Оценка информативности новых неинвазивных методов стратификации риска внезапной сердечной смерти (турбулентность сердечного ритма и альтернация зубца т) у больных, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

Окишева Елена Андреевна

Оценка информативности новых неинвазивных методов стратификации риска внезапной сердечной смерти (турбулентность сердечного ритма и альтернация зубца Т) у больных, перенесших инфаркт миокарда

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА – 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алексеева Людмила Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Голицын Сергей Павлович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « » 2011 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность темы

Внезапная сердечная смерть (ВСС) остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Особое значение она приобретает у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в связи с высокой частотой ВСС в данной популяции. Были предложены многочисленные методы стратификации риска ВСС, однако все они характеризовались низкой чувствительностью и предсказательной ценностью положительного результата. В связи с необходимостью поиска более точных методик в последние годы изучаются новые неинвазивные предикторы риска ВСС. Многообещающие результаты, полученные для турбулентности ритма сердца (ТРС) [Bauer A. с соавт., 2008] и микровольтной альтернации зубца Т (мTWA) [Verrier R. с соавт., 2003], требуют разработки подходов к учету изменений данных показателей при стратификации риска ВСС у пациентов, перенесших ИМ, что должно способствовать улучшению прогноза и тактики лечения этой группы больных.

Однако несмотря на то, что данные методы включены в Международные рекомендации по предупреждению ВСС, многие методические аспекты их применения на практике не до конца разработаны. Кроме того, остается ряд важных нерешенных вопросов: прогностическая значимость мTWA и ТРС недостаточно изучена в группах пациентов с относительно сохранной функцией левого желудочка (ЛЖ), не определена их взаимосвязь с другими факторами риска ВСС, мало сведений о влиянии на мTWA и ТРС антиаритмических препаратов (в частности, амиодарона и бета-адреноблокаторов). Это обуславливает необходимость дальнейшего изучения информативности мTWA и ТРС как неинвазивных предикторов риска ВСС.

Цель исследования: оценить информативность новых неинвазивных методов стратификации риска внезапной сердечной смерти (турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т) у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования:

1. Сравнить показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда, и лиц без заболеваний сердечно-сосудистой системы.
2. Изучить взаимосвязь турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т с другими факторами риска внезапной сердечной смерти (фракция выброса левого желудочка, тяжесть хронической сердечной недостаточности, показатели вариабельности ритма сердца, выраженность желудочковых аритмий).
3. Оценить влияние бета-адреноблокаторов и амиодарона на показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
4. Изучить динамику показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т в течение 12 месяцев у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
5. Изучить прогностическое значение турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т для оценки риска сердечно-сосудистой и внезапной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Научная новизна. Впервые проведена проспективная оценка ТРС и мTWA, рассчитанной методом временного анализа, с помощью холтеровского мониторирования в амбулаторных условиях. Впервые изучено влияние бета-адреноблокаторов и амиодарона на показатели мTWA и ТРС. Впервые проведена комплексная оценка неинвазивных предикторов ВСС у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Впервые предложены значения нормы для показателей мTWA, рассчитанной с помощью метода временного анализа, при ЧСС 100 ударов в минуту и в 05.00 часов. Впервые проведен сравнительный анализ прогностической ценности различных предикторов ВСС. Впервые предложен комплексный подход к оценке риска ВСС, включающий комбинированную оценку как ТРС, так и мTWA, рассчитанной с помощью метода временного анализа.

Научно-практическая значимость. Внедрение нового подхода к неинвазивной стратификации риска ВСС.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т достоверно изменены по сравнению с лицами без сердечно-сосудистой патологии.
2. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показатель микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ достоверно увеличивают риск внезапной сердечной смерти вне зависимости от фракции выброса левого желудочка, тогда как с величина показателя микровольтной альтернации зубца Т в 05.00 более 18 мкВ увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с фракцией выброса левого желудочка более 40%.
3. В комплексной оценке риска внезапной сердечной смерти группой максимальной риска следует считать пациентов с сочетанием нарушения обоих показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ.
4. При изолированной оценке неинвазивных факторов риска как сердечно-сосудистой, так и внезапной сердечной смерти показатели турбулентности ритма сердца по своему прогностическому значению уступают лишь фракции выброса левого желудочка.
5. Временная отмена бета-адреноблокаторов не приводит к достоверным изменениям показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т, тогда как назначение амиодарона не влияет на показатели турбулентности ритма сердца, однако достоверно увеличивает максимальные значения микровольтной альтернации зубца Т.

Апробация работы проведена 19 апреля 2011 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно – пунктам 3 и 13 паспорта кардиологии.

Внедрение в практику. Методика оценки риска ВСС у пациентов, перенесших ИМ, с использованием ТРС и мTWA, внедрена в практику Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (акт внедрения № 05/11 от 22.04.2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописи и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 129 источников, в том числе 10 отечественных и 119 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 32 рисунками.

Материалы и методы исследования

В оcновную группу были включены 111 пациентов, перенесших ИМ более, чем за 60 суток до включения в исследование. Средний возраст пациентов составил 64,1±10,5 лет. Среди больных преобладали мужчины (87; 75,7%). Медиана давности перенесенного ИМ составила 27 [9; 84] месяцев (от 2 месяцев до 36 лет). У 47 пациентов в сроки от 7 дней до 12 месяцев до включения в исследование была выполнена коронароангиография, по результатам которой преобладало многососудистое поражение (30; 63,8%). В контрольную группу были включены 60 лиц, не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями.: 34 (78%) мужчины и 26 (32%) женщин в возрасте 62,5±11,6.

Критериями исключения были постоянная форма фибрилляции или трепетания предсердий, имплантированный электрокардиостимулятор (ЭКС); постоянная атриовентрикулярная блокада II-III степени, сопутствующее онкологическое заболевание; тиреотоксикоз; выраженная анемия (гемоглобин менее 90 г/л); прием сердечных гликозидов и ивабрадина.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось клиническое обследование: учитывались демографические (возраст и пол) и клинические показатели При сборе анамнеза уточнялись давность перенесенного ИМ, функционального класса (ФК) стенокардии и ХСН, возможные эпизоды нарушений ритма, получаемая терапия. Всем пациентам проводились биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровней глюкозы и липидного спектра. При эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ) оценивались размеры камер сердца, признаки гипертрофии миокарда, наличие участков гипо-/акинезии, состояние клапанного аппарата, величина ФВ и наличие признаков диастолической дисфункции.

При суточном мониторировании ЭКГ оценивали максимальную, минимальную и среднюю ЧСС в период сна и бодрствования, показатели ВСР за сутки, а также количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ), наличие эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ), показатели ТРС и мTWA. Анализ суточной записи ЭКГ проводили с помощью программного обеспечения Cardioday Getemed. ВСР определяли с помощью встроенного в программу метода временного анализа с определением показателей SDNN и pNN50. ТРС рассчитывали с помощью автоматического программного метода, основанного на определении различий в продолжительности RR интервалов после ЖЭ. Для ТРС определялись показатели turbulence onset (ТО) (начало турбулентности — величина учащения синусового ритма после желудочковой экстрасистолы) и turbulence slopе (TS) (наклон турбулентности — интенсивность замедления синусового ритма после его учащения в постэкстрасистолическом периоде). За патологические значения принимались, согласно рекомендованным пороговым величинам, ТО > 0%, TS < 2,5 мс/RR [Bauer A. с соавт., 2008]. мTWA рассчитывали по методу модифицированной скользящей средней [Verrier R. с соавт., 2008] в двух холтеровских отведениях. Использовался фактор актуализации (ФА) 1/8 и 1/32, отражающий количество комплексов QRS, для которого проводится усреднение. Помимо максимального значения мTWA в течение суток, с целью дополнительного способа стандартизации оценки мTWA определялось значение при ЧСС 100 уд/мин и значение в 05.00 часов.

С целью изучения влияния бета-адреноблокаторов на значения ТРС и мTWA была выполнена их временная отмена на 2-3 суток (в зависимости от периода полувыведения конкретного препарата) 58 пациентам, чье клиническое состояние позволяло осуществить данную процедуру. Четверо пациентов на момент включения в исследование не получали бета-адреноблокаторы, поэтому у них первое мониторирование ЭКГ было выполнено на «чистом» фоне, а повторное — через 10-14 дней после начала приема бета-адреноблокаторов. В связи с выявлением желудочковых нарушений ритма высоких градаций при первичном обследовании 19 пациентам (17,1%) был назначен амиодарон в дозах 600-800 мг/сут с последующим приемом поддерживающей дозы 200 мг/сут. Для оценки влияния этого препарата на показатели ТРС и мTWA контрольное мониторирование ЭКГ дополнительно было выполнено после периода насыщения препаратом, в среднем через 3-4 недели.

Наблюдение за участниками основной и контрольной групп осуществлялось в течение 12 месяцев. Первичными конечными точками в исследовании были ВСС, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, общая смертность Комбинированная вторичная конечная точка включала повторный нефатальный ИМ, устойчивые пароксизмы ЖТ, либо выявление при мониторировании ЭКГ ранее не зарегистрированной неустойчивой ЖТ.

Обработка результатов проводилась с помощью персонального компьютера с использованием программного обеспечения SPSS версии 17.0. Оценка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики. Для определения соответствия переменной нормальному распределению использовали одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. Для нормального распределения данные представлены в виде среднего значения±стандартное отклонение, в иных случаях указана медиана [25-й; 75-й перцентили] или % от общего числа наблюдений. Достоверность различий оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) либо общей линейной модели (для нескольких выборок) и двухстороннего t-критерия (для нормального распределения), в иных случаях сравнение и оценка значимости различий проводились с использованием непараметрических методов (U-критерия Манна-Уитни, критерия Уилкоксона, критерия -квадрат, точного критерия Фишера). Корреляционные взаимосвязи исследовали с помощью регрессионного анализа, биномиального критерия и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при р > 0,05 различия оценивали как статистически не достоверную. С целью оценки чувствительности и специфичности значений мTWA и ТРС, а также пограничных значений ФВ ЛЖ и оценки прогностической значимости выполняли ROC-анализ. Риск оценивали с помощью расчета отношения шансов и величины относительного риска. Различия выживаемости оценивали по методу Каплана-Мейера.

Результаты исследования

В основной группе преобладали пациенты, перенесшие ИМ с Q-зубцом (77; 69,4%). Большинство пациентов страдали гипертонической болезнью 3 степени (69; 62,2%) и стенокардией II-III ФК (79; 71,1%). Характеристики пациентов основной группы представлены в табл. 1.

На момент включения в исследование пациенты основной группы получали терапию в соответствии с международными рекомендациями по лечению ИБС: бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, статины, антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В некоторых случаях достижению целевых доз бета-адреноблокаторов препятствовало развитие гипотонии и/или брадикардии. У 25 пациентов (22,5%) имелись противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов; они получали дигидропиридиновые или пульсурежающие антагонисты кальция в целевых дозах. Все пациенты получали в качестве антитромботической терапии ацетилсалициловую кислоту и 28 пациентов (25,2%) получали клопидогрел.

Таблица 1. Характеристики пациентов в основной группе

Показатель	Значение
Давность ИМ, мес	27 [9; 84]
Вид ИМ с Q-зубцом без Q-зубца	77 (69,4%) 34 (30,6%)
Гипертоническая болезнь, степень повышения АД 0 1 2 3	18 (16,2%) 4 (3,6%) 20 (18,0%) 69 (62,2%)
ФК стенокардии 0 I II III IV	12 (10,8%) 15 (13,5%) 54 (48,6%) 25 (22,5%) 6 (5,4%)
Функциональный класс ХСН 0 I II III IV	23 (20,7%) 23 (20,7%) 31 (27,9%) 28 (25,2%) 6 (5,4%)
Реваскуляризация в анамнезе баллонная ангиопластика/стентирование аорто-коронарное шунтирование	29 (26,1%) 19 (17,1%) 10 (9,0%)

В группе больных, перенесших ИМ, достоверно чаще выявлялись патологические значения ТРС, чем у здоровых лиц, при этом абсолютные значения ТО и TS в среднем были достоверно ниже в основной группе (табл. 2). Абсолютные значения TO у больных, перенесших ИМ, достоверно коррелировали с ФВ ЛЖ (r= 0,419, p<0,001), обратная взаимосвязь выявлена и для частоты встречаемости патологических значений ТО (r= 0,329, p<0,001).

Таблица 2. Показатели турбулентности ритма сердца в основной и контрольной группах на момент включения в исследование

Показатель		Основная группа	Контрольная группа	Р
	Частота встречаемости патологического ТО при нормальном ТS	24 (21,6%)	9 (15,0%)	0,03
	Частота встречаемости патологического ТS при нормальном ТО	13 (11,7%)	2 (3,3%)	0,013
	Частота нарушения одновременно ТО и ТS	22 (19,8%)	2 (3,3%)	0,01
	Абсолютное значение ТО	-0,01 [-0,02; 0]	-0,02 [-0,03;-0,01]	0,00 6
	Абсолютное значение ТS	3,67 [1,95;6,53]	6,60 [3,5;12, 2]	<0,001

При изучении показателей мTWA обнаружено, что в основной и контрольной группах достоверно различались только максимальные значения мTWA и значения мTWA в 05.00 утра, которые были достоверно выше у больных, перенесших ИМ. Остальные показатели были в среднем выше в основной группе, но различия не достигали статистической достоверности (рис. 1).

Рисунок 1. Достоверно различающиеся показатели микровольтной альтернации зубца Т в основной и контрольной группах

При этом показатели мTWA в 05.00 часов обратно коррелировали с ФВ ЛЖ (r= -0,396, р<0,001 при ФА 1/8 и r= -0,357, р<0,001 при ФА 1/32), а средние значения мTWA при ЧСС 100 уд/мин и ФА 1/32 обратно коррелировали с количеством пораженных коронарных артерий по данным коронароангиографии (r= 0,381, р=0,008).

Временная отмена бета-адреноблокаторов у 62 пациентов не приводила к достоверным изменениям показателей ТРС и мTWA, тогда как амиодарон достоверно не влиял на показатели ТРС, но вызывал достоверное увеличение максимальных значений мTWA с 61 [57;91] мкВ до 102 [82;127] мкВ (р<0,02), показателей мTWA при ЧСС 100/мин с 52 [43;59] мкВ до 53 [40;66] мкВ (р<0,05) и показателей мTWA в 05.00 часов с 19 [10;28] мкВ до 20 [11;29] мкВ (р<0,05) (ФА 1/8). Для остальных исследованных показателей мTWA направленность изменений была аналогичной, но разница не достигала статистической достоверности.

Для дальнейшего анализа пациенты, перенесшие ИМ, были разделены на две подгруппы — с ФВ ЛЖ 40% (высокий риск ВСС; 30 пациентов; среднее значение ФВ ЛЖ — 30,8±7,4%) и с ФВ ЛЖ >40% (низкий риск ВСС; 81 пациент; среднее значение ФВ ЛЖ — 52,3±6,6%). Следует отметить, что значение ФВ ЛЖ=40%, является наиболее распространенным для разграничения групп высокого и низкого риска. Оно включено в Международные рекомендации по лечению желудочковых нарушений ритма и профилактике ВСС, а также в Международные рекомендации по имплантации устройств для лечения нарушений ритма. В группе больных с ФВ ЛЖ 40% достоверно чаще выявлялись патологические значения ТО, чем у больных с ФВ ЛЖ >40%, а также нарушения обоих параметров ТРС, тогда как частота встречаемости патологического ТS при нормальном ТО была сходной в обеих подгруппах. Абсолютные значения TS в среднем были достоверно ниже, а ТО достоверно выше в подгруппе с ФВ ЛЖ 40% (табл. 3).

Таблица 3. Показатели турбулентности ритма сердца у пациентов в подгруппах с ФВ ЛЖ 40% и с ФВ ЛЖ >40%

Показатель	ФВ ЛЖ 40% (n=30)	ФВ ЛЖ >40% (n=81)	Р
Частота встречаемости патологического ТО при нормальном ТS	8 (26,7%)	16 (19,8%)	0,024
Частота встречаемости патологического ТS при нормальном ТО	4 (13,3%)	9 (11,1%)	> 0,05
Частота нарушения одновременно ТО и ТS	12 (40,0%)	10 (12,3%)	0,001
Абсолютное значение ТО	0,0 [-0,01; 0,01]	-0,01 [-0,02; 0]	0,001
Абсолютное значение ТS	2,13 [0,9; 4,1]	3,98 [2,4; 7,0]	0,002

При изучении мTWA в подгруппах с ФВ ЛЖ 40% и с ФВ ЛЖ >40% достоверные различия обнаружены только для показателей мTWA в 05.00 часов (20 [11;28,5] мкВ в подгруппе с ФВ ЛЖ 40% и 11 [4;25] мкВ в подгруппе с ФВ ЛЖ >40%, р=0,009).

В течение периода наблюдения продолжительностью 12 месяцев в группе пациентов, перенесших ИМ, были зарегистрированы 15 случаев ВСС (13,5%) и 8 случаев летальных исходов от других причин (а именно 5 повторных фатальных ИМ (4,5%) и 3 инсульта (2,7%) с летальным исходом). Таким образом, общая смертность в исследовании была тождественна сердечно-сосудистой и составила 20,7% (n=23). Кроме того, у 5 пациентов (4,5%) зарегистрированы повторные нелетальные ИМ и у 8 пациентов (7,2%) — появление ранее не регистрировавшейся ЖТ. Три пациента (2,7%) выбыли из исследования в связи с имплантацией ЭКС вследствие выявленных при обследовании нарушений проводимости. Состояние данных пациентов оставалось стабильным до окончания периода наблюдения. В контрольной группе летальных исходов не зарегистрировано. При повторных обследованиях показатели ТРС и мTWA в контрольной группе оставались стабильными, как и у выживших пациентов (n=75; 67,6%) основной группы.

Среди умерших пациентов большинство (17 из 23) умерли в течение первых 3 месяцев после включения в исследование, что не позволило оценить динамику исследуемых показателей. У 6 умерших пациентов, которым удалось выполнить повторные обследования, отмечалось прогрессирующее снижение ФВ ЛЖ от 40,7±17,0% до 36,8±15,7%, не достигавшее уровня статистической достоверности, но находившееся на уровне тенденции (р=0,097). Достоверных изменений показателей ТРС и мTWA при повторных суточных мониторированиях ЭКГ у данных пациентов зарегистрировано не было.

Абсолютные значения TO у умерших пациентов были достоверно выше, чем у выживших (0,0 [-0,01; 0,01] против -0,01 [-0,02; 0], р=0,005), а абсолютные значения TS были ниже (3,34 [0,5; 5,16] против 3,81 [2,13; 7,0]), но статистическая достоверность была на уровне тенденции (p=0,079). При изучении мTWA в подгруппах выживших и умерших от всех причин в основной группе достоверные различия, как и при анализе подгрупп с высокой и низкой ФВ ЛЖ, обнаружены только для показателей мTWA в 05.00 часов (21 [11;31] мкВ против 12 [5,25;26,75] мкВ, р=0,031).

При исследовании влияния показателей ТРС на риск летальных исходов обнаружено, что отклонение от нормы обоих показателей ТРС приводило к достоверному увеличению риска общей смертности (отношение шансов (ОШ) 4,9 (95% ДИ 1,7-13,6), р=0,003) и ВСС (ОШ 20,5 (95% ДИ 6,4-65,5), р=0,003). В подгруппе пациентов с исходной ФВ ЛЖ > 40% достоверного увеличения риска общей смертности при данном нарушении ТРС не отмечалось, а увеличение риска ВСС имело характер тенденции (ОШ 7,9 (95% ДИ 1,1-43,4), р=0,08). При анализе подгруппы пациентов с исходной ФВ ЛЖ < 40% отклонение от нормы обоих показателей ТРС приводило к достоверному увеличению риска общей смертности (ОШ 5,9 (95% ДИ 1,1-32,0), р=0,04), без достоверного увеличения риска ВСС.

При проведении ROC-анализа в отношении мTWA сила математических моделей для всех измеренных показателей была средней. Наибольшее значение продемонстрировали максимальные значения мTWA в 1 отведении при ЧСС 100 уд/мин (площадь под кривой 0,643) и значения мTWA в 05.00 в 1 отведении при ФА 1/8 (площадь под кривой 0,620) (рис. 2).

Рисунок 2. ROC-кривая взаимосвязи значений мTWA при ЧСС 100 уд/мин и значений мTWA в 05.00 в 1 отведении при ФА 1/8 с развитием ВСС.

Пороговые значения прогностической ценности максимального значения мTWA в 1 отведении при ЧСС 100 уд/мин и ФА 1/8 в отношении ВСС составили 53,5 мкВ (чувствительность 73,3%, специфичность 64,6%, предсказательная ценность положительного результата 24,4%, предсказательная ценность отрицательного результата 93,9%). Превышение этого значения достоверно увеличивало риск ВСС вне зависимости от ФВ ЛЖ (рис. 3). Пороговое значение прогностической ценности мTWA в 05.00 в 1 отведении и ФА 1/8 составило 18,5 мкВ (чувствительность 60,0%, специфичность 63,8%, предсказательная ценность положительного результата 19,6%, предсказательная ценность отрицательного результата 90,8%). Превышение этого значения достоверно увеличивало риск общей смертности у пациентов с ФВ ЛЖ >40% (рис. 4).

При изолированной оценке неинвазивных факторов риска как сердечно-сосудистой смерти, так и ВСС показатели ТРС (AUC 0,785, р<0,001) по своему прогностическому значению превосходили показатели ВСР (AUC 0,627, р=0,113), число ЖЭ за сутки (AUC 0,680, р=0,025) и уступали лишь ФВ ЛЖ (AUC 0,860, р<0,001).

Рисунок 3. Риск ВСС у пациентов с максимальными значениями мTWA при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ.

Рисунок 4. Риск общей смертности у пациентов с максимальными значениями мTWA в 05.00 более 18 мкВ в зависимости от ФВ ЛЖ.

При комплексной оценке факторов риска наибольшее значение имела комбинация нарушения обоих показателей ТРС и мTWA при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ, которая приводила к резкому увеличению риска общей смертности (ОШ 30,7 (95% ДИ 3,5-271,6), р<0,001) и ВСС (ОШ 63,3 (95% ДИ 6,8-585,8), р<0,001). Данное сочетание факторов риска превосходило по прогностическому значению все другие исследованные комбинации, в том числе включавшие снижение ФВ ЛЖ, как в отношении общей смертности (рис. 5), так и в отношении ВСС (рис. 6).

Рисунок 5. Относительный риск общей смертности при сочетании различных факторов риска.

Рисунок 6. Относительный риск ВСС при сочетании различных факторов риска.

В наше исследование были включены пациенты, перенесшие ИМ, как с нарушенной, так и с сохраненной функцией ЛЖ, что позволило сопоставить показатели ТРС и мTWA со степенью дисфункции ЛЖ. Выявленные обратные корреляционные взаимосвязи значений ТО и мTWA с ФВ ЛЖ подтверждают ранее сделанные выводы о нарушении ТРС и возрастании значений мTWA при ухудшении функции ЛЖ. В то же время следует отметить, что обнаруженная корреляционная связь была слабой, что позволяет сделать предположение об относительной независимости изучаемых предикторов от степени дисфункции ЛЖ. Это подтверждает мнение ряда авторов, согласно которому наиболее целесообразным является комплексный подход к оценке и стратификации риска ВСС [Exner D.V. с соавт., 2007, Nieminen T. с соавт., 2007].

При обсуждении результатов исследования мTWA необходимо указать, что в нашем исследовании применялся модифицированный метод скользящей средней, подробно описанный Verrier с соавт. Данная методика в настоящее время недостаточно изучена, единые пороговые значения мTWA окончательно не определены. В исследованиях REFINE и FINCAVAS обнаружено, что мTWA  65 мкВ при нагрузочном тесте приводит к увеличению относительного риска смерти от всех причин в 3 раза и возрастанию риска сердечно-сосудистой смерти в 6 раз, в то время как относительный риск ВСС увеличивался более, чем в 7 раз, при предсказательной ценности отрицательного результата 98,6% [Exner D.V. с соавт., 2007, Nieminen T. с соавт., 2007]. Следует отметить, что мы оценивали мTWA в условиях повседневной активности пациентов и привычного для них уровня физической и эмоциональной нагрузки. Поэтому примечательно, что максимально значимым показателем в плане прогноза ВСС в нашем исследовании оказалась мTWA, определенная при ЧСС 100 уд/мин или максимальной за сутки для пациентов, которые не смогли достичь данной ЧСС. Кроме того, это указывает на важность стандартизации условий измерения мTWA даже в условиях холтеровского мониторирования.

В литературе имеются противоречивые сведения о влиянии лекарственных препаратов на показатели ТРС и мTWA. Наши данные указывают на возможность достоверной оценки показателей ТРС и мTWA при суточном мониторировании ЭКГ без отмены бета-адреноблокаторов, что повышает безопасность исследования для пациента. Достоверное увеличение показателей мTWA при назначении амиодарона, вероятно, связано с возрастанием дисперсии реполяризации кардиомиоцитов под влиянием препарата. Этот результат указывает на высокую вероятность получения недостоверных данных при оценке мTWA на фоне приема амиодарона.

Вопрос оптимальной комбинации предикторов риска ВСС с целью максимально точного прогнозирования риска смерти в настоящее время остается открытым. Включение в наше исследование пациентов с различной ФВ ЛЖ позволило выявить, что максимальный риск летального исхода у пациентов, перенесших ИМ, наблюдался при сочетании нарушения обоих параметров ТРС и патологических значений мTWA при ЧСС 100/мин (мTWA более 53 мкВ) без учета ФВ ЛЖ. Комбинация же в отдельности патологических значений мTWA или нарушения ТРС с ФВ ЛЖ < 40% вносила значительно менее выраженный вклад в увеличение риска.

Таким образом, наши данные позволили продемонстрировать достаточно высокую прогностическую значимость показателей ТРС и мTWA для определения риска не только ВСС, но и сердечно-сосудистой смерти у пациентов, перенесших ИМ. Вместе с тем остается ряд моментов, требующих дополнительного уточнения в более крупных проспективных исследованиях. Предложенные алгоритмы комплексной оценки факторов риска ВСС также требуют дополнительного изучения в более обширных когортах пациентов.

Выводы

1. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т достоверно изменены по сравнению с лицами без сердечно-сосудистой патологии. Средние значения показателя ТО у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, составили -0,01 [-0,02;0] против -0,02 [-0,03;-0,01] у лиц без сердечно-сосудистой патологии (р=0,006); значения показателя TS — 3,67 [1,95;6,53] против 6,60 [3,5;12,2], соответственно (р<0,001). Максимальные значения микровольтной альтернации зубца Т у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, составили 89 [72;114] мкВ против 75 [57;95] мкВ у лиц без сердечно-сосудистой патологии (р<0,05); показатели микровольтной альтернации зубца Т в 05.00 — 15 [6;27] мкВ против 8 [5;16] мкВ, соответственно (р<0,05).
2. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показатель турбулентности ритма сердца ТО обратно коррелирует с фракцией выброса левого желудочка (r= 0,419, p<0,001) и прямо коррелирует с функциональным классом хронической сердечной недостаточности (NYHA) (r= 0,326, р<0,001). Максимальные значения микровольтной альтернации зубца Т слабо коррелируют с числом желудочковых экстрасистол за сутки (r= 0,410, р<0,001). Значения показателя микровольтной альтернации зубца Т в 05.00 часов обратно коррелируют с фракцией выброса левого желудочка (r= 0,396, р<0,001).
3. При изолированной оценке неинвазивных факторов риска как сердечно-сосудистой, так и внезапной сердечной смерти показатели турбулентности ритма сердца (AUC 0,785, р<0,001) по своему прогностическому значению превосходили показатели вариабельности ритма сердца (AUC 0,627, р=0,113), число желудочковых экстрасистол за сутки (AUC 0,680, р=0,025) и уступали лишь фракции выброса левого желудочка (AUC 0,860, р<0,001). Отклонение от нормальных значений показателя турбулентности ритма сердца ТО с 67,5% специфичностью и 86,7% чувствительностью достоверно увеличивает риск внезапной сердечной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в 12,4 раза (р<0,001).
4. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, значение микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин превышающее 53 мкВ с 73,3% чувствительностью, 64,6% специфичностью увеличивает риск внезапной сердечной смерти в 5 раз (р<0,001). У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с фракцией выброса левого желудочка более 40% значение микровольтной альтернации зубца Т в 05.00 более 18 мкВ увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 7,5 раз (р<0,001).
5. Комбинация патологических значений обоих показателей турбулентности ритма сердца (ТО и TS) и значения показателя микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ (р<0,001) приводит к максимальному возрастанию риска сердечно-сосудистой смерти (в 30 раз) и внезапной сердечной смерти (в 63 раза).
6. Временная отмена бета-адреноблокаторов не приводит к достоверным изменениям показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т. Назначение амиодарона не влияет на показатели турбулентности ритма сердца, но достоверно увеличивает максимальные значения микровольтной альтернации зубца Т с 61 [57;91] мкВ до 102 [82;127] мкВ (р<0,02), значения микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин с 52 [43;59] мкВ до 53 [40;66] мкВ (р<0,05) и значения микровольтной альтернации зубца Т в 05.00 часов с 19 [10;28] мкВ до 20 [11;29] мкВ (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Оценку показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т с помощью суточного мониторирования ЭКГ следует включать в комплексную стратификацию риска сердечно-сосудистой и внезапной сердечной смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в том числе у лиц с сохранной функцией левого желудочка.
2. Достоверная оценка показателей турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т возможна как на фоне приема бета-адреноблокаторов, так и на фоне отмены бета-адреноблокаторов. Измерение микровольтной альтернации зубца Т с целью стратификации риска внезапной сердечной смерти нецелесообразно на фоне приема амиодарона в связи с высокой вероятностью ложноположительных результатов.
3. При использовании модифицированного метода скользящей средней для измерения микровольтной альтернации зубца Т во время суточного мониторирования ЭКГ рекомендуется оценивать показатели микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 ударов в минуту или при максимальной ЧСС в случаях, когда ЧСС 100/мин не достигнута.
4. Для выявления группы пациентов, перенесших инфаркт миокарда, имеющих максимальный риск внезапной сердечной смерти, следует использовать сочетание нарушения обоих показателей турбулентности ритма сердца (ТО и TS) и показателя микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Нарушения турбулентности ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Вестник аритмологии. — 2010. — Приложение А. — с. 81.
2. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Влияние бета-адреноблокаторов на турбулентность ритма сердца и альтернацию зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — 2010. — с. 205.
3. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Изменения альтернации зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда // Вестник аритмологии. — 2010. — Приложение Б. — с. 25-26.
4. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Характеристики турбулентности ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Вестник аритмологии. — 2010. — Приложение Б. — с. 127-128.
5. Okisheva E.A., Tsaregorodtsev D.A., Sulimov V.A. Heart rate turbulence and T-wave alternans after myocardial infarction // Europace. Supplements. — 2010. —vol. 12. — suppl. 1. — i77.
6. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Турбулентность ритма сердца и альтернация зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний». —2010. — с. 22.
7. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Альтернация зубца Т и турбулентность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова. — 2010. — №4. — с. 72-73.
8. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Изменения турбулентности ритма сердца и альтернации зубца Т у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2010. — 9(6). — Приложение 1. — с. 241.
9. Okisheva E.A., Tsaregorodtsev D.A., Sulimov V.A. Changes and relationships of T-wave alternans and heart rate turbulence in patients after myocardial infarction // European Heart Journal. Supplements. — 2010. — vol. 12. — suppl. F. — F31.
10. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда // Вестник аритмологии. — 2010. — № 62. — с. 26-31.
11. Okisheva E.A., Tsaregorodtsev D.A., Sulimov V.A. Prognostic value of microvolt T-wave alternans and heart rate turbulence for sudden cardiac death after myocardial infarction // 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011): Book of abstracts. — P198.
12. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Значение турбулентности ритма сердца и альтернации зубца Т для стратификации риска внезапной сердечной смерти // Анналы аритмологии. — 2011. — №2 (приложение). — с. 204.
13. Okisheva E.A., Tsaregorodtsev D.A., Sulimov V.A. Non-invasive risk stratification of sudden cardiac death in patients after myocardial infarction // Europace Journal. — 2011. — V.13 (Supplement 3). — P. 480.
14. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Возможности холтеровского мониторирования в оценке микровольтной альтернации зубца Т и турбулентности ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2011. — №3. — с. 59-70.
15. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Значение микровольтной альтернации зубца Т и турбулентности ритма сердца в оценке риска внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2011. — №4. — с. 4-10.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВСР вариабельность сердечного ритма

ВСС внезапная сердечная смерть

ЖТ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковые экстрасистолы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ЛЖ левый желудочек

мкВ микровольты

мTWA микровольтная альтернация зубца Т

ОШ отношение шансов

ТРС турбулентность ритма сердца

ФА фактор актуализации

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭКС электрокардиостимулятор

ЭхоКГ эхокардиография

TO начало турбулентности (turbulence onset)

TS наклон турбулентности (turbulence slope)