые белки(Локшина Л.А.,1994), функционирует системагемостаза (Кузник Б.И., 1981,Amiral,1995), образуютсябиологически активные пептиды (Ашмарин И.П.,1992), активируются неактивныепредшественники биологически активныхбелков.
Активация протеолизапредставляет важнейшийбиохимический механизм развитияфундаментального патологическогопроцесса - воспаления (Jochum etal, 1993). Смещение реакции среды в очагевоспаления в кислую сторону способствуетлабилизации мембран лизосом, выходу вцитоплазму протеаз, их активации ипротеолитической деструкции вовлеченной впроцесс ткани (Knop et al, 1993).В результатедействия протеаз микробных клеток и клетокмакроорганизма активируютсябактериальные токсины (Gordon etal, 1994). С помощью катепсинов патогенныепростейшие, например Entamoeba histolytica,разрушают клетки, в которых паразитируют(Horstmann et al, 1992), а клетки злокачественныхопухолей проникают в ткани в ходеметастазирования (Schwartz, 1995). Поэтому катепсины рассматривают какпрогностические маркеры рака, увеличение которых указывает навысокую вероятность метастазирования (Lah etal, 1998). В частности, катепсин D - маркер ракагруди, катепсин В - поджелудочной железы итолстого кишечника, катепсины B и L -желудка (Herszenyi et al, 1995).
В 1965г. Scribner установил,что за развитие уремической интоксикацииответственны вещества, проникающие черезбрюшину при перитонеальном диализе, нозадерживаемые целлофановыми мембранами,т.е. обладающие средней молекулярноймассой - от 300 до 5000 дальтон (Галктионов С.Г.и соавт, 1984). В последующем былаподтверждена роль МСМ какуремических токсинов(Клепиков Ф.А. и соавт.,1990). Постепенно сталоочевидным, что МСМ имеют самоенепосредственное отношение к патогенезуинтоксикационного шока (Galanos et al, 1993), остройожоговой токсемии (Рябинин В.Е.,1979),инфаркта миокарда (Тупикова З.А.,1983),абсцессов легких (Гисак С.Н.,1998),онкологических заболеваний (Глинский Г.В. исоавт.,1980), воспалительных болезней легких(Бельских А.Н. и соавт.,1994). Они выполняютроль неспецифических маркеровинтоксикации.
Приводимая ниже схемаотражает современные представления оприроде МСМ, накоплении их в организме приряде заболеваний, механизмах токсическогодействия и последствиях этого действия,регуляции содержания в организме.
МСМ (молекулы средней массы - от 300 до 5000а.е.м.) –вещества преимущественно пептиднойприроды, образующиеся в тканях врезультате протеолитического распадабелков и вызывающие состояниеинтоксикации в организме.
МСМвыполняют роль неспецифических маркеровинтоксикации при:
- почечной недостаточности
- острой ожоговой токсемии
- инфаркте миокарда
- абсцессах легких
- злокачественныхновообразованиях
В состав МСМ входят около 30биологически-активных пептидов, среди них:вазопрессин, окситоцин, глюкагон,кальциотонин, а также полиамины,многоатомные спирты, углеводы.
Токсический эффект МСМобусловлен суммарнымвлиянием всех входящих в их составсоединений вследствие развития эффектовпотенцирования и синергизма
Механизмытоксического действия МСМ:
- суммарное действиевысокоспецифических естественныхпептидных биорегуляторов, присутствующихв аномально высоких количествах.
- Блокирование рецепторовестественных пептидных биорегуляторовпептидами из группы МСМ, имеющими схожеестроение
- Неспецифическая модификацияпептидами МСМ структурно-функциональныхсвойств клеточных мембран -мембранотропное действие
- Связывание пептидов группы МСМ странспортными белками с вытеснениемпереносимых метаболитов.
Биологические последствиядействия МСМ:
- Нарушение микроциркуляции игемолиз эритроцитов
- Угнетение эриторопоэза
- Развитие вторичнойиммунодепрессии
- Угнетение синтеза белка
- Нарушения энергетики клеток.
Стационарнаяконцентрация МСМ в кровиопределяется:
- Образованием в тканях
- Разрушением в крови под действиемпептидаз
- Выведением из организмапочками
По химической природегруппа МСМ неоднородна. В ихсостав входят около 30биологически-активных пептидов, среди нихвазопрессин, окситоцин, глюкагон,кальциотонин, а также полиамины,многоатомные спирты (ГудимВ.И. и соавт.,1985), углеводы (Тупикова З.А.,1997).Установлена химическая структура многихиндивидуальных представителей МСМ,получены их синтетические аналоги идоказано наличие у них токсических свойств(Галактионов С.Г. и соавт.,1983).
Трудности в оценкетоксического действия индивидуальныхкомпонентов МСМ связаны с тем, что каждыйиз них, взятый в отдельности, не проявляеттоксические свойства. Токсический эффектобусловлен суммарным влиянием всехкомпонентов МСМ вследствие развитияэффектов потенцирования и синергизма.Совместное действие мочевины, креатинина,метилгуанидина и гуанидинсукцинатаприводит к уменьшению ударного объема ипотребления кислорода изолированнымсердцем. В отдельности эти вещества неоказывают подобного эффекта в аналогичныхконцентрациях (Тупикова З.А.,1997).
В.В.Николайчик, (1984)выделяет четыре механизма, объясняющихтоксические свойства пептидов группыМСМ:
1. Суммарное действиевысокоспецифических естественныхпептидных биорегуляторов, присутствующихв аномально высоких количествах.
2. Блокированиерецепторов естественных пептидныхбиорегуляторов пептидами из группы МСМ,имеющими схожее строение.
3. Неспецифическаямодификация пептидами МСМструктурно-функциональных свойствклеточных мембран - мембранотропноедействие.
4. Связывание пептидовгруппы МСМ с транспортными белками свытеснением переносимыхметаболитов.
Биологическиепоследствия действия МСМ весьмадраматичны - нарушение микроциркуляции игемолиз эритроцитов, угнетениеэриторопоэза, развитие вторичнойиммунодепрессии, угнетение синтеза белка,замедление тканевого дыхания и синтезаАТФ, сопровождающееся нарушениямиактивного транспорта ионов, исчезновениемионных градиентов на клеточных мембранах иактивацией процессов деструкции клеток(Вальдман Б.В.,1991).
Среди МСМ особый интереспредставляют пептиды - продукты деградациифибрина. Высокий уровень МСМчасто обусловлен интенсивными процессамитромбообразования и тромболизиса. Образующиеся при этомфибринопептиды А и Б ингибируют действиетромбина на фибриноген, оказывают сильныйвазоконстрикторный эффект. В составе МСМобнаружен аналог энкефалина - пентапептидиз бета-цепи фибриногена. В протромбиненайден фрагмент, эквивалентный молекулеангиотензина (Галактионов С.Г. исоавт.,1984).
Результаты рядаисследований указывают на неравномерноераспределение МСМ между плазмой кровью иэритроцитами с преобладанием МСМ впоследних (Малахова М.Я. и соавт.,1993). Но этоположение не подтверждается другимиавторами (Костюченко А.Л. и соавт.,1995) иможет быть обусловлено причинамиметодического характера.
Стационарнаяконцентрация МСМ в кровиопределяется тремя факторами: 1)образованием в тканях; 2) разрушением вкрови под действием экзопептидаз; 3)выведением почками.
В физиологическихусловиях 95% МСМ удаляется почками путемгломерулярной фильтрации. Внутрипроксимальных тубул почек основная массапептидов полностью или частичноразрушается и освободившиеся аминокислотыреабсорбируются (Галактионов С.Г. исоавт.,1984). В условиях патологии накоплениеМСМ в крови развивается на фоне повышеннойактивности тканевых протеаз и не связано снарушением экскреции МСМ почками. При этомактивность экзопептидаз, осуществляющихрасщепление пептидов в крови, оказываетсянедостаточной для их оперативногоудаления (Тупикова З.А., 1997). Определеннаяроль в удалении из кровотока МСМпринадлежит легким. Уровень МСМ вартериальной крови ниже чем в венозной, т.е.существует шунт в содержании МСМ в кровипритекающей к легким и оттекающей от них.Следовательно, легкие, удаляя из кровотокаМСМ, выполняют детоксицирующую функцию,особенно важную в условиях эндотоксемии(Бельских А.Н. и соавт.,1994).
Активации протеолизапрепятствуют антипротеазы -вещества белковой природы, образующиекомплексы с протеазами, в составе которыхпоследние утрачивают своюактивность (Koeppel et al, 1993).Чрезвычайно широкое распространениеантипротеаз в природе и обнаружение ихпрактически во всех тканях животных ирастений (Мосолов В.В.,1998) косвенноуказывает на их важную биологическую роль.Сегодня антипротеазы рассматриваются каквещества, препятствующие развитиюнекоторых форм злокачественныхновообразований (Kennedy,1998), атеросклероза(Potter,1995), гипертонической болезни (Okamoto etal,1995) и ряда других заболеваний(Messina,1995).
К важнейшимантипротеазам человека относятсяингибиторы сериновых протеаз альфа-1-АТ, альфа-1-антихимотрипсин иальфа-2-МГ, циркулирующие вплазме крови и тканевой жидкости, а такжерасположенные в цитоплазме клеток (VanSteenbergen,1993). В антипротеазную активностьткани легких вносят вклад секретируемыелейкоцитами низкомолекулярные ингибиторыпротеаз, отличные от альфа-1-АТ (Nadziejko et al,1995).
Важнейшаяфизиологическая роль альфа-1-АТ связана сзащитой ткани легких от протеолитическогоразрушения эластазой нейтрофилов. Специфичность альфа-1-АТ к эластазеопределяется остатком метионина вположении 358. Альфа-1-АТ синтезируетсяпреимущественно клетками паренхимы печении секретируется в кровь (Van Steenbergen,1993).
Врожденный дефицитальфа-1-АТ, при котором синтезируется егонормальный М-тип, но в недостаточныхколичествах, является наиболее общейгенетической причиной развития эмфиземылегких во взрослом возрасте. Снижениесодержания альфа-1-АТ в плазме крови менее 11нмоль/л (80 мг/дл), что соответствует 35% отнормальных величин, ассоциируется с резкимувеличением риска возникновения эмфиземылегких (Knight et al.,1997). С недостаточностьюальфа-1-АТ связывается и возникновениебронхиальной астмы (Pina et al.,1997). Синтезпатологического Z-мутанта альфа-1-АТ и егонакопление в эндоплазматическомретикулуме гепатоцитов сопровождаетсяболезнями печени - от холестаза уноворожденных до цирроза печени игепатоцеллюлярной карциномы у взрослых (VanSteenbergen,1993). На содержание ингибиторовпротеаз в крови и тканях заметное влияниеоказывают курение и некоторые химические ифизические факторы окружающей среды (Lusuardiet al.,1994).
Дисбаланс протеаз иантипротеаз связывается с развитиемострого бронхита (Степаньков С.С. исоавт.,1998), хронической обструктивнойболезни легких (Великая О.В. и соавт.,1998),эмфиземы легких (Сardoso et al.,1993),бронхолегочной дисплазии (Watterberg et al.,1994),туберкулеза (Овчинникова Ю.Е. и соавт.,1995),ростом и метастазированиемзлокачественных опухолей (Оглоблина О.Г. исоавт.,1994). В бронхоальвеолярных лаважахбольных бронхоэктатической болезньювыявлено пропорциональное тяжести течениязаболевания возрастание активностиэластазы и катепсина G. У лиц сосреднетяжелым и тяжелым течением болезнитакже была снижена активность антипротеазвследствие их окислительной илипротеолитической модификации (Sepper etal.,1995).
Активация протеолизасопутствует неспецифическимвоспалительным заболеваниям легких(Колтуков В.А. и соавт.,1998). Ю.С.Ландышев иГ.П.Бородина (1993) указывают на повышениеактивности катепсина D при ОП, Е.А. Лихолат(1998) на повышение активности катепсинов L и Bпри ХБ. Выявлены различия антитриптическойактивности крови у больных ХБ, раком легкихи здоровых людей, обусловленные характеромпатологического процесса ифенотипическими вариантами альфа-1-АТ(Сердюк Т.М. и соавт.,1994).
При исследованиифакторов, ответственных за происхождениеХБ у некурящих людей установлено, что общийвыход бронхоальвеолярной жидкости исодержание в ней клеток были одинаковы вгруппах здоровых людей и больных ХБ, ноколичество нейтрофилов было выше убольных. Общее содержание белка, а такжесодержание альбуминов, иммуноглобулиновклассов G, A, M, C 43 0 и С 44 0, трансферрина иальфа-1-АТ, способность к генерациисуперокиси практически не различалосьмежду группами. Активность эластазы всупернатантах также не различалась, но вклеточных элементах была выше в группебольных ХБ. Таким образом, единственныеразличия заключались в нейтрофилии и,связанной с ней большей эластазнойактивности в БАЛ больных ХБ. Это характернои для курильщиков, у которых показана связьмежду развитием ХБ и изменениями балансапротеазы - антипротеазы и оксиданты -антиоксиданты (Lusuardi et al.,1994).
В развитии поврежденийлегких при муковисцидозе, проявляющихсяхроническим гнойным бронхитом, ведущаяроль отводится действию эластазы,освобождаемой нейтрофилами на поверхностьэпителия дыхательных путей. Приисследовании активности этого фермента, атакже специфичной к нему антипротеазы иальфа-1-АТ в смывах с респираторногоэпителия у детей с муковисцидозомустановлено, что несмотря на нормальноесодержание антигенов альфа-1-АТ исекреторного ингибитора протеазынейтрофилов у 25 из 27 обследованных больныхдетей, в легких выявлены признакиопосредованного нейтрофилами воспаления.У 20 детей, в том числе двух в возрасте до 1года, определялась активная эластазанейтрофилов, большая часть молекулальфа-1-АТ и секреторного ингибиторапротеазы нейтрофилов былазакомплексирована или разрушена (Birrer etal.,1994).
Активация протеолизаможет развиваться на фоне нормального идаже повышенного содержания ингибиторовпротеаз. Так уровень МСМ в крови детей схирургической инфекцией увеличивается приодновременном возрастаниипротеолитической активности и активностиантипротеаз (Миронов П.И. и соавт.,1997).
ПОЛ вбиологических мембранах иразвитие
эндотоксикоза призаболевания легких.
Перекисное(свободнорадикальное) окисление липидовпредставляет один из путей утилизациикислорода в клетке (Скулачев В.П.,1996;Владимиров Ю.А.,1998). Основным субстратом вреакциях ПОЛ выступают ненасыщенныежирнокислотные остатки липидовбиологических мембран. Рассмотрениюхимизма этих реакций, природы инициирующихих радикалов, механизмов их активации вусловиях in vitro и in vivo, регуляции, роли вусловиях физиологии и патологии, связи сразвитием различных болезней посвященымногочисленные монографии (Арчаков А.И.,1975,Владимиров Ю.А.,1989; Comporti,1993; Girotti, 1998). Для насважно ответить на вопросы - почему активацию ПОЛ можнорассматривать в качестве общегобиохимического механизма возникновенияэндотоксикоза и как она связана сразвитием воспалительных заболеванийлегких?
ПОЛ представляетуниверсальный механизм разборки липидныхкомпонентов клетки. Продукты ПОЛ -органические пероксиды и гидропероксиды,являются неустойчивыми ивысокореакционноспособными соединениями,обладающими выраженными токсическимисвойствами (Halliwell,1993). Однако, в силуособенностей локализации в клетке,токсичное действие могут оказывать имногие другие окислительномодифицированные производные липидов,например, содержащие гидрокси-группы,которые обычно не рассматриваются вкачестве токсичных соединений. Дляпонимания механизма токсичного действияполярных продуктов ПОЛ необходимо в самомобщем виде рассмотреть современныепредставления о структуре и функцияхбиологических мембран.
Биомембраны этолипопротеидные образования, которымпринадлежит исключительно важная роль впроцессах жизнедеятельности клетки.Основа строения мембраны - двойноймолекулярный слой липидов, в которыйвстроены молекулы белков, выполняющие рольферментов, переносчиков, ионных каналов ирецепторов (Singer,1972). Именно липидный бислойобеспечивает барьерную функцию мембран.Обращенные друг к другу длинныеуглеводородные цепи жирнокислотныхостатков фосфолипидов, образуютгидрофобную область, плохо проницаемую дляионов, воды и водорастворимых веществ. Сбарьерной функцией мембран связаныметаболическая специализация отдельныхклеточных органелл, активный и пассивныйтранспорт веществ и ионов, возникновениена мембранах ионных градиентов (Skulachev,1992).На плазматической мембране осуществляютсяпроцессы рецепции сигналов, управляющихповедением клеток. В мембранахлокализованы важнейшие ферментныесистемы: аденилат- и гуанилатциклазные(Edmunds,1994), аденозинтрифосфатазные (Levenson,1994;Lingrel et al.,1994), дыхательная цепь митохондрий,монооксигеназная системаэндоплазматического ретикулума (АрчаковА.И.,1975), ферменты биосинтеза белка и многиедругие. Повреждение структуры мембран инарушение их функций в результатеактивации ПОЛ приводят к тяжелымнарушениям жизнедеятельности клеток,которые, в свою очередь, сопровождаютсяразвитием патологических состояний науровне целого организма (Бородин Е.А.,1989;Borodin et al,1987;Cheeseman,1993; Halliwell et al.,1993).
В основе повреждающегодействия ПОЛ на биологические мембранылежит окислительная модификацияненасыщенных жирнокислотных остатковмембранных фосфолипидов (Владимиров Ю.А. исоавт.,1972; Сильверстов В.П.,1990), котораясопровождается появлением полярных групп -спиртовых, карбонильных, эпоксидных,гидроперексидных и др., выполняющих роль"гидрофильных пор" в толще гидрофобногобислоя, резко увеличивающих егопроницаемость. Увеличение пассивнойпроницаемости мембран создаетдополнительные нагрузки для клеток,вынужденных затрачивать значительнобольшие количества АТФ на активныйтранспорт ионов и поддержание ихградиентов на поврежденных мембранах(Kourie,1998). При более глубоко зашедшемпроцессе образуются лизо-формы липидов,обладающие сильным детергентнымдействием. Дефицит макроэргов приводит кпостепенному исчезновению градиента ионовна клеточных мембранах. Поврежденияприобретают необратимый характер, и вконечном итоге происходит фрагментациямембран и гибель клеток (Бородин Е.А. исоавт.,1987; Владимиров Ю.А.,1989). Весьмагрозными мутагенными эффектамиоборачивается окислительная модификациянуклеиновых кислот (Burcham,1998; Moller et al.,1998).
Таким образом, активацияПОЛ вводит клетку в порочный кругнарушения ионного гомеостаза ибиоэнергетики, который, если его неразорвать, неумолимо ведет клетку к гибели(Владимиров Ю.А.,1989). В физиологическихусловиях активации ПОЛ препятствуетмощная АОС тканей (Кулинский В.И. исоавт.,1993; Gutteridge,1994; Ketterer,1998; Robinson,1998). Вусловиях патологии нарушение соотношениямежду продукцией в клетке свободныхрадикалов и "буферной емкостью" АОСприводит к неконтролируемомурадикалообразованию и активации ПОЛ(Владимиров Ю.А.,1998; Perichon et al.,1998).
Об активации процессовПОЛ при острых и хроническихвоспалительных иинфекционно-аллергических заболеванияхорганов дыхания свидетельствуютрезультаты многих исследований. В них выявлены увеличениесодержания продуктов ПОЛ и изменения всодержании компонентов АОС в крови(Ландышев С.Ю.,1993; Сулейманов С.Ш., 1994) иконденсатах выдыхаемого воздуха(Хышиктуев Б.С.,1995; Хышиктуева Н.А.,1998).Важность роли процессовсвободнорадикального окисления в развитиипатологии легких подчеркиваетсявыделением специальной секции по этойпроблеме на 8-ом Национальном конгрессе поболезням органов дыхания (Москва, 1998). Впредставленных на секции сообщенияподтверждается положение об активации ПОЛи снижении мощности АОС у больных ХБ(Карапетян Т.А.и соавт.; Ковтуненко Р.В.;Поташов Д.А.;Яковлева О.Я,1998), пневмониями(Варшавский Б.Я. и соавт.,1998), абсцессамилегких (Муравлева Л.Е. и соавт., 1998),бронхиальной астмой (Косякова Н.И.,1998),туберкулезом легких (Платонова И.Л. исоавт.,1998).
В частности, в крови(Косякова Н.И.,1998) и БАЛ (Абдархманова Л.М. исоавт.,1998) у больных ХБ были установленыособенности хемилюминисценции, которыеобусловлены микробицидными свойствамилейкоцитов при необструктивном иобструктивном ХБ. По мнению авторов, этопозволит выявлять признаки хронизации ипрогрессирования воспалительногопроцесса и осуществлятьдифференцированный подход к лечениюразличных форм ХБ. Показано большеесодержание МДА и снижение активности СОД укоренного населения Карелии по отношению кжителям более южных регионов, а такжедополнительное увеличение содержания МДАи снижение активности СОД у больных ХБ,пропорциональное тяжести течения болезни(Карапетян Т.А. и соавт.,1998). Результатыисследования содержания в кровигидроперекисей липидов и МДА, активностикаталазы, СОД, глутатионредуктазы,содержания восстановленного глутатиона вкрови детей первого года жизни, страдающихобструктивным бронхитом, позволилиавторам сделать заключение об активацииПОЛ в остром периоде заболевания(Ковтуненко Р.В.,1998). Снижение активностиСОД в эритроцитах установлено у больныхобструктивным ХБ, бронхиальной астмой ихроническим гайморитом (Косякова Н.И. исоавт.,1998). У больных ХБ, связанным скишечным дисбактериозом, нарастаниепроявлений дисбактериоза коррелирует сувеличением содержания в крови диеновыхконъюгатов и липофусцинподобногопигмента, возрастанием активностикаталазы, глутатионредуктазы, Гл-6-Ф ДГ иснижением активности СОД (Поташов Д.А. исоавт.,1998). Содержание конъюгированныхдиенов и диенкетонов увеличено в кровибольных ХБ, бронхиальной астмой ипневмониями, причем степень увеличениязависит от влияния индивидуальныхконституционных и средовых факторов(Яковлева О.Я.,1998). В крови и БАЛ больных сострыми экзогенными отравлениями,осложненными нарушениями со сторонылегких (пневмонии, бронхиты, ателектазы),увеличено содержание диеновых конъюгатови МДА, а активность каталазы повышена вкрови и снижена в БАЛ (Алимбаев Е.А. исоавт.,1998). На основании исследованиясодержания ТБК-реактивных продуктов,окисляемости и АОА, а также активности СОДи каталазы в крови больных пневмонией,развившейся самостоятельно и на фоне ХБ,выявлена более выраженная активация ПОЛ вовторой группе больных (Варшавский Б.Я. исоавт.,1998). Накопление первичных, вторичныхи конечных продуктов ПОЛ и снижениеустойчивости эритроцитов к перекисномугемолизу на фоне снижения активностикаталазы и глутатион-S-трансферазыхарактерны для больных острыми абсцессамилегких и острыми эмпиемами плевры(Муравлева Л.Е. и соавт.,1998). Миронов Р.И исоавт. (1993) исследовали содержаниягидроперекисей, активности СОД, каталазы иксантиноксидазы, а также содержанияотдельных изоформ гаптоглобина,антитрипсина и трансферина в кровиздоровых детей и детей с неспецифическимивоспалительными заболеваниями легких.Полученные результаты позволили авторамзаключить, что снижение мощности АОС иактивация ПОЛ у детей с преобладаниемизоформ гаптоглобина 1-1 и антитрипсинаМ3М3 предрасполагают кразвитию хронических заболеваний легких вдетском возрасте. Повышенный уровеньпродуктов ПОЛ в крови характерен длябольных туберкулезом, вне зависимости отклинической формы болезни. Альвеолярныемакрофаги весьма чувствительны к действиюоксидантов, попадающих в легкие свдыхаемым воздухом (Hoyal et al.,1998). Действиерадикальных форм кислорода приводит кразвитию утомления дыхательных мышц,имеющему непосредственное отношение кнедостаточности дыхания (Supinski,1998).
В лечении заболеванийлегких, особенно сопровождающихсяразвитием эндотоксикоза, находятприменение антиоксиданты (Гембитский Е.В. исоавт.1994; Жданов Г.Г. и соавт.,1994), а такжефизиотерапевтические методы, оказывающиеантиокислительное действие (Яковлев В.А. исоавт.,1994). Описан положительный эффектсовместного эндолимфатического введениятокоферола, унитиола и антибиотиковширокого спектра действия у детей сэндотоксикозом в критических состояниях.Антиоксиданты (Новоженов В.Г. и соавт., 1994) иультрафиолетовое облучение кровиэффективны при лечении ОП.
Положение об активациипроцессов ПОЛ у больных с болезнямиорганов дыхания подтверждаетсярезультатами экспериментальныхисследований, в которых установлена связьразвития патологических процессов влегких с активацией ПОЛ (Chitanoet al.,1995; Iguchi et al.,1993).
В обзоре Chitano и соавт. (1995)обобщены результаты исследования влиянияна респираторный тракт двух прооксидантов- NO2 и О3. Активация ПОЛ привдыхании обоих газов оказываетповреждающее действие на легочную ткань,зависящее от концентрации газов ватмосфере и продолжительностивоздействия. В высоких концентрациях обагаза вызывают летальный исход вследствиеразвития отека легких. Воздействие меньшихдоз NO2 иО3. приводит кфункциональным нарушениям - ограничениюгазообмена и гиперчувствительностивоздухоносных путей кбронхоконстрикторным стимулам. Этиобратимые нарушения обусловленыповреждением эпителия, умеренным отеком иразвитием воспалительной реакции.Наиболее характерные изменения эпителиясводятся к потере ресничек и некрозуальвеолоцитов. Возникающее воспалениехарактеризуется ранней нейтрофильнойинфильтрацией с последующим увеличениемчисла мононуклеарных клеток, главнымобразом, альвеолярных макрофагов. Придлительном воздействии NO2 развиваетсяпреимущественно эмфизема, а в случаеО3 - фиброз(Chitano et al.,1995). Воздействие асбеста накультуру фибробластов легких in vitroсопровождается увеличением содержанияТБК-реактивных продуктов и активности ЛДГв окружающей клетки среде, отражаяактивацию ПОЛ, повреждение плазматическоймембраны и разрушение клеток (Iguchi etal.,1993).
Действиетоксинов микроорганизмов.
В развитииэндотоксикоза большая роль отводитсятоксинам микроорганизмов, представляющимпродукты жизнедеятельности микробныхклеток Bojic I., 1993, Brun-Buisson et al., 1995, Hanasawa K et al.,1998). Описано и выделено в относительночистом виде около 80 микробных токсинов.Большинство из них являются пептидами(холерный, столбнячный и др.). Известнытоксины - производные нуклеотидов,стероидные соединения (токсины грибов,афлатоксины), простые и сложные белки(гемолизин, лейкоцидин, энтеротоксинстафилококка), липополисахариды (токсиныграмотрицательных бактерий) (ОвчинниковЮ.А., 1987).
По происхождениютоксины микроорганизмов подразделяют натри класса:
- экзотоксины - продукты, выделяемыемикроорганизмами наружу в ходежизнедеятельности;
- эндотоксины - вещества прочно связанные состромой микробных клеток иосвобождающиеся только после гибелимикробной популяции;
- мезотоксины - токсические вещества, непрочносвязанные со стромой микробной клетки и вопределенных условиях выделяющиеся вокружающую среду при сохранениижизнеспособности клетки(Далин М.В., 1980).
По функциональнойактивности выделяют мембранотоксины,способные лизировать мембраны клеток(лейкоцидины, гемолизины, фосфолипазаА2),цитотоксины, функциональные блокаторы(нейро- и энтеротоксины), эксфолиатины -эритрогенины (обнаруживаются встафилококках и стрептококках, обладаютпирогенным действием, вызывают слущиваниеповерхностных слоев эпителия кожи),модуляторы реакций клеток на эндогенныемедиаторы (Далин М.В., 1980). К факторампатогенности бактерий относятся не толькопродуцируемые ими токсины, но и некоторыедругие вещества. Так например, упневмококка патогенностью обладаютполисахаридная капсула, нейраминидаза,гиалуронидаза, гемолизин, протеаза противIgA, протеин М (Далин М.В., 1980).
В развитиидеструктивных процессов легкихстафилококковой этиологии важная рольпринадлежит некротоксину и гиалуронидазе,под действием которых в легочной тканибыстро возникают очаги некроза,формируются полости распада -"стафилококковые булы" и создаются условиядля распространения процесса на плевру(Муромский Ю.А., 1983).
Среди различныхтоксинов микроорганизмов наибольшеевнимание исследователей привлекает эндотоксин (Burgmann H.,1995, Zivot J.B. et al., 1995). Выяснена его химическаяприрода (Rietschel E.T. et al., 1994, Ogawa T., 1994, Kirikae T., 1994),интенсивно исследуются трехмернаяпространственная структура, механизмыдействия на клетки-мишени,идентифицируются рецепторы и медиаторы,образующиеся в клетках мишенях иопосредующие его действие (Manthous C.A. et al., 1993,Watson R.W. et al., 1994), разрабатываютсяантиэндотоксиновые лекарственныесредства (Opal S.M. et al., 1994, Kirikae T., 1994).
Эндотоксин представляет липополисахарид клеточной стенкиграмотрицательных и возможно некоторыхграмположительных бактерий(Mayeux P.R., 1997). В отличие от экзотоксиновэндотоксин прочно связан с клеточнойстенкой, не секретируетсямикроорганизмами в окружающую среду ивысвобождается при лизисе микробныхклеток. Липосахарид состоит из трех частей–
- олигосахаридной сердцевины;
- специфичной цепи;
- липидного компонента, получившегоназвание липид А.
Именно липид А обладаетосновными биологическими свойствамиэндотоксина, а углеводный фрагментопределяет его антигенные свойства (RietschelE.T. et al., 1994, Ogawa T., 1994, Kirikae T. et al., 1994).
Выяснена первичнаяструктура липида А ряда микроорганизмов иосуществлен химический синтез липида АЕ.Coli (Rietschel E.T. et al., 1994). Для связывания липидаА макрофагами важное значение имеетгидрофильный бифосфорилированный остатокгексозамина, в то время как активацияклеток и продукция ими провоспалительныхцитокинов (ФНО и ИЛ-6) определяютсясвойствами гидрофобной области (Kirikae T. et al.,1994).
На наружной поверхностиплазматической мембраны чувствительных кэндотоксину клеток имеется специфичный кнему рецептор, представляющий белок массой14 кД (Ulevitch R.J. et al., Watson R.W. et al., 1994). Связываниеэндотоксина сопровождается экспрессиейгенов, кодирующих цитокины, адгезивныебелки и ферменты, ответственные заобразование низкомолекулярныхпровоспалительных медиаторов (Hack C.E. et al.,1997). Совместное действие указанных белковобеспечивает защиту организма отбактериальной инфекции, но в определенныхусловиях эти же белки приводят к развитиюосложнений - септического шока у человека(Matsuura M., 1997, Manthous C.A. et al., 1993, Sriskandan S. Et al., 1995,Watson R.W. et al., 1994) или резко выраженнойсистемной воспалительной реакции уэкспериментальных животных (Corriveau C.C. et al.,1993). Очищенный липополисахарид вызываетмножество патологических реакций, такихкак лихорадка, гипотензия, шок иДВС-синдром, активирует свертывание крови,фибринолиз и систему комплемента,стимулирует образование эйкозаноидов,активирует полиморфонуклеарные клетки,лейкоциты и макрофаги (Lynn W.A. et al., 1995).
В роли провоспалительныхмедиаторов, образующихся вчувствительных к эндотоксину клетках иопосредующих его действие на клеткиразличных тканей, выступают ФНО (Rietschel E.T. et al., 1994,Conroy D.M. et al., 1995), интерлейкины (Berg T. etal., 1995, Martin M.C. et al., 1995, Gomez-Jimenez J. Et al., 1995, Pruitt J.H.et al., 1995) и оксид азота (NO) (Parratt J.R., 1997, Parratt J.R.,1998, Shah N.S. et al., 1998, Wolfe T.A. et al., 1995, Zidek et al., 1998).Роль вторичныхмедиаторов, ответственных завозникновение септического шока учеловека, выполняют простагландины, тромбоксаны,тромбоциты активирующий фактор,брадикинин, интестинальные пептиды,гистамин, серотонин, компоненты системыкомплемента (Шано В.П. исоавт., 1998., Hanasawa K. Et al., 1998).
ФНО, внесомнения, участвует в реализациипатогенного действия эндотоксина,поскольку связывающий его белок взначительной мере уменьшает выход клеток вбронхоальвеолярных лаважах приинтратрахеальном введении морским свинкамэндотоксина (Conroy D.M. et al., 1995). ИЛ-1 усиленнообразуется в организме при инфекционныхзаболеваниях, сепсисе и синдромесистемного воспалительного ответа. Рольего связана с инициированиемвоспалительного ответа организма-хозяинаи интеграцией неспецифическогоиммунитета. Многие из биологическихэффектов ИЛ-1 полезны организму и помогаютбороться с инфекционным началом. Однако,когда этот медиатор образуется вповышенных количествах, он может оказыватькрайне неблагоприятное для организмадействие и даже способствовать летальномуисходу в результате развития гипотензии,шока и полиорганной недостаточности (PruittJ.H. et al., 1995). ИЛ-8 выполняет рольхемоатрактанта и активатора нейтрофилов исамым непосредственным образом связан сразвитием острого воспаления,реперфузионного повреждения головногомозга и сопутствующего эндотоксемииреспираторного дистресс-синдрома (Matsumoto T. etal., 1997).
Противовоспалительноедействие при бактериальной инфекции можетоказывать ИЛ-10- иммуносупрессор, подавляющий функциимоноцитов и макрофагов. При исследованиисодержания ИЛ-10, а также медиаторов,ответственных за развитие опосредованноймоноцитами и макрофагами воспалительнойреакции - ФНО, ИЛ-1, 6, 8, неоптерина и самогоэндотоксина у больных с септическим шокоми пациентов, находящихся в критическихсостояниях, установлено, что активациямоноцитов и макрофагов у этих больныхсопровождается массивной секрецией ИЛ-10,но этого недостаточно для сдерживаниясекреции провоспалительных медиаторов присептическом шоке (Gomez-Jimenez J. et al., 1995). ИЛ-10является важнейшим компонентом защитыорганизма от действия эндотоксина ипроявляет свое действие, блокируя синтезили эффекты ранних провоспалительныхмедиаторов (ФНО), но не влияет наобразование или действие позднихмедиаторов (NO) (Berg T. et al., 1995).
В самое последнее времяв качестве одного из ключевых медиаторовсептического шока широко обсуждается рольNO (Parratt J.R., 1997,Goode H.F. et al., 1995, Parratt J.R., 1997, Shah N.S. et al., 1998, Wolfe T.A.et al., 1995, Zidek Z. et al., 1998). В физиологическихусловиях NO, образуемый из L-аргининаспецифичной синтетазой в нейронах иэндотелиальных клетках, участвует внейротрансмиссии и вазодилятации,препятствует адгезии и агрегациитромбоцитов. Гиперпродукция NO в самыхразличных тканях индуцируемой формойсинтетазы в условиях септического шока,обусловленного грамотрицательной флорой,сопровождается усиленным лизисом бактерийактивированными макрофагами, падениемартериального давления и угнетениемфункциональной активности миокарда -характерными проявлениямигиподинамической стадии септического шока(Parrat J.R., 1997, Parrat J.R., 1998, Wolfe T.A. et al., 1995). NO такжеявляется одним из медиаторов в развитииреспираторного дистресс-синдрома взрослых(Defraigne J.O. et al., 1995). В результате реакциимежду NO и супероксидным анион-радикаломобразуется пероксинитрит, выполняющийроль цитокина при различныхпатологических процессах и болезнях (DemiryurekA.T. et al., 1998). Ингибиторы синтетазы NOоказались эффективными в леченииэндотоксемии и предупреждении при этомрасстройств гемодинамики в эксперименте иклинике (Booke M. et al., 1995).
Весьма интересна роль NO,образующегося в печени. Хорошо известно,что функции печени страдают в условияхэндотоксемии (Самсонов В.П., 1990),сопровождающейся усиленным образованием NOв печеночных клетках в результате индукцииNO-синтетазы провоспалительнымимедиаторами - ФНО, ИЛ-1 и др. (Alexander B., 1998, Taylor R.et al., 1988). NO в этих условиях оказываетзащитное действие на ткань печени,поскольку ингибиторы NO-синтетазыусиливают повреждение печени приэндотоксемии (Taylor R. et al., 1988). С другойстороны, NO образует комплекс с гемовымжелезом цитохрома Р-450 и инактивирует этотключевой фермент монооксигеназнойсистемы, объясняя резкое уменьшениесодержания цитохрома Р-450 в печени вусловиях экспериментальной эндотоксемии(Minamiyama Y. et al., 1998).
Рассмотренные вышепровоспалительные медиаторы оказываютдействие на чувствительные к нимклетки-мишени, в которых в ответ насвязывание медиатора образуютсявнутриклеточные посредники. Имеютсяуказания, что роль посредника ФНО и ИЛвыполняет церамид (Wright S.D. et al., 1995).
Стрептококки относятсяк грамположительным микроорганизмам,которые согласно общепринятымпредставлениям не содержат типичного дляграмотрицательных микроорганизмовэндотоксина. В этой связи представляетинтерес состояние, называемое в зарубежнойлитературе "синдромом стрептококковоготоксического шока" и характеризующеесявысоким содержанием в кровипровоспалительных цитокинов. В частности,при исследовании в плазме крови больных ссиндромом токсического шока, связанного сострептококковой инфекцией, содержанияэндотоксина, ФНО, ИЛ-1, 6, и 8, а также нитритови нитратов, как стабильных метаболитов NO,установлено увеличенное содержаниеуказанных медиаторов воспаления, в товремя как сам эндотоксин не обнаруживался(Martin M.C. et al., 1995). Предполагается, чтообразование медиаторов воспаленияинициируется "суперантигенами"стрептококков. Исследованиеметодом иммуноферментного анализа связимежду появлением "суперантигенов", уровнемв плазме крови провоспалительныхцитокинов и клиническим состоянием 25больных с синдромом стрептококковоготоксического шока выявило повышенноесодержание в плазме крови этих больных ФНОи ИЛ-6. В то же время, содержание ИЛ-1 и 8 небыло изменено (Norrby-Teglung A. et al., 1995). В случаесептического шока, вызванногограмположительными микроорганизмами,развитие шока также связывается ссовместным действием двух компонентовклеточной стенки грамположительныхбактерий - пептидогликана и липотейхоевойкислоты (De Kimpe S.J. et al., 1995).
Естественными инактиваторами эндотоксина, по-видимому, являются липопротеиды плазмы крови (Сериков В.Б., 1996). Характерная дляинфекционных заболеваний гиперлипидемияпредставляет механизм защиты организма отбактериальных продуктов. Растворяя в себетоксичные вещества липидной природы иявляясь их естественным резервуаром,липопротеиды плазмы крови согласно Feingold иGrunfeld (Feingold K.R. et al., 1992) "играют рольаналогичную активированному углю вдетоксикации многих биологических ихимических токсинов". Результатыкорреляционного анализа показателейэндотоксикоза и липидов плазмы крови удетей с ОП свидетельствуют, что числосильных корреляций между ними тем выше, чемсильнее выражена интоксикация (Орлова Н.В.и соавт., 1998).
Терапевтическиеподходы, направленные на ингибирование,нейтрализацию или выведение эндотоксина убольных с септическим шоком, как правило,не приводят к положительным результатам,что можно связать с несовершенствомимеющихся антиэндотоксиновыхлекарственных средств (Corriveau,1993).Эффективность антибиотиков в лечениисептического шока также не очевидна, иизвестны парадоксальные ситуации, когданачало проведения курсаантибиотикотерапии приводит к усиленномувысвобождению эндотоксина (Hurley,1995; Morrison,1998).В связи с этим разрабатываютсяальтернативные методы лечения,направленные на удаление токсинов спомощью сорбции (Самсонов В.П., 1990) илиультрафильтрации (Malchesky et al.,1995), наиспользование антитромбина (Okajima,1998),гормональных препаратов (Endochrinol, 1995; Howe,1998),антител к провоспалительным медиаторам(Matsumoto et al.,1997), создание принципиально новыхантиэндотоксиновых средств (Opal etal.,1998).
Действие эндотоксинаможет быть опосредовано активациейПОЛ (Владимиров Ю.А.,1998; Dhaunsi etal.,1993; Nowak et al.,1993). Введение эндотоксина Е.coliмышам сопровождается увеличениемсодержания диеновых конъюгатов,гидроперекисей липидов и МДА, снижениемактивности пероксидазы в ткани сердца илегких. В селезенке изменения выражены вменьшей степени, а в печени и почках невыявляются (Nowak et al.,1993). В аналогичныхэкспериментах с овцами содержаниеконъюгированных диенов и гидроперекисейлипидов возрастает в плазме крови, а МДА - впечени и легких (Youn et al.,1993).
В опытах, выполненных накрысах, установлено увеличение содержанияТБК-реактивных продуктов в сыворотке кровии печени после введения эндотоксина, но влегких подобных изменений не выявлено (Giraltet al.,1993). C другой стороны, в работе Romero и Bosch(1993) показана способность эндотоксинаактивировать ПОЛ в легких и приводить куменьшению синтеза главного компонентасурфактанта - фосфатидилхолина.Предварительное введениедиметилтиомочевины - ловушкигидроксильного радикала, позволяетчастично предотвратить вызываемыеэндотоксином указанные эффекты, ноживотные все равно теряют в весе на фонеувеличения массы легких и возрастания вних содержания белка. По-видимому, запоследние эффекты ответственны отличныеот гидроксильного радикала медиаторы,образование которых не блокируетсядиметилтиомочевиной. Аминосахара, вчастности глюкозамин, обладающиеантитоксическими свойствами по отношениюк эндотоксину, предупреждают вызываемоеэндотоксином увеличение содержания МДА всыворотке крови и ткани легких притоксическом отеке легких у крыс(Владимиров Ю.А.,1998).
Уже через 3 часа послевведения эндотоксина морским свинкам уживотных развивается лейкопения на фонеувеличения количества лейкоцитов,особенно эозинофилов, вбронхоальвеолярных лаважах. В ткани легкихвыявляются диффузный отек, геморрагии илейкоцитарная инфильтрация на фоненакопления МДА при одновременном сниженииактивности супероксиддисмутазы ивозрастании активности каталазы.Вызванные введением эндотоксина измененияв значительной степени блокируютсяодновременным введениемметилпреднизолона или фенольногоантиоксиданта. Полученные результаты ясноуказывают на важную роль активации ПОЛ вповреждении легких, вызываемом введениемэндотоксина (Matsuda et al,1995).
Активные формыкислорода рассматриваются в качествемедиаторов сепсиса или вызванногоэндотоксином респираторногодистресс-синдрома взрослых.Синтетический низкомолекулярныйселен-магниевый комплекс, проявляющий вусловиях in vitro активность, подобную СОД икаталазе, в условиях in vivo нивелирует многиепроявления повреждения легких приреспираторном дистресс-синдроме у свиней,вызываемом введением эндотоксина -уменьшает степень артериальной гипоксемиии легочной гипертензии, отек легких исодержание в них МДА. В то же время, этотпрепарат не влияет на содержание в кровиФНО, тромбоксана В2 и простагландина F1. Авторыисследования заключают, что препаратпредупреждает многие проявлениявызываемого введением эндотоксинареспираторного дистресс-синдрома у свиней,но не влияет на высвобождение медиатороввоспаления (Gonzalez et al,1995).
Степень выраженностиокислительного стресса, обусловленногодействием эндотоксина, определяетсясостоянием АОС тканей. В условияхэндотоксемии АОС печени претерпеваетадаптивные изменения затрагивающие,прежде всего, эндотелиальные клеткисинусоидов, в которых происходит индукциясинтеза Гл-6-Ф ДГ - ключевого ферментапентозного цикла окисления глюкозы.Образующийся в пентозном цикле НАДФНнеобходим для разрушения перекисей,суперокисного анион-радикала и другихактивных форм кислорода. В купферовскихклетках действие эндотоксинасопровождается, главным образом, усиленнойгенерацией супероксиного аниона,пероксида водорода и NO. Таким образом, впечени существует определенный балансмежду прооксидантными фагоцитирующимикупферовскими клетками и антиоксидантнымиэндотелиальными. Поддержание этогобаланса представляет важный механизмзащиты паренхимы печени от окислительногостресса в условиях эндотоксемии (Spolarics,1998).Введение эндотоксина приводит к индукциисинтеза и к двухкратному возрастаниюактивности СОД и глутатионпероксидазы впероксисомах печени. Возрастаниеактивности пероксидазы компенсируетразвивающуюся параллельно инактивациюкаталазы, и предотвращает накоплениепероксида водорода (Dhaunsi et al,1993).
Winnefeld и соавт. в 1995 годуустановлено накопление МДА, уменьшениесодержания селена и снижение активностиглутатионпероксидазы в крови больных присептическом шоке и терминальных стадияхпочечной недостаточности и обоснованацелесообразность антиоксидантной терапии.Goode и соавт. в 1995 году показано резкоеснижение в крови больных сепсисомконцентрации антиоксидантных витаминов -токоферола, ретинола, бета-каротинов илипокинов при одновременном увеличениисодержания ТБК-реактивных продуктов. Вобзоре В.Д.Малышева и соавт.1994 г., подробнорассматривается роль активации ПОЛ вразвитии эндотоксикоза у тяжелыххирургических больных.
Особенностиэндотоксикоза при неспецифических
воспалительныхзаболеваниях органов дыхания.
Для авторов настоящейкниги наибольший интерес представляетвопрос о возникновении эндотоксикоза принеспецифических воспалительныхзаболеваниях органов дыхания. Эти болезничрезвычайно широко распространенны в мире(Чучалин А.Г.,1995), и в частности, в России врегионах Дальнего Востока, Забайкалья иВосточной Сибири (Луценко М.Т. и соавт.,1992).Какие жеструктурно-функциональные особенностилегких предопределяют возникновениеэндогенной интоксикации при ихпатологии?
Легкие содержатуникальную систему сурфактанта - монослойфосфолипидов, выстилающий поверхностьальвеол. В связи с необходимостью синтезалипидов для образования сурфактанталегкие интенсивно поглощают липиды изпритекающей крови (Сыромятникова Н.В.,Гончарова В.А.,1989). Большоесодержание липидов, находящихся внепосредственном контакте с кислородомвдыхаемого воздуха, наличие в этом воздухеразличных прооксидантов предопределяютвысокую вероятность развития в легкихпроцессов свободнорадикального окислениялипидов. Для сдерживанияэтого процесса легкие располагают мощнойАОС, включающей СОД, каталазу,церулоплазмин и другие факторы. Нарушениебаланса между образованием свободныхрадикалов и мощностью АОС неизбежно будетприводить к активации ПОЛ, накоплению егопродуктов в легочной ткани и выходу их вкровь с последующим токсичным действием навесь организм. Дополнительным источникомактивных форм кислорода в легких являютсяфагоцитирующие нейтрофилы и макрофаги,убивающие с помощью радикалов кислородазахваченные микроорганизмы (ФедосеевГ.Б.,Жихарев С.С.,1989).
Нейтрофильныелейкоциты и макрофаги секретируют впросвет бронхов протеолитические ферменты- эластазу и коллагеназу.Последние выполняют защитную роль, улучшаяреологические свойстватрахеобронхиального секрета за счетпереваривания макромолекулярных белковыхкомплексов и оказывая микробицидноедействие. Однако, при чрезмерномобразовании или в результатенедостаточного содержания их ингибиторовпротеазы могут повреждать ткань легких, асопутствующее активации протеолизанакопление МСМ будет вносить вклад вразвитие эндотоксикоза (ФедосеевГ.Б.,Жихарев С.С.,1989).
В 1969г. J.Vane ввел понятие"нереспираторных функцийлегких", под которымиподразумевал способность легкихконтролировать содержание в крови рядаБАВ. Эта способность получила название"эндогенного легочного фильтра" или"легочного барьера" (Сыромятникова Н.В.,Гончарова В.А.,1989). Легкие избирательнопоглощают из крови и инактивируютбиогенные амины (Youdim et al,1980), кинины ипервичные простагландины (Eling et al,1981).Поскольку при чрезмерном накоплении ворганизме эти БАВ оказывают токсическоедействие, то разрушение их в легкихфактически означает детоксицирующуюфункцию этого органа, а выпадение этой функции призаболеваниях легких способствуетвозникновению эндотоксикоза. Легкие синтезируют ряд ключевыхфакторов системы гемостаза (тромбопластин,факторы VII, VIII, гепарин). Припатологии легких происходит сочетанноенарушение процессов свертывания крови,фибринолиза и калликреин-кининовойсистемы, что также приводит к развитиюэндогенной интоксикации (Сыромятникова Н.В., ГончароваВ.А.,1989).
В происхождениинеспецифических воспалительныхзаболеваниях органов дыхания существеннаяроль отводится бактериальному воспалительномупроцессу, развивающемуся припреодолении микробом-возбудителемзащитных механизмов дыхательной системы,его адгезии на эпителии слизистой оболочкибронхиального дерева или альвеолоцитах споследующим размножением на поверхностиили внутри клеток (Езепчук Ю.В.,1985). Вкачестве возбудителя воспалительных идеструктивных процессов в легких чащевсего выступает патогенный золотистыйстафилококк, что обусловлено его широкимраспространением, быстрым привыканием кантибиотикам, появлениемантибиотикоустойчивых форм и отсутствиемглубоких знаний о патогенезестафилококковых заболеваний легких(Муромский Ю.А.,1983). Возникновение ХБсвязывается с пневмококками и гемофильнойпалочкой, вызывающими нарушение дренажнойфункции бронхов и мукоцилиарноготранспорта с задержкой слизистого секрета.Возбудители пневмонии разнообразны, новедущая роль отводится Str.pneumonie, St.aureus игемофильной палочке. Как правило,пневмония возникает при проникновении вдыхательные пути возбудителей,содержащихся в воздухе, или при аспирацииротоглоточной флоры. В результате прорывазащитных барьеров легких возбудителидостигают альвеол или оседают втерминальных бронхиолах и приблагоприятных условиях интенсивноразмножаются (Сильверстов В.П.,1990).
Некоторые возбудители(пневмококк, клебсиелла, E.Coli) не выделяютэкзотоксины и при попадании в альвеолывызывают воспалительный отек, служащий имсредой для размножения и средствомпроникновения в соседние альвеолы. Такразвивается альвеолярная (крупозная)пневмония. Возбудители, выделяющиеэкзотоксин (стафилококк), способствуютвозникновению реакции, отграничивающейучастки воспаления, и вызывают очаговуюпневмонию (бронхопневмонию). В случаемикоплазменной инфекции экссудативныйкомпонент воспаления выражен слабо, авоспалительная реакция локализуется вмежуточной ткани, в стенках бронхиол и вальвеолярных перегородках. Это -интерстициальная пневмония (СильверстовВ.П.,1990). Острые деструктивные процессы влегких стафилококковой этиологии обычновозникают при определенных условиях(острые респираторные заболевания,переохлаждение, авитаминозы, хроническаяалкогольная интоксикация), способствующихослаблению защитных иммунобиологическихсистем организма, или являютсяосложнениями стафилококковойсептикопиемии. Снижение сопротивляемостиорганизма приводит к усилениювирулентности стафилококков-сапрофитов идля развития нагноительного процессаэкзогенное заражение может бытьнеобязательным (Бухаловский И.И. исоавт.,1982). При ослаблении защитных силмакроорганизма микробы "прорывают"ретикуло-эндотелиальный барьер легких иначинают усиленно размножаться в легочнойткани. Вещества токсического характера(комплекс гемолизинов, лейкотоксин,энтеротоксины A, B, C, D, E и F, эксфололиатины Аи В, летальный токсин, фосфатидазы,коагулаза, гиалуронидаза, лизоцимподобныйфермент, фибринолизин, лецитовителлаза),вырабатываемые стафилакокками, способнывызвать быстрый отек, ателектаз, некрозлегочной ткани. Ткань легких становится"питательным субстратом" для стафилококков(Муромский Ю.А.,1983). В острый периодзаболевания продукты распада легочнойткани и соединения, выделяемые патогеннымимикроорганизмами, всасываются богатойкапиллярной сетью легкого и вызываютсостояние эндотоксикоза различной степенитяжести. Если воспалительный процесс влегком обусловлен микрофлорой, содержащейэндотоксин, последний усугубляетповреждение легочной ткани.
В патогенезе острогопоражения легких, вызываемогоэндотоксином, выделяют три стадии: 1)раннюю, для которой характерны миграциягранулоцитов внутрь каппиляров и выход изкровеносных сосудов моноцитов; 2)промежуточную, характеризующаясяпревращением моноцитов в макрофаги внутриальвеол; 3) позднюю, в ходе которойпроисходит диффузная инфильтрация альвеолмакрофагами и выходящими из кровеносногорусла нейтрофилами (Burgmann et al,1995). Легкиепредставляют одну из главных мишеней дляэндотоксина и наиболее грознымпоследствием этого взаимодействияявляется развитие острой легочнойнедостаточности и респираторногодистресс-синдрома (Салахов И.М. и соавт.,1998).
Внутритрахеальноевведение эндотоксина крысамсопровождается развитием остройвоспалительной реакции в ткани легкого снакоплением нейтрофилов вбронхоальвеолярном пространстве. Выходнейтрофилов с бронхоальвеолярной лаважнойжидкостью в значительной мерепредупреждается антителами к адгезивныммолекулам поверхности нейтрофилов и крецепторам этих молекул на поверхностиэндотелия бронхов. В развитиивоспалительной реакции в легочной тканиведущая роль принадлежит ФНО,продуцируемому альвеолярными макрофагамии вызывающему экспресиию белков,участвующих в адгезии нейтрофилов наэндотелии бронхов (Tang et al,1995). С другойстороны, при внутривенном введениилипополисахарида овцам альвеолярныйэпителий практически не повреждается (Pittetet al,1995).
Воспалительный ответ,вызываемый эндотоксином, включаетслипание моноцитов и макрофагов, миграциюи накопление их в ткани. Вовлечение этихклеток в инфекционный воспалительныйпроцесс регулируется опосредованныминтегринами взаимодействием клеток иэкстраклеточного матрикса. С цельювыяснения механизмов, посредством которыхэндотоксин регулирует адгезиюальвеолярных макрофагов на белкахматрикса, исследовано влияние обработкимакрофагов бронхоальвеолярной жидкостиразличными концентрация липополисахаридаE.Colli на экспрессию клетками трехинтегринов (альфа5бета1,альфа3бета1 иальфа2бета1) ифибронектина, регистрируемую методамииммунофлуоресценции, иммуноэлектронноймикроскопии, радиоавтографии ииммунорадиоизотопного метода. Экспрессияинтегринов была пропорциональная дозеэндотоксина и времени инкубации исопровождалась локальным накоплениеммакрофагов в ткани легкого (Kang etal,1995).
Охарактеризованывзаимодействие эндотоксина сплазматической мембраной альвеолоцитов IIтипа и альвеолярных макрофагов,зависимость этого взаимодействия отсостояния агрегации водных дисперсийэндотоксина, движение и распределениеэндотоксина внутри клеток, еговзаимодействие с микротрубочками ивлияние на целостность микротубулярнойсети (Iguchi et al,1993). С помощью разработаннойсистемы визуального мониторинга состоянияреснитчатого эпителия дыхательных путейисследовано его состояние у больных острыми хроническим бронхитом, остройпневмонией, влияние эйкозаноидов,тромбоциты-активирующего фактора,биогенных аминов и протеаз на движениересничек (Гельцер Б.И., 1994).
Наряду с токсинамимикроорганизмов, важнаяроль в развитии эндотоксикоза принеспецифических воспалительныхзаболеваниях легких может принадлежатьпродуктам деструкции легочной ткани. Выше мы подробно рассмотрелиимеющиеся в литературе сведения посостоянию процессов протеолиза и ПОЛ убольных неспецифическими воспалительнымизаболеваниями легких, позволяющиеконстатировать активацию этих процессов.Однако, авторы упомянутых работрассматривают активацию протеолиза и ПОЛлишь в качестве механизмов поврежденияткани легких, не уделяя должного вниманиятоксичному действию продуктов протеолизаи ПОЛ на организм в целом и не проводя связимежду активацией этих процессов ивозникновением эндотоксикоза приуказанных заболеваниях. Поэтому следуетпризнать, что проблема исследования ролиактивации протеолиза и ПОЛ в происхожденииэндотоксикоза у больных неспецифическимивоспалительными заболеваниями легких кнастоящему времени еще далека отокончательного решения и требуетпроведения соответствующих исследований.Ранее, совместно с В.П.Самсоновым иМ.Т.Луценко,1988 г., нами предложеноиспользовать содержание в крови, лимфе иплевральной жидкости МСМ в качествепоказателя степени выраженностиэндотоксикоза у больных острымиабсцессами легких (Самсонов В.П.,1990). Группыавторов из Санкт-Петербурга обращаютвнимание на целесообразностьиспользования МСМ в качестве критерияэндогенной интоксикации у больных сострыми инфекционными деструкциями легких(Бельских А.Н. и соавт.,1994) и ОП (Малахова М.Я.и соавт.,1993).
Таким образом, три фактора - токсинымикроорганизмов, продукты деструкциилегочной ткани, а также некоторые БАВ,накапливающиеся в организме вследствиевыпадения детоксицирующей функции легких,могут способствовать развитиюэндотоксикоза при неспецифическихвоспалительных заболеваниях легких. Тем не менее, следует признать, чтопроблема эндогенной интоксикации приуказанных болезнях далека от своегоразрешения и ей не уделяется должноговнимания со стороны пульмонологов.
С одной стороны,клиническая картина острого бронхита, ОП,острых абсцессов легких со всейочевидностью свидетельствует о выраженноминтоксикационном синдроме. Лечение этихболезней предполагает проведениедезинтоксикационной терапии, включая вслучае необходимости методыэкстракорпоральной детоксикации(Головачева Л.Ю.,1997). С другой стороны, даже втаком фундаментальном отечественномруководстве по пульмонологии как "Болезниорганов дыхания" (в 4-х томах, под общейредакцией академика РАМН Н.Р.Палеева, 1989) вразделах, посвященных неспецифическимвоспалительным заболеваниям легких,встречаются лишь отдельные упоминания оразвитии интоксикационного синдрома приэтих болезнях, но лабораторные критерииэндотоксикоза не приводятся(Сыромятникова Н.В., 1989). Лишь в главе,посвященной методам детоксикации призаболеваниях легких, приводится ссылка наработу П.Н.Юренева и соавт.,1985 г., отмечающихпоявление в крови у больных ХБ ибронхиальной астмой токсичных МСМ,вызывающих утяжеление течения заболеванияи способствующих формированию порочногокруга (Гембитский Е.В., Новоженов В.Г.,1994). Вто же время, в цитируемом руководстведается развернутая биохимическаяхарактеристика воспалительного процессапри неспецифических воспалительныхзаболеваниях легких и приводится алгоритминтегральной биохимической оценки степениего активности, основанный на определениив сыворотке крови общего белка и белковыхфракций, сиаловых кислот, СРБ,гаптоглобина, серомукоида и фибриногена(Сыромятникова Н.В., 1989). Разработкааналогичного алгоритма для оценкивыраженности синдрома эндогеннойинтоксикации, на наш взгляд, была быоправдана, как с теоретической, так иособенно с практической точкизрения.
Токсины, попадающие вкровь из очага воспаления в легких, могутоказывать повреждающее действие на тканьпечени (Сиротко И.И. и соавт.,1998). Вчастности, у больных с тяжелым исреднетяжелым течением ОП выявляютсяпризнаки реактивного процесса в печени,проявляющегося гипоальбуминемией иповышением гамма-глобулинов (угнетениебелок-синтетической функции), возрастаниемактивности ЩФ (нарушение экскреторнойфункции) и трансаминаз (цитолитическийсиндром) в крови, а также характернымиизменениями, выявляемыми при проведениисцинтиграфии. Авторы исследованиязаключают, что изменения со стороны печенимогут способствовать затяжному течениюпневмонии и требуют коррекции уже в раннийпериод заболевания. Правомерность этогозаключения подтверждается результатамиэкспериментальных исследований. Удалениеу крыс 2/3 печени приводит к развитиюэндотоксемии, в частности к увеличениюсодержания в крови ФНО, ИЛ-6, креатинина,мочевины. В легких при этом выявляютсягистопатологические изменения,характерные для воспалительного процесса.Следствием печеночной недостаточностиявляется развитие гипопротеинемии,которая также может способствоватьразвитию воспаления в легких за счетактивации ПОЛ. Подобное заключениеосновывается на результатахэкспериментального исследования Huang иFwu,1993, изучавших содержание продуктов ПОЛ иактивность антиоксидантных ферментов влегких у крыс с белковой недостаточностью.Содержание ТБК-реагирующих продуктов влегких, а также и других тканях, по ихданным, достоверно возрастает, аактивность СОД, глутатионпероксидазы иГл-6-Ф ДГ снижается параллельно суменьшением содержания белка в диете.
Таким образом, междунеспецифическими воспалительнымизаболеваниями легких и нарушениемдетоксицирующей функции печени существуетдвусторонняя связь.
Глава2.Методыдиагностики Эндотоксикоза.
Эндогенная интоксикацияпроявляется четкимиклиническими симптомами - гипертермией,нарушениями гемодинамики, одышкой, болевымсиндром (Альперин Д.Е., Кудряшов Ю.Б.,1975). В тоже время, на основании только клиническойкартины заболевания зачастуюзатруднительно сделать заключение остепени выраженности эндотоксикоза и темболее принять решение о необходимостииспользования методов экстракорпоральнойдетоксикации. Поэтому существуетнастоятельная потребность в разработкеколичественныхлабораторно-диагностических критериевэндотоксикоза, позволяющих разграничиватьстепени его тяжести. В качестве таковыхпредлагается использовать результатыбиохимических и гематологическихисследований, а также различныебиологические пробы.
Кбиохимическим показателям эндогеннойинтоксикации следуетотнести, прежде всего, содержание в крови классическихшлаков -мочевины, мочевой кислоты, креатинина,аммонийных солей, билирубина. Определение содержания в крови этихнизкомолекулярных азотистых веществ давнои широко используется в клиническойпрактике (Альперин Д.Е., Кудряшов Ю.Б.,1975).Однако, увеличение содержания азотистыхшлаков в крови отражает, преимущественно,почечную и печеночную недостаточность(Бородин Е.А.,1991), и в меньшей степенихарактерно для поражения другихорганов.
Обусловленные действиемтоксинов микроорганизмов деструктивныепроцессы в тканях приводят к увеличениюсодержания в крови крупномолекулярных соединений -гликопротеидов с молекулярной массой выше4 кД (Mejbaum-Katzenellenbogen W., 1955). Кэтим соединениям относятся некоторые типысеромукоидов, синтезируемые, в основном, впечени, легких и соединительной ткани. Онисвязывают продукты тканевого распада ивыходят в биологические жидкостиорганизма при дезорганизациисоединительной ткани (Дайхин Е.И. исоавт.,1983). Рассматривая содержаниесеромукоида в сыворотке крови в качествепоказателя эндотоксикоза, не следуетупускать из внимания то обстоятельство,что серомукоид относится к "белкам остройфазы", увеличение содержания которых вкрови патогномонично для остроговоспалительного процесса. Поэтомуестественно возникает вопрос - чтохарактеризует данный показатель -воспаление или же эндогенную интоксикацию?Эта проблема представляется нам весьмасущественной и ниже мы вновь обратимся кней как в литературном обзоре, так и приобсуждении результатов собственныхисследований.
