Психофизиологический анализ активности мотивационных систем мозга в норме и при артериальной гипертонии 1-2-й степени
На правах рукописи
ГИЛИНСКАЯ
ОЛЬГА МИХАЙЛОВНА
ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ МОТИВАЦИОННЫХ СИСТЕМ МОЗГА В НОРМЕ И ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ 1-2-й СТЕПЕНИ
03.03.01 – физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Новосибирск 2012
Работа выполнена в лаборатории психофизиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук
Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Афтанас Любомир Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Попова Нина Константиновна
ФГБУ «Институт цитологии и генетики» СО РАН
доктор медицинских наук Николаев Юрий Алексеевич
ФГБУ “ Научный центр клинической и экспериментальной медицины” СО РАМН
Ведущая организация: ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН,
634012, Томск, ул.Киевская, 111а.
Защита диссертации состоится “ 26” декабря 2012г. в “_10_” часов на заседании диссертационного совета Д 001.014.01 при ФГБУ “Научно-исследовательский институт физиологии” СО РАМН (630117, г. Новосибирск, улица ак. Тимакова, д. 4; тел. 8-383-334-8961), e-mail: [email protected]
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ “Научно-исследовательский институт физиологии” СО РАМН.
Автореферат разослан “__” __________2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 001.014.01
кандидат биологических наук И.И. Бузуева
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы.
Артериальная гипертония (АГ) – болезнь пандемических пропорций, главным симптомом которой является хроническое повышение артериального давления (АД). АГ по-прежнему остается комплексным заболеванием мультифакториального генеза (Oparil et al., 2003; Бойцов, 2006; Шляхто, 2005; Оганов, Масленнкова, 2007; Wager et al., 2009a,b; Кобалава, Котовская, 2007). В большом списке этиологических факторов АГ важное место занимает центральная нервная система.
Еще в 1957 году в книге “Руководство по внутренним болезням” (Медгиз, 250 С.) Г.Ф. Ланг ярко указал на важнейшую роль центральных механизмов регуляции в генезе АГ: “ Несомненно, что психический фактор часто имеет решающее значение при наличии других факторов, особенно при наличии наследственного предрасположения к гипертонии. Таким образом, необходимо притти к выводу, что главным этиологическим фактором гипертонической болезни следует считать нарушения функции высших отделов центральной нервной системы – коры головного мозга – и ближайшей подкорки. Это объяснение сущности гипертонической болезни отражает идею И.П. Павлова о значении нарушений высшей нервной деятельности в происхождении болезней человека, в частности неврозов. Гипертоническую болезнь в ее начальной стадии, несомненно, следует считать одной из форм невроза с последующим вовлечением в болезненный процесс сердечно-сосудистой и других висцеральных систем” (С. 298-299).
Интегрально, АГ характеризуется нарушением центрального контроля сосудистого тонуса, поэтому ее развитие несовместимо с нормальным функционированием мозга, который рассматривается как ранняя мишень и/или инициатор заболевания (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zanstra, 2009; McEwen, Gianaros, 2010; Lovallo, 2011). Высокая потребность в понимании нарушений механизмов мозговых функций при АГ у человека обусловлена тем обстоятельством, что состояние мозга является важным фактором в терапии заболевания. С одной стороны, появляются доказательства, что фармакологическая нормализация периферического АД не приводит к обратимости ассоциированных с заболеванием изменений функций, структуры и организации мозговых процессов, а показатели, например, ускоренного старения мозга и объема серого вещества, прогрессивно ухудшаются (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zastra, 2009). С другой, АГ по-прежнему остается трудно контролируемым состоянием, и по эпидемиологическим данным показатели контроля АД не превышают 30% даже в самых успешных странах мира (Шальнова с соавт., 2006; Кобалава, Котовская, 2007). Можно думать, что как первое, так и второе, во многом обусловлены неэффективным “администрированием” мозговых и нейровисцеральных патогенетических механизмов АГ в силу их недостаточной изученности (Gianaros, Sheu, 2009; Jennings, Zastra, 2009; Thayer et al., 2012; Jennings, Heim, 2012).
Практически неизученными остаются особенности нарушений центральных механизмов регуляции мотивационного поведения, эмоций, кардиоваскулярной реактивности и нейровисцеральной интеграции, осуществляющие важнейший вклад в генез и злокачественность течения АГ (Gianaros, Sheu, 2009; McEven, Gianaros, 2010).
В последние годы успешно развиваются психофизиологические методы исследований влияния эмоциогенных систем мозга на кардиоваскулярную стресс-реактивность с помощью стартл-рефлекса (СР) и его модуляции эмоциональным контекстом. Эволюционно СР является примитивной реакцией страха на внезапное предъявление интенсивного аверсивного раздражителя (Sokolov, Worter, 1963), вызванной активацией важнейшей для выживания оборонительной мотивационной системы. С помощью реакций обездвиженности или активной обороны, эта система готовит организм к конфронтации с угрозой (Lang, Bradley, 2009). Сущность феномена эмоциональной модуляции СР (ЭМСР) заключается в том, магнитуда СР изменяется в зависимости от знака конкурентно предъявленного мотивационного контекстного стимула: в соответствии с моделью мотивационного прайминга, активация оборонительной мотивационной системы увеличивает (потенциация СР) магнитуду СР, а системы положительного подкрепления – снижает (аттенюация СР) (Blumenthal et al, 2005; Lang, Bradley, 2009).
Другая модель в большей степени связана с активностью системы оборонительного поведения (Lang, Bradley, 2009). В отличие от СР, при увеличении интенсивности и длительности неожиданного дискретного аверсивного раздражителя возникает специфический профиль гемодинамических изменений (ритма сердца и АД), известный как “оборонительный рефлекс сердца” (“cardiac defense response”) – ОРС (Vila et al., 1992, 2007). В этой оборонительной реакции наибольший клинический интерес представляют комплексы длинно-латентного увеличения ЧСС и АД, связанного с активацией именно субсистемы “борьбы-бегства” (“fight-flight”), отражающейся в мобилизации ресурсов и программ оборонительного копинга, а также усилении центральных симпатических влияний (Turpin et al., 1999; Vila et al., 2007; Leite et al., 2012).
В третьей модели особенности активности мотивационных систем изучали при переживании вызванных положительных и отрицательных эмоций. В качестве одной из мишеней исследования выбрана эмоция гнева как важная составляющая враждебного темперамента. Частые эпизоды переживания гнева у лиц с повышенной враждебностью сопряжены с высокой кардиоваскулярной реактивностью и предсказывают негативную суточную динамику АД (Pavek, Traube, 2009), отсутствие его ночного снижения (“nondipping”) (Routledge, McFetridge-Durdle, 2007), развитие симптомов и исходов АГ и ИБС (Treiber et al., 2003; McEwen, Gianaros, 2010). Другая мишень - эмоция радости, как установлено в интенсивно развивающихся в последние несколько лет исследованиях, связывает благоприятные эффекты эмоциональной позитивности на кардиоваскулярную реактивность. Показано, например, что различные аспекты увеличения экспрессии положительного аффекта положительно коррелируют с более благоприятными показателями АД (Афтанас с соавт., 2008; Nyklcek, Vingerhoets, 2009), и отрицательно – с частотой возникновения АГ и ИБС (Clark et al., 2001; Das, O'Keefe, 2008; Ostir et al., 2006; Papousek et al., 2010).
Необходимо отметить еще один важный аспект настоящего исследования. Отличительной особенностью и принципиальным методическим преимуществом работы является возможность сопоставления показателей нейровегетативной активности и кардиоваскулярной реактивности (“поударных” значений АД и гемодинамических индексов с помощью микроманжеточной “beat-by-beat” технологии Finapres™).
Наконец, представляло особый интерес сопоставить результаты запланированных исследований с имеющимися в коллективе данными метаболизма аргининов, полученными при анализе крови испытуемых и пациентов, участвующих в настоящем исследовании. L-аргинин и метиларгинины являются основными участниками регуляции синтеза оксида азота, а последний, в свою очередь, - важным конечным звеном релаксации гладких мышц сосудов. Мы предположили, что такой подход позволит оценить возможные сопряжения периферических и центральных механизмов АГ.
Представленные выше подходы позволят провести с новых позиций анализ возможных влияний нарушения баланса взаимодействия мотивационных систем мозга на динамику эмоционально-когнитивной и нейровегетативной активности, а также на нейрогуморальный статус пациетов с АГ.
Целью настоящего исследования явилось изучение роли активности мотивационных систем мозга в патогенетических механизмах нарушения центральной регуляции эмоций и стресс-реактивности АД у пациентов с некорригированной АГ 1-2 степени.
В связи с поставленной целью были сформулированы следующие
задачи:
1. В модели эмоциональной модуляции стартл рефлекса (СР) мотивационными зрительными стимулами угрозы и положительного подкрепления провести анализ возможных сопряжений между особенностями индивидуального баланса активности мотивационных систем и показателями фонового АД в норме и при АГ 1-2 степени.
2. В модели оборонительного рефлекса сердца (ОРС), отражающего состояние активности механизмов мотивационной системы обороны, оценить особенности кардиоваскулярной и нейровегетативной реактивности в контроле и у пациентов с АГ 1-2 степени.
3. В модели вызванной положительной и отрицательной эмоциональной активации по данным динамики кардиоваскулярной реактивности, субъективной компоненты переживания эмоций оценить роль баланса активности мотивационных систем в патогенетических механизмах нарушения центральной регуляции эмоций и стресс-реактивности АД у здоровых и больных АГ 1-2 степени.
4. Провести анализ сопряжений показателей системы эндогенной регуляции оксида азота с показателями кардиоваскулярной реактивности в исследованных моделях эмоциональной активации у здоровых и больных артериальной гипертонией 1-2 степеней без лечения с фоновым АД.
Основные положения, выносимые на защиту:
Сниженная активность системы положительного подкрепления ассоциируется с патологически повышенным офисным САД, а сочетанное снижение активности подкрепляющей и повышение активности оборонительной систем – с повышенным офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД.
Оборонительный рефлекс сердца у пациентов с АГ характеризуется гиперреактивностью коротко- и длинно-латентных компонентов АД.
В сценариях вызванных эмоций у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
Уровень фонового АД и параметры кардиоваскулярной реактивности в исследованных моделях эмоциональной активации значимо сопрягаются с системой эндогенной регуляции биодоступности оксида азота.
Научная новизна исследования.
Впервые установлено, что по сравнению со здоровыми, больные с АГ 1-2 ст. характеризуются сочетанием повышенной активности системы торможения поведения и сниженных концентраций серотонина тромбоцитов.
Впервые в модели эмоциональной модуляции СР показано, что нарушение баланса мотивационных систем за счет сниженной активности системы положительного подкрепления характеризуется повышением до аномальных значений офисного САД, а в сочетании с повышенной активностью системы отрицательного подкрепления - с аномально высоким офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД. Показано также, что в кластере, испытуемые которого характеризуются сниженной активностью подкрепляющей и повышенной активностью оборонительной системы, аномально высокими показателями офисного и суточного АД, пациентов с АГ 1-2 степени достоверно больше в 2,6 раза, чем в кластере с высокой активностью подкрепляющей системы и нормальным офисным и суточным АД.
Впервые установлено, что в модели ОРС по сравнению со здоровыми, пациенты с АГ в различные фазы рефлекса сердца характеризуются аномально высокой реактивностью АД. В период ожидания неизбегаемого аверсивного раздражителя у больных наблюдается достоверный и отсутствующий у здоровых прирост САД и СрАД; в динамике ОРС профили АД и ЧСС характеризуются увеличением амплитуды коротко-латентной (I1) и длинно-латентной (I2) компонент.
Впервые показано, что в сценариях вызванной эмоциональной активации у пациентов с АГ снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
Впервые установлено, что показатели регуляции биодоступности оксида азота, играющие важную роль в снижении тонуса сосудов, значимо ассоциируются с нарушением механизмов регуляции эмоций и баланса активности оборонительной и подкрепляющей мотивационных систем головного мозга у пациентов с АГ.
Теоретическое и научно-практическое значение работы.
Результаты, полученные в настоящем клинико-патофизиологическом исследовании, расширяют теоретические представления о механизмах центральной регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека в норме и их нарушении на начальных стадиях АГ. Впервые получены данные об участии мотивационных систем обороны и подкрепления в центральной регуляции стресс-реактивности АД.
Выделены индикативные нейробиологические показатели функционального состояния центральных механизмов регуляции кардиоваскулярной реактивности, которые в будущем можно использовать в качестве прогностических маркеров риска возникновения АГ. В результате выполнения работы разработаны оригинальные объективные методики оценки состояния центральных механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека, ранней доклинической диагностики их нарушения, а также эффективности профилактики.
Полученные новые данные о сопряжениях фонового АД и индикаторов кардиоваскулярной реактивности с системой эндогенной регуляции биодоступности оксида азота открывают дополнительные возможности в повышении эффективности коррекции АД и индивидуального клинического мониторинга динамики заболевания за счет направленного воздействия на центральные и периферические механизмы АГ.
Материалы диссертации используются в курсах лекций для студентов медицинского факультета Новосибирского национального исследовательского государственного университета. Результаты настоящего исследования и разработанные методы внедрены в практику работы клиник ФГБУ НИИ физиологии СО РАМН, ФГБУ НИИ терапии СО РАМН.
Апробация работы.
Материалы диссертации были доложены в виде устных докладов на: Европейском психиатрическом конгрессе (2000 г.); XX съезде Российского физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); IV Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); Всемирном конгрессе “14th World Congress of Psychophysiology, The Olympics of the Brain” (Санкт-Петербург, 2008); XXI Всероссийском съезде физиологов (Калуга, 2010); Всероссийских Павловских чтениях (г. Рязань, 2011 г.); 3-м Съезде физиологов СНГ (г. Ялта, Украина, 2011); 7 Съезде физиологов Сибири (г. Красноярск, 2012). Исследования были поддержаны следующими грантами: РФФИ “Динамика кортико-висцеральных взаимоотношений в условиях конфронтации с аверсивными воздействиями: модулирующие влияния индивидуальных различий в активности систем положительного и отрицательного подкрепления”, проект № 06-04-49627а; РГНФ “Психофизиологический анализ индивидуальных стратегий неосознаваемого восприятия социальных сигналов угрозы” № 09-06-00458а.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 97 страницах текста, включая 17 рисунков и 9 таблиц, и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и условий постановки экспериментов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 274 работы.
Личный вклад автора.
Автор принимал непосредственное участие в постановке задач, получении, систематизации и анализе материала. В проведении кластерного и многофакторного дисперсионного анализа помощь оказана сотрудниками лаборатории. Биохимические измерения проведены участниками общей темы. Задачи биохимических исследований сформулированы, а их результаты осмыслены автором.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Испытуемые. Исследование проведено на индивидах мужского пола (пациенты и здоровые добровольцы). По уровню артериального давления участники исследования подразделялись на 2 группы: 1) больные артериальной гипертонией 1 и 2 степеней без поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, не страдающие сахарным диабетом, не получавшие медикаментозной терапии. Степень повышения АД определялась согласно Национальным клиническим рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [“Диагностика и лечение АГ”, Национальные клинические рекомендации, ВНОК/РМОАГ, третий пересмотр, 2008 г.]; 2) Контрольная группа – здоровые лица с нормальными уровнями АД (АД 140/90 мм рт.ст.– день; 120/80 мм рт.ст.– ночь). Все пациенты прошли клиническое обследование для верификации диагноза АГ, исключения возможного ее вторичного характера и оценки наличия поражения органов-мишеней.
Общая процедура исследования в лаборатории психофизиологии: 1) Забор крови (8 мл из вены натощак за 1 час до начала исследования); 2) Легкий завтрак. 3) Заполнение анкеты и психологических опросников; 4) Регистрация состояния физиологического покоя; 5) Исследование в рамках выбранной экспериментальной модели; 6) Отдых. Психометрическое тестирование. У каждого испытуемого оценивали показатели ситуативной и личностной тревожности [STAI-s и STAI-t; Ханин 1989, Spielberger 1983], депрессивности [BDI; Beck et al., 1988], агрессивности [STAXI; Spielberger et al., 1983], а также систем активации и торможения поведения (САП и СТП) [Carver, White, 1994]. Биохимические показатели. Для оценки концентраций тромбоцитарного (тромбоциты/мл) и плазменного (нмоль/л) серотонина (5-HT) использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией [Гилинский с соавт., 2007]. L-аргинин и метиларгинины (монометиларгинин, асимметричный диметиларгинин и симметричный диметиларгинин определялись по методу Тирлинка [Teerlink, 2005], модифицированному в НИИ физиологии СО РАМН [Гилинский и соавт., 2012]. на хроматографе Shimadzu (Япония). Хроматограммы обрабатывались при помощи программы LC-solution (Shimadzu, Япония). Экспериментальные модели. 1) Эмоциональная модуляция стартл-рефлекса (ЭМСР). Стартл-рефлекс (СР) оценивали по показателю магнитуды электромиограммы (ЭМГ) m. orbicularis oculi левого и правого глаз в ответ на аверсивный звуковой раздражитель (белый шум 115 дБ SPL, длительность 40 мс, мгновенное нарастание и падение фронтов). Звуковой раздражитель предъявлялся на фоне экспозиции испытуемому зрительных контекстуальных стимулов трех категорий (в каждой категории по 12 стимулов): эмоционально нейтральных, эмоционально положительных (эротические стимулы с изображением гетеросексуальных пар) и угрожающих (изображения нападающих агрессивных людей и животных) с высоким активационным содержанием. Для каждого испытуемого с целью получения усредненных значений СР внутри каждой контекстуальной категории рассчитывалась магнитуда СР. Дополнительно рассчитывали средние показатели амплитуды и количества КГР внутри каждой категории контекстуальных стимулов. 2) Оборонительный рефлекс сердца (ОРС). ОРС вызывали с помощью предъявления 3-х (S1, S2 и S3) последовательных интенсивных звуковых стимулов (белый шум 115 дБ SPL, длительность 1000 мс, мгновенное нарастание и падение фронтов) с фиксированным межстимульным интервалом 110 с. 3) Индукция положительной и отрицательной эмоциональной активации. Особенности физиологической активации в процессе развернутой эмоциональной реакции исследовали с использованием модели воспроизведения из памяти недавних персонально и эмоционально значимых событий – эмоций гнева и радости (“recall generation method” — [Crawford et al., 1996]). Специфичность индукции целевых эмоций радости и гнева оценивали с помощью шкал эмоциональных профилей с факторами “Грусть”, “Страх”, “Тревога”, “Радость”, “Расслабленность”, “Гнев”, “Отвращение” (от “совсем нет” до “очень сильно”) [Афтанас с соавт., 2004]. В анализ включались испытуемые, у которых по данным субъективного шкалирования интенсивность переживания целевых эмоций гнева и радости в соответствующих сценариях составляла 2 балла. Регистрация ЭМГ и КГР. ЭМГ регистрировали по общепринятой методике (Blumenthal, 2005), интегрировали с постоянной времени 10 мс с помощью интегратора V76-24 и записывали на жесткий диск компьютера для последующего анализа (Coulbourn Instruments, CША). КГР регистрировали в варианте кожной проводимости (Vernet-Maury et al., 1996). Хлорсеребрянные электроды (Ag/AgCl, Sensormedics) фиксировали на ладонной и тыльной сторонах кисти (области thenar) левой руки. Значения КГР получали в микросименсах (S). Обработка данных производилась с помощью программной среды LabView (National Instruments, США). Регистрация гемодинамических показателей с помощью технологии Finapress®. Кардиоваскулярную реактивность оценивали при помощи системы “поударного” мониторирования FinometerTM (FMS, Нидерланды). Технология Finometer позволяет зарегистрировать следующие гемодинамические параметры: САД (мм.рт.ст.), ДАД (мм.рт.ст.), СрАД (мм.рт.ст.), ударный объем (УО (мл)), сердечный выброс (СВ (л/мин.)), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС (мм.рт.ст.с/мл)). Частота сердечных сокращений (ЧСС (уд/мин) являлась производной от R-R интервала. Статистический анализ данных. Полученные данные анализировали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с повторными измерениями. Post-hoc анализы выполняли с помощью плановых сравнений (Tukey и др.). Для анализа сопряжений исследуемых показателей использовали методы непараметрической (Spearman) и параметрической (Pearson) корреляции. Значимыми считались различия при p<0,05. Статистический анализ выполнен в среде лицензионного пакета Statistica для Windows v.10.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Нами установлено, что по сравнению со здоровыми, больные с АГ 1-2 ст. характеризуются повышенными показателями негативизма, враждебности, чувства вины, обиды, личностной тревожности и системы торможения поведения. У пациентов также установлены достоверно более низкие концентрации тромбоцитарного серотонина (Рис. 1).
Таблица 1. Средние значения (M, 1SD) антропометрических, психометрических и гуморальных показателей у исследованных контрольных здоровых испытуемых (КИ) и пациентов с артериальной гипертонией 1-2 ст.
Эмоциональная модуляция стартл-рефлекса мотивационно значимыми угрожающими и подкрепляющими стимулами у пациентов с АГ 1-2-й степени.
В исследовании приняли участие 55 добровольцев мужчин с нормальным АД (n=39) и больных с АГ 1-2 ст. (n=16). Используя показатели магнитуды СР на фоне нейтрального, угрожающего и позитивного мотивационного контекстов, с помощью метода кластерного анализа (метод К-средних) выделено три группы (кластера) испытуемых, характеризующихся индивидуально различными профилями эмоциональной модуляции. Испытуемые выделенных кластеров достоверно не различались по возрасту, ИМТ, ЧСС, амплитуде и количеству КГР. Результаты ANOVAs свидетельствуют о достоверности эффектов эмоциональной модуляции СР внутри каждого кластера (КЛ1: F(2,46)=211,92, p < 0,001; КЛ2: F(2,28)=45,99, p < 0,001; КЛ3: F(2,30)=84,27, p < 0,001). С целью количественной оценки межгрупповых различий, для каждого испытуемого были рассчитаны показатели индивидуальной модуляции СР по формуле: ИМнег= (Мнег – Мнейт) и ИМпоз = (ИМпоз – ИМнейт), где ИМнег - модуляция СР в негативном контексте, а ИМпоз – в позитивном. Исходя из формулы, положительные значения ЭМСР свидетельствуют об амплификации СР, а отрицательные – о его аттенюации. В результате проведенного 2-факторного ANOVA обнаружено значимое взаимодействие ГРЗН (F(2,52) =148,22, р < 0,001), представленное на Рис. 2.1.
Рис. 1. Средние значения (M±1SD) психометрических индикаторов ситуативной и личностной тревожности (1), систем активации и торможения поведения (2), агрессивности (3), концентраций серотонина тромбоцитов крови и дегидроэпиандростерон-сульфата плазмы крови (4). * - достоверность различий при p < 0,05.
Анализ средних этого взаимодействия свидетельствует, что на межгрупповом уровне первый кластер (КЛ1) характеризуется наибольшей аттенюацией СР позитивным контекстом по сравнению с КЛ2 и КЛ3 (плановые сравнения при p < 0. 001). В то же время в КЛ3 наблюдается качественно иная реакция – выраженная амплификация СР угрожающим контекстным стимулом в сочетании с ослаблением модуляции позитивным контекстом (все плановые сравнения при p < 0. 001).
Рис 2.1. Эмоциональная модуляция СР (M±m) у испытуемых выделенных кластеров в позитивном и негативном эмоциональных контекстах; 2) представленность (%) в кластерах больных с впервые выявленной АГ 1-2 степени без лечения (различия между кластерами 1 и 3 достоверны при p < 0.04.
Реактивность ЧСС на предъявление стартл-сигнала на фоне эмоционального контекста оценивали в течение 6 с. Во всех кластерах на фоне нейтрального и негативного контекстов СР индуцировал тахикардию, а на фоне позитивного – брадикардию. Эффекты позитивного контекста достоверно отличались от нейтрального и угрожающего в интервалах 1.5–6 с и 5,5–6 с (все плановые сравнения при p<0,05).
При межгрупповом сравнении, динамическая брадикардия оказалась наиболее выраженной в КЛ1. А по данным ANOVA внутри каждой из групп она оказалась наиболее выраженной в КЛ1 (F(22,484)=8,44, p=0,000), в меньшей степени – в КЛ2 (F(22,286)=3,14, p<0,001) и в наименьшей – в КЛ3 (F(22,308)=2,56, p<0,000). Представляет существенный интерес тот факт, что “глубина” динамической брадикардии (компонента D1) коррелировала со среднедневным ДАД только в положительном эмоциональном контексте (r=0,54, p<0,05) – слабая брадикардия или ее отсутствие на подкрепляющем контексте коррелировала с повышенным до аномальных значений среднедневным ДАД.
Важно, что распределение по кластерам пациентов с АГ оказалось неоднородным – их количество прогрессивно увеличивалось от КЛ1 до КЛ3. Как видно на Рис. 2.2. представленность (в %) пациентов в КЛ1 составила – 16,7% (4 пациента), в КЛ2 - 33,3 % (5 пациентов), а в КЛ3 – 43,8% (7 пациентов). После анализа с применением углового преобразования Фишера различия в представленности пациентов оказались достоверными между КЛ1 и КЛ3 (р < 0,04).
Т.о., в результате проведенного исследования ЭМСР установлено, что:
1. В модели ЭМСР, по данным характера модуляции магнитуды СР контекстными мотивационными стимулами угрозы и положительного подкрепления в выборке здоровых и больных АГ 1-2 степени установлены три категории (кластера) индивидуальных профилей эмоциональной модуляции СР: (1) выраженное подавление СР позитивным контекстом; (2) умеренное подавление СР позитивным и более выраженное – угрожающим контекстом; (3) слабое подавление СР позитивным и амплификация – угрожающим контекстом.
2. Нарушение баланса мотивационных систем только за счет сниженной активности системы положительного подкрепления (ослабление подавления магнитуды СР на подкрепляющий контекст) характеризуется повышением до аномальных значений офисного САД, а в сочетании с повышенной активностью системы отрицательного подкрепления (амплификация СР на угрозу) - аномально высоким офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД.
3. Профили эмоциональной модуляции СР ассоциируются с различной реактивностью ритма сердца. У лиц с высокой активностью системы положительного подкрепления и нормальным АД на фоне позитивного мотивационного контекста СР вызывает транзиторную брадикардию. У обследованных со снижением активности подкрепляющей и повышением активности оборонительной систем, характеризующихся аномально высоким АД, брадикардия не возникала. Ослабление транзиторной брадикардии в СР на подкрепляющем контексте достоверно коррелирует с повышенным до аномальных значений среднедневным ДАД.
4. В кластере испытуемых, характеризующихся сниженной активностью системы положительного подкрепления и повышенной – системы обороны, оказалось в 2,6 раза больше пациентов с АГ 1-2 степени, чем в кластере с высокой активностью положительной подкрепляющей системы и нормальным офисным и суточным АД.
Особенности динамики ОРС у пациентов с АГ 1-2-й степени по данным сочетанной регистрации нейровегетативной активности и гемодинамики.
В исследовании приняли участие 17 контрольных (здоровых) испытуемых (КИ) и 19 пациентов с АГ. Гемодинамический профиль ОРС у пациентов с АГ отличался повышенными амплитудами коротко- и длинно-латентной реактивности (Рис. 3). В отличие от здоровых, пациенты с АГ в предстимульный период ожидания неизбегаемого аверсивного раздражителя, реализующего ОРС, на фоне достоверно более высоких фоновых показателей, демонстрируют повышенную реактивность САД и ДАД. Об этом свидетельствуют данные общего ANOVA, а также взаимодействие ГРОРС и эффекты фактора ОРС в раздельных ANOVA для группы АГ: САД: F(2,36)=20, 67, p < 0.001; СрАД: F(2,36)=16,73, p<0.001; ДАД: F(2,36)=13,38, p<0.001). ОПСС также было достоверно выше у пациентов (фактор ГР), но реактивность показателя в целом не зависела от порядкового номера ОРС.
Рис. 3. Индивидуальная динамика реактивности АД, ЧСС и УО в ОРС у здорового (1, испытуемый №A027) и больного АГ (2, №A091).
В постстимульный период ОРС №1 пациенты характеризовались достоверно большей реактивностью коротко-латентной и длинно-латентной реактивности АД – соответственно, абсолютные максимумы первого подъема САД (F(1, 34) = 8.18, p<0.007 и СрАД - F(1, 34) = 7.09, p<0.012) и усредненные по интервалу 40-80 с значения второго подъема САД и ДАД (взаимодействие ГРОРС (p<0.010).
Т.о., по данным “поударных” значений гемодинамических индикаторов ОРС установлено, что в период ожидания неизбегаемого аверсивного раздражителя (–15–0 с) у больных наблюдается достоверный и отсутствующий у здоровых прирост САД и СрАД. В различные фазы ОРС пациенты с АГ также характеризуются аномально высокой кардиоваскулярной реактивностью, отражающейся в увеличении амплитуды коротко-латентной (I1) и длинно-латентной (I2) компонент АД.
Т.о., пациенты с АГ характеризуются аномально высокой стресс-реактивностью АД как в различные фазы ОРС, так и в предстимульный период ожидания безусловного аверсивного раздражителя.
Анализ нейровегетативных механизмов положительной и отрицательной эмоциональной активации при переживании радости и гнева у пациентов с АГ 1-2-й степени.
В исследовании приняли участие 16 контрольных (здоровых) испытуемых (КИ) и 16 пациентов с АГ. Как видно из таблицы, по показателям возраста и ИМТ группы не различались. Офисные значения АД у КИ были в пределах нормы, а у пациентов САД превышало нормативные значения. Пациенты также характеризовались повышенными показателями личностной и ситуативной тревожности, активности системы поведенческого торможения.
Анализ конструкта агрессивности выявил у больных повышенные значения показателей раздражения, негативизма, обиды и чувства вины наряду со сниженными показателями физической агрессии. По показателям нейрогуморального статуса, у больных установлены сниженные концентрации серотонина тромбоцитов (ГР: F1,23 = 6,15, p = 0,021). Качество генерации эмоциональных сценариев “Радость” и “Гнев” по показателям “легкость извлечения” (ГРЗС: F1,29 = 1,42, p = 0,244) и “отчетливость воспроизведения” (ГРЗС: F1,29 < 0,01, p = 0,945) в группах здоровых и больных испытуемых значимо не различалось. В то же время анализ средних взаимодействия ГРЗС (F1,28 = 4,66, p = 0,040) свидетельствует о достоверном снижении интенсивности переживания целевой эмоции радости у пациентов (Рис. 4). По данным инструментальных оценок, общие эффекты эмоциональной активации характеризовались ростом КГР, АД, ЧСС, СВ и ОПСС в сочетании со снижением УО и ВВ у всех испытуемых без достоверных различий между группами.
Т.о., в результате проведенного исследования установлено, что в сценариях вызванной эмоциональной активации у пациентов с АГ снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
Сопряжения L-аргинина и его метилированных форм с показателями кардиоваскулярной реактивности и эмоциональных реакций у пациентов с АГ 1-2-й степени.
Измерения L-аргинина и метиларгининов были начаты, когда часть испытуемых уже прошла все исследования и стала недоступной. В связи с относительно небольшой величиной групп контроля и пациентов (n=22), мы считаем проведенные исследования пилотными. Установленная достоверность ряда сопряжений дает веские основания к дальнейшему продолжению данного направления исследований. В качестве индикаторов кардиоваскулярной реактивности использовали следующие показатели: (1) в модели
Рис. 4. Средние значения субъективных индикаторов эмоциональной активации (в баллах) по шкале эмоциональных профилей в сценарии “Радость” у здоровых и пациентов с АГ. Примечание: 1) по горизонтали – профиль вызванных эмоций/состояний в сценариях “Радость”; 2) кружки - достоверные различия дискретных эмоций от целевой эмоции радости у здоровых, ромбы – у больных АГ (все различия при p < 0,01). 3) *** - достоверность различий в переживании эмоции радости у здоровых и больных АГ, p < 0,01.
ЭМСР - магнитуда СР на кон текстные стимулы, динамическая брадикардия на контекстные стимулы, значения субъективной активации контекстными стимулами; (2) в модели ОРС – коротко- и длинно-латентная реактивность САД и ДАД (компоненты I1, I2); (3) в модели переживания вызванных эмо- ций – субъективные индикаторы эффективности актуализации в воображении эмоциональных сценариев радости и гнева.
В результате проведенного корреляционного (Spearman) анализа установлено, что высокие показатели офисного ДАД отрицательно коррелируют с отношением Arg/АДМА (r= - 0.456, p < 0.05 для всей выборки). Среди исследованных мер, в модели ОРС у больных АГ повышенная коротко-латентная реактивность АД (компонента I1) достоверно коррелировала со сниженными значениями ММА (r= - 0.685, p < 0.05), а в группе здоровых корреляция оказалась недостоверной (r= - 0.073, p > 0.05) (5.1). В модели вызванных эмоций затруднения в актуализации положительной эмоциональной активации ассоциировались с повышенными концентрациями АДМА (r= - 0.486, p < 0.05 для всей выборки). Противоположная картина сопряжений характерна для интенсивности положительной эмоциональной активации и аргинина. У здоровых концентрация аргинина положительно коррелирует с интенсивностью переживания (r= - 0.595, p < 0.05), а у больных АГ эта корреляция незначима (r= - 0.270, p > 0.05) (5.2).
Таким образом, полученные в пилотном исследовании данные показывают, что индикаторы эндогенной регуляции биодоступности оксида азота значимо ассоциируются с параметрами регуляции эмоций и активности оборонительной и подкрепляющей мотивационных систем головного мозга. При этом характер ассоциаций у контрольных испытуемых и у пациентов с АГ может различаться. Можно полагать, что система оксида азота играет важную роль в передаче центральных влияний на сосуды и, следовательно на АД, реализуя вазодилатацию.
Рис. 5. 1. Корреляция коротколатентной реактивности АД (I1, CАД) с уровнем монометиларгинина плазмы крови в модели ОРС. 2. Корреляция интенсивности положительной эмоциональной активации с концентрацией L-аргинина плазмы крови в модели вызванных эмоций.
Обсуждение полученных результатов.
Психометрические и нейрогуморальные характеристики больных АГ 1-2-й ст.
В работе установлено, что по сравнению со здоровыми, больные с АГ 1-2 ст. характеризуются повышенными показателями негативизма, враждебности, чувства вины, обиды, личностной тревожности и системы активации торможения. В целом, длинная история исследований, направленных на поиск “гипертензивной личности”, не привела к убедительным доказательствам ее существования. В условиях строгого анализа результатов проспективных исследований установлены достоверные связи развития АГ с негативным аффектом (гнев, враждебность, дефенсивность), но сила сопряжений оказалась низкой.
Выявленная у наших пациентов структура негативной эмоциональности и характер мотивационных тенденций избегания и достижения хорошо согласуется с известными данными о доминировании в индивидуальном когнитивно-эмоциональном пространстве больных АГ тревоги и враждебности в сочетании с чувством вины [Treiber et al., 2003; Myers, 2010; Nyklicek et al., 2011].
У исследованных больных обнаружены сниженные концентрации тромбоцитарного серотонина. На уровне гуморальной регуляции, серотонин - вазоконстриктор, аккумулирующийся в тромбоцитах. Отмеченное нами, как и другими авторами, снижение концентрации серотонина тромбоцитов при АГ может быть обусловлено тем, что в гипертензивном состоянии повышенные концентрации серотонина в плазме связаны с потерей функции захвата тромбоцитами в результате снижения плотности молекул серотонинового транспортера на мембране [Brenner et al., 2007]. В контексте индивидуальной вариабельности функций, эндофенотипы, характеризующиеся снижением функции серотонинергической системы в мозге, рассматриваются в качестве важного патогенетического звена развития сердечно-сосудистых заболеваний [Muldoon et al., 2007; Williams et al., 2008; Ohira et al., 2009; Brummett et al., 2011]. Возникает закономерный вопрос – с помощью каких механизмов дисфункция серотониновой системы в ЦНС оказывает влияние на патогенез сердечно-сосудистых заболеваний? В качестве такого вероятного эндофенотипа выступает опосредованная симпатической нервной системой стресс-реактивность АД.
С учетом отмеченного выше сходства характеристик серотониновых систем тромбоцитов и нейронов мозга [Bianchi et al., 2002; Watts, 2009 ], выявленное нами снижение тромбоцитарного серотонина у пациентов вероятно отражает недостаточность функций серотонинергической системы головного мозга, что, в свою очередь, обусловливает целый ряд психоэмоциональных и поведенческих (повышенная активность “серотониновой” по сути системы торможения поведения - [McNaughton, Corr, 2004] характеристик пациентов и, возможно реципрокно, сниженную активность или гипоактивацию мотивационной системы положительного подкрепления.
Эмоциональная модуляция стартл-рефлекса мотивационно значимыми угрожающими и подкрепляющими стимулами у пациентов с АГ 1-2-й степени.
В нашем исследовании на выборке, включающей здоровых и больных АГ испытуемых, изучена индивидуальная вариабельность профилей ЭМСР. С помощью кластерного анализа были сформированы три кластера профилей, свидетельствующих о различном балансе активности мотивационных систем положительного и отрицательного подкрепления у испытуемых, принадлежащих к данным кластерам.
На фоне положительных мотивационных стимулов испытуемые в КЛ1 продемонстрировали наибольшее снижение магнитуды СР, в КЛ2 – умеренное, а в КЛ3 – наименьшее. Согласно модели мотивационного прайминга [Bradley et al., 2001], ослабление СР у испытуемых КЛ1 отражает высокую активность подкрепляющей мотивационной системы.
Напротив, профили ЭМСР в этих же условиях у испытуемых КЛ2 и КЛ3 свидетельствуют о меньшей активности данной системы либо о сниженной чувствительности к специфическим подкрепляющим стимулам. В отношении аверсивного контекста картина оказалась более сложной. Согласно каскадной модели обороны (Bradley, Lang, 2009), совокупность рефлекторных реакций оборонительного поведения человека организована последовательно и зависит от степени приближения угрозы. Это соответствует профилям физиологических реакций, наблюдающихся у животных на разных стадиях приближения хищника [Blanchard, Blanchard, 1989; Bradley et al., 2001].
Восприятие удаленной угрозы вызывает относительно низкую активацию, сопровождаемую слабой атенюацией СР, и ориентировочные реакции, отражающиеся в замедлении частоты сердечного ритма и умеренном увеличении амплитуды и частоты КГР. По-видимому, наблюдаемое снижение магнитуды СР на аверсивный контекст по сравнению с нейтральным в КЛ1 и КЛ2 отражает ранние стадии защитной реакции на фоне относительно низкой активации с преобладанием активности механизмов внимания, включая интерес к стимулу и ориентировочные рефлексы [Anthony, Graham, 1985; Lang et al., 2005]. В то же время, рост СР на угрожающий контекст у испытуемых КЛ3 обусловлена тем, что эмоциогенный потенциал контекста оказался достаточным для активации системы “борьбы/бегства/замирания”. Это подтверждается динамикой реактивности ЧСС на все категории контекстных стимулов, которые во всех кластерах вызывали замедление ЧСС различной степени выраженности (компонента D1). Однако, только в КЛ3 угрожающие контекстные стимулы при сравнении с нейтральными и подкрепляющими вызывали значимо набольшее замедление ЧСС. В соответствии с широким кругом работ, посвященных изучению кардиоваскулярных эффектов эмоциогенных зрительных изображений, данный феномен указывает на повышение активности системы оборонительного поведения [Bradley, Lang, 2009].
В работе также установлено, что профили ЭМСР в КЛ1, КЛ2 и КЛ3 связаны с различной кардиоваскулярной реактивностью. У испытуемых с высокой активностью системы положительного подкрепления (КЛ1) СР на фоне позитивного контекста сопровождается транзиторной брадикардией, обусловленной усилением мотивационного внимания на данные стимулы. Напротив, у испытуемых с высокой активностью системы отрицательного и сниженной активностью системы положительного подкрепления (КЛ3) брадикардия не возникала. Очевидно, что транзиторная брадикардия в позитивном мотивационном контексте в КЛ1 объективно отражает большую активность системы положительного подкрепления, чем в КЛ3, испытуемых которого характеризуются явлениями гипоактивации данной системы.
В целом, установленные различия между кластерами хорошо согласуются с положениями гипотезы мотивационного прайминга и каскадной модели обороны [Bradley, Lang, 2009].
По данным методов прижизненной нейровизуализации у человека, высшие мозговые системы, вовлекающиеся в регуляцию кардиоваскулярной реактивности, включают медиальную префронтальную и островковую кору, задние отделы поясной извилины и миндалину [Gianaros et al., 2011; Ryan et al., 2011]. Среди указанных мозговых структур, миндалевидный комплекс играет важнейшую роль в эмоциональной модуляции СР контекстуальными стимулами – его разрушение предотвращает амплификацию СР в присутствии угрозы у животных и человека [Angrilli et al., 1996; Anders et al., 2004]. В то же время, аттенюация СР в присутствии положительных подкрепляющих стимулов зависит от целостности важного компонента системы положительного подкрепления - мезолимбической дофаминергической системы [Becerra et al., 2006].
В соответствии с рабочей гипотезой, нами получены свидетельства связи АГ с измененным балансом активности мотивационных систем. Установлено, что количество пациентов с АГ в КЛ3, мотивационный баланс в котором характеризуется сниженной активностью системы положительного подкрепления и повышенной активностью системы обороны, в 2,6 больше, чем в кластере с доминированием активности положительной подкрепляющей системы (КЛ1). Кроме того, вызванные СР изменения ЧСС в виде начальной брадикардии (компонента D1 – первое замедление) на фоне положительного контекста оказались достоверно связанными с одним из важных индикаторов суточного АД – ослабление брадикардии (либо ее переход в тахикардию) коррелирует с повышенным до аномальных значений среднедневным ДАД. Этот факт также указывает на связь нарушения мотивационного баланса с аномально высоким фоновым АД – в данном случае речь идет об ослаблении активности системы положительного подкрепления.
В отношении индивидов с преобладанием активности системы положительного подкрепления (КЛ1) можно отметить, что получены доказательства прямого влияния позитивного аффекта на здоровье, включая сниженную психобиологическую активацию нейроэндокринной, вегетативной, иммунной систем. Влияние положительного аффекта не зависело от негативного аффекта и депрессивного настроения, и, следовательно, положительные эмоциональные состояния обладают независимыми биологическими (включая генетические) коррелятами благоприятного влияния на здоровье [Dockray, Steptoe, 2010; Hayden et al., 2010].
Таким образом, представленные результаты позволяют рассматривать нарушения баланса активности мотивационных систем положительного подкрепления и обороны в качестве возможного патогенетического механизма увеличения фонового АД при АГ.
Нарушения динамики ОРС у пациентов с АГ 1-2-й степени по данным сочетанной регистрации нейровегетативной активности и гемодинамики.
Комплекс коротко-латентных изменений ОРС, и его наличие у всех исследованных ясно показывает, что на этапе импульсивной обработки стрессора у здоровых и лиц с повышенным АД успешно происходит регистрация его мотивационной значимости – сигнал воспринимается как важный для выживания. Кроме того, в группе здоровых практически не формируется компонента длинно-латентного увеличения АД. Иная динамика ОРС характерна для лиц с повышенным АД. Увеличенная амплитуда коротко-латентного подъема САД и СрАД указывает на бОльшую мобилизацию внимания стрессором, ослабление вагусных, усиление симпатикотонических влияний и вазоконстрикторной активности периферических сосудов [Marfil et al., 1999; Sanches-Navarro et al., 2006; Афтанас с соавт., 2008].
Можно предположить, что у лиц с повышенным АД гиперреактивность коротко- и длинно-латентных компонентов АД в ОРС обусловлена ослаблением нисходящего тормозного контроля стресс-реактивности АД. В целом по данным выполненного исследования можно заключить, что комплекс длинно-латентного увеличения АД у человека, по существу, является психофизиологическим эндофенотипическим индикатором повышенной кардиоваскулярной стресс-реактивности. В работе впервые получены доказательства, позволяющие рассматривать осцилляторные системы мозга в качестве нейробиологического механизма индивидуальной настройки взаимодействия в системе “мозг-тело”, сопрягающего обработку острых стрессоров в ЦНС с периферическими проявлениями кардиоваскулярных реакций.
Анализ нейровегетативных механизмов положительной и отрицательной эмоциональной активации при переживании радости и гнева у пациентов с АГ 1-2-й степени.
В задачу данного раздела работы входила оценка роли активности мотивационных систем в механизмах нарушения центральной регуляции эмоций и стресс-реактивности АД у больных АГ 1-2 степени. В качестве одной из мишеней исследования была выбрана негативная эмоция гнева. Частые эпизоды переживания гнева, сопряженные с повышенной кардиоваскулярной реактивностью на когнитивно-эмоциональные стрессоры, лежат в основе враждебного темперамента. Такой темперамент предсказывает негативную суточную динамику АД [Pavek, Traube, 2009], отсутствие его ночного снижения (“nondipping”) [Routledge, McFetridge-Durdle, 2007], развитие симптомов и исходов ЭГ и ИБС [Treiber et al., 2003; McEwen, Gianaros, 2010].
Другой мишенью оказалась эмоция радости, поскольку в последнее время установлены важные ассоциации положительных эмоций с риском возникновения и клинической динамикой АГ и ИБС. Показано, что различные аспекты увеличения экспрессии положительного аффекта положительно коррелируют с благоприятными показателями офисного АД [Афтанас с соавт., 2008] и восстановления после стресса [Papousek et al., 2010].
Полученные нами данные свидетельствуют о гипоактивации положительной мотивационной системы мозга у пациентов в процессе генерации положительной эмоциональной реакции. Поскольку протективная функция позитивного аффекта подразумевает сниженные фоновые значения ЧСС и концентрации кортизола, а также сниженную реакцию фибриногена на стандартизованные ментальные стрессоры (Steptoe et al., 2005, 2008), обнаруженный феномен гипоактивации можно рассматривать в качестве одного из важных патогенетических факторов нарушения центральных механизмов регуляции стресс-реактивности АД.
Сопряжения L-аргинина и его метилированных форм с показателями кардиоваскулярной реактивности и эмоциональных реакций у пациентов с АГ 1-2-й степени.
В проведенных нами исследованиях обнаружены достоверные ассоциации показателей гемодинамики c индикаторами системы эндогенной регуляции биодоступности оксида азота в норме и при АГ. Показательна отмеченная нами связь отношения L-аргинин/АДМА с диастолическим АД. Отношение L-аргингин/ АДМА является одним из наиболее надежных коррелятов патологических изменений в эндотелии сосудов и предвестников сердечно-сосудистых событий в будущем [Bode-Boger et al., 2007]. Связь этого показателя именно с диастолическим АД, была зарегистрирована в эталонном исследовании жителей города Фрэмингем [Lneburg et al., 2011].
Корреляция коротколатентной реактивности АД с уровнем монометиларгинина представляет специальный интерес. По эффективности угнетающего действия на NO синтазу ММА даже превосходит АДМА [Cardounel et al., 2007]. Однако, его концентрация в крови человека в разы ниже, чем АДМА. Из-за низкой концентрации ММА обычно используется в качестве внутреннего стандарта при определении L-аргинина и метиларгининов [Teerlink, 2005]. Можно предположить, что ММА перестраивает реакции АД не только на уровне периферических сосудов, но и центральных отделов симпатической системы. Однако, этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Как уже говорилось в Обзоре литературы, блокада NO синтазы приводила к нарушению некоторых видов памяти у крыс [de la Torre, Aliev, 2005]. В наших исследованиях повышенные концентрации АДМА в крови ассоциировались с затруднениями в воспроизведении следа памяти на недавние положительные переживания. При этом сопряжение уровня АДМА и легкости воспроизведения следа было характерно для всей популяции исследованных. Таким образом, наши данные свидетельствуют о вероятном участии метиларгининов в когнитивных процессах.
Наконец, следует отметить, что положительная корреляция между интенсивностью позитивной эмоциональной активации и концентрацией L-аргинина в плазме крови подтверждает активирующее действие этой аминокислоты на механизм синтеза оксида азота, предполагаемое многими авторами [см. обзоры Boger, 2004; Cooke, 2004; Гилинский, 2007; Жлоба, 2007; Родионов и соавт. 2008]. Связанное с этим улучшение состояния сосудов, в особенности сосудов мозга и отражается, вероятно, в облегчении позитивных эмоциональных реакций.
ВЫВОДЫ
1. По сравнению со здоровыми, больные с артериальной гипертонией 1-2 степени характеризуются повышенными показателями личностной тревожности, негативизма, враждебности, чувства вины, обиды и активности систем торможения поведения. В сценариях вызванной эмоциональной активации у пациентов с АГ снижена интенсивность переживания положительных эмоций.
2. По данным характера модуляции магнитуды стартл рефлекса (СР) контекстными мотивационными стимулами угрозы и положительного подкрепления в выборке здоровых и больных АГ 1-2 степени выявлены три кластера индивидуальных профилей эмоциональной модуляции СР: (1) подавление СР позитивным контекстом; (2) подавление СР позитивным и угрожающим контекстом; (3) подавление СР позитивным и амплификация – угрожающим контекстом.
3. Снижение активности системы положительного подкрепления ассоциируется с повышением до аномальных значений офисного САД; в сочетании с повышением активности системы отрицательного подкрепления - с аномально высоким офисным, среднесуточным и среднедневным САД и ДАД.
4. Обнаруженные формы эмоциональной модуляции СР характеризуются различной реактивностью ритма сердца. У лиц с высокой активностью системы положительного подкрепления и нормальным АД на фоне позитивного мотивационного контекста СР вызывает транзиторную брадикардию. У обследованных со сниженной активностью подкрепляющей и повышенной активностью оборонительной систем, характеризующихся аномально высоким АД, брадикардия не возникала. В этой группе оказалось достоверно больше (в 2,6 раза) пациентов с АГ 1-2 степени, чем в группе с высокой активностью подкрепляющей системы и нормальным офисным и суточным АД.
5. В модели оборонительного рефлекса сердца (ОРС) по данным динамики “по-ударных” значений кардиоваскулярной реактивности установлено, что по сравнению со здоровыми, пациенты с АГ в различные фазы ОРС характеризуются аномально высокой реактивностью АД. В период ожидания неизбегаемой угрозы - это достоверный, отсутствующий у здоровых, прирост САД и СрАД, а в динамике ОРС - увеличение амплитуд коротколатентной (I1) и длиннолатентной (I2) компонент.
6. Увеличение офисного ДАД значимо коррелирует со снижением отношения аргинин/АДМА, причем, в проведенном анализе, часть коррелируемых значений АД приближались к верхней границе нормы или превышали ее. В модели вызванных эмоций затруднения в извлечения следа памяти на недавние положительные события сопрягались с увеличенными концентрациями АДМА.
7. По данным нейрогормональных показателей у больных АГ достоверно снижены концентрации серотонина тромбоцитов. У больных АГ коротколатентная реактивность АД в ОРС положительно коррелировала с уровнем монометиларгинина крови, в то время как у здоровых корреляция этих индикаторов оказалась недостоверной. Напротив, у здоровых концентрации уровня L-аргинина положительно коррелируют с интенсивностью положительной эмоциональной активации, а у больных АГ эти взаимоотношения оказались недостоверными.
Список сокращений
АГ – артериальная гипертония
ЭЭГ – электроэнцефалография
САД – систолическое артериальное давление
ДАД – диастолическое артериальное давление
СрАД – среднее артериальное давление
ЧСС – частота сердечных сокращений
УО – ударный объем
СВ – сердечный выброс
НРАД – испытуемые низкореактивные по артериальному давлению
ВРАД – испытуемые высокореактивные по артериальному давлению
ОРС – оборонительный рефлекс сердца
КИ – контрольные испытуемые
ВД/ВС – вызванная десинхронизация и синхронизация
КГР – кожно-гальваническая реакция
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов
СТП – система торможения поведения
NO – оксид азота
NOS – синтаза оксида азота
ММА - монометиларгинин
АДМА – асимметричный диметиларгинин
СДМА – симметричный диметиларгинин
СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ
- Брак И.В., Гилинская О.М., Афтанас Л.И., Труфакин В.А., Махнев В.П., Сидорова П.В., Тумялис А.В. Индивидуальная динамика сердечно-сосудистой реактивности в процессе реализации защитного кардиорефлекса в норме и при эссенциальной гипертонии. Бюлл. СО РАМН. - 2007. - №3. – С. 88-97.
- Коренек В.В., Афтанас Л.И., Павлов С.В., Брак И.В., Сидорова П.В., Гилинская О.М., Махнев В.П., Тумялис А.В. Особенности динамики активации сердечно-сосудистой системы в условиях положительной и отрицательной эмоциональной активации у человека в норме и при нарушении регуляции артериального давления// Бюлл. СО РАМН. - 2007. - №3. – С. 53-63.
- Л.И. Афтанас, И.В. Брак, О.М. Гилинская, П.В. Сидорова, Н.В. Рева, В.П. Махнев. Индивидуальная вариабельность сердечно-сосудистой реактивности при реализации защитного кардиорефлекса у человека. Росс. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. – 2008. - Т.94. - №2. – С. 163-173.
- Павлов С.В., Мирошникова П.В., Рева Н.В., Коренек В.В., Брак И.В., Латышева Т.В., Гилинская О.М. и др. Психофизиоло-гический анализ индивидов с различными стратегиями неосознаваемого восприятия социальных сигналов угрозы. Бюлл. СО РАМН. 2009. - №5. – С. 72-78.
- Афтанас Л.И., Гилинская О.М., Брак И.В., Павлов С.В., Рева Н.В. Динамика реактивности осцилляторов головного мозга и артериального давления в оборонительном рефлексе сердца у больных с впервые выявленной артериальной гипертонией. – 2011. – Бюлл. СО РАМН. – №6. – С. 48-58.
- Афтанас Л.И., Гилинская О.М., Коренек И.В., Брак И.В., Павлов С.В., Рева Н.В. Психофизиологический анализ баланса активности оборонительной и подкрепляющей мотивационных систем мозга у больных с впервые выявленной артериальной гипертонией. – 2011. – Бюлл. СО РАМН. – №6. – С. 59-68.
Тезисы конференций.
- B.G. Goldin, O.M. Gilinskaya, M.V. Cherkalina. Alexithymia correction in hypertensive patients with affective disorders// The Journal of the Association of European Psychiatry, 2000, Vol.15, Suppl.2, p. 213s-466s (PO2 307-405s).
- Черкалина М.В., Гольдин Б.Г., Гилинская О.М. Некоторые аспекты взаимовлияния аффективных нарушений и соматической патологии// Мотивация, активность, личность. Сборник научных трудов, часть III. Новосибирск, издательство НГПУ, 2002 г., стр. 108-119.
- Коренек В.В., Гилинская О.М. Эмоциональная активация и реактивность артериального давления у человека. Материалы кон-курса молодых ученых ГУ НИИ физиологии СО РАМН. Новосибирск – 2007.- С.25-26.
- Гилинская О.М., Брак И.В., Латышева Т.В., Афтанас Л.И. Серотонин крови на начальных стадиях эсенциальной артериальной гипертонии. VI Сибирский физиологический съезд. г. Барнаул, 2008 г.
- Гилинская О.М., Анохин С.И., Королева С.А., Латышева Т.В., Суховершин Р.А. Взаимоотношения L-аргинина и норадреналина при стрессе могут характеризовать особенности гипертонии. Мат. 7-го Сибирского Съезда физиологов, 27-29 июня 2012 г., Красноярск, С. 128.
