Вегетативная регуляция сердца при деменции с тельцами леви
На правах рукописи
Тишкова Инна Геннадьевна
Вегетативная регуляция сердца
при деменции с тельцами Леви
14.01.11 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2011 г.
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова Минзравсоцразвития РФ
Научный руководитель: ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ
доктор медицинских наук Ирина Сергеевна
Официальные оппоненты: ЛЕВИН
доктор медицинских наук, профессор Яков Иосифович
доктор медицинских наук, профессор ФЕДОРОВА
Наталья Владимировна
Ведущая организация: Учреждение РАМН
Научный центр неврологии РАМН
Защита состоится “__” __________ 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.040.07 при Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Трубецкая, д.8.,стр.2
С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)
Автореферат разослан “___”__________2011г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Дамулин Игорь Владимирович
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДТЛ – деменция с тельцами Леви
БП – болезнь Паркинсона
БПбД – болезнь Паркинсона без деменции
БПД – болезнь Паркинсона с деменцией
БА – болезнь Альцгеймера
ЧСС – частота сердечных сокращений
САД – систолическое артериальное давление
ДАД – диастолическое артериальное давление
УОК – ударный объем крови
МОК – минутный объем крови
ВСР – вариабельность сердечного ритма
ОГ – ортостатическая гипотензия
ВЧВ – высокочастотные волны
НЧВ – низкочастотные волны
ОНЧВ – очень низкочастотные волны
ИН – индекс напряжения
НЧ/ВЧ индекс – симпатико-парасимпатический индекс
ВИК – вегетативный индекс Кердо
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В связи с увеличением продолжительности жизни и постарением населения значительно возросло количество нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся деменцией. Эпидемиологические исследования показывают, что деменция с тельцами Леви (ДТЛ) встречается, по разным данным, от 7% до 30% случаев [Яхно Н.Н., Преображенская И.С., 2005, McKeith I.G. и соавт., 2000, Boeve V.F. и соавт., 2005]. Детальное изучение деменции с тельцами Леви началось в 70-х годах прошлого столетия, и в 1996 году были выработаны стандартизованные диагностические критерии [McKeith I.G. и соавт., consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies, 1996]. Согласно критериям, основным признаком деменции с тельцами Леви является прогрессирующий когнитивный дефект, затрудняющий профессиональную деятельность и социальную адаптацию. Помимо этого необходимо выявить, по меньшей мере, один из следующих признаков: 1) выраженные колебания внимания и психической активности или преходящие эпизоды спутанности сознания, 2) повторяющиеся зрительные галлюцинации, 3) паркинсонизм, не связанный с применением лекарственных средств. Наличие одного из этих признаков позволяет диагностировать «возможную деменцию с тельцами Леви», а двух из трех указанных признаков – «вероятную ДТЛ».
Чувствительность диагностических критериев достигает 75-82%. Несмотря на столь высокие цифры, нередко в клинической практике возникают трудности при проведении дифференциального диагноза с другими формами деменций [Нодель М.Р., 2003, Преображенская И.С., 2005, Мхитарян Э.А., 2005]. Наиболее часто деменцию с тельцами Леви приходится дифференцировать с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью Паркинсона (БП). При проведении дифференциально-диагностического поиска немаловажными являются дополнительные признаки, наиболее значимыми из которых считаются вегетативные расстройства. Было показано, что вегетативные расстройства типичны для деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона и не характерны для болезни Альцгеймера. Частота возникновения вегетативных нарушений при деменции с тельцами Леви достигает 90% [Thaisetthawatkul P.и соавт., 2004, Преображенская И.С., 2005, Allan M.L. и соавт., 2006], при болезни Паркинсона - 80% [Хатиашвили И.Т., 2000, Нодель М.Р., 2003, Преображенская И.С., 2005]. При этом у пациентов с болезнью Паркинсона выраженность и представленность вегетативных расстройств зависит о наличия или отсутствия деменции. Пациенты с болезнью Паркинсона с деменцией (БПД) по характеру вегетативных расстройств сопоставимы с больными деменцией с тельцами Леви, различия между этими группами скорее количественные, чем качественные. Согласно данным предыдущих исследований при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией наиболее часто наблюдаются снижение массы тела, ортостатическая гипотензия, сухость кожи и слизистых, нарушение терморегуляции и тазовые расстройства в виде обстипации и нарушения мочеиспускания [Преображенская И.С., 2004, Струценко А.А., 2004, Boeve V.F. и соавт., 2005]. Клиническая схожесть деменции с тельца Леви с болезнью Паркинсона с деменцией заставляет искать новые возможности для проведения дифференциально-диагностического поиска между этими заболеваниями. Дальнейшее изучение вегетативных расстройств позволит не только выявить особенности, позволяющие дифференцировать деменцию с тельцами Леви от других состояний, сопровождающихся деменцией, но и уточнить патогенетические механизмы развития вегетативных нарушений.
Особого внимания заслуживает вопрос изучения нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности, а также частоты и выраженности так называемой «нейрокардиоваскулярной нестабильности» [Ballard C, McKeith I. и соавт., 2000, Kenny R., 2002]. Термин «нейрокардиоваскулярная нестабильность» объединяет такие симптомы, как ортостатическая гипотензия, нарушение сердечного ритма, брадикардия, вазовагальные синкопы. Клинически «нейрокардиоваскулярная нестабильность» может проявляться в виде частых падений, эпизодов общей слабости, сонливости, головокружения, а иногда и потери сознания, что значительно ухудшает качество жизни пациентов [Allan M.L.и соавт, 2005, Martignoni E.и соавт, 2006]. Согласно данным предыдущих исследований, наличие и выраженность «нейрокардиоваскулярной нестабильности» взаимосвязаны с частотой развития внезапной кардиальной смерти в пожилом возрасте [Fagard R.N., DeCort P., 2007]. Данные о представленности «нейрокардиоваскулярной нестабильности» различны, и варьируют от 15% до 60% [Kenny R.A., Ballard C., 2002]. Изучение электрофизиологических и гемодинамических параметров в сопоставлении с клиническими характеристиками пациентов позволит выявить особенности нервной регуляции сердечной деятельности пациентов с деменцией с тельцами Леви. Учитывая тот факт, что проявления «нейрокардиоваскулярной нестабильности» ухудшают адаптацию пациентов и в ряде случаев могут быть потенциально опасными для жизни, оценка состояния вегетативной иннервации и реактивности сердца у пациентов с деменцией с тельцами Леви представляется своевременной, важной и актуальной.
Цель исследования
Изучение особенностей нервной регуляции сердечной деятельности в сопоставлении с вегетативными, двигательными и когнитивными нарушениями у пациентов с деменцией с тельцами Леви в сравнении с пациентами с болезнью Паркинсона без деменции, болезнью Паркинсона с деменцией и болезнью Альцгеймера.
Задачи исследования
- Оценить вегетативный тонус и состояние гемодинамики в покое и при проведении ортостатической пробы у пациентов с деменцией с тельцами Леви в сравнении с пациентами с болезнью Паркинсона без деменции, болезнью Паркинсона с деменцией и болезнью Альцгеймера.
- Определить характер вегетативной регуляции сердечного ритма в покое и при проведении ортостатической пробы у пациентов с деменцией с тельцами Леви в сравнении с пациентами с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера.
- Оценить связь электрофизиологических параметров вегетативной регуляции сердечного ритма с клиническими особенностями пациентов с деменцией с тельцами Леви, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера.
- Оценить влияние лекарственных препаратов, использующихся для симптоматического лечения двигательных и когнитивных расстройств при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, на состояние гемодинамики и вариабельность сердечного ритма.
Научная новизна
В работе впервые проведены оценка вариабельности сердечного ритма и анализ вегетативной регуляции сердечной деятельности у пациентов с деменцией с тельцами Леви в покое и при ортостатической нагрузке. Было показано, что прогрессирующая вегетативная недостаточность типична для деменции с тельцами Леви и проявляется ортостатической гипотензией с феноменом фиксированного пульса и артериальной гипертензией в горизонтальном положении. Проведенный анализ вариабельности сердечного ритма позволил инструментально показать, что для деменции с тельцами Леви характерна парасимпатическая направленность вегетативных реакций и дефицит симпатических влияний на сердечный ритм при ортостатической нагрузке.
Анализ вариабельности сердечного ритма позволил выявить дополнительные дифференциально-диагностические различия между деменцией с тельцами Леви, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Было показано, что для болезни Паркинсона характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма при отсутствии адекватного нарастания симпатических влияний на сердечный ритм при ортостатической нагрузке. Указанные различия достигают статистической значимости при сочетании болезни Паркинсона и деменции, и представляются важными, как для более полного анализа клинической картины и прогноза болезни, так и для проведения дифференциально-диагностического поиска.
Сопоставление вегетативных, двигательных и когнитивных нарушений показало прямую взаимосвязь между выраженностью ортостатической гипотензии, длительностью заболевания и повседневной активностью пациентов. Указанная закономерность выявлялась как при деменции с тельцами Леви, так и при болезни Паркинсона. Было показано, что наличие и выраженность прогрессирующей вегетативной недостаточности, в том числе и степень кардиальной дизавтономии, являются факторами, которые наравне с двигательными и когнитивными нарушениями влияют на качество жизни и повседневную активность пациентов и прогрессирует по мере увеличения длительности заболевания.
Впервые проведен анализ влияния противопаркинсонических препаратов и лекарств для симптоматической терапии деменции на вариабельность сердечного ритма и гемодинамические параметры. Было показано, что препараты леводопы не оказывают негативного влияния на сердечный ритм, однако потенцируют развитие ортостатической гипотензии, в то время как антихолинэстеразные средства (АХЭС) достоверно увеличивают уровень систолического артериального давления в вертикальном положении и уменьшают выраженность ОГ. Результаты относительно возможного антигипотензивного действия антихолинэстеразных средств были получены и опубликованы в нашей стране впервые.
Практическая значимость
В работе подробно проанализированы гемодинамические и электрофизиологические параметры, которые показали наличие и тяжесть нарушения нервной регуляции сердечной деятельности у больных деменцией с тельцами Леви. Проведенное исследование позволило выделить типичные для данного заболевания особенности, которые могут быть использованы для более точной постановки диагноза и при проведении дифференциально-диагностического поиска.
Было показано, что важным и обязательным являются своевременное выявление ортостатической гипотензии и стабилизация гемодинамических параметров. Также была показана связь между выраженностью вегетативных нарушений и степенью дезадаптации пациентов; полученные данные позволяют добавить в план ведения пациентов с деменцией с тельцами Леви мероприятий по выявлению и лечению симптомов прогрессирующей вегетативной недостаточности.
Проанализированы возможности назначения пациентам с деменцией с тельцами Леви препаратов леводопы и антихолинэстеразных средств с точки зрения влияния этих средств на вариабельность сердечного ритма и параметры гемодинамики. Показана эффективность антихолинэстеразных средств в качестве корректоров ортостатической гипотензии.
Основные положения, выносимые на защиту
- Для деменции с тельцами Леви характерны вегетативные нарушения, которые проявляются расстройством мочеиспускания, запорами, снижением массы тела и сухостью кожи и слизистых. Симптомы прогрессирующей вегетативной недостаточности развиваются уже на ранних стадиях заболевания. Для деменции с тельцами Леви характерно преобладание в покое парасимпатического тонуса и недостаточное нарастание симпатических влияний на сердечный ритм при ортостатической нагрузке. С течением заболевания отмечается прогрессирующее снижение вариабельности сердечного ритма и нарастание выраженности кардиальной дизавтономии, оказывающей негативное влияние на качество жизни пациентов с деменцией с тельцами Леви.
- Для болезни Паркинсона характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма, более выраженное у пациентов с болезнью Паркинсона в сочетании с деменцией. При ортостатической нагрузке при болезни Паркинсона, также как и при деменции с тельцами Леви, отмечается дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной системы в виде отсутствия адекватной активации симпатических структур, более выраженный при болезни Паркинсона с деменцией. В отличие от деменции с тельцами Леви для болезни Альцгеймера развитие вегетативных и гемодинамических нарушений не характерно. Это может иметь дополнительное диагностическое значение при проведении дифференциального поиска между деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона.
- Антихолинэстеразные средства могут уменьшать выраженность вегетативных проявлений и, в частности, выраженность ортостатической гипотензии. Данный эффект антихолинэстеразных средств представляется интересным с точки зрения использования препаратов этой фармакотерапевтической группы в качестве корректоров ортостатической гипотензии у пациентов с деменцией с тельцами Леви.
Апробация работы
Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (протокол №22 от 16 марта 2010). Результаты исследования докладывались и обсуждались на научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения при старении» (Киев, 2007), на 8-й международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Зальцбург, 2007) и на всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века» (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них одна в журнале, рекомендованном ВАК.
Внедрение
Разработаны практические рекомендации для врачей-неврологов по обследованию и лечению пациентов с деменцией с тельцами Леви в амбулаторных и стационарных условиях. Данные рекомендации используются в учебном процессе на кафедре нервных болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и в лечебной работе клиники нервных болезней имени А.Я. Кожевникова.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материалов и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 16 рисунков. Список литературы включает 39 отечественных и 63 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В исследование были включены 75 пациентов, обратившихся в поликлиническое отделение клиники нервных болезней 1 МГМУ имени И.М. Сеченова с 2004 по 2007 год. Из 75 больных 23 пациента (9 мужчин и 14 женщин) страдали ДТЛ, 40 пациентов - БП (28 мужчин и 12 женщин) и 12 пациентов (9 мужчин и 3 женщины) - БА. Диагноз «вероятная ДТЛ» устанавливался в соответствии с критериями I.G. McKeith и соавт. (1996), диагноз БП - в соответствии с критериями A.J. Huges и соавт. (1992) и Банка мозга общества БП Великобритании. Впоследствии пациенты с БП были разделены на две подгруппы – БПбД (25 пациентов: 17 мужчин и 8 женщин) и БПД (15 пациентов: 11 мужчин и 4 женщины). Диагноз деменции устанавливался в соответствии с критериями DSM-IY, МКБ-10. Диагноз «вероятной» БА устанавливался в соответствии с клиническими критериями NINCDS-ADRDA (1984).
Средний возраст пациентов с БПбД составил 71,08±4,02 год, пациентов с ДТЛ - 75,57±4,16 лет, с БПД - 74,25±5,55 лет и пациентов с БА - 76,92±5,66 лет. Длительность заболевания составила в среднем 3,15±2,53 года в группе больных ДТЛ, 3,92±1,24 года – в группе БА, 6,38±4,62 лет – в группе БПбД и 8,42±3,42 лет - в группе БПД.
Критериями отбора в группы были: отсутствие в анамнезе указаний на перенесенный инфаркт миокарда и другие, клинически значимые, сердечно-сосудистые расстройства. Из исследования исключались пациенты с грубым двигательным дефектом, затрудняющим проведение активной ортостатической пробы, пациенты с тяжелой депрессией (выше 25 баллов по шкале депрессии Гамильтона) и пациенты, принимавшие препараты, влияющие на сердечный ритм, проводимость и вегетативную нервную систему. Для лечения артериальной гипертензии допускалось использование ингибиторов АПФ. Исследование проводилось на фоне приема пациентами препаратов для лечения двигательных и когнитивных расстройств, характерных для основного заболевания. Семь (33,3%) пациентов с ДТЛ получали лечение антихолинэстеразными средствами (АХЭС) (реминил или экселон), 8 (38,1%) пациентов принимали антагонист NMDA- рецепторов (мемантин) и 2 пациента (9,5%) - комбинированную терапию АХЭС с мемантином. Шесть (28,6%) пациентов получали лечение леводопой в среднесуточной дозе 455 мг/сут. Двадцать четыре (96%) пациента с БПбД получали лечение леводопой в среднесуточной дозе 425 мг/сут, из них 12 (50%) в комбинации с амантадином, 5 (20%) человек - в комбинации с агонистами дофамина и трое (12%) – с холинолитиками. Четырнадцать (93,3%) пациентов с БПД получали лечение леводопой в среднесуточной дозе 655 мг/сут, пятеро (33,3%) из них получали леводопу в комбинации с амантадином и трое (20%) – в комбинации с агонистом дофамина. Пять пациентов (41,7%) в группе БА получали лечение АХЭС и двое (16,7%) – мемантином.
Пациентам, получавшим терапию АХЭС, проводилась регистрация ЭКГ для контроля длительности интервала PQ и исключения замедления внутрисердечной проводимости. При наличии изменений на ЭКГ пациенты исключались из анализа.
Для анализа результатов вариабельности сердечного ритма и получения нормативных показателей, характерных для старшей возрастной группы, была сформирована контрольная группа из 9 практически здоровых лиц (5 мужчин и 4 женщины), средний возраст которых составил 72,78±6,2 года.
Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование с количественной оценкой двигательных расстройств у пациентов с паркинсонизмом с помощью унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона, части I-III [Fahn S. и соавт., 1987] и оценкой стадии заболевания с использованием шкалы Хен и Яра [Hoehn M., Yahr M.D., 1967].
Анализ анамнестических данных и неврологический осмотр показали, что во всех трех группах больных с паркинсонизмом (ДТЛ, БПбД и БПД) преобладали пациенты с ригидностью, однако выраженность двигательных расстройств пациентов в группах достоверно различалась. В группе ДТЛ достоверно преобладали пациенты с легкими, преимущественно симметричными двигательными расстройствами. Среди пациентов с БПбД преобладали больные с умеренными по выраженности двигательными нарушениями без каких-либо психических нарушений (согласно части I УШОБП). У пациентов с БПД были выявлены наиболее грубые двигательные и психических расстройства, достоверно отличавшие их от пациентов других групп (р<0,05).
Анализ функционального состояния вегетативной нервной системы проводился на основании оценки вегетативного тонуса в состоянии покоя и вегетативной реактивности в активной ортостатической пробе. Вегетативный тонус определялся с помощью вегетативного индекса Кердо (ВИК, %), расчет которого проводился по формуле: ВИК = (1-ДАД / ЧСС)*100 (%), где ДАД – значение диастолического давления, ЧСС – частота сердечных сокращений в минуту. При нормотонии ВИК находится в диапазоне от -10 до + 10%; при симпатикотонии – ВИК более +10%; при преобладании парасимпатического тонуса – ВИК менее -10%. С помощью формулы Старра рассчитывались ударный и минутный объем крови (УОК и МОК):
УОК (мл) = 100+0,5 ПД – 0,6 ДАД – 0,6 В,
МОК (Л) = ЧСС (уд/мин)* УОК (мл)/ 1000,
где ПД – пульсовое давление крови (разница между систолическим и диастолическим давлением), ДАД – диастолическое давление крови, В - возраст обследуемого. Для оценки вегетативной реактивности параметры гемодинамики и вегетативный тонус оценивались как в горизонтальном положении, так и в вертикальном непосредственно после подъема и через 5 минут стояния.
Инструментальная оценка вегетативной регуляции сердечной деятельности проводилась с помощью анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) – метода, основанного на изучении динамики интервалов RR в покое и при различных пробах. В исследовании использовалась программа «Доктор А» для кратковременной записи сердечного ритма в течение 15-20 минут. Программа автоматически исключает из расчета эктопические несинусовые комплексы. При наличии суправентрикулярной аритмии или большого количества (более 5%) эктопических комплексов пациент исключался из анализа. Запись сердечного ритма проводилась через 1,5-2 часа после еды, после периода адаптации к условиям исследования в горизонтальном положении в течение 15-20 минут в тихой затененной комнате.
Оценивались как статистические показатели (RRср., ИН, SDNN и RMSSD), так и спектральные показатели (мощность ВЧВ, НЧВ и ОНЧВ). Статистические показатели позволяют оценить среднюю длительность интервалов RR (RRср, мс), стандартное отклонение (SD standard deviation) величин нормальных интервалов RR (NN-normal-normal) и оценить вариабельность длительности соседних интервалов NN на основании расчета показателя RMSSD (the square root of the mean squared differences of successive NN interval, мс). Для оценки напряжения регуляторных систем рассчитывался индекс напряжения, модифицированный Р.М. Баевским: ИН = АМо / 2Мо ВР,
где Мо – мода (наиболее часто встречающийся интервал RR), АМо% – амплитуда моды, ВР – вариационный размах значений RR в динамическом ряду, вычисляется как разница между максимальным и минимальным значениями RR. Значение ИН от 51 до 199 у.е. свидетельствует о вегетативном равновесии, значение ИН свыше 200 у. е. – о напряжении вегетативной регуляции сердечно-сосудистых функций и преобладании симпатического тонуса, значение ИН ниже 50 у.е. – о наличии парасимпатического тонуса.
Статистические показатели позволяют выявить снижение вегетативных влияний на сердечный ритм, однако не позволяют достоверно судить о снижении каких - симпатических или парасимпатических влияний - идет речь. Поэтому в дальнейшем был проведен спектральный анализ, в котором на основании преобразования Фурье в сердечном ритме были выделены три пика колебаний: высокочастотные волны (ВЧВ, мс2) – диапазон 0,15-0,4 Гц, низкочастотные волны (НЧВ, мс2) – 0,04-0,15 Гц, и очень низкочастотные волны (ОНЧВ, мс2) – 0,003-0,04 Гц. Как показывают исследования, мощность ВЧВ совпадает с дыханием пациента и служит отражением парасимпатических влияний на сердечный ритм. Мощность НЧВ совпадает с колебаниями частоты пульса пациента и служит отражением как симпатических, так и парасимпатических кардиальных влияний. Механизм происхождения ОНЧВ окончательно не установлен. Мощность этой волновой составляющей спектра сердечного ритма зависит от состояния гормональной и гуморальной регуляции. В дальнейшем проводился расчет симпатико-парасимпатического НЧ/ВЧ индекса (НЧ/ВЧ индекс = НЧВн/ВЧВн, где НЧВн и ВЧВн (н.е.) - «нормализованные» значения НЧВ и ВЧВ, которые отражают долю ВЧВ или НЧВ волн в общей мощности спектра, из которого исключена мощность ОНЧВ). Данный показатель позволяет оценить соотношение симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца [М.Р. Баевский, 1984, Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, «Heart rate variability, 1996].
Все пациенты обследовались однократно, оценка выраженности когнитивных, двигательных и вегетативных расстройств в динамике не проводилась. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы SPSS версии 11.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Детальное клиническое обследование пациентов с ДТЛ показало, что вегетативные расстройства типичны для них и представлены преимущественно такими симптомами, как нарушение мочеиспускания и запоры, наблюдаемые в 50-55% случаев, снижение массы тела и ортостатическая гипотензия, выявляемые у 40 и 33% пациентов соответственно, гипогидроз и сухость кожи, встречаемые у 25% пациентов. При оценке параметров системной гемодинамики в состоянии покоя в группе ДТЛ у 7 (33,3%) пациентов отмечалась артериальная гипертензия в горизонтальном положении. Средняя ЧСС у пациентов с ДТЛ составила 64,05±7,94 ударов в минуту. У 7 (33,3%) пациентов наблюдалась выраженная брадикардия (ЧСС составляла от 47 до 60 ударов в минуту), у 3 из них брадикардия сочеталась с гипертензией в положении лежа. При проведении сравнительно анализа между пациентами с ДТЛ, БП и БА достоверных различий в значениях систолического и диастолического давления, ударного и минутного объемов крови в состоянии покоя выявлено не было.
При оценке вегетативного индекса Кердо в состоянии покоя у большинства пациентов с ДТЛ (86,9%) отмечалось доминирование парасимпатической системы в отличие от пациентов с БПбД и БПД, у которых парасимпатический тонус наблюдался приблизительно в половине случаев (56% и 53,3% соответственно). При проведении ортостатической пробы у 7 (33%) пациентов с ДТЛ, у 8 (33,3%) - с БПбД и у 10 (66,7%) - с БПД выявлялась ортостатическая гипотензия. Для пациентов с БА ортостатические реакции были не характерны. Уровень падения систолического давления в ортостатической пробе ( АД) был достоверно больше у пациентов с БПД, что достоверно отличало их от пациентов других групп (р=0,016). При анализе динамики частоты сердечных сокращений в ортостатической пробе было показано, что у пациентов с ДТЛ наблюдалось минимальное нарастание ЧСС (ЧСС – 5,36±3,2уд/мин) в отличие от пациентов с БПбД, БПД и БА, у которых ЧСС увеличивалась в среднем на 8,64±4,68, 7,29±5,22 и 9,45±4,25 ударов с последующим снижением на 2-4 удара через 5 минут стояния. При этом на фоне фиксированного пульса у пациентов с ДТЛ достоверно чаще при переходе в вертикальное положение возникали суправентрикулярные экстрасистолы в отличие от пациентов других групп.
При переходе в вертикальное положение у пациентов с ДТЛ отмечалось достоверное нарастание ВИК, однако даже в вертикальном положении сохранялось преобладание парасимпатического тонуса. Адекватного увеличения УОК и МОК (>10%) непосредственно после перехода в вертикальное положение у пациентов с ДТЛ и БПД не наблюдалось, в отличие от пациентов с БПбД и БА, у которых отмечалось достоверное увеличение УОК и МОК как непосредственно после смены положения, так и через 5 минут стояния.
Анализ вариабельности сердечного ритма в исследуемых группах.
Статистические показатели ВСР у пациентов с ДТЛ были сопоставимы с показателями группы контроля [табл.1]. У пациентов с БП отмечалось достоверное по сравнению с пациентами с ДТЛ снижение вариабельности сердечного ритма и увеличение индекса напряжения, более выраженное у пациентов с БП в сочетании с деменцией. Статистические показатели ВСР у пациентов с БА были сопоставимы с показателями группы контроля, при сравнительном анализе пациентов с ДТЛ и БА достоверных различий выявлено не было.
Спектральный анализ ВСР также не выявил достоверных различий между пациентами с ДТЛ и испытуемыми контрольной группы, в отличие от пациентов с БП, как с деменцией, так и без нее, у которых отмечалось достоверное снижение абсолютных показателей мощности ВЧВ и НЧВ спектра. НЧ/ВЧ индекс в горизонтальном положении у пациентов исследуемых групп достоверно не различался, а его значение свидетельствовало об умеренном преобладании симпатических влияний на сердечный ритм [табл.2].
Таблица 1. Результаты статистического анализа ВСР у пациентов исследуемых групп.
| Параметр | Контрольная группа | ДТЛ | БПбД | БПД | БА |
| ИН, у.е. | 198,8±92,11† | 241,64±35,2† | 569,6±94,53* | 475,62±205,4* | 403,8±297,4 |
| RR ср, мс | 1023,17±29,13 | 983,8±29,99 | 901,7±24,84 | 916,31±89,97 | 889,6±41,55 |
| SDNN, мс | 38,5±12,8† | 38,65±2,88† | 30,2±2,35* | 27,66±18,1* | 40,3±5,29 |
| RMSSD, мс | 22,7±9,35† | 20,79±2,01† | 15,3±1,36* | 11,2±3,2* | 21,11±3,64 |
* р<0,05 при сравнении с группой ДТЛ
р<0,05 при сравнении с группой БПбД
† р<0,05 при сравнении с группой БПД
р<0,05 при сравнении с группой БА
Анализ статистических и спектральных показателей ВСР при переходе в вертикальное положение выявил у пациентов контрольной группы достоверное увеличение мощности ОНЧВ и НЧ/ВЧ индекса, свидетельствуя об активации как центральных, так и периферических, прежде всего симпатических структур. У пациентов с ДТЛ выявлено достоверно менее выраженное, чем у пациентов контрольной группы, увеличение мощности ОНЧВ и нарастание НЧ/ВЧ индекса в вертикальном положении, свидетельствуя о дефиците симпатических влияний на сердечный ритм при ортостатической нагрузке. Дефицит прироста симпатических влияний на сердечный ритм при переходе в вертикальное положение наблюдался и у пациентов с БП, как с деменцией, так и без нее [табл. 3, рис. 1].
У пациентов с БА отмечалось достоверное нарастание мощности всех волн спектра и значительное увеличение индекса напряжения, который свидетельствует о выраженном напряжении в вертикальном положении центральных вегетативных структур.
Таблица 2. Результаты спектрального анализа ВСР в покое у пациентов исследуемых групп.
| Показатель | Контрольная группа | ДТЛ | БПбД | БПД | БА |
| ВЧВ, мс2 | 15,9±3,2† | 10,27±1,76† | 6,09 ± 1,37* | 2,4±0,78* | 7,46±1,88 |
| НЧВ, мс2 | 15,88±3,8 | 16,75±2,54 † | 11,6 ± 2,3 | 4,5±0,8* | 14,1±3,47 |
| ОНЧВ, мс2 | 40,67±11,36 | 41,33±8,47 | 16,23 ± 1,81 * | 12,85±1,65 | 57,18±22,16 |
| Общая мощность, мс2 (TP) | 68,08±15,17† | 65,0±11,2† | 30,88±3,97* | 22,05±3,21* | 78,4±25,05 |
| ВЧВн, н.е. | 51,0±6,8 | 39,1±3,77 | 35,9±3,7 | 33,3±5,54 | 35,0±5,22 |
| НЧВн, н.е. | 48,04±6,8 | 59,8±3,75 | 63,0±3,7 | 65,7±5,5 | 64,05±5,2 |
| НЧ/ВЧ индекс | 1,32±0,4 | 2,13±0,34 | 2,27±0,27 | 2,44±0,4 | 2,47±0,43 |
* р<0,05 при сравнении с группой ДТЛ
р<0,05 при сравнении с группой БПбД
† р<0,05 при сравнении с группой БПД
р<0,05 при сравнении с группой БА
Таблица 3. Сравнение статистических и спектральных показателей у пациентов исследуемых групп в ортостатической пробе
| Показатель | Контрольн.группа | ДТЛ | БПбД | БПД | БА | |
| Статистические показатели ВСР | ||||||
| ИН, у.е. | 216,43±69,1 † | 241,6±35,18 † | 467,97±99,37* | 599,2±160,06 * | 803,6±253,87 * | |
| RR ср, мс | 928,9±25,67 | 892,6±32,65 | 814,0±25,18 | 823,3±34,38 | 740,8±36,77 * | |
| SDNN, мс | 77,1±8,7 † | 81,1±8,21 † | 61,6±4,82 *† | 46,3±7,04 * | 65,8±7,68 | |
| RMSSD, мс | 31,8±4,43 | 31,7±4,32 | 23,0±2,27 | 20,2±9,2 | 37,2±7,44 | |
| Спектральные показатели ВСР | ||||||
| ВЧВ, мс2 | 18,51±7,4 | 18,57±3,14 † | 8,99±1,7 * | 10,55±7,95* | 21,17±6,12 | |
| НЧВ, мс2 | 39,24±10,12 † | 29,93±5,4 † | 21,3±4,67† * | 11,41±4,39 * | 42,8±10,11 † | |
| ОНЧВ, мс2 | 250,52±51,7 *† | 122,73±27,29 | 90,81±26,18 | 87,64±28,28 | 262,07±73,64 *† | |
| ВЧВн, н.е. | 30,68±5,71 | 39,04±2,96 | 33,35±2,75 | 32,94±5,18 | 31,24±3,09 | |
| НЧВн, н.е. | 68,31±5,72 | 59,96±2,96 | 65,64±2,75 | 66,06±5,18 | 67,76±3,09 | |
| НЧ/ВЧ индекс | 3,0±0,78 | 2,33±0,65 | 2,3±0,23 | 2,5±0,39 | 2,89±075 | |
* р<0,05 при сравнении с группой ДТЛ
р<0,05 при сравнении с группой БПбД
† р<0,05 при сравнении с группой БПД
р<0,05 при сравнении с группой БА
Рисунок 1. Динамика НЧ/ВЧ индекса в ортостатической пробе в исследуемых группах (*р<0,05).
Проведенный анализ вариабельности ритма сердца, позволяющий косвенно судить о вегетативном обеспечении сердечной деятельности, показал, что в покое пациенты с ДТЛ сопоставимы с пациентами контрольной группы. В горизонтальном положении гемодинамические параметры пациентов с ДТЛ находятся в состоянии компенсации. Однако при ортостатической нагрузке у них наблюдаются гемодинамические расстройства, характеризующиеся снижением УОК и МОК в вертикальном положении. Анализ вариабельности ВСР при ортостатической нагрузке показал, что у пациентов с ДТЛ отсутствует адекватное нарастание НЧ/ВЧ индекса и мощности ОНЧВ, что свидетельствует о снижении как центральных, так и периферических, прежде всего симпатических вегетативных влияний на сердечный ритм. Такой характер реагирования преимущественно отмечается у пациентов с ДТЛ в сочетании с ОГ. Полученные нами данные согласуются с полученными ранее результатами I-MIBG сцинтиграфии, которые показали наличие у пациентов с ДТЛ дефицита симпатических влияний на сердечный ритм в результате дегенерации постганглионарных симпатических волокон [Nakajima K и соавт., 2008].
Дегенерация симпатических кардиальных волокон может приводить к развитию денервационной гиперчувствительности проводящей системы сердца к гуморальным факторам. Такая гиперчувствительность рецепторов миокарда и сосудистой стенки обусловливает появление суправентрикулярных экстрасистол и повышение артериального давления в горизонтальном положении у пациентов с ДТЛ. В отличие от пациентов с ДТЛ возникновение суправентрикулярных экстрасистол в ортостатической пробе для пациентов с БПД не характерно, что может быть связано с длительностью заболевания и обусловлено выраженной дегенерацией вегетативных структур.
Анализ вариабельности сердечного ритма в группах сравнения позволил выявить характерные особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с БП. В состоянии покоя у пациентов с БП как с деменцией, так и без нее было выявлено достоверное снижение вариабельности сердечного ритма и мощности НЧВ и ВЧВ спектра, более выраженное у пациентов с деменцией. При переходе в вертикальное положение отмечались некоторые различия. У пациентов с БПбД наблюдалась компенсация гемодинамических показателей, как в горизонтальном, так и вертикальном положении, в отличие от пациентов с БП в сочетании с деменцией, у которых достоверно чаще отмечались гемодинамические нарушения в виде снижения УОК и МОК, выраженность которых увеличивалась по мере прогрессирования заболевания.
Анализ взаимосвязи вегетативных и двигательных нарушений в группах показал, что при увеличении балла по шкале Хена и Яра уменьшались такие параметры, как вариабельность сердечного ритма SDNN (r= -0,460, р<0,05) и мощность ВЧВ и ОНЧВ спектра (r= -0,493, р<0,05, r=-0,499, р<0,05). Снижение повседневной активности (балл части II УШОБП) было позитивно взаимосвязано с падением артериального давления в ортостатической пробе (r=0,446, р<0,05). Немаловажное значение имела и длительность заболевания. Корреляционный анализ показал, что средняя длительность RR интервалов (r= -0,295, р<0,05), показатель RMSSD (r = -0,276, р<0,05), мощность ОНЧВ (r = -0,287, р<0,05) и артериальное давление в вертикальном положении (r = -0,279, р<0,05) значительно уменьшались по мере увеличения длительности заболевания. Т.е. корреляционный анализ показал, что по мере увеличения длительности заболевания наряду с усугублением двигательных и когнитивных нарушений снижается вариабельность сердечного ритма и нарастает выраженность вегетативных расстройств. При этом снижение повседневной активности может быть обусловлено не только двигательными, но гемодинамическими расстройствами вследствие нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности.
Выявленные изменения вариабельности сердечного ритма у пациентов исследуемы групп нельзя интерпретировать без учета влияния терапии на сердечный ритм. Анализ влияния на ритм сердца отдельных лекарственных препаратов, применяющихся для лечения когнитивных и двигательных расстройств, показал, что препараты леводопы не оказывают существенного влияния на сердечный ритм. При назначении мемантина и антихолинэстеразных средств – галантамина и ривастигмина - влияния на вариабельность сердечного ритма также выявлено не было. Одновременно было показано влияние препаратов на выраженность ортостатической гипотензии. Препараты леводопы оказывают отрицательное влияние на выраженность ортостатической гипотензии, в то время как АХЭС, наоборот, уменьшают ее частоту и значимость у пациентов с ДТЛ. Эффект АХЭС уменьшать выраженность ОГ обусловлен, по-видимому, повышением содержания ацетилхолина в синапсах и облегчением передачи импульсов между нейронами вегетативных ганглиев. Следует отметить, что АХЭС, эффективные в отношении ортостатической гипотензии, абсолютно не потенцируют развитие гипертензии в горизонтальном положении [Ballard et al., 2006]. Поэтому данный эффект АХЭС представляется интересным с точки зрения возможности использования препаратов этой фармакологической группы в качестве корректоров ортостатической гипотензии при нейродегенеративных заболеваниях. Таким образом, холинергические препараты являются препаратами выбора для лечения деменции при ДТЛ, поскольку они не только уменьшают выраженность деменции, предотвращают развитие и уменьшают выраженность уже развившихся флюктуаций и зрительных галлюцинаций, но и положительно влияют на ортостатическую гипотензию.
Выводы
- Для деменции с тельцами Леви характерны вегетативные нарушения, проявляющиеся расстройством мочеиспускания, запорами, снижением массы тела и сухостью кожи и слизистых. У 30% пациентов уже на ранних стадиях заболевания развивается прогрессирующая вегетативная недостаточность.
- При деменции с тельцами Леви наблюдается умеренное снижение вариабельности сердечного ритма, преобладание в покое парасимпатического тонуса и недостаточное нарастание симпатических влияний на сердечный ритм в ответ на ортостатическую нагрузку, что свидетельствует о дисфункции симпатического звена регуляции сердечной деятельности.
- Пациенты с болезнью Паркинсона также характеризуются снижением вариабельности сердечного ритма и недостаточным нарастанием симпатических влияний на сердечный ритм при ортостатической нагрузке. Данные нарушения наиболее выражены у пациентов с болезнью Паркинсона в сочетании с деменцией и нарастают по мере прогрессирования заболевания.
- По характеру изменений, выявляемых при оценке вариабельности сердечного ритма, пациенты с болезнью Паркинсона сопоставимы с пациентами с деменцией с тельцами Леви, однако выраженность нарушений больше у пациентов с болезнью Паркинсона. При болезни Паркинсона степень вегетативных расстройств имеет связь с длительностью заболевания.
- У 40% пациентов с деменцией с тельцами Леви при ортостатической нагрузке обнаружены нарушения сердечного ритма в виде множественных суправентрикулярных экстрасистол, обусловленных нарушением вегетативной регуляции сердечной деятельности. В отличие от пациентов с деменцией с тельцами Леви для больных болезнью Паркинсона возникновение суправентрикулярных экстрасистол не характерно.
- При болезни Альцгеймера значимых нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности не обнаружено, что может быть дополнительным диагностическим критерием при дифференциальной диагностике болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви.
- Вегетативные расстройства оказывают дополнительное негативное влияние на повседневную активность пациентов с деменцией с тельцами Леви. По мере увеличения длительности заболевания выраженность вегетативных нарушений нарастает.
- У пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви антихолинэстеразные средства (галантамин и ривастигмин) уменьшают частоту и выраженность ортостатической гипотензии, не оказывая негативного влияния на вегетативную регуляцию сердечного ритма.
Практические рекомендации
- В план обследования пациентов с деменцией с тельцами Леви, болезнью Паркинсона с деменцией и болезнью Паркинсона без деменции необходимо включить проведение ортостатической пробы на предмет раннего выявления ортостатической гипотензии. Выявление ортостатической гипотензии и других симптомов прогрессирующей вегетативной недостаточности можно использовать в качестве предиктора развития кардиальной дизавтономии.
- Анализ вариабельности сердечного ритма может быть рекомендован в качестве дополнительного критерия при проведении дифференциального диагноза между болезнью Паркинсона с деменцией, деменцией с тельцами Леви и болезнью Альцгеймера.
- Антихолинэстеразные средства могут быть рекомендованы в качестве корректоров ортостатической гипотензии у пациентов с деменцией с тельцами Леви без признаков выраженной брадикардии и нарушения внутрисердечной проводимости.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Tishkova I.G., Preobrazhenskaya I.S., Yakhno N.N. Evaluation of heart rhythm disturbances in dementia with Lewy bodies. / Neurodegenerative diseases. Abstracts of the 8th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Salzburg, Austria. – 2007. – p.258.
- Tishkova I.G., Preobrazhenskaya I.S., Yakhno N.N. Examination of cardiovascular autonomic function in Lewy body dementia. / Neurodegenerative diseases. Abstracts of the 8th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Salzburg, Austria. – 2007. – p.259.
- Тишкова И.Г., Преображенская И.С.. Вариабельность сердечного ритма при деменции с тельцами Леви. // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения при старении», Киев, 2007.- С.80.
- Тишкова И.Г., Преображенская И.С. Деменция с тельцами Леви и вегетативная регуляция сердечной деятельности.// Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – Т.4. – №2. – 2010. – С. 15-22.
- Тишкова И.Г., Преображенская И.С.. Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона.// Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века». – Вестник Российской военно-медицинской академии. Приложение. - №4 (32). – 2010.
