Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

На правах рукописи

ДЫНЖИНОВА ТУЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕПСИСА У БОЛЬНЫХ

С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

МЯГКИХ ТКАНЕЙ

14.00.27 – хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.

Москва – 2007

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Родоман Григорий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кафедры факультетской хирургии

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Петухов Виталий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор

кафедры общей хирургии

ММА им. И.М. Сеченова. Стручков Юрий Викторович

Ведущее учреждение: Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится «13» ноября 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «09» октября 2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук А.В. Сажин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

В последние годы отмечается тенденция к росту числа больных с сепсисом и предсказывается, что эта тенденция сохранится в последующие десятилетия [Balk R.A., 2004]. Это связано со снижением иммунного статуса пациентов вследствие неблагоприятных экологических воздействий и стрессов, широким применением глюкокортикоидов и цитостатиков, увеличением в общей структуре населения лиц пожилого и старческого возраста, онкологических больных и пациентов с сахарным диабетом, а также с увеличением выживаемости пациентов с тяжелыми заболеваниями и, соответственно, ростом количества больных в критических состояниях. Исследования показывают, что сепсис регистрируется у 7–10% пациентов хирургических отделений и у 17% больных, прошедших интенсивную терапию, при этом в 62% случаев он является осложнением госпитальных инфекций [Гельфальд Б.Р., 2004, Шляпников С.А., 2002].

Летальность при сепсисе в течение последних лет практически не изменяется и остается чрезвычайно высокой [Гельфальд Б.Р., 2004, Wichmann M.W. и соав., 2000]. В структуре инфекционных заболеваний, приводящих к летальному исходу, сепсис в 90-х годах прошлого века вышел на 3 место, уступая лишь инфекционным заболеваниям легких и СПИДу [Bone R.C., Grodzin C.J., Balk R.A., 1997]. У пациентов реанимационных отделений некоронарного профиля сепсис является лидирующей причиной смерти [Balk R.A., 2004, Sheffield J.S., 2004]. При этом средняя длительность нахождения пациентов с сепсисом в ОРИТ около 7 суток, и около 35 дней составляет их пребывание в стационаре. Общие расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений. Сепсис как никакое другое заболевание ответственен за чрезмерные расходы здравоохранения. Доля заболеваний кожи и мягких тканей в структуре заболеваний, вызывающих сепсис, за последние 20 лет повысилась до 7% [Ерюхин И.А., Шляпников С.А., 2004].

Таким образом, лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, протекающих с развитием сепсиса, остается одной из наиболее сложных проблем хирургии, а поиск новых методов диагностики, оценки тяжести течения и терапии этих заболеваний является весьма актуальным. Перспективы этого поиска напрямую связаны с учетом особенностей патогенеза сепсиса, приводящих к развитию тяжелых системных нарушений [Michel C. C., Curry F. E., 1999]. В настоящее время при тяжелом сепсисе активно применяется активированный протеин С, способствующий купированию нарушений коагуляции и снижающий повреждения эндотелия [Гельфальд Б.Р., 2004]. Считается, что генерализованная дисфункция эндотелия при сепсисе является следствием нарушения продукции орозомукоида и других частей гликокаликса [Srensson J. и соав., 1999]. Поэтому перспективным направлением в лечении сепсиса является применение препаратов гликозаминогликанов, таких как сулодексид.

Сулодексид – специфический гликозаминогликан с высокой тропностью к эндотелию, состоит из гепариноподобной и дерматан сульфатной фракций. Антитромботическое действие препарата выраженное, а антикоагулянтное – слабое. Еще он обладает антиагрегационным и фибринолитическим действием, снижает вязкость крови и улучшает микроциркуляцию, сохраняет целостность базальной мембраны, уменьшает продукцию экстрацеллюлярного матрикса, влияет на синтез эндотелиальных факторов, уменьшает связывание эндотелия с прокоагулянтами и действие повреждающих факторов. Сулодексид в 2 раза уменьшает количество десквамированных эндотелиоцитов при повреждении и заметно снижает проницаемость капилляров [Баркаган З.С., 2000, Харенберг Д., 2000].

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей путем коррекции нарушений, связанных с развитием синдрома системной воспалительной реакции.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние различных факторов на вероятность развития системной воспалительной реакции и вероятность развития тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
2. Разработать количественные критерии риска развития полиорганной недостаточности и летального исхода у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
3. Оценить возможности медикаментозной коррекции системных нарушений эндотелиальной проницаемости и «капиллярной протечки» у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.
4. Оценить возможности медикаментозной коррекции системных коагуляционных нарушений у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.
5. Оценить клиническую эффективность препарата сулодексид при различной степени риска развития полиорганной недостаточности у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.

Научная новизна.

Показана возможность прогнозирования течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей с учетом возраста пациента, количества признаков системной воспалительной реакции и тяжести нарушений эндотелиальной проницаемости.

Впервые получены количественные прогностические критерии, позволяющие оценить риск развития полиорганной недостаточности и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Впервые произведена оценка эффективности использования препарата сулодексид для коррекции системных нарушений в комплексной терапии сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Практическая ценность.

Полученные критерии тяжести течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у каждого больного и производить обоснованное назначение препаратов, обладающих протективным действием на эндотелий микроциркуляторного русла.

Использование сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом позволяет быстрее купировать системные нарушения эндотелиальной проницаемости и коагуляционного гемостаза, и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. В случаях развития полиорганной недостаточности применение сулодексида позволяет снизить выраженность ее проявлений и улучшить результаты лечения пациентов.

Внедрение результатов работы в клиническую практику.

Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и назначение сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом внедрены в работу отделения гнойной хирургии и отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 13 г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Частота развития сепсиса при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста и не зависит от пола пациента. У больных старше 70 лет сепсис развивается в 1,5 раза чаще, чем у более молодых пациентов.

2. Частота развития полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей зависит от количества признаков синдрома системной воспалительной реакции и возраста пациентов. При этом у больных с сепсисом старше 60 лет относительно редко наблюдается большое количество признаков ССВР, а развитие ПОН характерно на фоне невыраженных проявлений ССВР или даже при синдроме локальной воспалительной реакции.

3. В качестве дополнительного показателя риска неблагоприятного течения сепсиса может использоваться уровень сывороточного альбумина, являющийся маркером повреждения эндотелия. Вероятность развития ПОН у больных сильнее коррелирует со степенью снижения сывороточного альбумина, чем с выраженностью классических проявлений ССВР. Оценка степени снижения концентрации альбумина с учетом количества признаков ССВР позволяет определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у всех пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

4. Риск летального исхода у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей существует только при развитии тяжелого сепсиса. При этом вероятность летального исхода зависит от тяжести ПОН.

5. Своевременное использование сулодексида при лечении больных с сепсисом позволяет значительно снизить тяжесть системных нарушений и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. У пациентов, имеющих средний и высокий риск развития тяжелого сепсиса, применение сулодексида позволяет снизить летальность и сроки госпитализации.

Апробация работы.

Основные положения и результаты работы были обсуждены на Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» 5-7 октября 2005, на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006, на совместной конференции кафедры общей хирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников хирургической службы ГКБ № 13 и МСЧ №1 АМО ЗИЛ 22 февраля 2007 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Библиографический указатель содержит ссылки на 325 источников: 151 отечественных и 174 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 25 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Для решения поставленных задач в клинике общей хирургии лечебного факультета РГМУ (зав. кафедрой доктор медицинских наук профессор Н.А.Кузнецов) за период с 2003 по 2006 годы было обследовано 228 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей. Первую группу составили 140 пациентов, результаты обследования которых использовались для получения количественных критериев тяжести системных микроциркуляторных нарушений. Вторую (основную) группу составили 40 больных с сепсисом, в комплексной терапии которых использовался сулодексид. Третью (контрольную) группу составили 48 пациентов с сепсисом, результаты лечения которых сравнивались с таковыми в основной группе больных. В основную и контрольную группы включались только больные с системными проявлениями воспаления на фоне наличия гнойно-воспалительного заболевания мягких тканей, то есть с сепсисом.

Общим критерием исключения из исследования являлось наличие у больного наряду с основным заболеванием острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, которые существенно влияют на результаты лечения. В связи с тем, что в основной группе пациентов при лечении использовался препарат, обладающий антикоагулянтным действием, критерием исключения являлось также исходное наличие у больного лабораторных признаков гипокоагуляции и заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений. Основная и контрольная группа были сопоставимы по полу, возрасту и частоте наличия среди сопутствующих заболеваний сахарного диабета.

Нозологические формы заболеваний были представлены в основном флегмонами и абсцессами различных локализаций. Кроме стандартной схемы обследования проводились: оценка количества признаков ССВР (по критериям согласительной конференции 1991 года), оценка наличия полиорганной недостаточности по критериям А.Ваue (по дисфункции 2 и более систем - сердечно-сосудистой, мочевыделительной, дыхательной, печени, ЦНС, системы гемостаза и метаболической дисфункции) и количественная оценка тяжести ПОН по шкале SOFA. По наличию системных проявлений воспаления и их тяжести разделяли:

• пациентов с проявлениями только локальной воспалительной реакции (имелось не более 1 из четырех признаков ССВР),
• пациентов с проявлением ССВР (2 и более признаков), в том числе:

1) пациентов с сепсисом – с ССВР без ПОН,

2) пациентов с тяжелым сепсисом - с проявлениями ССВР и ПОН (признаки недостаточности 2 и более систем организма).

Лабораторно у всех пациентов производилось определение показателей коагулограммы и концентрации альбумина сыворотки крови, уровень которой соответствует выраженности синдрома «капиллярной протечки».

Лечение больных проводилось в соответствии с современными стандартами. При локальных инфекциях выполнялась хирургическая обработка и назначалась этиотропная антибактериальная терапия. Лечение больных с сепсисом кроме этого включало необходимую интенсивную терапию и применение различных методов детоксикации. Лечение больных основной группы дополнительно включало медикаментозное воздействие на микроциркуляторное русло - коррекцию дисфункции эндотелия, которая является основной причиной перфузионных нарушений, ведущих к развитию полиорганной недостаточности при сепсисе.

Сулодексид применялся у больных основной группы по 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 7-21 дней под контролем коагулограммы. Продолжительность применения препарата зависела от динамики клинических проявлений заболевания и уровня сывороточной концентрации альбумина, определяющего выраженность «капиллярной протечки».

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Критерии риска неблагоприятного течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей

В главе 3 диссертационного исследования на материалах обследования 140 пациентов были изучены факторы, влияющие на развитие полиорганной недостаточности у больных с сепсисом. Анализ показал, что независимыми факторами риска развития ПОН являлись большое количество признаков ССВР и старческий возраст пациентов. Кроме того, пожилой и старческий возраст характеризовались меньшей степенью выраженности признаков ССВР, несмотря на более частое развитие тяжелого сепсиса.

Вероятность развития ПОН у больных прямо коррелировала с максимальным за время заболевания количеством признаков ССВР. Достоверным являлось различие частоты ПОН в подгруппах больных с 0-1, 2 и 3-4 признаками ССВР. 95%-й доверительный интервал для значения истинной частоты развития полиорганной недостаточности при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей составлял (рис. 1):

0%-4%, если максимальное число признаков ССВР у пациента равно 0-1,

6%-34% при 2 признаках,

51%-81% при 3-4 признаках.

частота развития ПОН

60%

30%

0-1 2 3-4 количество признаков ССВР

Рис. 1. 95%-й доверительный интервал для значения истинной частоты развития полиорганной недостаточности в зависимости от выраженности ССВР.

При этом у пациентов старше 60 лет с четырьмя признаками ССВР полиорганная недостаточность развивалась в 100% случаев, а у пациентов старше 70 лет 100%-е развитие ПОН имело место уже при наличии 3 признаков ССВР. В старческом возрасте доля больных с полиорганной недостаточностью, развившейся на фоне невыраженных проявлений ССВР, была почти в 7 раз выше, чем у более молодых больных.

Случаи неблагоприятных исходов были зарегистрированы только в подгруппе больных с тяжелым сепсисом, где летальность составила 77±8%. При этом среди пациентов с тяжелым сепсисом и максимальной суммой баллов по SOFA менее 6 летальность составила 59±14%, а при сумме баллов по SOFA от 6 и более - 100%. Различия достоверны. Пол пациентов в отличие от их возраста не обнаруживал достоверного влияния на частоту развития полиорганной недостаточности и летальность при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей.

Примерно у половины пациентов до 70 лет имела место локальная воспалительная реакция, и чуть менее чем у половины больных - сепсис, причем в 1/6 всех случаев развивался тяжелый сепсис с полиорганной недостаточностью. У больных старше 70 лет сепсис развивался гораздо чаще – в среднем в 63% случаев, при этом у большинства был отмечен тяжелый сепсис. Частота тяжелого сепсиса была при возрасте старше 70 лет достоверно выше в 2,5 раза.

Было исследовано изменение концентрации сывороточного альбумина при прогрессировании ССВР. Сосудистая стенка - один из главных объектов воздействия медиаторов воспаления, и системное повышение ее проницаемости для протеинов является таким же характерным признаком ССВР, как лихорадка, тахикардия, тахипноэ и лейкоцитоз. Для проверки предположения о том, что альбумин является индикатором тяжести системной воспалительной реакции, была исследована связь между выраженностью общепринятых критериев ССВР и степенью снижения сывороточной концентрации альбумина при различном течении и исходе гнойно-воспалительных заболеваний.

Коэффициент корреляции между количеством имеющихся у пациентов признаков ССВР и концентрацией сывороточного альбумина по всей группе обследованных больных был равен –0,7 ± 0,04. Таким образом, существует сильная обратная корреляционная связь количества имеющихся у пациентов признаков ССВР с уровнем концентрации альбумина сыворотки. Индивидуальные коэффициенты корреляции больных, обследованных несколько раз в процессе развития заболевания, в 57% случаев по модулю были выше 0,7 (то есть корреляция являлась сильной), причем в 24% случаев были выше 0,9. Однако оказалось, что взаимосвязь количества признаков ССВР и концентрации сывороточного альбумина зависит от наличия у пациентов признаков полиорганной недостаточности.

У выздоровевших пациентов без ПОН всегда имела место сильная корреляционная связь. В динамике развития заболевания при нарастании количества признаков ССВР концентрация альбумина снижалась, а если количество признаков уменьшалось, то альбумин в крови восстанавливался. То есть изменения концентрации альбумина были обратимы. Неоднократно зарегистрированы случаи, когда при исчезновении признаков ССВР нарастание концентрации альбумина крови превышало 10 г/л в сутки, то есть около 50 г на ОЦК в сутки. Это значительно превышает интенсивность синтеза альбумина de novo, что указывает на обратимость изменений концентрации сывороточного альбумина.

Таким образом, снижение сывороточной концентрации альбумина при воспалительных процессах не может быть объяснено изменением интенсивности синтеза и катаболизма этого белка. Зато перераспределение альбумина из сосудистого русла в ткани из-за повышения проницаемости микрососудов полностью объясняет происходящие процессы. Скорость изменения концентрации альбумина у обследованных больных очень вариабельна, что, возможно, отражает разную степень патологических изменений микрососудов. Средняя скорость снижения концентрации альбумина составляла около 5 г/л*сут, а скорость повышения концентрации альбумина была тем ниже, чем более выраженной и длительной была предшествующая системная воспалительная реакция. У больных с выраженной системной воспалительной реакцией восстановление уровня альбумина обычно происходило медленнее, чем его падение. Поэтому средние значения концентрации альбумина в процессе нарастания воспаления достоверно выше, чем в процессе его стихания (рис. 2).

Рис. 2. Связь между количеством имеющихся у пациента признаков ССВР (от 0 до 4) и концентрацией альбумина в сыворотке при благоприятном исходе заболевания. Черточками отмечены средние значения концентрации альбумина при определенном количестве признаков, линиями – прямая регрессии и границы 95%-й доверительной области для значений концентрации альбумина при определенном количестве признаков.

Коэффициент корреляции между сывороточной концентрацией альбумина и количеством признаков ССВР у выздоровевших пациентов в процессе нарастания воспаления гораздо выше, чем в процессе его продолжения и стихания: -0,8±0,06 против –0,56±0,07, хотя в обоих случаях корреляционная связь является статистически значимой. Таким образом, процесс прогрессирования системной воспалительной реакции характеризовался наиболее высокой корреляцией роста количества признаков воспаления и снижения сывороточного альбумина.

У пациентов с летальным исходом, а также у выздоровевших пациентов, имевших признаки ПОН, динамика концентрации альбумина существенно отличается от описанной выше. Независимо от исхода заболевания коэффициент корреляции между уровнем альбумина и количеством признаков ССВР у больных с полиорганной недостаточностью совсем мал. Концентрация альбумина у таких пациентов, как правило, снижена очень сильно даже в тех случаях, когда количество признаков ССВР не велико. У больных без ПОН среднее значение концентрации альбумина составляло: 43 г/л в отсутствие признаков ССВР, 36 г/л при 1 признаке и 30 г/л при 2 признаках, в то время как соответствующие значения у больных с полиорганной недостаточностью были: 25 г/л, 21 г/л и 20 г/л. Однако при наличии 3-4 признаков ССВР средние значения концентрации альбумина практически не различаются у пациентов с ПОН и без ПОН. При 0-2 признаках ССВР выздоровевшие больные, имевшие полиорганную недостаточность, достоверно отличались от выздоровевших больных без ПОН и при этом не имели отличий от умерших больных по среднему снижению сывороточного альбумина (рис. 3).

Таким образом, в случаях развития полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей характерно неадекватное снижение сывороточной концентрации альбумина - значительное даже при малом количестве признаков ССВР. Поэтому корреляция между сывороточной концентрацией альбумина и количеством признаков ССВР при ПОН практически отсутствует. Корреляционная связь между количеством признаков ССВР у пациента и концентрацией альбумина характерна только для больных без ПОН.

Рис. 3. Средние значения сывороточной концентрации альбумина при различном числе признаков ССВР у пациентов с различным течением заболевания.

Также были отмечены более низкие средние значения концентрации альбумина при малом количестве признаков ССВР у пациентов старше 70 лет. В отсутствие признаков ССВР концентрация альбумина в этой возрастной группе была на 8,7 г/л достоверно ниже, а при 1 признаке ССВР – на 5,2 г/л ниже, чем у остальных пациентов, при большем количестве признаков возрастные группы не различались по величине концентрации альбумина.

Проведенный анализ показал, что значение сывороточной концентрации альбумина может служить количественным критерием риска развития полиорганной недостаточности у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

• Если сывороточная концентрация альбумина у пациента на фоне отсутствия признаков ССВР не снижалась до 32 г/л, то риск развития полиорганной недостаточности отсутствовал. При ее снижении до значений в интервале 20-32 г/л у больного имелся риск развития ПОН, составляющий 13±9%. При снижении альбумина до 20 г/л и ниже на фоне отсутствия признаков ССВР риск ПОН составлял 100%.

• Если концентрация альбумина при наличии 1 признака ССВР не снижалась до 28 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 16-28 г/л риск развития ПОН составлял 54±14%, при снижении до 16 г/л и ниже на фоне 1 признака ССВР риск ПОН составлял 100%.

• Если концентрация альбумина при наличии 2 признаков ССВР не снижалась до 34 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 16-34 г/л риск развития ПОН составлял 32±9%, при снижении до 16 г/л и ниже на фоне 2 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%.

• Если концентрация альбумина при наличии 3 признаков ССВР не снижалась до 28 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 14-28 г/л риск развития ПОН составлял 70±11%, при снижении до 14 г/л и ниже на фоне 3 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%.

• При наличии 4 признаков ССВР риск развития полиорганной недостаточности имели пациенты с любым значением концентрации альбумина сыворотки. Если концентрация альбумина у пациента не снижалась до 14 г/л, то риск составлял 83±17%, при снижении до 14 г/л и ниже на фоне 4 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%.

При этом у пациентов старше 70 лет были получены более низкие средние значения концентрации альбумина при определенном количестве признаков ССВР, чем у больных моложе 70 лет. Возможно, у пациентов старше 70 лет существует тенденция к большим потерям альбумина или, напротив, к меньшим проявлениям клинических критериев ССВР при том же масштабе системных воспалительных реакций. В пользу последнего предположения говорит тот факт, что у больных с сепсисом старше 70 лет реже наблюдалось большое количество признаков ССВР, но при этом чаще развивалась ПОН.

Итак, исследование показало, что:

• частота развития сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей не зависела от пола пациента, но повышалась почти в 1,5 раз при возрасте старше 70 лет,

• частота развития полиорганной недостаточности не зависела от пола и зависела от имеющегося количества признаков ССВР и возраста пациента. У больных старше 60 лет она была выше при любом количестве признаков, у больных старше 70 лет наблюдалось развитие ПОН во всех случаях регистрации 3-4 признаков ССВР,

• у больных с сепсисом пожилого и старческого возраста реже наблюдалось наличие 3-4 признаков ССВР, но при этом доля пациентов с полиорганной недостаточностью, развившейся на фоне невыраженных проявлений ССВР или даже при СЛВР была почти в 3 раза выше, чем у более молодых больных,

• летальные исходы были зарегистрированы только при тяжелом сепсисе, вероятность летального исхода зависела от степени полиорганной недостаточности, оцененной по балльной шкале, и не имела достоверной зависимости от возраста и пола.

• снижение концентрации сывороточного альбумина соответствует выраженности синдрома «капиллярной протечки», и может служить индикатором системного повреждения микрососудов при воспалении. Было показано, что при равной степени выраженности клинических проявлений ССВР умирают именно те пациенты, у которых имеется значительное снижение альбумина. Таким образом, риск развития ПОН и летального исхода сильнее коррелировал с показателем, являющимся маркером повреждения эндотелия, чем с выраженностью клинических проявлений воспаления. Характерным при развитии ПОН являлось неадекватное снижение средних значений концентрации альбумина даже на фоне небольшой выраженности клинических признаков системной воспалительной реакции.

При лечении гнойно-воспалительных заболеваний требуется как можно раньше распознать риск развития тяжелого сепсиса, так как только своевременно начатая адекватная терапия может снизить риск летального исхода. Однако определенная категория пациентов характеризуется слабой выраженностью диагностических признаков ССВР. У лиц пожилого и старческого возраста зачастую отсутствует значительная гипертермия и лейкоцитоз, а изменения психического статуса не трактуются как нарушения перфузии в результате тяжелого сепсиса. У этой категории пациентов оценить риск возможного развития ПОН позволяет именно снижение сывороточной концентрации альбумина.

Для практического использования были получены критерии оценки риска тяжелого течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей:

• Риск развития сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

Риск развития сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей особенно высок у больных старше 70 лет (превышает 50%), и не зависит от пола пациента. Поскольку для пациентов старческого возраста характерна меньшая выраженность клинических признаков ССВР, приоритет при оценке риска у них должно иметь именно снижение уровня альбумина - как показатель системных микроциркуляторных нарушений.

Группу повышенного риска развития сепсиса формируют все больные старше 70 лет при снижении концентрации альбумина ниже нормы.

• Риск развития тяжелого сепсиса у пациентов с сепсисом при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей

Риск развития ПОН у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей не зависит от пола пациентов и зависит от их возраста, выраженности ССВР и степени снижения сывороточного альбумина. По вероятности развития ПОН при сепсисе было выделено 3 категории риска:

1 категория – риск развития тяжелого сепсиса минимален

• если весь срок заболевания концентрация альбумина остается выше 28 г/л–34 г/л.

2 категория – имеется риск развития тяжелого сепсиса

• если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,
• если в любой срок заболевания концентрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть: до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1 - 2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР.

3 категория – очень высокий риск развития тяжелого сепсиса

• если при возрасте старше 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лет - 3 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР.

У пациентов 2 категории риска частота развития ПОН составила 22% при возрасте до 60 лет и 48% при возрасте 60 лет и более, а у пациентов 3 категории – 100%.

• Риск летального исхода при развитии ПОН

Риск летального исхода зависит от тяжести развившейся ПОН. В среднем он составлял около 50% при сумме баллов по SOFA менее 6 и 100% при сумме баллов 6 и более. Таким образом, высокий риск летального исхода имеется у всех пациентов с тяжелым сепсисом, а группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по SOFA 6 и более.

Полученные критерии риска развития ПОН у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей в дальнейшем были использованы для оценки эффективности коррекции системных нарушений при лечении больных с сепсисом.

Оценка эффективности сулодексида

В главе 4 диссертационного исследования были проанализированы результаты медикаментозной коррекции системных микроциркуляторных нарушений при лечении сепсиса. Сравнивались результаты лечения больных с сепсисом, в комплексной терапии которых использовался сулодексид, и пациентов, получавших стандартное лечение.

Сулодексид оказывал слабое антикоагулянтное действие. При этом отмечалось достоверное снижение уровня фибриногена к 5-8 суткам лечения сулодексидом и статистически и клинически значимый рост величины ТВ на 2-4 сутки терапии, 95%-й доверительный интервал для величины роста среднего значения ТВ: 0,5-3,3 сек. Сравнение с контрольной группой показало, что при применении сулодексида практически отсутствуют случаи развития гиперкоагуляции и, напротив, характерна умеренная гипокоагуляция. В тоже время в контрольной группе процент случаев гиперкоагуляции достигал 67%, а случаи гипокоагуляции практически отсутствовали. Уже на 5-6 сутки лечения среднее значение ТВ в основной группе было на 4,5 сек выше, чем в контрольной. Этот эффект повышения ТВ при применении сулодексида являлся статистически и клинически значимым. Кроме того, в основной группе у пациентов раньше начиналась нормализация уровня фибриногена крови и была достоверно ниже частота развития такого неблагоприятного симптома тяжелого сепсиса, как тромбоцитопения (рис. 4).

Рис. 4. Процент случаев со снижением количества тромбоцитов ниже нормы (180 - 320 тыс./мкл) в основной и контрольной группах в ходе лечения.

В контрольной группе у 3 пациентов с ПОН имели место тяжелые осложнения вследствие развития гиперкоагуляции – ДВС-синдром, илеофеморальный тромбоз и тромбоз глубоких вен голени с развитием ТЭЛА, ставшей причиной летального исхода. Частота подобных осложнений в контрольной подгруппе больных с тяжелым сепсисом довольно высока – 10±5%, тогда как в основной группе их не было вовсе. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о снижении частоты гиперкоагуляционного синдрома и отсутствии тромбоэмболических осложнений при применении сулодексида.

Для выявления влияния сулодексида на степень «капиллярной протечки» и частоту развития полиорганной недостаточности пациенты основной и контрольной группы были разбиты на подгруппы в соответствии с категорией риска развития ПОН. Оказалось, что у пациентов 1 категории – с минимальным риском развития полиорганной недостаточности, у которых и без применения сулодексида не происходило существенного снижения сывороточного альбумина, сулодексид никак не повлиял на динамику его изменений. Анализ клинических результатов лечения больных 1 категории риска с применением сулодексида показал отсутствие достоверных отличий от контрольной группы. Однако, следует отметить существенное, хотя и недостоверное, сокращение сроков госпитализации пациентов в основной группе – с 17,6 до 10,8 суток.

У больных 2 категории риска (рис. 5) в контрольной группе среднее значение концентрации альбумина оставалось примерно на одном уровне в течение всего заболевания. В основной группе оно было минимально на 3-4 сутки (25,6±0,7 г/л) и начинало достоверно повышаться к 5 суткам заболевания. На 3 неделе заболевания средний уровень альбумина в основной группе почти достигал нормы, принимая значение 32±1 г/л. Различия средних значений концентрации альбумина в основной и контрольной группе были достоверны, начиная с 8 суток. На 8-14 сутки разница средних составляла 7 г/л, 95%-й доверительный интервал разницы средних: 3,8-10,8 г/л – превышал величины стандартных отклонений.

Рис. 5. Динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 2 категории риска основной и контрольной групп.

Таким образом, при применении сулодексида наблюдался устойчивый и клинически значимый рост сывороточной концентрации альбумина со 2 недели лечения. При этом в контрольной группе положительная динамика отсутствовала вовсе, и даже на 4 неделе лечения концентрация альбумина оставалась очень низкой, в среднем всего 24,6±2 г/л.

Таблица 1

Результаты лечения больных 2 категории риска

группа	Коли-чество пациен-тов	Леталь-ные исходы	Средний срок госпитализа-ции у выздо-ровевших больных	Развитие ПОН	Развитие органной недостаточности по 1 системе организма	Средний балл по SOFA у больных с орган. недостат.	Максимальный балл по SOFA у больных с органной недостаточ.
основная	23	1 4±4%*	19,6±2,1*	3 13±7%*	5 26±9%	1,7±0,3*	3
контрольная	32	9 28±8%	28,7±4	13 41±8%	3 9±5%	5,1±0,7	11

*отмечены случаи достоверного отличия основной группы от контрольной

Анализ клинических результатов лечения больных 2 категории риска с применением сулодексида (таб. 1) показал достоверное снижение частоты развития полиорганной недостаточности в 3 раза. При этом средняя сумма баллов по шкале SOFA также достоверно снизилась почти в 3 раза, 95%-й доверительный интервал разницы средних в основной и контрольной группах: 1,2-5,4 баллов. Этот эффект является клинически значимым. У выздоровевших пациентов основной группы средняя продолжительность органной недостаточности 3±1,2 суток – достоверно отличалась от таковой в контрольной группе – 19,7±5,2 суток, 95%-й доверительный интервал разницы средних в группах: 6,4 – 27,4 суток.

Значительное снижение частоты развития, выраженности и продолжительности ПОН привело к улучшению результатов лечения больных основной группы. Летальность при применении сулодексида была достоверно ниже на 24%, а средний срок госпитализации у выздоровевших пациентов сократился почти на 9 суток. 95%-й доверительный интервал для различия летальности в группах составил: 3-45%, а для разницы средних сроков госпитализации: 1-19 суток.

У больных 3 категории риска (рис. 6) основной и контрольной групп различия средних значений концентрации альбумина появлялись со 2 недели заболевания, когда в контрольной группе значения продолжали снижаться, а в основной начинали увеличиваться. Анализ данных показал отсутствие значимых изменений средней концентрации альбумина в контрольной группе на протяжении всего периода обследования и их достоверное наличие в основной группе. Разница средних значений в основной и контрольной группах составляла 5,5 г/л на 8-14 сутки и 6,9 г/л в более поздние сроки. Эффект клинически значим. К 15-21 суткам средний уровень альбумина в основной группе, хотя и оставался много ниже нормы (26,1 г/л), но значительно повышался по сравнению со значениями в начале заболевания.

Рис. 6. Динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 3 категории риска основной и контрольной групп.

Тяжелый сепсис у больных 3 категории риска, в лечении которых применялся сулодексид, развивался реже (таб. 2). Сумма баллов по SOFA при развитии органной недостаточности в основной группе также была несколько ниже, чем в контрольной. Однако из-за малой численности групп разница в частоте и тяжести ПОН не является достоверной. В основной группе явления ПОН имели место у больных в среднем в течение 6,7±3,7 суток, тогда как в контрольной группе у единственного выздоровевшего пациента ПОН продолжалась в течение 11 суток. Летальность при применении сулодексида достоверно снизилась с 86% до 14% (Р<0,03, Z-критерий). 95%-й доверительный интервал для разницы летальности в группах: 20-100% - превышает значения стандартных отклонений. Эффект является клинически значимым.

Таблица 2

Результаты лечения больных 3 категории риска

группа	Коли-чество пациен-тов	Леталь-ные исходы	Средний срок госпитализа-ции у выздо-ровевших больных	Развитие ПОН	Развитие органной недостаточности по 1 системе организма	Средний балл по SOFA у больных с орган. недостат.	Максимальный балл по SOFA у больных с органной недостаточ.
основная	7	1 14±14%*	43,2±9,3	4 57±20%	0	4±1,6	9
контрольная	7	6 86±14%	69	7 100%	0	5,3±1	10

*отмечены случаи достоверного отличия основной группы от контрольной

Таким образом, применение сулодексида приводит к уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки» уже на 1 неделе заболевания у больных 2 категории и на 2 неделе у больных 3 категории риска развития ПОН. При его использовании у пациентов с сепсисом 2 и 3 категории, имеющих средний или высокий риск развития полиорганной недостаточности, происходит снижение частоты развития, выраженности и продолжительности ПОН. Это в свою очередь ведет к заметному снижению летальности, а также сроков госпитализации выздоровевших пациентов (рис. 7). Более значимым эффект применения сулодексида является у больных 2 категории риска развития ПОН.

Общая частота развития ПОН у больных на фоне применения препарата достоверно снизилась с 42±7% до 20±6%, а летальность при тяжелом сепсисе достоверно снизилась с 75±10% до 25±16% (Р<0,02), 95%-й доверительный интервал для значения снижения летальности: 16-84%. Было отмечено, что чем раньше начата терапия, тем лучше результаты лечения, поэтому следует начинать введение сулодексида с 1 суток нахождения больного в стационаре. Анализ также показал, что наименее эффективным применение сулодексида является в тех случаях, когда больной поступает в стационар с уже развившейся выраженной полиорганной недостаточностью. Однако даже у таких больных применение сулодексида позволяет снизить летальность.

Сулодексид хорошо переносится пациентами и редко вызывает побочные эффекты, однако, в отдельных случаях может вызвать значительную гипокоагуляцию и увеличить риск кровотечений, поэтому должен применяться при сепсисе с осторожностью – только под контролем коагулограммы. Препарат обладает ангиопротективными и антитромботическими свойствами, способствуя купированию микроциркуляторных нарушений, предотвращению полиорганной недостаточности и улучшению результатов лечения больных с сепсисом 2 и 3 категории риска. Тенденция к уменьшению сроков госпитализации больных 1 категории риска развития ПОН может сделать назначение сулодексида экономически целесообразным и у этих больных.

Рис. 7. Улучшение результатов лечения при применении сулодексида у больных 2 и 3 категории риска развития тяжелого сепсиса.

ВЫВОДЫ.

1. Вероятность развития системной воспалительной реакции при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста пациента. К факторам, влияющим на вероятность развития тяжелого сепсиса, относятся: возраст пациента, количество имеющихся у него признаков ССВР и степень снижения сывороточной концентрации альбумина.

2. Разработанные количественные критерии, учитывающие возраст пациентов и степень снижения сывороточного альбумина при определенном количестве признаков ССВР, позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса (минимальный, средний, очень высокий риск) у всех больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Высокий риск летального исхода имеется у всех пациентов с полиорганной недостаточностью, при этом группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по шкале SOFA - 6 и более.

3. Использование сулодексида приводит к уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки» уже на 1 неделе заболевания у больных 2 категории и на 2 неделе у больных 3 категории риска развития тяжелого сепсиса. У больных 1 категории риска сулодексид не влияет на динамику изменений концентрации альбумина.

4. Использование сулодексида у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей позволяет снизить частоту развития гиперкоагуляционного синдрома и тромбоцитопении и минимизировать риск тромбоэмболических осложнений.

5. Применение сулодексида у пациентов с сепсисом 2 и 3 категории, имеющих средний или высокий риск развития тяжелого сепсиса, позволяет снизить частоту развития, выраженность и продолжительность синдрома полиорганной недостаточности, что приводит к значимому уменьшению летальности и сроков госпитализации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Обследование больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей должно включать определение сывороточной концентрации альбумина, снижение которой является маркером тяжести синдрома «капиллярной протечки». Учет выраженности признаков ССВР, возраста больного и уровня сывороточной концентрации альбумина позволяет определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у пациента.

2. Перед назначением препаратов, являющихся корректорами системных микроциркуляторных нарушений при сепсисе, необходимо определить у пациента категорию риска развития тяжелого сепсиса.

1 категория – риск развития тяжелого сепсиса минимален

• если весь срок заболевания концентрация альбумина остается выше 28 г/л–34 г/л.

2 категория – имеется риск развития тяжелого сепсиса

• если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,
• если в любой срок заболевания концентрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть: до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1 - 2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР.

3 категория – очень высокий риск развития тяжелого сепсиса

• если при возрасте старше 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лет - 3 признака ССВР,
• если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР.

3. Для больных 1 категории риска включение в комплексную терапию препаратов, нормализующих микроциркуляцию, таких как сулодексид, не является обязательным.

4. Больным 2 и 3 категории риска развития тяжелого сепсиса показано назначение сулодексида в дозе 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 7-21 дней под контролем коагулограммы. Продолжительность терапии должна определяться динамикой клинических симптомов заболевания и эффективным повышением сывороточной концентрации альбумина. При развитии выраженной гипокоагуляции необходима отмена препарата.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Дынжинова Т.В. Сывороточный альбумин при синдроме системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. // Инфекции в хирургии. – 2004. – Т. 2. – № 3. – С. 12-16.

2. Родоман Г.В., Кузнецов Н.А., Шалаева Т.И., Дынжинова Т.В. Оценка риска развития полиорганной недостаточности при абдоминальном сепсисе. // Международный хирургический конгресс «Новые технологии в хирургии». – 5-7 окт. 2005. – труды конгресса. – С. 89.

3. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Шерковина Т.Ю., Дынжинова Т.В. Применение сулодексида при сепсисе. // Тезисы докладов 13 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – 3-7 апр. 2006. – С. 723-724.

4. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Дынжинова Т.В. Возможности сулодексида в лечении сепсиса. // 6 всеармейская международная конференция «Инфекции в хирургии в мирное и военное время». – 14-16 нояб. 2006. – сборник материалов. – С. 15-16.

5. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Дынжинова Т.В. Применение сулодексида в интенсивной терапии сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей. // Второй конгресс московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». 17-18 мая 2007 года. – Москва. – Тезисы докладов. С. 70.

6. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Дынжинова Т.В. Прогнозирование развития полиорганной недостаточности при сепсисе у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2007. – № 5. – С. 42-45.