Формирование адаптивных и дизадаптивных реакций метаболической системы при обструктивных нарушениях дыхания во время сна

На правах рукописи

МАДАЕВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА

Формирование адаптивных и дизадаптивных реакций метаболической системы при обструктивных нарушениях дыхания во время сна

14.00.16- патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск-2009

Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, член- корреспондент РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Валентинович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Власов Борис Яковлевич

Академик РАМН Афтанас Любомир Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Корытов Леонид Иннокентьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава».

Защита состоится «____»___________2009 года в ________часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН».

Автореферат разослан «_____»_________________2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Согласно теории функциональных систем П.К.Анохина, целостный организм объединяет множество слаженно взаимодействующих функциональных систем, обеспечивающих своей содружественной деятельностью гомеостазис и адаптацию организма к окружающей среде. (Судаков К.В.,1984,1996,2009). Адаптация осуществляется разными механизмами на различных структурно-функциональных уровнях организма. Реализация адаптационных процессов на клеточном и молекулярном уровнях является базисным механизмом адаптации целого организма (Крыжановский Г.Н.,1997). В этих процессах активное участие принимает метаболическая система, составной частью которой являются системы перекисного окисления липидов – антиокислительной защиты (ПОЛ- АОЗ) и нейро-эндокринной регуляции.

До недавнего времени существенные достижения современной медицинской науки были связаны с изучением закономерностей течения и проявления болезненных состояний лишь в бодрствовании или в состоянии нарушенного, или отсутствующего сознания (оглушенность, кома). Треть жизни, которую составляет сон, оставалась как бы вне врачебного интереса. Только с развитием сомнологии, или медицины сна, стала приоткрываться завеса тайны, окружающая сон.

Современные представления о сне как активном физиологическом процессе подтверждают различные функциональные состояния мозга, или элементы сна («поверхностный сон», «быстрый сон» и «глубокий сон», или «медленно-волновой сон»). Все они имеют различные психовегетативные, моторно-физиологические и поведенческие характеристики, что позволяет выделить и обозначить их как закономерно существующие функциональные состояния мозга и организма в целом (Вейн А.М., Ковров Г.В., 1989).

Наиболее яркими представителями патологии сна являются обструктивные нарушения дыхания во время сна, характеризующиеся высокой распространенностью и тяжестью осложнений. Обструктивные нарушения дыхания во время сна объединяют в себе различные состояния, однако общим для них является определенный симптомокомплекс, включающий в себя храп, повышение уровня артериального давления (АД), преимущественно в утренние часы, повышенную дневную сонливость, головную боль при пробуждении, снижение либидо и ночной диурез. Обструктивные нарушения дыхания во время сна встречаются в 8 раз чаще у мужчин, чем у женщин (Guelliminault, 1984; Douglas, 1994) и зачастую, являются привилегией мужчин среднего возраста. Является доказанным тот факт, что обструктивные нарушения дыхания во время сна являются независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии (Fletcher E.C., 1995;Чучалин А.М., Белов А.М., 1998; Калинкин А.Л и др.,1999;Чазова И.Е.и др.,2001). Одной из основных характеристик функционального состояния организма мужчин во время сна являются ночные эпизоды эрекции, объективизация которых возможна лишь при одновременном мониторинге всех параметров сна. Однако, результаты исследований последних лет демонстрируют явное «омоложение» данной патологии, что обосновывает целесообразность поиска новых и эффективных путей профилактики и коррекции.

Вместе с этим, к началу нашей работы недостаточно четко было определено, в каких взаимоотношениях находятся системы: ПОЛ-АОЗ, нейро-эндокринной регуляции и гомеостаза сна у мужчин при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна, сопровождаемых гипоксией. Степень тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна зависит от длительности клинических проявлений, которая при хроническом течении процесса составляет не менее 6 месяцев. Поэтому, в качестве модели оценки длительности клинических проявлений была принята следующая возрастная периодизация мужчин: 14-17 лет (подростки), 18-22 года (юноши), мужчины 23-45 лет и 46-55 лет (ВОЗ, 1965 г.).

Формирование адаптивных и дизадаптивных реакций при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна и разработка патогенетически обоснованных методов профилактики и коррекции представляют одну из актуальных проблем современной патологической физиологии.

В целом, это и определило основную цель работы: раскрыть закономерности формирования клинико-функциональных и метаболических изменений у мужчин с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Оценить состояние процесса сна, характера дыхания и паттерна ночных эпизодов эрекции у подростков, юношей и мужчин 23-45 лет и 46-55 лет с клиническими проявлениями обструктивных нарушений дыхания во время сна в зависимости от их длительности.

2. Установить закономерности изменения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.
3. Оценить состояние ферментативного и неферментативного звена антиокислительной защиты у больных с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.
4. Раскрыть закономерности изменений гормонов гипофизарно- тиреоидного звена системы нейро-эндокринной регуляции при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.
5. Выявить закономерности изменений состояния гипофизарно- гонадальной, надпочечниковой и пролактинергической звеньев системы нейро-эндокринной регуляции у пациентов с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.
6. Установить характер взаимосвязей между показателями процессов ПОЛ-АОЗ, нейро-эндокринной регуляции и гомеостаза сна при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна и разработать прогностические модели степени тяжести данной патологии.
7. Обосновать принципы патогенетических методов терапии и реабилитации при обструктивных нарушениях дыхания во время сна.

Научная новизна. Приоритетными являются данные, полученные при исследовании ночных эпизодов эрекции у мужчин при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна. Показано, что при тяжелой степени наблюдается нарушение паттерна ночных спонтанных эпизодов эрекции, что является предиктором развития эректильной дисфункции. Установлено, что увеличение длительности фазы «быстрого сна» (ФБС) у пациентов с обструктивными нарушениями дыхания во время сна средней степени тяжести свидетельствует о компенсаторно-приспособительной реакции сомногенных структур в ответ на уменьшение фазы «медленно-волнового сна» (ФМС), что и обусловливает развитие адаптивных реакций в условиях гипоксии. Показано, что при нарастании степени тяжести гипоксии и последующего прогрессирования обструк-тивных нарушений дыхания во время сна происходит дестабилизация и дезинтеграция физиологической функциональной системы гомеостаза сна, проявляющаяся в грубой фрагментации, нарушении сегментарной орга-низации, появлении специфических феноменов дизрегуляции сна - «альфа-дельта сна» («- сон»). Выявлено, что при предклинических проявлениях нарушений дыхания во время сна наблюдается баланс между проокси-дантным и антиоксидантным звеном ПОЛ-АОЗ, что свидетельствует о превалировании саногенетических механизмов над патологическими. Дока-зано, что при тяжелой степени гипоксии наблюдается угнетение как прооксидантного, так и антиоксидантного звена на фоне гиперлипидемии, что свидетельствует о дизадаптивной реакции системы ПОЛ-АОЗ. Показано, что изменение регуляции нейро-эндокринной системы при нарушении дыхания во время сна отражает адаптивные реакции, проявляющиеся в разнонаправленных изменениях гипофизарно-тиреоидной системы (ГТС), с увеличением активности гипофизарно-гонадальной (ГГ), пролактинергичес-кой (ПРЛ) и надпочечниковой систем. Доказано, что истощение функции щитовидной железы, сопровождаемое снижением активности ГГ и над-почечниковой систем на фоне повышения ПРЛ свидетельствует о диз-адаптивной реакции нейро-эндокринной системы. С помощью дискри-минантного анализа построены уравнения, позволяющие прогнозировать степень тяжести нарушений дыхания во время сна. С помощью регрессии-онного анализа доказана взаимосвязь и характер согласованных изменений функционирования систем при различной степени тяжести и стадии нарушений дыхания во время сна, свидетельствующие о постепенной трансформации физиологической функциональной системы в патологическую при тяжелой степени нарушений дыхания во время сна.

Разработаны и обоснованы принципы ранней профилактики и реабилитации при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Показана динамика развития адаптивных реакций в функционировании систем гомеостаза сна, ПОЛ-АОЗ и нейроэндокринной регуляции в процессе развития обструктивных нарушений дыхания во время сна с последующим срывом компенсаторно-приспособительных реакций и развитием дизрегуляционной патологии. Установленные различия в функционировании систем гомеостаза сна, ПОЛ-АОЗ и нейроэндокринной регуляции в динамике развития обструктивных нарушений дыхания во время сна, доказывающие их роль в генезе патологического состояния, являются основанием для разработки принципов патогенетических методов терапии. Доказанный факт, что при тяжелой степени обструктивных нарушений дыхания во время сна, длительная и выраженная ночная гипоксия приводит к дизрегуляции процессов гомеостаза сна и гормонально-метаболических систем, явился основанием для разработки концептуальной схемы формирования адаптивных и дизадаптивных реакций гомеостаза сна, систем ПОЛ-АОЗ и нейро-эндокринной регуляции при различной степени тяжести нарушений дыхания во время сна.

Положения, выносимые на защиту

1. Формирование дизадаптивных реакций функциональной системы гомеостаза сна при обструктивных нарушениях дыхания во время сна зависит от длительности гипоксического стрессирующего фактора, вызывающего нарушение структуры сна.

2. Функционирование системы ПОЛ-АОЗ при обструктивных нарушениях дыхания во время сна зависит от длительности гипоксического фактора: при предклинических проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна отмечается баланс процессов ПОЛ-АОЗ с последующим истощением адаптивно- компенсаторных механизмов системы.

3. Состояние системы нейро-эндокринной регуляции характеризуется разнонаправленной активностью в функционировании гипофизарно-тиреоидного, гипофизарно-гонадального, надпочечникового и пролактинергических звеньев системы у больных с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

4. Обструктивные нарушения дыхания во время сна тяжелой степени приводят к дезинтеграции (дизрегуляции) функциональных систем гомеостаза сна, процессов ПОЛ-АОЗ и нейро-эндокринной системы.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Болезни органов дыхания» (Новосибирск, 1998 г), Всероссийской научно- практической конференция «Сон- окно в мир бодрствования» (Москва,2003), Международной конференции при Медцентре УДП РФ «Актуальные проблемы медицины сна» (Москва,2005), Президиуме ВСНЦ СО РАМН «Фундаментальные аспекты медицины сна» ( Иркутск, 2005), 1-st Congress World Association of Sleep Medicine (Berlin, Germany, 2005), VIII Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (г.Москва,2006), 13 Международном конгрессе по приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006), Всероссийской конференции «Медицина сна: современные методы диагностики, клиники и лечения наиболее распространенных патологий сна» (Иркутск,2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (г.Москва, 2007), Международной конференция по сомнологии «Актуальные вопросы современной сомнологии» (Москва, 2007), 2-nd Congress of World Association of Sleep Medicine (Bangkok, Thailand, 2007), V Всероссийском семинаре памяти профессора Н.А. Белоконь «Диагностика и лечение нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у детей и подростков» (Иркутск, 2007), Международной конференции «Некоторые вопросы диагностики и лечения синдрома обструктивного апноэ сна» (Санкт- Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (г. Москва, 2008), Всероссийской конференции «Современные методы диагностики, клиники и лечения наиболее распространенных патологий сна» (Улан-Удэ, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Здоровая семья» (Иркутск, 2009).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 36 печатных работах: в отечественных и зарубежных журналах, рекомендованных ВАК РФ к публикации докторских диссертаций–14, глава в монографии под ред. акад. РАМН Чучалина А.Г., 7 статей в центральных, зарубежных и местных научно- медицинских журналах, 13 тезисов докладов на конференциях и конгрессах Всероссийского и международного уровнях, получено положи-тельное решение на патент «Способ прогнозирования тяжелой степени апноэ» № 2008148754 от 10.12.2008,.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 257 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 58 рисунками, 48 таблицами. Библиографический указатель включает 347 источников, из которых 235 - публикации зарубежных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика пациентов различных возрастных периодов с обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

Отбор пациентов проводился в несколько этапов. На 1 этапе проведено скрининг-анкетирование нарушения дыхания во время сна у 198 лиц в возрасте 14-55 лет, обратившихся в Сомнологический центр и в клинику НЦ ПЗС и РЧ СО РАМН с жалобами на храп и повышение АД.

Критерии включения пациентов в исследование: храп в течение 6 месяцев и более, утренняя головная боль, преимущественное повышение АД в утренние часы, дневная сонливость, «неосвежающий силы сон», снижение концентрации внимания и памяти, снижение либидо, ночной диурез.

Критерии исключения: отсутствие острых и обострения хронических заболеваний. Все исследуемые были включены в исследование после подписания информированного согласия в соответствии с Хельсинской Декларацией.

По результатам анкетирования пациенты были разделены по возрасту на 4 основные группы (ОГ): в возрасте 14-17 лет было проведено анкетирование по поводу храпа у 67 подростков с повышением АД, у которых отмечалось изменение хронобиологического профиля суточного АД. Из них 36 предъявляли жалобы на храп со средней длительностью 0,9±0,3, которые и составили основную группу (ОГ) подростков. У подростков ОГ обнаружено нарушение нормального соотношения росто-весовых показателей, ИМТ составил 25,9 ± 4,73 кг/м2. Контрольную группу (КГ) подростков составили 15 практически здоровых подростков с ИМТ 22,9 ± 0,9 кг/м2 (р<0,05) без эпизодов нарушения дыхания во время сна и при 0% вероятности попадания в группу с патологией сна по результатам анкетирования. ОГ юношей 18-22 лет была отобрана по результатам анкетирования 35 обратившихся в СЦ с жалобами на храп, из них 28 – отметили длительность жалоб 1-4 год (3,1±1,0). При измерении «офисного» давления при пробуждении отмечается незначительное повышение АД у 18 исследуемых. КГ юношей составили 28 здоровых человек без патологии сна. ИМТ в данной возрастной группе составил 23,26±1,4 и 23,04± 0,9 соответственно, p>0,05.

ОГ мужчин 23-45 лет (36 человек) была отобрана на этапе скрининга апноэ по результатам анкетирования из 52 мужчин. Из них, в возрасте 23-35 лет– 15 пациентов средней длительностью жалоб 5,1±0,3 года и 21 пациент в возрасте 36-45 лет со средней длительностью 6,5±1,0 года. При дальнейших исследованиях пациентов этих двух возрастных периодов статистических различий между изучаемыми показателями обнаружено не было, что позволило нам объединить их в одну общую ОГ 23-45 лет общей численностью 36 человек со средней длительностью 6,5± 1,2. В данной группе результаты расширенного анкетирования позволили выявить более широкий спектр предъявляемых жалоб по сравнению с подростками и юношами, что демонстрирует рис.1.

Рис.1. Результаты клинико-анамнестического исследования пациентов основных групп с нарушениями дыхания во время сна.

При оценке росто-весовых показателей отмечается статистически достоверное различие между ОГ и КГ (33,08± 1,3 и 26,8±0,8, p<0,05). Таким образом, данная возрастная группа пациентов отличается от двух предыдущих возрастных групп развернутыми клиническими проявлениями нарушений дыхания во время сна, длительностью имеющихся жалоб, дальнейшей хронизацией и прогрессированием заболевания. Контрольную группу составили 11 здоровых мужчин без нарушений сна, подобранных по результатам скрининга.

ОГ пациентов 46-55 лет (37 человек) составлена по результатам анкетирования 44 лиц, обратившихся в СЦ по поводу храпа. Из них 37 пациентов указали длительность 9,3-13,9 лет, они и составили ОГ 46-55 лет с длительностью 10,5±1,5 года. ИМТ в представленной группе составляет 34,2±1,8. Данная возрастная ОГ характеризуется выраженной тяжестью клинических проявлений как по результатам скрининга, так и по результатам расширенного анкетирования. Следует отметить тот факт, что снижение либидо и ночной диурез отмечается у мужчин старших возрастных групп. Повышение АД отмечается в 94,5 % случаев. Причем, повышение АД отмечается не только в утренние часы, но и в течение дня. Учитывая большой процент пациентов с нарушениями дыхания во время сна и АГ в данной возрастной группе, контроль составили десять мужчин с АГ II степени, 2 стадии, риск 3, 4 и четверо мужчин с АГ I степени, 2 стадии, риск 2, но без нарушений дыхания во время сна, сопоставимых по возрасту с ИМТ 28,2± 2,1.

Таким образом, анализ клинико-анамнестических данных исследуемых групп, используемых нами в качестве моделей длительности клинических проявлений, позволил выявить нарушения дыхания во время сна, подтвердить прогрессирование и хронизацию процесса в зависимости от длительности клинических проявлений и обосновать целесообразность дальнейших углубленных исследований на предмет подтверждения диагноза обструктивных нарушений дыхания во время сна, определения его степени тяжести и стадии процесса.

На втором этапе было проведено полисомнографическое исследование (ПСГ) по стандартной методике в течение 7 часов ночного сна всем испытуемым как основной, так и контрольных групп, включенным в дальнейшее исследование по итогам анкетирования на первом этапе.

На третьем этапе после ночи ПСГ всем пациентам основных и контрольных групп проведено биохимическое и гормональное исследование. Дизайн исследования представлен на рис.2.

Рис.2. Дизайн исследования

Для решения поставленных нами задач нами применялись следующие методы исследования: клинико-анамнестический (с помощью специа-лизированных опросников сна – скрининг-анкета нарушений дыхания во время сна и расширенный Стэнфордский опросник сна), клинико-функциональное исследование сна посредством расширенного полисомнографического мониторинга в специализированной лаборатории сна с использованием системы GRASS- TELEFACTOR Twin PSG (Comet) c усилителем As 40 с интегрированным модулем для сна SPM-1 (USA) по стандартной методике, включающий также одновременный мониторинг ночных эпизодов эрекции во время 7-часового ночного сна. Наложение электродов и датчиков, монтаж и физиологическая калибровка, устранение возможных артефактов, определение и оценка стадий сна проводилась в соответствии с международными рекомендациями и критериями американских экспертов A. Rechtschaffen и A. Kales (1968).

Определение концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4 св.), трийодтиронина (Т3 св.), пролактина (ПРЛ), тестостерона (Тс), лютеонизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) прово-дилось радиоиммунологическим методом с использованием тест-системы «ДИАС» (Россия) и анализатора «Иммунотест» (Россия), определение концентрации кортизола осуществлялось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Алкор-био» (Россия) на иммуноферментном анализаторе «Cobos Ell» (USA) в лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН (зав. лабораторией – д.м.н. Л.Ф. Шолохов). Уровень ХС, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП И ХСЛПОНП определяли при помощи коммерческих наборов Bio Systems, Испания на биохимическом анализаторе БТС-330, содержание выражалось в мМ\л. Определение продуктов ПОЛ и компонентов системы АОЗ проводилось в лаборатории патофизиологии репродукции Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН (зав. лабораторией – чл.-корр. РАМН Л.И.Колесникова). Определяли содержание продуктов с ненасыщенными двойными связями (Дв.св.), диеновых конъюгат (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ) (Волчегорский И.А.и др., 1989), малонового диальдегида (МДА) ( Гаврилов В.Б. и др., 1987), общую антиокислительную активность (АОА) (Клебанов Г.И. и др., 1988), супероксиддисмутазу (СОД) (Mistra, Fridovich, 1972), окисленный глутатион (GSH), восстановленный глутатион (GSSG) ( Hisssin, Hils, 1976), уровень вит. А (ретинол) и вит.Е ( - токоферол) ( Черняускене Р.Ч. и др., 1984).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи MS EXCEL, BIOSTAT и ППП «Statistica for Windows» версии 6.1 (StatSoft, USA) (правообладатель лицензии – НЦ ПЗС и РЧ СО РАМН). Для объективной оценки близости распределения признаков в выборке к нормальному закону применялся критерий Шапиро-Уилка (W). Значения переменных достаточно хорошо подчинялись нормальному закону распределения, поэтому достоверность различий оценивались по t-критерию Стьюденту на 5% уровне значимости. При сравнении соответствующих показателей использовались средние арифметические значения (M) с указанием стандартного отклонения от среднего (). Для выявления различий (дискриминации) между группами, определения наиболее информативных признаков и прогноза степени тяжести нарушений дыхания во время сна использовался многомерный дискриминантный анализ. Для оценки характера взаимосвязей количественных показателей, а также исследования влияния некоторых независимых переменных на основной показатель (степень гипоксии – SaO2 в течение ночи при различной степени тяжести) был использован регрессионный анализ.

Многомерный дискриминантный и регрессионный анализ был проведен на кафедре информатики Иркутского ГИУВа (зав. кафедрой к.г.-м. Михалевич И.М.).

СОСТОЯНИЕ ГОМЕОСТАЗА СНА У МУЖЧИН С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

НАРУШЕНИЯ ДЫХАНИЯ ВО ВРЕМЯ СНА

Полисомнографический мониторинг (ПСГ) является «золотым стандартом» исследования сна. Результаты ПСГ-исследования представлены на рис.3.

Следует отметить, что у подростков не отмечается нарушение сегментарной организации сна, несмотря на некоторую фрагментацию стадий, отличную от группы контроля. Суммарное количество реакций ЭЭГ-активаций (РЭА) находилось в пределах референтных значений, сохраняя баланс между тормозящими и активирующими сомногенными структурами мозга и исполняя роль «сторожевого пункта» в ответ на гипоксический стимул. Таким образом, наблюдается компенсированное состояние физиологической системы гомеостаза сна и превалирование саногенетических механизмов над патогенетическими.

Результаты в группе юношей 18-22 лет демонстрируют значимые отличия, при сравнении с контролем, основных характеристик сна: укорочение ФМС с одновременным увеличением длительности ФБС в 1,12 раз (p<0,05).

Рис.3. Соотношение основных параметров в исследуемых группах в сравнении с контрольными показателями групп.

При исследовании основного маркера степени тяжести нарушений дыхания во время сна - индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), у подростков было выявлено изменение паттерна дыхания в виде эпизодов гипопноэ (уменьшение глубины дыхания на 50% и более, длительность более 10 секунд). При этом, среднее значение индекса апноэ/гипопноэ в 13,8 раза (p<0,05) превышало значение ИАГ у здоровых подростков. Необходимо отметить, что каждый подобный эпизод сопровождался снижением уровня минимального насыщения крови кислородом (десатурацией) в интервале от 2,6 до 13,7% (p<0,05) относительно контрольных значений данного показателя. Учитывая длительность жалоб в анамнезе в течение 0,9±0,3 лет, ИА\Г >5, но < 10, показателей сатурации крови кислородом (снижение до 90%, но не более), результаты ПСГ, указывающие на начинающиеся структурные изменения сна, согласно Международной Классификации Расстройств Сна (МКРС, 2000 года), данные обструктивные нарушения дыхания во время сна у подростков характеризуют легкую степень тяжести, нулевую стадию, или стадию предклинических проявлений.

Эпизоды апноэ-гипопноэ (ИА\Г) у юношей составляют 19,42±4,8 соб\в час, причем, апноэ составляет 7,3+1,2, а гипопноэ – 12,12+ 2,3 эпизодов в час. Реакции ЭЭГ-активации (РЭА), сопровождающие эпизоды апноэ\гипопноэ составили 34,91+6,46 против 15,24+0,94 в группе контроля (p<0,05) и имеют отличия также и от референтных значений (максимальное значение в норме - 24,1 соб\ час). Отмечается снижение сатурации крови кислородом- 89,78+ 2,23% при контрольных показателях 98,1+0,67 (p<0,05).

Уменьшение представленности ФМС с преобладанием длительности ПС характеризуют фрагментацию сна. Однако, увеличение количества ФБС, сохранность сегментарной организации сна, при отличающихся от контроля и от референтных значений РЭА, подтверждает факт напряжения в физиологической системе гомеостаза сна и мобилизацию функциональных резервов интегративной деятельности сомногенных структур.

Вышеизложенные результаты исследования сна у юношей позволяют сделать заключение о том, что нарушения дыхания во время сна при нарастании длительности гипоксии характеризуют легкую степень в стадии начальных проявлений.

У мужчин 23-45 лет выявлено увеличение ИА/Г в 15,3 раза по сравнению с контролем (р<0,0005), из них количество эпизодов апноэ составляет 60%, уровень сатурации крови снижен в 1,12 (р<0,0005) по сравнению с контролем. Реакции ЭЭГ- активации увеличены в 2,85 раза по сравнению с пациентами этой же возрастной группы без патологии сна (р<0,005). Полученные результаты, свидетельствуя о существенных объективных изменениях в структуре ночного сна, позволяют проследить закономерность увеличения длительности ФБС по сравнению с контролем на 25%. Следует отметить частоту переходов из одной стадии в другую, отсутствие последовательности стадий, т.е. прорисовываются черты нарушения сегментарной организации сна. Результаты ПСГ и данные анамнеза позволяют сделать заключение о средней степени тяжести нарушений дыхания во время сна, стадии развернутых клинических проявлений.

Таким образом, происходит перестройка физиологической системы гомеостаза сна на иной уровень функционирования с компенсаторной гиперфункцией структур, отвечающих за представленность ФБС. Медленно-волновой сон (ФМС) отвечает за восстановление анаболических функций во время сна, и ее уменьшение подтверждает экономизацию анаболических функций, что является характерной чертой долгосрочной адаптации.

Анализ результатов полисомнографического мониторирования выявил выраженные изменения нарушения структуры сна в группе 46-55 лет по сравнению с контролем данной возрастной группы. Отмечается грубая фрагментация сна, выражаемая статистически значимым преобладанием длительности ПС (252,01+37,4 против 188,4+20,13, p<0,05), дефицитом медленно-волнового сна (ФМС 87,26+31,2 в основной группе и 136,49+11,42 в контроле), статистически значимым снижением длительности ФБС (81,39+42,11 при 125,85+21,44 в контрольной группе).

Резко нарушена цикличность сна, генерируемая избыточным количеством реакций ЭЭГ-активаций (в 3 раза по сравнению с контролем) и вследствие этого, частые пробуждения в течение ночи, появление специфического феномена дизрегуляции сна «альфа-дельта сон». ИАГ составляет 58,13+10,68 при контрольных показателях 4,04+1,97 (p<0,005). При одновременной с ПСГ пульсоксиметрии наблюдается статистически значимое снижение сатурации до 78,67+8,2, т.е. десатурация составляет 20% от контроля и от исходного уровня сатурации при бодрствовании. Активизация симпатической нервной системы вследствие частых эпизодов апноэ лежит в основе артериальной гипертензии у пациентов данной возрастной группы с длительностью нарушений дыхания во время сна более 10 лет. По классификации МКРС, подобная картина клиники и результатов ПСГ позволяет сделать заключение о тяжелой степени нарушений дыхания во время сна, стадии осложнений. Длительное воздействие гипоксии, появление наряду с неспецифическими проявлениями нарушения гомеостаза сна феноменов грубой структурной дезорганизации сна –«альфа-дельта сон», нарушение сегментарной организации, чрезмерная активация мозговых структур в ответ на выраженную гипоксию демонстрирует срыв компенсаторно- приспособительных реакций в системе гомеостаза сна, дезинтеграцию и трансформацию функциональной физиологической системы в патологическую с образованием патологической системы гомеостаза сна. При развитии тяжелой степени обструктивных нарушений дыхания во время сна происходит окончательное образование и стабилизация патологической системы и развитие дизрегуляции сна. На основании полученных результатов нами разработана концептуальная схема развития адаптивных и дизадаптивных реакций гомеостаза сна у мужчин с обструктивными нарушениями дыхания во время сна в зависимости от степени тяжести (рис.4).

Рис.4. Концептуальная схема развития адаптивных и дизадаптивных реакций гомеостаза сна у мужчин с обструктивными нарушениями дыхания во время сна в зависимости от длительности клинических проявлений.

0. Состояние эректильной функции во время сна у мужчин с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.
2. С детства и до пожилого возраста у мужчин отмечается эрекция во время сна. Так как связь с ФБС и ночными спонтанными эпизодами эрекции ( NPT- Nocturnal Penile Tumescences) теперь является несомненным, исследование эректильной функции (ЭФ) вне связи с картиной сна является неполной, и частота возникновения стертой информации достаточно высока. Исследование эректильной функции при ПСГ представлено на рис.5.
3. 
0. Рис.5. Показатели эректильной функции при обструктивных нарушениях дыхания во время сна в различные возрастные периоды в сравнении с контрольными показателями групп.
2. Как показывают результаты, в возрастной группе 14-17 лет и 18-22 года не отмечается статистически достоверных различий между показателями основных и контрольных групп. С утяжелением степени нарушений дыхания во время сна, кардинально изменяется структура эректильной функции. Проведение мониторинга ночных спонтанных эрекций достаточно убедительно, с высокой степенью достоверности, подтверждают факт измененного паттерна ночных эрекций у мужчин 23-45 лет со средней степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна. Так, увеличение временного интервала периода Тup в ОГ превышает в 2,25 раза аналогичный показатель в контроле, т.е. отмечается замедленное, как бы отсроченное по времени относительно ФБС, начало эректильного эпизода. Следующий показатель - Тmax, характеризующий ригидность, значительно снижен относительного контроля (в 1,63 раза). Период Тdown (начало периода детумесценции) также снижен в 1,47 раза. При анализе показателей NPT относительно эквивалента ФБС, обращают на себя внимание уменьшение отношения Tmax к ФБС (в 2,05 раза) и увеличение отношения (в 2 раза) Тup к ФБС. По этим отношениям мы можем судить о неадекватном (относительно временных границ ФБС) начале и максимальном временном эпизоде NPT. Обсуждая полученные результаты, необходимо отметить, что до сих нет убедительных данных о нормативных значениях NPT. Поэтому, сравнение этих показателей с контролем, в данном возрастном периоде, позволяет нам констатировать факт нарушений инициаций ночных эпизодов эрекции во время сна у мужчин со средней степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна. Периодическая гипоксия в течение ночи вызывает хроническую активацию симпатической нервной системы с последующей вазоконстрикцией сосудов. Возможно, в этом и кроется некоторый, обнаруженный нами, настораживающий факт временного дефекта в континууме длительности ФБС и эпизода NPT. При дальнейшей хронизации и увеличении степени гипоксии у пациентов 46-55 лет отмечается статистически достоверная разница между показателями основной и контрольной групп. Так, увеличение периода Tup в 2,19 раз, уменьшение Тмах и Тdown в 1,79 раз и 1,51 раз соответственно по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых мужчин демонстрирует уменьшение ригидности и удлинение эпизодов тумесценсии демонстрируют начинающиеся признаки эректильной дисфункции (ЭД). Таким образом, рассмотренные нами корреляты измененных ночных эпизодов эрекции при тяжелых обструктивных нарушениях дыхания во время сна подтверждают дизрегуляторную патологию сна.

Состояние системы ПОЛ- АОЗ у мужчин

с обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

В работе использовалась методология оценки антиоксидантного потенциала (АОП), который использовался как единый системный показатель для характеристики нарушений в системе ПОЛ- АОЗ в организме. Для расчета величины АОП использовался принцип, предложенный Лосевым А.С. и Фесюком А.Ф., 2000 года со стандартизацией различных величин. Данный показатель определялся в каждой группе, затем оценивалось среднее и сравнивалось с контролем, принятым за 1 (единицу).

Показатель ближе к 1 позволяет судить о имеющемся равновесии между оксидантным и проокидантным звеном, < 1- сдвиг в сторону прооксидантной активности, > 1 – о достаточной антиоксидантной защите. Поиск интегрального показателя позволяет в динамике проследить соотношение звеньев свободнорадикального окисления в различных группах в зависимости от интенсивности повреждающего фактора.

Активация реакций ПОЛ в организме тесно связана с функционированием системы транспорта и утилизации кислорода. Особое значение это приобретает при адаптации человека к гипоксии в течение ночного сна, когда вероятность такого рода активации резко возрастает и приводит, в зависимости от целого ряда условий, к развитию патологических процессов. Результаты исследования представлены на рис. 6.

Рис.6. Показатели системы ПОЛ у мужчин с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Динамика содержания Дв.св. в сыворотке крови у подростков демонстрирует достоверное снижение в подростковом, с сохранением данной тенденции в юношеском периоде, по сравнению с контрольными цифрами. Содержание продуктов с изолированными двойными связями в ОГ с возрастом значительно меняется: содержание у подростков по сравнению с юношами вначале снизилось на 55% (р<0,05), затем к 23-46 годам прогрессивно увеличивается на 48% (p<0,05).

Наибольшее значение этого показателя отмечается в возрасте 23-45 лет с последующим снижением к 46-55 годам, практически приближаясь к уровню стационарному, т.е. к контролю. Содержание ДК имеет также свои особенности в различные возрастные периоды, отмечается прогрессивное увеличение ДК к 23-45 годам, тогда как у подростков и юношей данная тенденция противоположная. Уменьшение в этих группах ДК по сравнению с контролем составило 53% и 64 % соответственно (p<0,05). В возрасте 46-55 лет наблюдается снижение практически до контрольных цифр. Динамика изменения содержания ТБК-АП (МДА) выявил однонаправленный, практически синхронный, весьма однозначный подъем как в группе контроля, так и в группах пациентов с нарушениями дыхания во время сна. Причем, увеличение по сравнению с контролем у подростков, юношей, молодых мужчин и мужчин зрелого возраста составил 66%, 73%, 30 и 29 % соответственно. Полученные результаты и анализ динамики звеньев функционирования процесса перекисного окисления липидов демонстрирует закономерности адаптивных и дизадаптивных реакций. При неярко выраженном стрессирующем факторе, наблюдается определенный баланс между прооксидантным и антиоксидантным равновесием. Однако, следует отметить несовершенный этап данной, трактуемой нами как «срочной» адаптации (т.е. при почти полной мобилизации функционального резерва ПОЛ-АОЗ, отражением которого является АОП=1,05, не в полной мере обеспечивается адаптационный ответ. Однако, в последующем, при дальнейшем действии фактора прослеживается прооксидантный эффект (АОП=0,85) и небольшое снижение емкости антиоксидантного резерва организма у юношей. На этом этапе, при дефиците некоторых биоантиоксидантов, требуется внедрение коррекционных мероприятий. Терапия антиоксидантами является патогенетически обоснованным методом ранней коррекции метаболических нарушений. В дальнейшем, при нарастании длительности воздействия гипоксии в динамике возрастного аспекта, и соответственно, степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна, снижение процессов ПОЛ и активизация антиоксидантного звена наблюдается в группе 23-45 лет при средней степени нарушений дыхания во время сна. То есть, несмотря на усиление воздействия стрессирующего фактора, через этап «тренировки», осуществляется этап долговременной адаптации. Переход к долговременной адаптации представляет собой узловой момент адаптационного процесса, что убедительно демонстрирует иной уровень функционирования прооксидантно- антиоксидантных звеньев процесса СРО: приближенный к 1 коэффициент АОП=0,96, интенсификация процессов пероксидации и ответная мощность АОЗ. Таким образом, констатируемая пластичность и мобилизационные возможности системы ПОЛ- АОЗ можно охарактеризовать как адаптивную перестройку. При действии стрессирующего фактора в течение достаточно длительного времени при тяжелой степени в стадии осложнений (46-55 лет) формируется нарушение сбалансированности систем, ответственных, с одной стороны, за образование свободных радикалов, с другой - за их элиминацию, или разложение продуктов ПОЛ. «Нормализация», т.е. восстановление до контрольных значений уровня ПОЛ и АОЗ являяется, несмотря на внешние проявления адекватности данной ситуации, признаком несостоятельности функционирования системы. Уменьшение на этом этапе, по сравнению с предыдущими группами, продуктов ПОЛ, как субстратов окисления, так и первичных, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации вследствие некомпенсируемого «выгорания» субстратов для их образования может приводить к мысли о благополучии в системе ПОЛ- АОЗ. Однако, полную дезорганизацию и разбалансированность системы убедительно отражает коэффициент АОП, показатель которого значимо уменьшен по сравнению с остальными группами (0,75). Наблюдается истощение звеньев системы на фоне выраженной гиперлипидемии (рис. 7) и данная реакция ПОЛ-АОЗ является дизадаптивной.

Рис.7. Состояние липидного профиля у пациентов с различной степенью тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Реакции ПОЛ – АОЗ несомненно являются одним из механизмов, через который стресс- реакция модифицирует липидной слой клеточных мембран и тем самым может детерминировать как адаптивные, так и дизадаптивные изменения всего организма. В результате выполнения данной задачи нами разработана концептуальная схема формирования изменений адаптивных и дизадаптивных реакций системы ПОЛ – АОЗ у мужчин при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна (рис. 8).

Рис.8. Концептуальная схема формирования изменений адаптивных и дизадаптивных реакций системы ПОЛ – АОЗ при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Состояние системы нейроэндокринной регуляции у мужчин при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна

Как показано в таблице 1, содержание св.Т3, коэффициента Т3\ Т4 были достоверно ниже в группах подростков и юношей по сравнению с контролем, т.е. наблюдается практически неизменное содержание св.Т4 при повышенном уровне ТТГ и сниженном уровне св.Т3. Выявлено, что концентрация ТТГ относительно контроля увеличена на 125%, содержание св. Т3 уменьшено на 60% относительно контроля при практически одинаковом содержании св.Т4. Исследование ГТС в данных группах выявило разнонаправленный характер изменений функционирования данного звена нейроэндокринной регуляции. Однако, следует отметить, что данные показатели не выходят за рамки референтных значений. Подобное функциональное состояние оценивается как «синдром низкого Т3».

Данное изменение функционирования ГТС является проявлением адаптационного механизма, поскольку имеется предположение, что снижение уровня Т3 является следствием превращения Т4 в реверсивный Т3 – метаболически неактивный гормон, что ведет к уменьшению скорости метаболизма в тканях и снижению потребления кислорода. С точки зрения теории стресса, данная тенденция к некоторому снижению Т3 позволяет судить об ином уровне функционирования ГТС с более экономным энергетическим обменом, требуется меньшая гормональная стимуляция для энергетического обеспечения организма. Таким образом, выявленный « синдром сниженного Т3» у подростков 14-17 лет и юношей 18-22 лет с минимальным падением сатурации и незначительной длительностью нарушений дыхания во время сна играет определенную роль в развитии феномена уменьшения интенсивности основного обмена. Так, при изучении функционального состояния ряда звеньев эндокринной системы у обследуемых пациентов, наиболее значимые отклонения от показателей гормонального фона здоровых подростков и юношей были выявлены в отношении уровня кортизола и пролактина, которые одними из первых включаются в реализацию ответной реакции на действие стресс-факторов. Уровни тестостерона не имели значимых отклонений как при сравнении с группой контроля и находились в пределах референтных значений. Наблюдаемая тенденция к повышению концентраций ФСГ и ЛГ, аналогичные в этих двух группах, возможно, объясняется описанным в литературе, фактом взаимосвязи высокой концентрации ТТГ и выработке близких по структуре гонадотропинов, что вполне согласуется с результатами, полученными нами. Также отмечается однонаправленный характер взаимосвязи ТТГ и пролактина. Таким образом, подтверждается факт взаимосвязи гормональных регуляций на уровне гипоталамуса и гипофиза. Известно, что уровень пролактина отражает активность центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной области и оказывает модулирующий эффект на глюкокортикоидную функцию надпочечников. Следовательно, логичным является факт нарастания концентрации ПРЛ в ответ на стрессовую стимуляцию, что обоснованно сопровождается гиперактивацией симпатико-адреналовой системы и значительным увеличением уровня кортизола в крови.

Таблица 1.

Показатели системы нейро-эндокринной регуляции

при предклинических и начальных проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна

	14-17 лет (предклинические проявления (M+)		18-22 года (начальные клинические проявления) (M+)
	ОГ (N=36)	КГ (N=15)	ОГ (N=28)	КГ (N=28)
Т4св	14,45±2,8	15,46+1,88	14,56+3,13	14,18+2,6
Т3св	2,6+0,8*	4,45+0,53	2.4+0,37*	4,16+2,58
Т3\Т4	0,179*	0,310	0,164*	0,303
ТТГ	2,25+0,57*	1,8+0,7	2,4+0,75*	1,9+0,7
Кортизол	608,8+192,56*	311,9+93,13	703,5+196,92*	427,4+175,9
Тестостерон	21,18+3,61	23,89+3,94	20,62+3,7	25,09+5,23
Пролактин	461+147,7*	267,6+25,12	502,96+133,7*	237,6+85,42
ЛГ	4,02+2,51*	1,96+0,58	3,65+1,93	3.28+1,85
ФСГ	3,77+2,68*	2,62+0,62	3,73+2,23	3,85+1,14

*- p<0,05- относительно контрольных показателей групп

Несмотря на значимые отклонения в содержании соответствующих гормонов от показателей группы контроля, концентрация их в крови не вы-ходила за пределы референтных значений, что позволяет судить лишь о тен-денции к ряду изменений в работе данных систем у обследуемых пациентов при достаточном функциональном резерве.

Таким образом, полученные результаты могут послужить основанием объяснения данных закономерностей как ответной реакцией на стрессовую ситуацию, которые могут отражать усиление стресс- лимитирующей функции гипофиза. Подобные внутрисистемные изменения предполагают компенсаторный характер выявленных изменений эндокринной системы, что свидетельствует о преобладании саногенетических механизмов над патогенетическими при предклинических и начальных клинических проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Результаты исследования показателей нейроэндокринной регуляции в группе мужчин в возрасте 23-46 со средней степенью тяжести представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели системы нейро-эндокринной регуляции

при средней и тяжелой степени обструктивных нарушений дыхания во время сна

	23-45 лет (средняя степень) (M+)			46-55 лет (тяжелая степень) (M+)
	ОГ (N=36)	КГ(N=11)	ОГ (N=37)		КГ (N=14)
Т4св	13,5+3,16	14,07+2,4	11,43+2,5 *		15,2+3,6
Т3св	4,91+0, 3*	2,6+0,5	4,12+1,3		3,6+1,27
Т3\Т4	0,363*	0,184	1,73+0,5*		2,83+0,57
ТТГ	2,55+0,7*	1,9+0,5	0,360		0,236
Кортизол	729,4+151,04*	428,4+106,8	597,16+116,26		403,9+134,2
Тестостерон	19,54+6,5	20,77+8,5	12,55+2,68 *		15,43+2,05
Пролактин	364,6+173,6 *	238,21+90,6	352,7+184,07*		195+77,5
ЛГ	11,30+5,55*	3,37+2,3	3,45+1,94*		5,78+0,78
ФСГ	9,02+5,32*	4,25+1,63	3,6+2,2 *		5,65+3,9

*- p<0,05- относительно контрольных показателей групп

Анализ полученной информации выявил статистическое увеличение концентраций св.Т3 и увеличение коэффициента Т3\Т4 на фоне повышенной тиреотропной функции гипофиза по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о включении дополнительных механизмов в функционировании ГТС, способствующих более экономному расходованию тиреоидных гормонов за счет использования более метаболически активного Т3. Это подтверждает и высокий уровень кортизола. Таким образом, установлено, что ответная реакция Т3, в данном случае, была более выраженной, чем реакция св.Т4, что и проявилось в увеличении коэффициента Т3\Т4. Повышение ТТГ, а значит, увеличение активности тиреотропной функции гипофиза объясняется компенсаторной реакцией функционирования данной системы к повышающему уровню тиреоидных гормонов, что свидетельствует об адекватной регуляции внутри ГТС по принципу прямой связи. Резюмируя все вышесказанное, мы можем утверждать, что изменение функциональной активности ГТС у мужчин со средней степенью тяжести демонстрирует перестройку одного из важнейших звеньев системы нейроэндокринной регуляции, функционирующей на пределе физиологических возможностей. Однако, в данном случае, функциональные резервы еще сохранены, т.к. изменения тиреоидного профиля протекают на уровне референтных значений, поэтому мы трактуем данную реакцию ГТС как развитие реакции стресса в ответ на гипоксическое воздействие – общего адаптационного синдрома, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза. Достаточно убедительным, на наш взгляд, является статистически значимое увеличение уровня кортизола и про-лактина по сравнению с контрольной группой этих «ярких» представителей гормонального ответа на стресс. Как показано в таблице, выявлено увеличение концентрации кортизола в ОГ на 70% по сравнению с контролем, причем следует отметить тот факт, что значимое увеличение касается также и верхних границ референтных значений. Тогда как пролактин также значимо увеличен на 53 % относительно контроля, но находится в рамках референтных значений. ЛГ и ФСГ также значимо увеличены (на 220 и 110 % соответственно). Увеличение концентрации кортизола является проявлением адаптивной реакции, компенсаторно направленной на увеличение пролактина и поддержания этого звена нейроэндокринной регуляции. Следует отметить тот факт, что увеличение концентрации пролактина следует рассматривать как адаптивную, защитную реакцию организма, а антистрессовый эффект пролактина вполне согласуется исследованиями ряда авторов (Стрижков В.С., 1987; Малышев В.В. 1984). Высокая концентрация пролактина и тенденция к некоторому снижению тестостерона свидетельствует о некотором тормозящем эффекте ПРЛ на мужские половые железы, хотя следует отметить, что снижение тестостерона по сравнению с контролем не является статистически достоверным. Подобная обратная взаимосвязь соответствует классическим представлениям о влиянии повышенных концентраций пролактина на депрессию биосинтеза и секреции гонадолиберина гипоталамусом, описанным Molitch M.E. в 1995 году. Несколько неожиданным для нас явился факт одновременного увеличения секреции ЛГ и ФСГ. Обсуждая полученные результаты и опираясь на теорию развития индивидуальной долговременной адаптации по Меерсону Ф.З., мы считаем, что у данной категории пациентов со средней степенью гипоксии формируется структурный след в системах, обеспечивающих избирательное развитие ключевых структур, ответственных за устойчивую долговременную адаптацию. В результате увеличивается деятельность тех звеньев нейро-эндокринной регуляции, которые обеспечивают развитие других функциональных звеньев индивидуальной долговременной адаптации. Адаптация к любому виду стресса сопровождается образованием и усилением функцииональной системы, ответственной за эту адаптацию и включающее в себя нейроэндокринное регуляторное звено, через которое и осуществляется адаптация эффекторного звена этой системы. То есть, некоторое увеличение концентраций данных рассматриваемых гормонов является формой пластического и энергетического обеспечения напряжения системы, что может свидетельствовать о наличии функциональных резервов, пластичности и мобилизационных возможностях системы. Таким образом, происходит биохимическая адаптация, обеспечивающая и гомеостаз, как постоянство состояния, так и поддержание функции (энантиостаз). У пациентов с тяжелыми нарушениями дыхания во время сна, выраженной гипоксией, высоким индексом апноэ, установлено статистическое уменьшение концентрации св.Т4 по сравнению с контролем. Более того, концентрация св.Т4 практически находится на нижней границе референтных значений, также наблюдается незначительное повышение уровня св.Т3 и статистически достоверное снижение активности ТТГ. Следует отметить сравнимый с контролем индекс Т3\Т4. Объяснение подобного уменьшения концентраций тиреоидных гормонов кроется, скорей всего, в снижении активности щитовидной железы. Об этом свидетельствует тот факт, что пониженное содержание тиреоидных гормонов в крови сочетается с меньшей способностью щитовидной железы поглощать йод, чем в контроле. Таким образом, можно предположить, что для обеспечения адекватного функционирования в условиях выраженного гипоксического воз-действия в течение ночного сна необходимо повышение активности щитовидной железы, т.е. функционирование ее на более высоком уровне. Выявленная нами закономерность снижения функции гипофизарно- тиреоидной системы играет определенную роль в развитии феномена уменьшения интенсивности основного обмена, описанная Меньшиковой М.Г. в 1986 году. Таким образом, все вышеизложенное, позволяет утверждать, что имеется дисбаланс в функционировании гипофизарно- тиреоидной системы в условиях длительной и выраженной гипоксии. То есть, метаболизм тиреоидных гормонов идет по пути образования мета-болически менее активных гормонов с использованием большого количества йода, что приводит к снижению функции щитовидной железы. Нарушаются механизмы саморегуляции, происходит срыв компенсаторно-приспособительных механизмов адаптации. Данная реакция ГТС системы свидетельствует о дизадаптивной реакции и, соответственно, истощении функции щитовидной железы, поскольку эти изменения не направлены на восстановление нарушенного гомеостаза и функциионирования организма в новых условиях. Увеличение концентрации пролактина на 80% с одновременным снижением концентрации ЛГ, ФСГ и тестостерона свидетельствует о большем напряжении со стороны пролактинергической системы и истощении гонадотропной функции гипофиза. Данный факт можно охарак-теризовать как нарушение механизмов саморегуляции и компенсации этого звена нейроэндокринной регуляции, свидетельствующие о преимущественно дизадаптивных реакциях нейроэндокринной регуляции и обусловливающих постепенное преобладание патогенетических механизмов над саногенетическими. Резюмируя все вышеизложенное, следует подчеркнуть, что описанные изменения концентраций изучаемых гормонов у пациентов с тяжелой формой обструктивных нарушений дыхания во время сна, по Г.Н. Крыжановскому, свидетельствует о начале разрушения физиологической и формированию патологической системы. Дальнейшая дезинтеграция элементов, входящих в состав данной системы, способствует завершению создания патологической системы и определяет манифестацию клинических проявлений тяжелой формы обструктивных нарушений дыхания во время сна. На основании анализа и обобщения полученных результатов нами построена концептуальная схема формирования адаптивных и дизадаптивных реакций нейроэндокринной системы у мужчин при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна. ( Рис. 9)

Рис. 9. Концептуальная схема формирования адаптивных и дизадаптивных реакций нейро-эндокринной системы при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Взаимосвязь и оценка вклада показателей гомеостаза сна, системы ПОЛ-АОЗ и нейроэндокринной регуляции при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна

С целью поиска наиболее информативных показателей и выявления количественных закономерностей изменений рассматриваемых систем при различной степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна были применены методы многофакторного дискриминантного анализа. Наиболее информативными показателями были 13 из 39 критериев, изначально разделяющих пациентов на группы.

Данные показатели были включены в линейные классификационные функции (ЛКФ), необходимые для построения дискриминантных уравнений для каждой группы:

= -4,82+0,91*Td- 0,02*МДА-2,12*ДС - 0,69*вит.А-2,27*SaO2+ 1,01*ТГ+ 0,96*GSH - 1,06*ТТТ – 1,05*вит.Е - 1,17*АОА + 0,53*Тс - 0,97* РЭА+2,72*Тmax;

F3 = -8,48-2,82* Td+ 2,34*МДА+1,26*ДС - 0,57*вит.А + 4,29*SaO2+ 0,99*ТГ+ 0,1*GSH +2,69* ТТТ + 0,6*вит.Е+ 1,28*АОА - 0,62*Тс + 1,55* РЭА -2,33*Тmax;

F4 =-6,87-2,69*Td - 0,52*МДА+0,88*ДС+0,05*вит.А - 0,38*SaO2 - 1,44*ТГ- 1,43* GSH - 1,27*ТТТ + 1,45*вит.Е+ 0,94*АОА - 1,47*Тс + 2,06* РЭА-2,13*Тmax;

где F1 - означает стадию предклинических проявлений; F2- стадия начальных клинических проявлений; F3- стадия развернутых клинических проявлений; F4- стадия осложнений. После определения оценочных функций - у конкретного пациента, он будет относиться к той группе, где значение (i =) имеет наибольшее значение.

При сопоставлении результатов с исходной ЛКФ выявлена правильность классификации 100% при начальных клинических проявлениях (пациентов 18-22 лет), 97% - предклинических проявлениях (14-17 лет), 95%- средней степени тяжести, стадия развернутых клинических проявлений (22-45 лет), 94 %- тяжелая степень, стадия осложнений (46-55 лет). Средняя точность составила 95,5%.

Таким образом, на основании дискриминантного анализа определена прогностическая ценность показателей сна, эректильной функции, системы ПОЛ-АОЗ и нейроэндокринной регуляции и выведены линейные дискриминантные уравнения для прогнозирования степени тяжести и стадии обструктивных нарушений дыхания во время сна. По трем каноническим переменным, имеющим нагрузку 99,8% (для 1 канонической переменной 63,6 %, для второй- 24,6 и для третьей-11,6%), построен график в трехмерном пространстве. (Рис.10 )

Рис.10. Поточечный график по средним трех первых канонических переменных основных и контрольных групп.

Особое внимание заслуживает компактное расположение контрольных групп, находящихся на минимальном расстоянии от ОГ подростков и юношей с минимальными проявлениями нарушений дыхания во время сна по сравнению с 3 и 4 группами, в которых длительность и тяжесть воздействия гипоксии более значима. Таким образом, дискриминантный анализ подтвердил различие групп по установленным признакам с высокой степенью вероятности (96,5%).

Для оценки взаимосвязи показателей гомеостаза сна и показателей гормонально-метаболической системы, а также оценки их вклада был проведен много-факторный регрессионный анализ. В его основе лежит поиск причинной связи и возможность количественной оценки их вклада с помощью коэффициентов регрессии между показателями изучаемых систем и показателем степени гипоксии в течение ночи (SaO2), являющегося основным показателем степени тяжести обструктивных нарушений дыхания во время сна ( рис.11).

Рис.11. Оценка вклада показателей гомеостаза сна и гормонально-метаболических систем в формировании степени тяжести гипоксии при обструктивных нарушениях дыхания во время сна.

Таким образом, регрессионный анализ подтверждает факт функциональной перестройки показателей систем гомеостаза сна, ПОЛ-АОЗ и нейроэндокринной регуляции с увеличением количества независимых показателей при прогрессировании гипоксии у подростков ( 5 ), юношей (7) и мужчин 23-45 лет (7). Данный факт, на наш взгляд, является отражением адаптивно-компенсаторных процессов, а последующее уменьшение количества независимых показателей у мужчин 46-55 лет (2) с тяжелой степенью обструктивных нарушений дыхания во время сна демонстрирует отсутствие устойчивости функциональной физиологической системы с последующей ее трансформацией в патологическую. На основании вышеизложенного, можно утверждать, что использование принципов физиологии адаптационных механизмов Ф.З.Меерсона, теории функциональных систем П.К.Анохина и закономерностей формирования патологической системы по Г.Н.Крыжановскому в оценке адаптивных и дизадаптивных реакций системы гомеостаза сна и метаболических систем при обструктивных нарушениях дыхания во время сна является перспективным направлением для разработки патогенетически обоснованных методов коррекции и реабилитации пациентов обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

Нами разработана концептуальная схема формирования адаптивных и дизадаптивных реакций метаболической системы при обструктивных нарушениях дыхания во время сна и принципы патогенетической коррекции и терапии (рис.13).

Рис.13 Концептуальная схема формирования адаптивных и дизадаптивных реакций метаболических систем и гомеостаза сна при различной степени тяжести и стадии обструктивных нарушений дыхания во время сна и принципы патогенетической коррекции и терапии.

Выводы

1. Характер изменений дыхания во время сна с преобладанием эпизодов гипопноэ и снижением сатурации на 10% у подростков и юношей с минимальной длительностью клинических проявлений свидетельствует о стадии предклинических проявлений и начальных клинических проявлений, соответственно. Исследование паттерна ночных эпизодов эрекции демонстрируют отсутствие нарушений ночных пенильных эпизодов и соответствуют контрольным показателям.

2. Исследование ночных эпизодов эрекции при средней степени тяжести демонстрирует начальные проявления эректильной дисфункции в виде уменьшения показателя ригидности (Tmax) в 1,63 по сравнению с контролем при сохранном количестве эпизодов NPT (5,6±0,99 против 5,7±0,8, p>0,05). При тяжелой степени отмечается статистически достоверное снижение качества и количества спонтанных эпизодов эрекции (уменьшения количества эпизодов NPT в 1,6 раза, снижение показателя ригидности -Тmax в 1,79 раза и удлинение периода тумесценсии -Tdown в 1,5 раза) по сравнению с контрольными показателями данной возрастной группы, что является предикторами эректильной дисфункции при тяжелой степени обструктивных нарушений дыхания во время сна.

3. У мужчин со средней степенью обструктивных нарушений дыхания во время сна (показатель ИАГ =32,7 и тяжелой степени в стадии осложнений (ИАГ=58,13), при длительности клинических проявлений 6,5 лет и выше отмечается снижение длительности ФМС в 1,5 раза и удлинение представленности ПС в 1,09 и в 1,3 раза соответственно (по сравнению с контрольными показателями исследуемых групп). При средней степени тяжести значимое уменьшение длительности ФМС компенсировано удлинением времени ФБС (в 1,25 раза), тогда как при тяжелой степени отмечается грубая фрагментация сна с уменьшением длительности ФБС в 1,5 раза. Появление специфических феноменов «альфа- дельта сна» свидетельствуют о нарушении регуляторных процессов сна.

4. У подростков при предклинических проявлениях отмечается снижение ДК в 1,7 и увеличение МДА в 1,6 раза по сравнению со здоровыми подростками. Показатели липидного профиля находились в пределах референтных значений, однако тенденцию к дислипидемии демонстрирует увеличение КА в 1,2 раза по сравнению с контрольными показателями. У юношей при начальных клинических проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна выявлено снижение ДК в 3,6 раза и увеличение МДА в 1,7 раза по сравнению со здоровыми юношами. КА увеличен в 2,15 раза по сравнению с контрольными показателями.

5. Состояние АОЗ при предклинической стадии нарушений дыхания во время сна у подростков характеризуется уменьшением СОД в 1,14 раза и увеличением ретинола в 2,53 раза по сравнению с контрольными показателями данной возрастной группы. У юношей, при начальной стадии обструктивных нарушений дыхания во время сна, выявлено увеличение СОД в 1,03 раза с одновременным уменьшением -токоферола в 1,2 раза.

6. При средней степени тяжести отмечается увеличение концентраций Дв. Св.- в 1,3, ДК- в 1,45, КД и СТ - в 1,8, МДА – в 1,3 раза по сравнению с контролем. Система АОЗ характеризуется высокой активностью показателя АОА (в 1,14 раза), стационарным уровнем СОД на фоне увеличения показателей не ферментативного звена- - токоферола (в 1,2 раза) и ретинола (в 2,2 раза) по сравнению с контролем данной возрастной группы.

7. При тяжелой степени гипоксии, в стадии осложнений отмечается снижение активности Дв.св., ДК, КД и СТ, МДА, которые соответствуют контрольным цифрам на фоне выраженной гиперлипидемии ( КА в 2,5 раза выше по сравнению с контролем). Состояние липидного профиля характеризуется дислипидемией в виде увеличения ХСЛОНП в 1,5 раза и уменьшение ХСЛВП в 1,45 раза. Исследование показателей системы АОЗ не выявило статистически достоверных различий в функционировании как ферментативного, так и не ферментативного звена по сравнению с контролем.

8. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у подростков и юношей в предклинической и начальной стадии характеризуется схожей картиной функционирования: снижение концентрации св.Т3 в 1,7 раза при увеличении уровня ТТГ в 1,25 по сравнению с контролем при неизменном уровне св.Т4. При нарастании степени тяжести, у мужчин 23-45 лет выявлено увеличение концентрации св.Т3 в 1,8 раза, ТТГ в 1,3 раза при одинаковом уровне св.Т4. При тяжелой степени обструктивных нарушений дыхания во время сна, в стадии осложнений отмечается уменьшение уровня св.Т4 в 1,3 раза и ТТГ в 1,6 раза при неизменном уровне св.Т3 по сравнению с контролем.

9. Состояние гипофизарно- гонадальной системы у подростков в стадии предклинических проявлений характеризуется увеличением ЛГ в 2,05 и ФСГ в 1,4 раза с одновременным увеличением кортизола в 1,95 и ПРЛ в 1,7 раза по сравнению с контролем. При начальных проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна выявлено увеличение ПРЛ в 2,11 и кортизола в 1,6 раза по сравнению с контролем при отсутствии изменения показателей гипофизарно-гонадального звена.

10. При средней степени тяжести выявлена активизация гипофизарно-гонадального звена (увеличение ЛГ в 3,3, ФСГ в 2,12 раза при неизменном уровне тестостерона) на фоне увеличения кортизола в 1,7 и ПРЛ в 1,5 раза по сравнению с контролем данной возрастной группы. При тяжелой степени в стадии осложнений функционирование гипофизарно-гонадальной системы демонстрирует истощение функции, проявляемое в снижении активности тестостерона в 1,2, ЛГ в 1,6 и ФСГ в 1,5 раза на фоне увеличения пролактинергической активности гипофиза – в 1,8 раза по сравнению с контрольными показателями данной возрастной группы.

11. При предклинических и начальных клинических проявлениях обструктивных нарушений дыхания во время сна наблюдаются согласованные изменения функционирования систем с определенным вкладом 5 основных показателей гомеостаза сна и показателей гормонально–метаболической регуляции с коэффициентом множественной детерминации 0,86 и 0,96 соответственно. При средней степени тяжести наблюдается увеличение количества согласованных изменений с определенным вкладом 7 показателей со снижением коэффициента детерминации до 0,82, что демонстрирует напряжение в функционировании систем. При тяжелой степени уменьшение количества независимых показателей до двух с коэффициентом детерминации 0,96 демонстрирует отсутствие устойчивости функциональной физиологической системы и трансформацию ее в патологическую систему.

12. Уравнения дискриминантных функций являются прогностическими моделями прогноза степени тяжести и стадии процесса. Наиболее информативными показателями явились: Tdown, МДА, Дв.св., вит.А, SaO2, ТГ, GSH, TTT, вит.Е, АОА, тестостерон, РЭА, Тmax. Правильность классификации составила в стадии предклинических проявлений- 97 %, начальных клинических проявлений- 100%, средней степени тяжести- 95% и тяжелой степени в стадии осложнений- 94%.

13. В коррекции и реабилитации пациентов с обструктивными нарушениями дыхания во время сна на всех этапах развития патологического процесса должны учитываться стратегии этиотропной терапии, направленные на устранение ЛОР- патологии и снижение веса. На стадии начальных клинических проявлений необходимо в комплексную патогенетическую терапию включить метаболическую терапию, направленную на коррекцию антиоксидантного статуса и мероприятия, направленные на устранение дислипопротеидемии. При средней и тяжелой степени, наряду с метаболической терапией, должны быть включены методы СИПАП- терапии, направленные на устранение эпизодов обструкции под контролем полисомнографического мониторинга.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Исследования сна при болезнях органов дыхания / А.М. Белов, А.Г. Чучалин, И.М. Мадаева [и др.] // 3 Национ. конгр. по болезням органов дыхания: Пульмонология. Приложение 4. – СПб., 1992. - С. 342.
2. Белов А.М. Роль сна в патогенезе ночной астмы / А.М. Белов, И.М. Мадаева, А.Г.Чучалин // Пульмонология. - 1993. - №1. - С. 16-23.
3. The role of sleep in breasing disordes / V. Mamyn, A. Belov, I. Madaeva, A. Chuchalin // Am.Rev.Respir. Dis. - 1993. - Vol.147, Part 2. - P. 979.
4. Belov A. Sleep disordes in patients with sleep apnoe / A. Belov, I. Madaeva, V. Mamyn // Eur. Respir. J. - 1996. - Vol.9, Suppl. 23. - P. 343.
5. Белов А.М. Применение носового постоянного положительного давления в дыхательных путях при обструктивном апноэ сна / А.М.Белов, В.З.Мамян, И.М.Мадаева, А.Г.Чучалин // 4 Национ. конгр. по болезням органов дыхания: сб. резюме. - М., 1994. - С. 273.
6. Мадаева И.М. Оценка влияния теопека и сальтоса на характер ночного сна / И.М. Мадаева, А.М. Белов, А.Г. Чучалин // 5 Национ. конгр. по болезням органов дыхания: сб. резюме. - М., 1995. - С. 681.
7. Ночная астма / И.М. Мадаева [и др.] // Бронхиальная астма / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. – М., 1997. – С. 40-63.
8. Мадаева И.М. Нарушения сна в клинике внутренних болезней / И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - №2. - С. 14-17
9. Мадаева И.М. Полисомнографическое исследование при нарушении сна / И.М. Мадаева, А.М. Белов // Сон- окно в мир бодрствование: тез. докл. конф. - М., 2003. - С. 65.
10. Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS): Erectile function/ I.M. Madaeva, L.I. Kolesnikova, Y.V. Smolyaninova [et al.] // Sleep. - 2005. - Vol.7, №3. - P. 105-109.
11. Динамика показателей ПОЛ-АОЗ у пациентов с СОАС на фоне СРАР-терапии: пилотное исследование / И.М. Мадаева, Ю.В. Смолянинова, В.А. Петрова, М.И.Долгих // Материалы 13 междунар. конгр. по приполярной медицине, 12-16 июня, 2006 г. - Новосибирск, 2006. - С. 172-173.
12. Madaeva I. Etnic peculiarities of sleep disorders in Eastern Siberia / I. Madaeva, T.A.Bairova, O.N. Ablamskaya // The 2nd World Congress of World Association of Sleep Medicine (WASM), Febriary 4-8, 2007 Bangkok,Thailand, 2007. Vol.8, Suppl.1. - P. 98.
13. Peculiarities of metabolic mechanisms of regulation sleep process in Asian and European populations in Eastern Siberia: pilot study / I. Madaeva, L. Kolesnikova, L. Sholochov, V. Petrova, E. Osipova // Bangkok,Thailand. - 2007. - Vol.8, Suppl.1 – Febriary, 2007. - Р. 97.
14. Закономерности изменения антиоксидантной и проантиоксидантной системы у пациентов с нарушениями дыхания во сне / Ю.В. Смолянинова, В.А. Петрова, И.М. Мадаева [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - Иркутск. - 2006. - № 3. - С. 237-242.
15. Madaeva I.M. Study of erectile function at syndrome of obstructive apnea of sleep/ I.M. Madaeva Yu.V. Smolyaninova, Yu.A Khromova // 1st Congress of the World Association of Sleep Medicine, Sleep Medicine Elsevier, USA, 2005. - Vol.6, Suppl.2. - P. 143.
16. Мадаева И.М. Синдром обструктивного апноэ сна: исследование эректильной функции при полисомнографическом мониторинге/ И.М. Мадаева, Л.И.Колесникова, Ю.В. Смолянинова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - №2. - C. 19-22.
17. Закономерности свободнорадикального окисления липидов в развитии адаптационной и дизадаптационной реакций у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна / И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова, Ю.В. Смолянинова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №1. - С. 239-240.
18. Роль процессов свободно-радикального окисления липидов в формировании компенсаторно-приспособительных реакций при синдроме обструктивного апноэ сна / И.М. Мадаева., Л.И. Колесникова, Ю.В. Смолянинова [и др.] // Человек и лекарство: XIV Рос. национ. конгр. – М., 2006. - С. 111.
19. Роль ПСГ- исследования в диагностике нарушений дыхания во время сна / И.М. Мадаева, Н.Л. Хальхаева, Н.В. Протопопова [и др.] Л.И.Колесникова // Человек и лекарство: XIV Рос. национ. конгр. – М., 2007. - С. 211.
20. Мадаева И.М. Синдром обструктивного апноэ сна и перекисное окисление липидов / И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова [и др.] // Пульмонология. - 2009. - №1. - С. 64-69.
21. Мадаева И.М. Синдром обструктивного апноэ/ гипопноэ сна и риск развития артериальной гипертензии у детей / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова [и др.] // Якут. мед. журн. – 2009. - №1. - 2009. - С. 75-78.
22. Психофизиологические взаимоотношения при артериальной гипертензии в онтогенезе // Бюл. СО РАМН. - 2009. - №5. - С. 42-47.
23. Полисомнографический мониторинг у подростков с ЭАГ/ И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2009. - №2. - С. 21-25.
24. Мадаева И.М. Изменения процессов перекисного окисления липидов и системы антиокислительной защиты у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна / И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова, Л.Ф. Шолохов [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная медицина. - 2009. - №3. - С. 24-27.
25. Мадаева И.М. Медицина сна и ЭАГ / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова // Вестник «Медси». - 2009. - №3. - С. 45-49.
26. Мадаева И.М. Концепция медицины сна в области безопасности: синдром обструктивного апноэ сна как одна из основных причин «человеческого фактора» / И.М. Мадаева, Ю.А. Хромова // Безопасность регионов - основа устойчивого развития: материалы науч.-практ. конф. 19-21 сентября. – 2007. - Т.3. - С. 153-158.
27. Взаимосвязь полисомнографических характеристик с психофизиологическими функциями и состоянием системы нейроэндокринной регуляции у подростков с ЭАГ / О.Н. Шевырталова, И.М. Мадаева, В.В.Долгих [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - №2. - С. 72- 73.
28. Madaeva I. Letter to editor. Obstructive sleep apnea\hypopnea syndrome in adolescents with essential hypertension / I. Madaeva, V. Dolgikh, L.Kolesnikova [et al.] // Sleep Medicine. - 2009. – Vol.145,Suppl.13. - P. 2562- 2564.
29. Исследование мелатонина при синдроме обструктивного апноэ сна / И.М. Мадаева, О.Н. Шевырталова, Л.И. Колесникова [и др.] // «Человек и лекарство». - 2009.- №4. - С. 167.
30. Мадаева И.М. Этнические особенности нарушений сна у пациентов с артериальной гипертензией: пилотное исследование / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, В.В. Мадаев // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: сб. материалов III межрегион. конф. / под ред. Ф.И. Белялова. – Иркутск, 2009. – С. 8-9.
31. Мадаева И.М. Обструктивные нарушения дыхания во время сна и эссенциальная артериальная гипертензия у подростков: психофизиологические особенности / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, В.М. Поляков // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: сб. материалов III межрегион. конф. / под ред. Ф.И. Белялова. – Иркутск, 2009. – С. 40-41.
32. Мадаева И.М. Применение донормила при инсомнии у пациентов с артериальной гипертензией / И.М. Мадаева, О.Н. Шевырталова, В.В. Мадаев // Consilium Medicum. – 2009. - №9. - С. 60-64.
33. Шевырталова О.Н. Артериальная гипертензия и нарушения дыхания во время сна в педиатрии: результаты пилотного исследования/ О.Н. Шевырталова, И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова // Consilium Medicum. - №3. - 2009. - С. 120- 123.
34. Мадаева И.М. Нарушения сна и артериальная гипертензия / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова // Системные гипертензии. - 2009. - №2. - С. 28-31.
35. Мадаева И.М. Нарушения сна и артериальная гипертензия у юношей / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова // Медицина критических состояний. – 2009. - №4. - С. 30-34.
36. Способ прогнозирования тяжелой степени апноэ. - Положительное решение на выдачу патента № 2008148754 от 10.12.200 / И.М. Мадаева, В.В. Долгих, Л.И. Колесникова [и др.]

Список принятых сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОП- антиоксидантный потенциал

БДГ – быстрые движения глазных яблок

ГБ – гипертоническая болезнь

ГТС- гипофизарно- тиреоидная система

ГГ- гипофизарно- гонадальная система

ДВ.СВ. –соединения с ненасыщенными двойными связями

ДК - диеновые коньюгаты

ИАГ – индекс апноэ/гипопноэ

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

ЛГ – лютеонизирующий гормон гипофиза

ОНДС – обструктивные нарушения дыхания во время сна

ПРЛ – пролактин

ПС- поверхностный сон, или 1 и 2 стадии

ПСГ – полисомнографическое исследование

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

РЭА – реакции ЭЭГ- активации

СОД – супероксиддисмутаза

ТТГ – тиреотропный гормон гипофиза

ТБК-АП – МДА –ТБК –активный продукт -малоновый диальдегид

ФБС – фаза быстрого сна, или REM ( Rapid Eyes Movement)

ФМС – фаза медленного сна, или медленно-волновой сон ( 3-4 стадии )

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон гипофиза

NPT- Nocturnal Penile Tumescence ( ночные эпизоды эрекции)

Tup - начало эрекции.

T max-- максимальное увеличение полового члена при ночных пенильных эпизодах

Tdown – спадение (период детумесценсии)

Tm/R- отношение T max к длительности эпизодов ФБС.

SaO2 – степень насыщения крови кислородом (сатурация)

GSH - глутатион окисленный

GSSG - глутатион восстановленный.