Методические подходы к совершенствованию лекарственного обеспечения больных лимфогранулематозом на основе фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований

На правах рукописи

ТОЛКУШИН

Александр Геннадьевич

МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук,

член-корр. РАМН, профессор ХАБРИЕВ Рамил Усманович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава СБОЕВА Сана Георгиевна

доктор фармацевтических наук, профессор

ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора ЛОШАКОВ Леонид Аркадьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Защита состоится «_____» __________________2007 г. в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова (119019, Москва, Никитский бульвар, 13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова, по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «_____»_________________2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09,

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

В настоящее время в Российской Федерации проводятся масштабные преобразования в области здравоохранения, направленные, в том числе на повышение доступности и качества лекарственной помощи, оказываемой населению страны (Стародубов В.И., Тельнова Е.А., Хабриев Р.У.).

Среди приоритетных нозологий, на которые направлены меры по повышению доступности лекарственной помощи в связи с высокой стоимостью используемых для терапии лекарственных средств (ЛС), фигурирует онкогематология.

Реализация государственных гарантий в области лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан предопределяет необходимость разработки целого комплекса организационно - экономических мероприятий, направленных на эффективное использование выделяемых на эти цели ресурсов. Первостепенное значение при этом имеет всесторонняя оценка используемых ЛС с учетом соотношения их эффективности, безопасности и стоимости.

Современной научной основой решения этой проблемы является использование методологии фармакоэкономических (ФЭК) и фармакоэпидемиологических (ФЭП) исследований (Воробьев П.А., Куликов А.Ю., Лопатин П.В., Максимкина Е.А., Петров В.И., Сбоева С.Г., Солонинина А.В., Ягудина Р.И. и др.).

Такие исследования в последние несколько лет получили широкое развитие. В настоящее время в нашей стране сформирован общий и продолжает формироваться специальный методический аппарат ФЭК и ФЭП. Имеется большое количество работ по ФЭК и ФЭП в кардиологии (Ольбинская Л.И. 1999, Белоусов Ю.Б. 2000, Леонова М.В. 2002, Петров В.И. 2003, и др.), пульмонологии (Бекетов А.С. 2002, Чучалин A.Г. 2001 и др.), психиатрии, неврологии и наркологии (Гурович И.Я. 1999, Любов Е.Б., 2002, Гехт А.Б. 2002, Мослов С.И. 2002, Васькова Л.Б. 2004 и др.), урологии (Лазебник Л.Б., Сбоева С.Г. 2000) и т.д. Однако ФЭК и ФЭП подходы в онкогематологии раскрыты недостаточно (Герасимов В.Б. 2001, Моисеева Т.Н. 2005).

Одним из распространенных онкогематологических заболеваний является лимфогранулематоз (ЛГМ; 16,8% из всех гемобластозов) (Воробьев А.И. 2003). Течение, исходы и подходы к фармакотерапии ЛГМ характеризуются рядом особенностей которые требуют разработки специальных методических подходов к совершенствованию лекарственного обеспечения на основе ФЭК и ФЭП исследований (Волкова М.А. 2001, Демина Е.А. 2004, Капланов К.Д. 2005, Urba W. 1992, Brandt L. 2001, Connors J.M. 2001, Diehl V. 2003).

В нашей стране до сих пор не проводились целенаправленные исследования, посвященные ФЭК и ФЭП ЛГМ.

В связи с этим актуальна и целесообразна разработка научных подходов к совершенствованию лекарственного обеспечения больных ЛГМ на основа ФЭК и ФЭП исследований

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является разработка методических подходов к совершенствованию лекарственного обеспечения больных ЛГМ, на основе данных ФЭК и ФЭП исследований.

Для достижения поставленной цели были последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить информационный материал, отражающий текущие изменения в подходах к лечению ЛГМ и данные о проведенных ФЭК исследованиях ЛГМ;
2. Проанализировать современные теоретические и методические подходы к проведению ФЭК и ФЭП исследований и разработать программу проведения комбинированного ретроспективного ФЭК и ФЭП исследования ЛГМ;
3. Изучить медико-демографический состав больных ЛГМ на основе данных статистической отчетности о состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения; определить тенденции основных эпидемиологических показателей и разработать рекомендации по совершенствованию форм статистической отчетности о состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения в части ЛГМ с учетом современных подходов к классификации и лечению данного заболевания;
4. Провести ретроспективный анализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) и ретроспективное «когортное» ФЭП исследование лечения ЛГМ и определить эффективность различных схем полихимиотерапии (ПХТ) ЛГМ;
5. Провести анализ затрат на лечение ЛГМ и рассчитать затраты на лечение ранних и продвинутых стадий, основную и вспомогательную фармакотерапию, при использовании различных схем ПХТ ЛГМ, определить приоритетные направления в снижению затрат;
6. Провести сравнительное ФЭК исследование ПХТ ЛГМ и определить ФЭК преимущества различных схем ПХТ ЛГМ;
7. Разработать и апробировать методические подходы к определению потребности в ЛС для лечения больных ЛГМ на основе данных ФЭК и ФЭП исследований;
8. Провести анкетирование врачей-онкогематологов с целью выявления основных отклонений от рекомендуемых схем ПХТ ЛГМ, анализа возможных причин этих отклонений и их оправданности.

Объект, предметы, материалы и методы исследования

Объектом настоящего исследования являются больные ЛГМ. Предметами исследования в рамках объекта исследования являлись эффективность, токсичность и затраты связанные с лечением больных ЛГМ, а также заболеваемость и смертность от ЛГМ в РФ, отклонения от рекомендуемых режимов ПХТ и объем лекарственного обеспечения больных ЛГМ.

Материалом исследования служили зарегистрированные отпускные цены производителей ЛС, медицинская документация (истории болезни), анкеты врачей-онкогематологов, формы статистической отчетности о состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения по злокачественным новообразованиям, опубликованные отчеты о клинических исследованиях различных схем ПХТ ЛГМ.

В ходе исследования использовали комплекс методов, включающий выкопировку данных, социологическое обследование (анкетирование), фармакоэкономические методы («затраты-эффективность», «минимизация затрат», «стоимость болезни»), фармакоэпидемиологические (исследование использования лекарственных средств, ретроспективное когортное исследование, опрос), статистические (статистическая оценка достоверности полученных результатов), эпидемиологические, общенаучные (группировка, типологизация, классификация, систематизация, анализ, синтез) и др.

Научная новизна

С использованием современных подходов разработаны и апробированы методические подходы к совершенствованию лекарственного обеспечения больных ЛГМ на основе ФЭК и ФЭП исследований и комплексная программа комбинированного ФЭК и ФЭП исследования, позволившая учесть особенности ЛГМ и научно обосновать выбор схемы полихимиотерапии (ПХТ) с позиции эффективности и стоимости, определить структуру затрат на ведение больных ЛГМ и выявить основные точки приложения мероприятий по снижению затрат, а также определить потребность в ЛС, используемых для лекарственного обеспечения больных с ранними и продвинутыми стадиями ЛГМ на основании данных о заболеваемости ЛГМ.

В ходе разработки программы исследования сформирована Марковская модель ЛГМ, отражающая течение и исходы ЛГМ и используемая с целью определения критериев эффективности и видов затрат, которые были учтены в ходе исследования.

По результатам комбинированного ФЭК («затраты-эффективность») и ФЭП (ретроспективное «когортное») исследования схем ПХТ больных с генерализованными стадиями ЛГМ определена схема ПХТ применение которой оправдано с экономической и клинической точки зрения (BEACOPP-14).

В результате комплексного анализа выкопировок из историй болезни и мнения врачей-онкогематологов с применением социологических методов выявлены основные отклонения от рекомендуемых схем ПХТ, их возможные причины и мероприятия, направленные на уменьшения количества отклонений.

Практическая значимость диссертации и внедрение результатов исследования

Результаты работы Толкушина А.Г. использованы при обосновании целесообразности закупок для государственных нужд вместо дорогостоящих импортных препаратов отечественных аналогов, не уступающих им по эффетивности и качеству. Данные обоснования были учтены при формировании перечня жизненно-необходимых и выжнейших лекарственных средств, утверждаемого Правительством РФ, а также в рамках программы ДЛО (Акт о внедрении положений диссертационной работы № 2-5а/52 от 08 мая 2007 г., подписанный президентом ассоциации «РОСМЕДПРОМ», профессором Калининым Ю.Т.).

Положения диссертационной работы Толкушина А.Г. использованы при разработке стандарта лечения больных ЛГМ, внедрение и использование которого в практике работы врачей-онкогематологов позволит повысить эффективность лечения (уменьшить количество рецидивов и рефрактерных форм) в региональных лечебных учреждениях и снизить расходы на лечение осложнений ЛГМ (Справка о внедрении результатов диссертационной работы, подписанная заместителем директора ГУ ГНЦ РАМН по научным вопросам Кочемасовым В.В.).

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах: управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (Акт о внедрении утвержден проректором по учебной работе ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» А.С. Созиновым), управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии Росздрава (Акт о внедрении утвержден проректором по учебной работе Пермской государственной фармацевтической академии К.Д. Потемкиным), организации и экономики фармации ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» (Акт о внедрении утвержден ректором ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» Е.Н. Вергейчик), гематологии и интенсивной терапии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (Акт о внедрении утвержден проректором по учебной работе РМАПО В.Е. Щетининым).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены на XII и XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2007), в рамках научной программы XII Международной специализированной выставки «Аптека-2005» (Москва, 2005), 9-м Ежегодном европейском конгрессе ISPOR (Copenhagen, 2006), конференции НИИ фармации ММА им. И.М.Сеченова «Современные подходы к проведению фармакоэкономических исследований» (Москва, 2007), 12-м Ежегодном международном конгрессе ISPOR (Arlington, 2007) и Объединенной научной конференции кафедр Организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Факультета управления здравоохранением ММА им. И.М. Сеченова, Организации и экономики фармации Фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова, лаборатории Фармакоэкономики НИИ Фармации ММА им. И.М. Сеченова, ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Москва, 2007)), а также представлены на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. Совершенствование службы крови и обеспечение безопасности препаратов и компонентов донорской крови» (Ташкент, 2005), Конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005), XIII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XIII Международной специализированной выставке «Аптека-2006» (Москва, 2006), Конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006).

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 15 публикациях.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований фармацевтического факультета и факультета управления здравоохранением ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова и является фрагментом комплексных тем Кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств: «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований». Номер её государственной регистрации: 01.2006.06352.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, иллюстрирована 19 рисунками.

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, 3 глав, включающих обзор литературы, разработку методики исследования и описания результатов собственного исследования, выводов, списка литературы и 3 приложений. Список литературы содержит 222 источников, из которых 115 представлено работами отечественных и 107 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

Результаты анализа эпидемиологических показателей ЛГМ.

Результаты ФЭК и ФЭП анализа различных схем ПХТ продвинутых стадий ЛГМ.

Результаты анализа отклонений от рекомендуемых схем ПХТ ЛГМ.

Методические подходы к проведению комплексного исследования фармакотерапии ЛГМ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении обоснована актуальность изучаемой проблемы, сформулированы цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость работы, изложены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе «ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА И ПОДХОДОВ К ЕЁ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ» кратко изложены подходы к классификации, стадированию и стратификации больных ЛГМ, перечислены ЛС (более 30) и схемы ПХТ (более 20) используемые для лечения ЛГМ, определены возможные исходы (показатели эффективности) и виды токсичности лечения ЛГМ; а также представлен аналитический обзор и критическая характеристика научных публикаций о проведенных ФЭК и ФЭП исследованиях ЛГМ, обнаруженных в ходе литературного поиска по крупнейшим международным (MedLine/PubMed) и российским («Российская медицина») научным информационным базам данных, а также в результате скрининга тезисов конгресса «Человек и лекарство» за период с 2003 по 2006 гг.

В результате поиска по различным ключевым фразам в базе данных MedLine/PubMed, содержащей более 15 миллионов библиографических ссылок, было обнаружено 5 публикаций по отдельным ФЭК аспектам ЛГМ: стоимости единицы QALY различных типов ЛГМ; лечения рецидивов ЛГМ и неходжкинских лимфом; применения стратификации, подходов к лечению ранних стадий ЛГМ; компьютерной томографии в ходе наблюдения за пациентами,прошедшими лечение ЛГМ.

В базе данных «Российская медицина», содержащей около 700 тысяч библиографических записей, соответствующие теме исследования литературные источники не обнаружены.

В результате скрининга тезисов конгресса «Человек и лекарство» (всего более 8 тыс. тезисов) обнаружено 2 публикации исследователей из Саратовского ГМУ, посвященных ФЭК аспектам диагностики ЛГМ в условиях стационара и ФЭК анализу лечения больных ЛГМ в условиях гематологического стационара СГМУ.

По результатам проведенного информационного поиска сделано заключение о недостаточности ФЭК и ФЭП исследований ЛГМ и необходимости проведения таких исследований.

Во второй главе «МЕТОДИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОВЕДЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА» подробно описаны материалы и методы исследования.

С учетом теоретических основ и методического аппарата ФЭК и ФЭП, адаптированного к целям и задачам настоящего исследования, для определения главных направлений и обеспечения управляемости процессом сбора и переработки информации, а также с целью соблюдения принципа последовательности, разрабатывали комплексную программу исследования с детализацией каждого этапа исследования и иллюстрацией алгоритма в виде блок-схемы древа целей. Алгоритм исследования включал 3 основных этапа: 1-сбор данных, 2 – обработка (анализ) данных, 3- формирование выводов.

В зависимости от вида данных, которые получали и обрабатывали в процессе исследования, выделяли основные направления исследования: 1- эпидемиологический анализ, 2- анализ эффективности и токсичности схем ПХТ ЛГМ, 3- анализ затрат, 4- Анализ «затраты-эффективность», 5-Анализ потребности в ЛС для лечения больных ЛГМ, 6- Анализ отклонений от рекомендуемых схем ПХТ ЛГМ.

Сбор эпидемиологических данных о заболеваемости и летальности от ЛГМ проводился на основе информации государственной статистической отчетности о состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения в России (формы №7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями» и №35 «Отчет о больных злокачественными новообразованиями») с использованием сплошного ретроспективного документального научного наблюдения, которое характеризовалось целенаправленностью, планомерностью и стандартизацией сбора информации с применением специального компьютерного программного обеспечения (база данных «Медстат»). Оценивали абсолютные (количество случаев) и относительные (соотношения и доли) показатели, а также динамику получаемых показателей за период с 1994 по 2004 гг.

В ходе разработки программы исследования учитывали особенности фармакотерапии ЛГМ.

Так, в частности, для лечения ЛГМ рекомендуется применять определенные схемы полихимиотерапии, представляющие собой несколько эмпирически подобранных цитостатических ЛС, вводимых в определенных дозах и в конкретные сроки.

Известно более 20 разных схем ПХТ ЛГМ, но в настоящее время используется около 6. Так, в частности, для лечения ранних стадий ЛГМ, в соответствии с международным консенсусом, рекомендуется использовать схему ABVD. Наиболее эффективными современными схемами ПХТ генерализованных стадий ЛГМ являются COPP-ABVD, BEACOPP-I, -II и -14:

• COPP-ABVD: чередование циклов СОРР и АВVD. COPP: циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, дакарбазин 375мг/м2 в/в в 1 день, преднизолон 40 мг/м2 с 1-го по 14-й день ежедневно. Интервал между курсами 2 недели. ABVD: доксорубицин 25 мг/м2 в 1-й и 14-й дни, блеомицин 10 мг/м2 в 1-й и 14-й дни, винбластин 6 мг/м2 в 1-й и 14-й дни, дакарбазин 375 мг/м2 в 1-й и 14-й дни. Интервал между курсами 2 недели.

• BEACOPP-I (-II): циклофосфан 650 (1250 ) мг/м2 в/в в 1- й день, доксорубицин 25 (35) мг/м2 в/в в 1- й день, этопозид 100 (200) мг/м2 в/в в 1- 3 дни, дакарбазин 375мг/м2 в/в в 1 день, преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-14 дни, винкристин 1,4 мг/м2 в/в на 8- й день, блеомицетин 10 мг/м2 в/в на 8- й день, (филграстим 5 мкг/кг в/в с 9-го дня цикла). Каждый следующий курс начинается на 22 день после начала предыдущего.

• BEACOPP-14: Дозы ЛС как в BEACOPP-I но каждый следующий курс начинается на 15 день после начала предыдущего и требуется назначение филграстима.

Вследствие того, что дозы цитостатических ЛС в схемах ПХТ пересчитываются па площадь поверхности тела (ППТ) больных ЛГМ, а также исходя из того, что ППТ больных ЛГМ может отличаться от ППТ среднестатистического здорового человека вследствие наличия симптома снижения веса, отдельно рассчитывали среднюю площадь поверхности тела больных ЛГМ, проходивших лечение в ГНЦ РАМН с 2002 по 2004 гг. Она составила 1,77±0,037м2 (n=182, =0,95).

Характерной особенностью цитостатической фармакотерапии больных ЛГМ, которую необходимо учитывать при проведении ФЭК и ФЭП исследований является её токсичность, требующая применения вспомогательных ЛС: противорвотные ЛС - перед введением цитостатиков (ондансетрон в/в 8 мг, трописетрон в/в 6 мг), противоязвенные ЛС - в дни приема преднизолона (ранитидин внутрь 150мг 2р/д, фамотидин внутрь 20мг 2 р/д), аллопуринол 100мг 3 р/д, панангин (калия и магния аспарагинат) 1-2 таб. 3 р/д.

Для иллюстрации особенностей течения и исходов ЛГМ, а также для определения видов затрат и показателей эффективности фармакотерапии ЛГМ разрабатывали Марковскую модель ЛГМ, состоящую из Марковских состояний, Марковских переходов, проводимого лечения и показателей эффективности, наиболее часто оцениваемых в клинических исследованиях ЛГМ (рис. 2).

Так в частности, эти показатели были оценены германской группой по изучению ЛГМ в ходе клинического исследования современных схем ПХТ больных с продвинутыми стадиями ЛГМ.

С целью интерпретации ФЭК данных в ходе дальнейшего исследования возможно введение специального показателя эффективности по аналогии с качественно-сохраненными годами жизни (QALY) и годами жизни без инвалидности (DALY) – годы жизни свободные от неудач лечения (ГЖСНЛ).

Рис. 2. Марковская модель ЛГМ^[1]

С целью получения недостающих данных о частоте ранних неудач лечения и рецидивов, необходимых для расчета затрат в фармакоэкономическом исследовании проводили ретроспективное «когортное» ФЭП исследование медицинской документации всех больных ЛГМ с впервые в жизни установленным диагнозом ЛГМ с 1990 по 2006 гг. (N = 446) с применением специального компьютерного программного обеспечения.

С целью описания социально-демографического портрета больного ЛГМ исследуемый контингент анализировали в разрезе пола, возраста, образования, социального статуса, типа населенного пункта проживания. Выявлено, что среди больных ЛГМ преобладают работающие и учащиеся в возрасте 20-30 лет, проживающие в городе.

Анализ исследуемого контингента в разрезе клинических стадий выявил преобладание продвинутых стадий ЛГМ.

В ходе анализа затрат с применением специально разработанных алгебраических формул отдельно рассчитывали затраты на лечение собственно ЛГМ, а именно на цитостатическую полихимиотерапию, вспомогательную фармакотерапию и колониестимулирующие факторы, и лечение осложнений, ранних и поздних неудач лечения, а также косвенные затраты, связанные со смертью пациентов.

В связи с тем, что все больные, проходившие лечение в ГНЦ РАМН, получали одинаковый объем медицинских услуг и лабораторно-диагностических процедур согласно «Протоколу обследования» в ходе сравнительного ФЭК исследования не учитывали затраты, связанные с этими технологиями.

Расчет затрат базировался на данных о возмещаемых ценах ЛС, представленных в Приказе Росздравнадзора от 30 декабря 2005 г. №2943-Пр/05 «О ценах на препараты, включенные в программу ДЛО в 2005 году» и Приказе Росздравнадзора от 22.12.2004 г. N 660-Пр/04 «Об установлении торговых надбавок», о розничных ценах доступных на сайте www.medlux.ru (для расчета стоимости филграстимов), данных планово-экономического отдела ГУ ГНЦ РАМН о стоимости ВПХТ с АТКМ, относящихся к высокотехнологичным видам медицинской помощи, и данных Госкомстата (для расчета косвенных затрат).

После суммирования затрат и определения приоритетных направлений в их снижении переходили к анализу «затраты-эффективность». Рассчитывали коэффициент «затраты-эффективность» (CER) и «приращения» (CERincr), а также применяли графический метод. Для доминирующих альтернатив рассчитывали потребность в ЛС.

В заключении проводили анализ отклонений от рекомендуемых схем ПХТ на основе ИМД и данных анкетирования.

В третьей главе «КОМБИНИРОВАННОЕ РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ» представлены результаты проведенного комбинированного исследования.

В ходе анализа эпидемиологических показателей определяли: заболеваемость злокачественными лимфомами по России в целом (11476 случаев или 8,0 на 100 тыс. населения в год, что составляет около половины всех онкогематологических заболеваний), её структуру в разрезе возраста (рис. 3), составляющих нозологий (более половины приходится на лимфосаркому, ретикулосаркому или другие лимфомы, около 30% - на ЛГМ и около 20% - на множественную миелому или иммунопролиферативные новообразования) и стадий (примерно половину составляют пациенты, у которых заболевание выявлено в начальных (I-II) стадиях, и половину – пациенты, у которых заболевание выявлено в запущенных стадиях (III-IV)); годичную летальность (26%), соотношение заболевших и умерших (1:2), а также динамику изучаемых показателей.

Рис. 3. Возрастная структура злокачественных лимфом и лимфогранулематоза в России (по данным 2004 г.)

Выявлены тенденции к увеличению: заболеваемости (в среднем на 2,1% в год) в основном за счет неходжкинских лимфом, доли больных ЛГМ в возрасте 20-24 лет (и снижению в возрасте 60-69 лет), доли запущенных стадий, количества больных стоящих на учете в ЛПУ (в среднем на 2,6 тысяч человек в год) в том числе стоящих на учете более 5 лет.

Резюмируя полученные в ходе анализа эпидемиологической ситуации данные, можно заключить, что при достаточно высокой распространенности, летальности и недостаточной эффективности лечения больных злокачественными лимфомами в России имеется положительная динамика эпидемиологических показателей.

Следует отметить, что оценить эпидемиологические показатели ЛГМ, а также использовать статистические данные для планирования объема лекарственного обеспечения не представляется возможным вследствие того, что ЛГМ не выделен в отдельную позицию в форме №35 «сведения о больных злокачественными новообразованиями», а объединен с другими нозологиями, имеющими различные подходы к лечению, в «злокачественные лимфомы»

В ходе анализа эффективности выявлено, что для лечения ранних стадий ЛГМ в соответствии с международным консенсусом применяется схема ABVD. Наиболее эффективными схемами ПХТ продвинутых стадий ЛГМ являются схемы BEACOPP-II и BEACOPP-14 (таб. 1).

Таблица 1

Эффективность схем ПХТ больных с продвинутыми стадиями ЛГМ

Показатель	COPP-ABVD	BEACOPP-I	BEACOPP-II	BEACOPP-14
ОВ (3 года) 1	86%	91%	92%	97%
ЧПР1	85%	95%	96%	94%
ВСНЛ (3 года) 1	70%	79%	89%	90%
Прогрессия 2	6,3%	6,1%	0,9%	03
Резистентность 2	13,7%	12,2%	1,8%	03
Ранний рецидив 2	6,3%	0%	1,8%	03
Поздний рецидив 2	9,5%	0%	0%	03

1- по данным GHSG; 2- по данным ГНЦ РАМН; 3- схема BEACOPP-14 применяется в ГНЦ РАМН с 2006 г.

В ходе анализа затрат были определены схемы ПХТ, требующие наибольших (BEACOPP-II), наименьших (BEACOPP-I) экономических затрат и занимающие промежуточное положение (COPP-ABVD и BEACOPP-14),, а также определена структура затрат (рис. 4).

Выявлено, что основной вклад (около 70%) в итоговую стоимость при использовании наиболее эффективных схем ПХТ вносят затраты на колониястимулирующие факторы (филграстим). Поэтому они должны являться ведущими точками приложения мероприятий по снижению затрат.

Рис. 4. Результаты анализа затрат

На момент проведения исследования, в соответствие с приказом Росздрвнадзора от 30.12.2005 №2943-Пр/05 «О ценах на препараты, включенных в программу ДЛО в 2005 году» сведи препаратов с МНН филграстим фигурировал только нейпоген (Хоффман-ля-Рош, Швейцария).

Однако в 2006 г. в РФ зарегистрирован российский дженерик нейпогена лейкостим (Биокад, Россия), имеющий равную с оригинальным препаратом клинически доказанную эффективность.

При сравнении стоимости эквивалентной дозы Нейпогена и Лейкостима (на основе розничных цен московских аптек по данным сайта medlux.ru) выявлено, что стоимость Лейкостима на 30% меньше Нейпогена.

В результате расчета установлено, что при замене Нейпогена на Лейкостим общие стоимости всех 4 схем ПХТ становятся сопоставимы (рис. 5).

Таким образом, при замене Нейпогена на Лейкостим более доступным становится современные высокоэффективные схемы BEACOPP-14 и BEACOPP-II.

Рис. 5. Результаты замены нейпогена на лейкостим

На следующем этапе исследования проводили сопоставление затрат и эффективности. Данные наносили в виде точек в системе координат «затраты-эффективность» и определяли преимущественные схемы ПХТ и места где имеется ситуация «дороже-эффективнее» и необходимо проведение дополнительных исследований, с применением таких методов как «готовность платить» и «анализа приращений» и определять «относительную доминанту» (рис. 6).

Рис. 6. График «затраты-ффективность»

Как видно из представленных на рис. 6 данных, при применении в качестве колониестимулирующего фактора Нейпогена, дополнительные исследования необходимо проводить при сопосталении схем BEACOPP-I и BEACOPP-II, BEACOPP-I и BEACOPP-14, COPP/ABVD и BEACOPP-II. При замене Нейпогена на лейкостим, наиболее оптимальной с позиции фармакоэкономики оказывается схема BEACOPP-14.

Таким образом, при замене Нейпогена на Лейкостим фармакоэкономически обоснованным становится использование современной схемы BEACOPP-14. Применение дополнительного методического аппарата может понадобиться при выборе между схемой BEACOPP-II и BEACOPP-I.

Внедрение отечественного препарата Лейкостима в клиническую практику позволит существенно повысить доступность современных высокоэффективных методов лечения ЛГМ для широкого круга российских пациентов.

Рассчитанные значения коэффициента «затраты-эффективность» (CER) подтвердили положения, полученные в ходе анализа с применением графического метода (таб. 2).

Таблица 2

Результаты анализа «затраты-эффективность»

схема ПХТ	Эффектив-ность, ГЖСНЛ, лет на 100 чел	Затраты на 100 чел., млн. руб.		CER, стоимость одного года жизни свободного от неудач лечения, млн. руб.
		Нейпоген	Лейкостим	Нейпоген	Лейкостим
COPP/ABVD	210	20,3874	20,3874	0,0971	0,0971
BEACOPP-I	237	14,1201	14,1201	0,0596	0,0596
BEACOPP-II	267	23,247	18,8013	0,0871	0,0704
BEACOPP-14	270	17,9419	14,2371	0,0665	0,0527

Полученные на предыдущих этапах исследования данные легли в основу анализа потребности в ЛС.

Рассчитали количество упаковок каждого ЛС в зависимости от дозировки отдельно для лечения ранних (схема ABVD) и продвинутых (BEACOPP-14) стадий ЛГМ.

Зная среднее количество больных с ранними и продвинутыми стадиями ЛГМ возможно рассчитать среднегодовую потребность в ЛС для лечения ЛГМ. Эти данные могут быть использована при планировании лекарственного обеспечения в конкретном регионе РФ или учреждении здравоохранения.

С целью определения, характеристики, а также выявления возможных причин отклонений проводили комплексный анализ, включающий выкопировку данных из историй болезней больных с разившимися неудачами лечения и изучение мнения врачей-онкогематологов из разных регионов России с применением анкетирования.

На первом этапе, с целью описания характера имеющихся отклонений, проводили группировку (типологизацию) формулировок отклонений в 6 групп: редукция доз цитостатических ЛС, увеличение интервалов между циклами полихимиотерапии (ПХТ), непрограммные курсы ПХТ (не входящими в какие-либо известные рекомендации), отказ ЛПУ от больного, монотерапия преднизолоном или применение нетрадиционной медициной.

На следующем этапе проводили анкетирование врачей-онкогематологов. Выявлено, что в практике большинства (77%) врачей-онкогематологов имеют место отклонения от стандартных схем ПХТ. Из них 13% приходится на редукцию доз ЛС, 34% - на увеличение интервала между циклами ПХТ и 30% - на вынужденную замену одних ЛС, другими. Отметим, что в анкету не были включены такие ответы как отказ от лечения со стороны ЛПУ.

По мнению врачей-онкогематологов основными причинами являются: отсутствие необходимых ЛС в аптеке (50%), побочные эффекты ЛС (33%) и высокая стоимость ЛС (10%). В качестве своего варианта ответа врачи предлагали такие как недисциплинированность пациентов, несвоевременная явка пациента из области на госпитализацию.

При этом более 88% врачей-онкогематологов считает неоправданными отклонение от стандартных схем ПХТ.

Возможной мерой противодействия отклонениям от рекомендуемых схем является разработка стандарта лечения больных ЛГМ, а также планирование объема лекарственного обеспечения больных ЛГМ, методические подходы к определению которого на основе данных ФЭК и ФЭП исследований представлены во второй и третьей главах диссертации.

Выводы

1. Разработана комплексная структурированная программа комбинированного ФЭК и ФЭП исследования ЛГМ, направленного на совершенствование лекарственного обеспечения больных ЛГМ, и включающая в себя все этапы исследования, используемые источники, методы сбора и обработки информации. В ходе разработки программы сформирована Марковская модель ЛГМ.
2. Проанализированы эпидемологические показатели ЛГМ и других лимфом на основе данных форм федерального статистического наблюдения № 7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями» и № 35 «Сведения о больных злокачественными новообразованиями». Выявлено, что при достаточно высокой распространенности, летальности и недостаточной эффективности лечения больных злокачественными лимфомами в России имеется положительная динамика эпидемиологических показателей, а также слабовыраженная тенденция к увеличению заболеваемости ЛГМ среди пациентов репродуктивного и трудоспособного возраста, что делает проблему лечения ЛГМ и ФЭК оценку различных подходов к лечению ЛГМ особенно актуальной.
3. Анализ эффективности, проведенный на основе РКИ и данных собственного «когортного» ФЭП исследования ПХТ продвинутых (генерализованных) стадий ЛГМ (СOPP/ABVD, BEACOPP-I, BEACOPP-II и BEACOPP-14) в ГНЦ РАМН выявил клинические преимущества современных схем ПХТ (BEACOPP-14 и BEACOPP-II).
4. В результате анализа затрат определены схемы ПХТ ЛГМ, требующие наименьших (BEACOPP-I) и наибольших (BEACOPP-II) затрат. Возможное направление в снижении затрат при лечении ЛГМ эффективными схемами ПХТ заключается в использовании отечественных воспроизведенных ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью.
5. На основе проведенного сравнительного ФЭК исследования с использованием метода «затраты-эффективность» схем ПХТ больных с продвинутыми стадиями ЛГМ установлено, что схема BEACOPP-14 обладает ФЭК преимуществами.
6. Разработаны методические подходы к расчету потребности в ЛС больных ЛГМ с использованием данных ФЭК исследований, на основе которых рассчитан необходимый объем каждого ЛС для лечения больного ЛГМ с ранней или продвинутой стадией.
7. По данным социологического опроса врачей-онкогематологов и анализа медицинской документации больных, получавших на первых этапах заболевания лечение с отклонениями от рекомендуемых схем, выявлены наиболее частые отклонения (редукция доз ЛС, увеличение интервала между циклами ПХТ, замена одних ЛС, другими) и их возможные причины.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И., Толкушин А.Г. Оценка актуальности научных исканий в области рациональной экономически обоснованной фармакотерапии больных лимфогранулематозом // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (18-22 апреля 2005). –М., 2005. – с. 272.
2. Хабриев Р.У., Толкушин А.Г., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Использование фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических подходов к оптимизации фармакотерапии лимфогранулематоза / в книге «Организацинно-фармацевтические и фармакоэкономические аспекты рационального использования лекарств» - Пермь: ОЦНИТ Пермского государственного технического университета - 2005 – с. 77-85.
3. Толкушин А.Г., Огрызко Е.В., Ягудина Р.И., Моисеева Т.Н., Хабриев Р.У. Анализ некоторых эпидемиологических показателей лимфатических опухолей за 2004 год на территории Российской Федерации // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. Совершенствование службы крови и обеспечение безопасности препаратов и компонентов донорской крови» (13-14 октября 2005). – Ташкент, 2005 - с. 88.
4. Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Толкушин А.Г., Ягудина Р.И. Фармакоэкономический анализ лечения продвинутых стадий лимфогранулематоза с использованием метода «стоимость-эффективность» // Материалы II Всероссийского съезда фармацевтических работников (5-7 июня 2005; Сочи). – Сочи, 2005. – с. 151-153.
5. Моисеева Т.Н., Толкушин А.Г., Ягудина Р.И., Хабриев Р.У. Об актуальности фармакоэкономических исследований при лимфогранулематозе // Материалы научной программы XII Международная специализированная выставка «Аптека – 2005» (25-28 октября 2005; Москва). – М., 2005 – с. 62-63.
6. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Фармакоэкономический анализ схем полихимиотерапии продвинутых стадий лимфогранулематоза на основе данных клинических исследований // Клиническая фармакология и терапия – 2005 - № 4 (приложение) – с. 109-110 (Тезисы I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (12-14 октября 2005; Казань))
7. Хабриев Р.У., Толкушин А.Г., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Анализ затрат на фармакотерапию больных с впервые выявленным диагнозом лимфогранулематоз, получавших програмное и непрограмное лечение // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (3-7 апреля 2006; Москва). – М., 2006. – с. 733.
8. Толкушин А.Г., Огрызко Е.В., Ягудина Р.И., Моисеева Т.Н., Хабриев Р.У. Анализ заболеваемости и контингенов больных "злокачественными лимфомами" в Российской Федерации в 2004 году // Вопросы онкологии - 2006 - Том 52 - № 4 - стр. 392-397
9. Tolkushin A.G., Yagudina R.I., Moiseeva T.N., Habriev R.U. Retrospective comparative pharmacoeconomic analysis of various treatment schemes in patients with advanced Hodgkin’s disease // Value in health – 2006 - Vol. 9. - # 6 – p. A282 (Contributed Presentation Abstracts of ISPOR 9th Annual European Congress (28-31 October 2006; Copenhagen, Danmark))
10. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Анализ отклонений от стандартных схем полихимиотерапии лимфогранулематоза // Материалы научной программы XIII Международной специализированной выставки «Аптека – 2006»: (24-27 октября 2006; Москва). – М., 2006. – с. 107-108.
11. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Анализ ассортимента и частоты назначения лекарственных средств, применяемых для вспомогательной фармакотерапии лимфогранулематоза // Биомедицина – 2006 - № 4 – с. 50-51. (Материалы Научно- практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» (16-17 октября 2006; Ростов-на-Дону))
12. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Использование лекарственных средств при лечении больных лимфогранулематозом //Фармация - 2006 - №5 – с. 23-26.
13. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Фрамакоэкономический анализ полихимиотерапии больных лимфогранулематозом // Материалы международного конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (18-19 декабря 2006). – М., 2006. – с. 219-220
14. Толкушин А.Г., Хабриев Р.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И. Анализ потребности в лекарственных средствах, входящих в схемы полихимиотерапии больных с впервые установленным диагнозом ранних стадий лимфогранулематоза // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007). –М., 2007. – с. 226-227.
15. Tolkushin A.G., Khabriev R.U., Moiseeva T.N., Yagudina R.I. Analysis of drug requirement for treatment advanced Hodgkin’s desease // Value in health – 2007 - Vol. 10. - # 3 – p. A133 (Contributed Presentation Abstracts of ISPOR 12th Annual International Meeting (19-23 May 2007; Arlington, VA, USA))

---

^[1] Под «неудачей» лечения понимается: прогрессирование в процессе лечения, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины. Под «ранней неудачей» лечения понимается: прогрессирование в процессе лечения, ранний рецидив, резистентность к проводимому лечению. ВПХТ+АТКМ – высокодозная ПХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга;