Разработка состава, технологии и стандартизации воспроизведенных таблетированных препаратов атенолола-акри, микозорала и диазолина.

На правах рукописи

АВАКЯН СЕРЯН БЕНИКОВИЧ

Разработка состава, технологии и стандартизации воспроизведенных таблетированных препаратов

Атенолола-Акри, Микозорала и Диазолина.

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва - 2007

Диссертационная работа выполнена в Центре научных исследований и разработок ОАО «АКРИХИН» и Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАХСН

Научный руководитель:

Профессор, доктор фармацевтических

наук Сокольская Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук,

профессор Краснюк Иван Иванович

- доктор химических наук, профессор Скачилова Софья Яковлевна

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук

Защита состоится «14» мая 2007 г в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г.Москва, ул. Грина, 7

Автореферат разослан «12» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук А.И.Громакова

Актуальность темы.

Важнейшей задачей современной фармацевтической науки является разработка новых и совершенствование существующих лекарственных препаратов. Успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых оригинальных лекарственных средств, но и с разработкой оптимального состава и технологии уже применяемых в медицине лекарственных препаратов.

В последние годы под влиянием различных факторов фармацевтический рынок России интенсивно меняется. За счет жестких правил оценки безопасности, биоэквивалентности и клинических испытаний лекарственных форм на основе новых лекарственных субстанций продвижение препарата на фармацевтическом рынке составляет в среднем от 10 до 15 лет. Поэтому актуальны исследования и разработки по оптимизации состава и технологии лекарственных препаратов хорошо известных и проверенных лечебной практикой лекарственных веществ. В связи с этим на фармацевтическом рынке, как в России, так и в других странах, происходит расширение ассортимента лекарственных препаратов за счет воспроизведенных лекарств (дженериков). Так объем воспроизведенных лекарственных препаратов в мире составляет: в Германии – 35 %, в Великобритании – 55 %, в Польше – 61 %, России – 78%.

В промышленно-развитых странах выпуск дженериковых препаратов стимулируется на государственном уровне. Кроме того, использование широкого ассортимента вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений (ВМС), позволяет производителям улучшить биофармацевтические характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов путем создания современных терапевтических систем доставки лекарственных веществ. Применение природных и синтетических ВМС в производстве лекарств открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением и направленным транспортом лекарственного вещества.

В целом создание дженерика (генерика) существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом, поэтому дженерик всегда значительно дешевле, а лечиться высококачественным дженериком гораздо выгоднее, чем оригинальным дорогостоящим препаратом.

Таким образом, рассматривая данную проблему с учетом достоинств генерических лекарственных препаратов, становится очевидна перспектива их дальнейшего производства, тем более что доля непатентованных препаратов на мировом рынке с каждым годом увеличивается. Поэтому разработка оптимальной технологической схемы производства воспроизведенных препаратов и улучшение их технологических и биофармацевтических свойств с помощью новых высокомолекулярных соединений является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство отечественных твердых дозированных лекарственных форм на основе атенолола, кетоконазола и диазолина. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанций атенолола, кетоконазола и диазолина;
2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ;
3. Разработать рациональную технологию получения таблеток на основе атенолола, кетоконазола и диазолина; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;
4. Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения. Обосновать выбор методов оценки качества полученных препаратов по разделам «Подлинность», «Количественное определение», «Посторонние примеси»;
5. Изучить стабильность таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина для обоснования срока годности;
6. Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (ФСП и опытно-промышленные регламенты);
7. Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратами сравнения, предложенными Институтом доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств;
8. Оценить экономическую эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена необходимость определения физико-химических и технологических свойств действующих субстанций и вспомогательных веществ для разработки технологии получения таблеток.

Разработаны оригинальные составы и технология получения таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина с использованием вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками.

Установлены оптимальные условия проведения анализов и разработаны методики для оценки качества полученных препаратов и их стандартизации по показателям «Подлинность», «Посторонние примеси», «Однородность дозирования», «Количественное определение».

Установлены профили по тесту «растворение» разработанных таблеток и импортных аналогов.

Разработка таблетированных лекарственных форм атенолола-Акри, микозорала и диазолина выполнена на уровне изобретений (патенты РФ № 2256447, 2005г. «Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета-адреноблокатора»; № 2266745, 2005г., «Противогрибковая фармацевтическая композиция» и № 2264814, 2005г., «Антигистаминная фармацевтическая композиция»).

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- Оптимальные составы и технология получения отечественных лекарственных препаратов - таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;

- Промышленные регламенты на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и 0,1 г; ПР 00480495-211-05», «Микозорал таблетки 0,2 г;

ПР 254/17/03» и пусковой регламент на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг; ПУР 00480495-272-05» ;

- ФСП-42-00174207-03 на таблетки «Атенолол-Акри», ФСП 42-00173894-03 на таблетки «Микозорал», ФСП 42-00175566-04 на таблетки «Диазолин».

- Эффективность препаратов, полученных по разработанной технологии, их токсикологические характеристики и биоэквивалентность на здоровых добровольцах сопоставимы с препаратами сравнения.

- Установлена экономическая эффективность разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина;

-исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных таблеток;

- методики контроля качества таблеток «Атенолола –Акри 0,05 г и 0,1 г», «Микозорала 0,2г» и «Диазолина 0,05 г и 0,1 г»;

- результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных таблеток;

- изучение профилей «растворения» активных веществ из разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами;

- результаты изучения доклинических исследований и сравнительной биоэквивалентности разработанных таблеток с импортными аналогами;

- оценка экономической эффективности разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на научно –практической конференции ГУ ВИЛАР (г. Москва, 2006г.), заседании Экспертного Совета ОАО «АКРИХИН» (г. Старая Купавна, 2006г.) и XII Конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005).

Связь выполненной работы с планом научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной программой «Импортозамещение» Центра научных исследований и разработок ОАО «АКРИХИН»

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы и получено 3 патента РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава1), трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 182 источника, в том числе 84 иностранных, приложений. Работа содержит 31 рисунок, 49 таблиц и 3 схемы.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основании обзора данных литературы проведен анализ рынка дженериковых препаратов, обоснована их роль в обеспечении населения эффективными лекарствами. Показана значимость вспомогательных веществ в производстве таблеток и влияние современных высокомолекулярных соединений на технологические и биофармацевтические свойства таблетированных препаратов; рассмотрены методы таблетирования и системы in vitro по высвобождению лекарственных веществ из таблеток.

Глава вторая содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований.

Глава третья посвящена разработке состава и технологии таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г. Изучены структурно-механические и технологические характеристики субстанций и таблеточных смесей. Изучено влияние вспомогательных веществ на процесс получения таблеток. На основании проведенных исследований были предложены оптимальные составы, отвечающих требованиям ГФ ХI и технологические схемы получения указанных таблеток с использованием метода влажного гранулирования. Представлены методики оценки качества и стандартизации таблеток Атенолола-Акри, Микозорала и Диазолина.

В четвертой главе изложены результаты исследования профилей «растворения», стабильности, токсичности, сравнительной биоэквивалентности и экономической эффективности разработанных таблеток и препаратов сравнения

Каждая глава имеет заключение, в котором дается анализ проведенных исследований.

Основное СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования.

При разработке состава и технологии получения таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г. использовали субстанции: атенолол, отвечающую требованиям НД 42-10458-99 фирмы «Копран Лимитед» Индия; кетоконазол, отвечающую требованиям НД 42-10696-00 фирмы «Global Bulk Drugs Fine Chemicals Ltd» Индия и диазолин (мебгидролин) - НД 42-10899-99 («Ерегиере» Италия).

Вспомогательные вещества, используемые при разработке составов таблеток, представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина

Наименование ингредиента	НД
Желатин	ГОСТ 11293-89
Поливинилпирролидон (коллидон 90F)	НД 42-8482-98
Натрия гликолята крахмал (Примогель)	НД 42-11282-00
Аэросил	ГОСТ 14922-77
Кальция фосфат двузамещенный	НД 42-11282-00
Кислота стеариновая	ГОСТ 9419-78
Крахмал картофельный	ГОСТ 7699-97 или НД 42-10337-99
Крахмал кукурузный	ГОСТ 7697-82, сорт высший
Лактоза	ОСТ 49-63-97 или ТУ 9229-128-04610209-2003
Тальк	ФС 42- 0066-01
Магния карбонат основной	ГФ СССР Х изд., ст. 388
Магния стеарат	ФС 42-1324-97
Крахмал прежелатинизированный Starch 1500	USP ХХVIII
Микрокристаллическая целлюлоза Avicel 102, Merck, «Профезим», «Вивапур» 102, 101; 200.	ВР 2001, ФС 42-3728-99 или ТУ 22331-107-05742755-96, USP ХХVIII.
Поливиниловый спирт	ФС 42-2299-85
Поливинилпирролидон низкомолекулярный для медицинских целей или «Повидон 8000», «Коллидон 25»	ФСП 42-0345-4368-03 или USP 28 НД 42-8790-98 или НД 42-1194-98
Пудра сахарная	ГОСТ 2294
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (примеллоза)	НД 42-11281-00
Вода очищенная	ФС 42-2619-97
Оксипропилметилцеллюлоза	USP ХХVIII
Оксипропилцеллюлоза	USP ХХVIII

Структурно-механические и технологические характеристики порошков, таблеточной массы и таблеток определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик. Форму и размер частиц определяли с помощью микроскопа МБИ-2б.

Сыпучесть определяли по массовой скорости истечения и углу естественного откоса. Наcыпная масса определялась на приборе с вибрирующей воронкой. Плотность порошков определяли пикнометрически. Расчет пористости проводили, исходя из значений плотности и насыпной массы. Определение внешней удельной поверхности проводили путем измерения воздухопроницаемости через слой спрессованного порош­ка при постоянном перепаде давления. Прессуемость определяли по величине нагрузки сжатия, с учетом формы и размеров таблеток. Определение остаточной влажности проводили ускоренным методом на влагомере термогравиметрическом инфракрасном МА 30 (Sartorius, Германия). Определение гранулометрического состава проводили ситовым методом.

Оценку качества таблеток проводили методами, описанными в ГФ ХI. При разработке методов количественного определения, однородности дозирования, посторонних примесей и теста «растворение» использовали методы: ТСХ, УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ. Процесс высвобождения действующих веществ из разработанных таблеток и таблеток сравнения изучали на приборах «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка» производства фирмы «Еrveka».

Исследования по определению микробиологической чистоты разработанных таблеток проведены в лаборатории микробиологии отдела контроля качества ОАО «Акрихин» в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XI, вып. 2, стр. 193 статьи «Испытания на микробиологическую чистоту» и «Изменение № 3».

Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента в соответствии с требованиями ГФ XI.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью выбора оптимальных технологий и состава таблеток Атенолола-Акри 0,05 г и 0,1 г, Микозорала 0,2г и Диазолина 0,05 г и 0,1 г.были изучены физико-химические и технологические свойства субстанций, которые показали, что исследуемые субстанции имеют неудовлетворительную прессуемость и сыпучесть. Поскольку эти свойства не обеспечивают нормативных требований к лекарственной форме «таблетки», то проведение исследований требует дополнительного введения различных вспомогательных веществ и использование технологических приемов.

В таблице 2 представлены результаты исследований технологических свойств субстанций.

Таблица 2.

Основные технологические характеристики субстанций

атенолола, кетоконазола и диазолина

		атенолол	кетоконазол	диазолин
Форма и размер частиц		Белые продолговатые кристаллы в виде удлиненных пластинок и их фрагментов	Белые кристаллы в виде многогранных пластинок и их фрагментов	Белый со слегка кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок в виде слоистых пластин
Фракционный состав		до 10 мкм - 30 %, от 10-50 мкм - 45 % более 50 мкм - 25 %.	до 10 мкм - 34,5 % 10-50 мкм - 64,2% 50 -100 мкм -1,3%	до 10 мкм - 98,0 % 10-50 мкм - 2,0 %
	Сыпучесть, г/с	0,8 ± 0,032	0,9 ± 0,02	0,9 ± 0,02
	Угол естественного откоса, °	53,7 ± 1,43	58,0 ± 1,53	59,0 ± 1,52
	Насыпная масса, г/см3	0,371 ± 0,023	0,425 ± 0,033	0,439 ± 0,024
	Прессуемость,К пр г/см	0,64 ± 0,016	0,71 ± 0,015	0,75 ± 0,018
	Плотность, г/см3	1,070 ± 0,05	1,062 ± 0,06	1,058 ± 0,05
	Влагосодержание, %	Не > 0,5	Не > 0,5	Не > 0,5
	Удельная поверхность, см/г	8200 ± 75	4880 ± 40	6300 ± 10
	Эквивалентный диаметр, мкм	5,0	9,0	7,0

С целью выбора оптимального состава и технологии получения лекарственных препаратов изучены технологические схемы таблетирования: влажное гранулирование и прямое прессование смеси компонентов. Оценку предложенных составов и технологии проводили по основным показателям качества таблеток согласно требованиям ГФ ХI. Препаратами сравнения служили «Атенолол таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы ЛаборМед Фарма С.А. Румыния, «Низорал таблетки» фирмы Янссен Фармацевтик, Бельгия и «Диазолина таблетки 50 мг и100 мг» фирмы «Фармак» Украина.

Высвобождение действующих компонентов изучали на приборах типа «лопастная мешалка» и «вращающаяся корзинка». Количество высвободившегося активного компонента в отобранных пробах определяли методом УФ-спектрофотометрии.

В исследованиях по разработке состава таблеток атенолола-Акри дозировкой 0,05 г в качестве наполнителя и разрыхляющих веществ были использованы микрокристаллическая целлюлоза и модифицированный крахмал 1500, улучшающий смачиваемость субстанции атенолола. Кроме того, МКЦ, введенная в состав таблеток в количестве 15-20% обеспечивает необходимую механическую прочность таблеток и улучшает сыпучесть таблеточной массы.

На основании изучения физико-химических и технологических свойств (сыпучесть, прессуемость) субстанции атенолола наиболее оптимальным для получения таблеток методом прямого прессования оказался состав, представленный в таблице 3.

Таблица 3.

Состав таблеток атенолола–Акри 0,05 г

Наименование компонентов	Содержание, г
1	2
Атенолол (НД42-10458-99)	0,050
Крахмал 1500 (USP ХХVIII)	0,1100
Микрокристаллическая целлюлоза (ФС 42-3728-99)	0,1240
Поливинилпирролидон(НД 42-8482-98)	0,0100
Аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77)	0,0030
Магния стеарат (ФС 42-1324-97)	0,0030
Масса таблетки:	0,300

Разработанные в результате проведённых исследований состав и технология получения таблеток атенолола-Акри с дозировкой 0,05 г легли в основу разработки таблеток с дозировкой 0,1 г. Однако, получить таблетки с дозировкой 0,1 г при таблетировании в промышленных условиях с более высокой прочностью по ранее разработанной технологии предложенного состава не удалось, так как наблюдалось залипание таблетной массы на поверхностях пресс-инструмента, кроме того поверхность таблеток оказывалась бугристой. В связи с этим были проведены исследования, в которых опробовались различные напол­нители и вспомогательные вещества, а также был использован метод влажного гранулирования, который был предложен и для таблеток 0,05 г в целях унификации.

В качестве увлажняющих агентов применяли растворы ПВП - 10 и 15 %, крахмального клейстера - 5 % и раствор желатина - 3 %.

В конечном итоге выбор остановили на комбинации магния карбоната основного с крахмалом кукурузным (37 % от массы таблетки). При этом, следует отметить, что использование именно кукурузного крахмала, а не картофельного, позволило получить гладкую поверхность таблеток. Наилучшую поверхность имели таблетки, содержащие 35-40 % крахмала кукурузного.

Однако, таблетки, имея хороший внешний вид, оказались недостаточно прочными, поэтому дальнейшие исследования были направлены на поиск вспомогательных веществ, повышающих прочность таблеток. Для этого использовали микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), гидроксипропил-целлюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), Коллидон-25, Коллидон-90F, сахар молочный, крахмал прежелатинизированный (STARCH 1500). Полученные таблетки оценивали по показателям «прочность на излом», «распадаемость, «прочность на истирание», результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Показатели качества таблеток атенолола-Акри 0,05

№ п/п	Вспомогательное вещество	% от массы таблетки	Показатели качества таблеток
			Прочность на излом, кгс	Распадаемость, мин	Прочность на истирание, %
1	МКЦ	25	22-24	Более 30	99,60
2	ГПЦ	2,5	20-22	Более 30	99,70
3	ГПМЦ	1,5	21-23	Более 30	99,60
4	Сахар молочный	25	6-8	10-12	98,50
5	Коллидон	25,5	15-18	Более 15	99,50
6	Коллидон 90F	3	18-21	Более 15	99,90
7	Крахмал 1500	10	25-27	9-12	99,97

Как видно из результатов таблицы 4, наибольшую прочность
имели таблетки, содержащие в составе крахмал 1500 (10 %), и при этом их
распадаемость (9-12 минут) и истираемость (0,03 %) оказались минимальными.

Однако, при апробации данной рецептуры и технологии таблеток в промышленных условиях, в составе которых содержался крахмал 1500, время распадаемости полученных таблеток увеличилось до 15 минут. Для уменьшения времени распадаемости в состав таблетной массы включили крахмал гликолата натриевую соль (Примогель), эффективный супердезинтегрант, в количестве 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 % и изучили зависимость времени распадаемости таблеток обеих дозировок от его количества, а также степень высвобождения атенолола из таблеток в зависимости от содержания Примогеля. (Рис.1 и 2).

Рис. 1. Зависимость времени распадаемости таблеток

Атенолол-Акри 0,05 г и 0,1 г от количества Примогеля

Рис. 2. Высвобождение атенолола из таблеток 0,05 в зависимости

от количества натриевой соли крахмала гликолята (Примогеля)

Оптимальным оказалось содержание Примогеля в количестве 2,0-2,5 % от массы таблетки. На основании проведенных исследований был предложен оптимальный состав (табл. 5) для получения таблеток атенолола-Акри с дозировкой 0,05 г и 0,1г. В качестве увлажняющего агента наиболее рациональным оказался 3% раствор желатина.

Таблица 5.

Состав таблеток Атенолола -Акри 0,05 г и 0,1 г

Ингредиенты	таблетка 0,05 г	таблетка 0,1 г	%
Атенолол	0,05 г	0,1г	16,7
Крахмал кукурузный	0,0750 г	0,1500 г	25,0
Магния карбонат	0,1297 г	0,2594 г	43,25
Крахмал прежелатинизированный STRACH -1500	0,0300 г	0,0600 г	10,0
Желатин медицинский	0,0063 г	0,0126 г	2,1
Магния стеарат	0,0030 г	0,0060 г	1,0
Крахмалгликолят натрия	0,0060 г	0,0120 г	2,0
Масса таблетки	0,3000 г	0,6000 г	100

С целью выявления оптимального режима таблетирования было проведено изучение зависимости основных характеристик таблеток от величины давления прессования.

Качество приготовленных таблеток оценивали по времени распадаемости и механической прочности (рис. 3 и 4).

Рис. 3. Зависимость распадаемости таблеток 0,05 атенолола-Акри от давления прессования	Рис. 4. Зависимость механической прочности на сжатие таблеток 0,05 атенолола-Акри от давления прессования

Исходя из данных, представленных на рис. 3 и 4 можно сделать вывод, что при увеличении давления прессования увеличивается механическая прочность на сжатие и время распадаемости.

Однако, во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышает установленные пределы, а механическая прочность удовлетворяет требованиям только в последних трёх случаях. Таким образом, оптимальный диапазон давления прессования составляет от 120 до 250 МПа.

При разработке состава и технологии таблеток микозорала 0,2 г на основании изучения технологических свойств субстанции в качестве метода получения таблетной смеси была выбрана влажная грануляция.

Для реализации поставленной цели были проведены исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблетируемой массы и готовых таблеток.

Использование в качестве гранулирующей жидкости растворов МЦ-100 и ПВП позволило добиться достаточной механической прочности таблеток и высокой сыпучести гранулята. Таблетки, гранулированные крахмальным клейстером, обладали меньшей прочностью, а грануляты сыпались хуже.

Наилучшие результаты имел гранулят и таблетки, в которых в качестве увлажнителя использовали 20 %-й раствор ПВП, т.е. получали более прочный гранулят и, соответст­венно более прочные таблетки. Для обеспечения распадаемости таблеток и теста «растворение» был выбран состав № 1, в который в дальнейшем добавляли различные количества традиционного разрыхлителя - крахмала картофельного, изучая зависимость высвобождения действующего вещества от его количества. (рис.5)

Рис. 5. Зависимость высвобождения кетоконозола из таблеток Микозорал 0,2 г от количества крахмала картофельного.

Кривые зависимостей прочности и распадаемости представлены на рис.6 и 7.

Рис. 6. Зависимость прочности таблеток Микозорал 0,2 г от количества крахмала картофельного	Рис. 7. Зависимость времени распадаемости таблеток Микозорал 0,2 г от количества крахмала картофельного

Помимо изучения влияния содержания картофельного крахмала на прочность и распадаемость таблеток, было установлено и влияние влажности гранулята на качество таблеток Микозорала. Оптимальным содержание влаги в грануляте оказалось влажность от 3 до 6 %.

На основании проведенных исследований был предложен следующий состав (табл. 6) таблеток Микозорала 0,2 г. средней массой 0,32 г.

Таблица 6.

Состав таблеток Микозорал 0,2г

Наименование ингредиента (НД)	Состав на одну таблетку
	Г	%
1	2	3
Кетоконазол (НД 42-10696-00)	0,2	62,5
Крахмал картофельный (НД 42-10337 -99) «Avebe» Нидерланды	0,0600	18,80
Лактоза моногидрат 80 меш (USP ХХV111. NF №18 с. 2258)	0,016	5,0
Поливинилпирролидон (Повидон 8000) (НД 42-8790-98)	0,0226	7,0
Аэросил А-380 (ГОСТ 14922 -77)	0,0120	3,8
Тальк (ФС42-0066-01)	0,0062	1,9
Магния стеарат (ФС 42-1324-97)	0,0032	1,0

На основании предложенного состава и технологии был разработан и внедрен в производство промышленный регламент.

При разработке состава и технологии таблеток диазолина с дозировкой 0,05 г и 0,1 г на основании анализа физико-химических и технологических свойств субстанции диазолина были исследованы несколько составов таблеток с использованием различных вспомогательных веществ, показана необходимость применения метода влажного гранулирования.

В качестве увлажняющего агента были использованы 10 % раствор крахмального клейстера, 5% раствор метилцеллюлозы (МЦ), и 5 %, 15 % и 20% растворы поливинилпирролидона (ПВП).

Использование в качестве гранулирующего раствора МЦ-100 и растворов ПВП 15% и 20 % позволило добиться достаточной механической прочности таблеток и высокой сыпучести гранулята. Однако таблетки из гранулята, полученного с помощью 5 % раствора МЦ и 20 % раствора ПВП имели распадаемость более 15 минут. Таблетки, гранулированные 5 % раствором ПВП и 10 % раствором крахмального клейстера, обладали меньшей прочностью и у гранулятов ухудшалась сыпучесть.

В связи с этим, в дальнейшем изучалась распадаемость, прочность таблеток и высвобождение диазолина от содержания крахмала картофельного в составе таблеток. (Рис. 8, 9,10).

Рис. 8. Зависимость времени распадаемости таблеток Диазолина 0,05 г и 0,1 г от количества крахмала картофельного	Рис. 9. Зависимость прочности таблеток Диазолин 0,05 г и 0,1 г от количества крахмала картофельного

Рис.10. Высвобождение диазолина из таблеток 0,05 г. в зависимости

от содержания крахмала картофельного фирмы (AVEBE)

Как видно из представленных кривых наилучшие результаты имел гранулят и таблетки, в которых количество крахмала картофельного составляло около 27 % от средней массы таблетки.

Помимо изучения влияния содержания картофельного крахмала, фирмы (AVEBE), на прочность, распадаемость и тест «растворение» таблеток, было изучено влияние влажности гранулята на качество таблеток диазолина. Оптимальной оказалась влажность от 2 до 6 %.

На основании проведенных исследований был предложен следующий состав таблеток диазолина.

Таблица 7.

Состав таблеток Диазолина 0,05 г и 0,1 г

Ингредиенты	таблетка 0,05 г	таблетка 0,1 г	%
Диазолин (НД42-6702-02)	0,0500	0,100	33,0
Сахар молочный (лактоза моногидрат 200 меш) (Британская ф., 1998г., т. 1, с.770 или Европейская ф., 111,2005 г., с.1081 или Ф. США, XXУ11, фирма BORCULO, Голландия)	0,0480	0,096	32,0
Крахмал картофельный (НД 42-10337-99) фирма "AVEBE", Нидерланды	0,0415	0,083	27,0
Поливинилпирролидон марки Коллидон 25 (НД 42-8482-98, USP XXУII, 2004, с. 1267, фирма BASF, Германия)	0,0090	0,018	6,0
Магния стеарат (ФС 42-1324-97) (фирма-поставщик Kirsh Pharma, Германия)	0,0015	0,003	1,0
Масса таблетки	0,1500	0,300	100

Для окончательного вывода об адекватности разработанных составов изучали профили теста «растворения» полученных таблеток с препаратами сравнения в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04. Полученные профили «растворения» свидетельствовали о фармацевтической эквивалентности разработанных таблеток с препаратом сравнения. (Рис 11, 12 и 13).

Рис. 11. Профили растворения таблеток Атенолол–Акри и препарата сравнения (Румыния)

Рис. 12. Профили растворения таблеток Микозорала и препарата сравнения (Бельгия)

Рис. 13. Профили растворения таблеток диазолина и препарата сравнения (Украина)

На пяти экспериментальных сериях предложенных составов Атенолола-акри Микозорала, Диазолина были разработаны показатели качества, включенные в НД.

Препараты при хранении в стандартных условиях и методом ускоренного старения в течение 2 лет и 3-х месяцев не изменили нормируемых свойств, что позволило установить для них срок годности 2 года.

Сравнительная оценка составов разработанных таблеток и препаратов сравнения (табл. 8) показала, что разработанные таблетки Атенолола-акри не содержат лаурилсульфат натрия, а имеют в своем составе Примогель – супердезинтегрант, введение которого позволило уменьшить время распадаемости таблеток.

Таблица 8.

Сравнительная таблица составов разработанных таблеток и препаратов сравнения

№п/п	Атенолол		Микозорал (Кетоконазол)		Диазолин
		Атенолол-Акри (Акрихин)	Низорал (Янсен Фармацевтик, Бельгия)	Микозорал (Акрихин)	Диазолин (Фармак, Украина)	Диазолин (Акрихин)
Желатин		Желатин	Крахмал кукурузный	Крахмал картофельный (AVEBE)	Сахар	Лактоза (моногидрат) (AVEBE)
Крахмал кукурузный		Крахмал кукурузный	Лактоза (моногидрат) (AVEBE)	Лактоза (моногидрат) (AVEBE)	Патока крахмальная	Крахмал картофельный (AVEBE)
Магния карбонат		Магния карбонат	ПВП	ПВП	Масло подсолнечное	ПВП
Магния стеарат		Магния стеарат	МКЦ	МКЦ	Воск	Магния стеарат
Тальк		Примогель	Аэросил	Аэросил	Тальк	-
Лаурилсуль-фат натрия		Крахмал прежелатини-зированный	Магния стеарат	Магния стеарат	-	-
-		-	-	Тальк	-	-

Состав таблеток Микозорала содержит дополнительно тальк, введение которого улучшило сыпучесть гранулята и уменьшило прилипаемость таблеток к пуансонам. Состав таблеток диазолина был изменен полностью по сравнению с составом препарата сравнения. Отечественные таблетки микозорала и диазолина разработаны впервые.

Исследования биоэквивалентности и безопасности проводились на базах: кафедра клинической фармакологии Российского Государственного Медицинского Университета, (6-я городская клиническая больница г. Москва) и ГУ Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ г. Москва.

Изучение токсичности показало, что разработанные препараты являются нетоксичными и безвредными как при однократном, так и при многократном введении. Установлено, что показатели острой и хронической токсичности разработанных лекарственных форм не имеют достоверных отличий от препаратов аналогов.

Проведенные исследования показали, что сравниваемые лекарственные формы по основным фармакокинетическим параметрам: максимальной концентрации(Сmах), времени достижения максимальной концентрации (Tmax), показателю скорость всасывания (Cmax /AUCo,), среднему времени удерживания препарата (MRT) достоверно не отличаются друг от друга. По результатам статистического анализа был сделан вывод о биоэквивалентности двух исследованных лекарственных форм разработанных таблеток и препаратов сравнения.

Исходя из данных маркетингового анализа, была составлена таблица сравнительных цен (табл. 9) разработанных таблеток и препаратов аналогов иностранных фирм. Из данных таблицы видно, что стоимость одной упаковки таблеток атенолола-Акри и диазолина производства «Акрихин» в два раза ниже, чем у импортных аналогов. Таблетки Микозорала отечественного производства впервые были выпущены предприятием «Акрихин» и стоимость их в 2,5 раза ниже, чем фирмы Янссен–Фарм (Бельгия).

Таблица 9.

Сравнительный анализ цен разработанных препаратов

№	Название препарата и дозировка	Производитель	Цена Акрихина по прайс- листам	Средняя цена упаковки в аптеках (в руб.)
	Атенолол-Акри:
1	Табл. 0,05 №30	Акрихин	12,80	21,5
	Табл. 0,05 №30	ЛаборМед (Румыния)		35,0
	Табл. 0,1 №30	Акрихин	14,00	24,5
	Табл. 0,1 №30	Ратиофарм (Германия)		60,0
2	Микозорал:
	Табл. 0,2 №30	Акрихин	250,00	242,5
	Низорал Табл. 0,2 №30	ЯнссенФарм (Бел)		620,0
3	Диазолин:
	Табл. 0,05 №10	Акрихин	5,6
	Табл. 0,05 №10	Витамин. завод (Укр)		12,0
	Табл. 0,1 №10	Акрихин	7,4
	Табл. 0,1 №10	Фармак (Укр)		10,0

Таким образом, на основании проведенных исследовании дана оценка экономической эффективности разработанных таблеток, которая составила для таблеток Атенолола-акри – 501 050 рублей в год ; для таблеток Микозорала, внедренных в отечественное производство впервые, приблизительно 1 200 000 рублей в год, для таблеток Диазолина - 231350 рублей в год.

Разработка нормативной документации

На основании проведенных экспериментальных исследований разработаны и оформлены:

- Промышленные регламенты на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и 0,1 г; ПР 00480495-211-05», «Микозорал таблетки 0,2 г;

ПР 254/17/03» и пусковой регламент на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг; ПУР 00480495-272-05» ;

- ФСП-42-00174207-03 на таблетки «Атенолол-Акри», ФСП 42-00173894-03 на таблетки «Микозорал», ФСП 42-00175566-04 на таблетки «Диазолин», согласно которым осуществляется стандартизация и контроль качества выпускаемых таблеток.

Общие выводы

1. Проведено экспериментальное изучение свойств субстанций атенолола, кетоконазола, диазолина: форма и размер частиц, технологические характеристики.
2. На основании изученных технологических характеристик субстанций и теоретических обоснований установлена принципиальная возможность разработки оригинальных составов таблетированных лекарственных форм атенолола-Акри, микозорала, диазолина.
3. Показано, что получение таблетированных лекарственных форм с использованием изученных субстанций необходимо проводить методом влажной грануляции.
4. Исследованы структурно–механические характеристики разработанных твердых дозированных лекарственных форм, изучено влияние технологических факторов на показатели качества таблеток.
5. Экспериментально обоснована оптимальная промышленная технология производства препаратов атенолола-Акри, микозорала, диазолина.
6. Изучение качественных показателей таблеток атенолола-Акри, микозорала и диазолина, полученных по разработанной промышленной технологии, свидетельствует об их фармацевтической и фармакологической эквивалентности препаратам сравнения «Атенолол таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы ЛаборМед Фарма С.А., «Низорал таблетки» фирмы Янссен Фармацевтика, «Диазолин таблетки 50 мг и 100 мг» фирмы «Фармак».
7. Разработка промышленной технологии получения таблетированных форм лекарственных препаратов Атенолол –Акри, Микозорал и Диазолин позволила впервые организовать их отечественное производство и обеспечить здравоохранение эффективными и доступными лекарственными средствами.

( П.Р № 00480495-211-05 на производство: «Атенолола-Акри таблетки 0,05 г и 0,1 г, ПР № 254/17/03 «Микозорал таблетки 0,2 г; » и ПУР№ 00480495-272-05» на производство «Диазолин таблетки 50 и 100 мг;)

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Воскобойникова И.В.,. Авакян С.Б., Сокольская Т.А., Тюляев И.И., Багирова В.Л., Колхир В.К., Сакович Г.С.. «Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса» // Химико-фармацевтический журнал-2005- т. 2005- №1 – С 22-28
2. Воскобойникова И. В., Авакян С. Б., Сокольская Т. А.,. Тюляев И. И, Багирова В.Л., Колхир В.К., Сакович Г.С. «Применение супердезинтеграторов в твердых дозированных лекарственных формах» // Фармация – 2005г– №2, -С 35-37
3. Авакян С. Б., Тюляев И.И., Зуев А.П., Воскобойникова И. В.,. Сокольская Т.А, Багирова В. Л.. «Оптимизация состава и технологии получения таблеток– ядер тарицина» - XII Конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва -2005 - С.630
4. Зуев А.П., Авакян С.Б, Емшанова С.В., Тюляев И.И., Юрченко Н..И., Петрушин Н.П., Панфилов В.А., Новикова Н.С., Демченко Б.И. Патент РФ № 2256447, 30.01. 2004г, «Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета-адреноблокатора»
5. Петрушин Н.П., Авакян С.Б,Тюляев И.И., Панфилов В.А., Новикова Н.С., Емшанова С.В,. Демченко Б.И.,.Юрченко Н..И., Зуев А.П

Патент РФ № 2266745, 18.02.2005г,

«Противогрибковая фармацевтическая композиция».

6. Авакян С.Б., Новикова Н.С., Емшанова С.В.,Тюляев И.И. Демченко Б.И.,.Юрченко Н..И., Зуев А.П., Петрушин Н.П., Панфилов В.А.

Патент РФ № 2264814, 29.12.2003г,

«Антигистаминная фармацевтическая композиция».