Безопасность современных недеполяризующих миорелаксантов и качество миоплегии в анестезиологическом обеспечении абдоминальных вмешательств

На правах рукописи

Дешко Юлия Викторовна

Безопасность современных недеполяризующих

миорелаксантов и качество миоплегии в

анестезиологическом обеспечении

абдоминальных вмешательств

14.00.37 – анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Москва – 2007 год

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московской Медицинской Академии
им. И.М. Сеченова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,
профессор Виктор Михайлович Мизиков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мария Сергеевна Ветшева

доктор медицинских наук, профессор Андрей Устинович Лекманов

Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический

университет

Защита состоится «___»_____________200_ г. в ___ч. ____мин.
на заседании диссертационного совета Д 208.040.11 при ГОУ ВПО ММА
им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной
медицинской библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по адресу:
117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49

Автореферат разослан «___»_____________200_ г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Тельпухов

Актуальность исследования. Важность миорелаксации как компонента анестезиологического обеспечения неоспорима. Благодаря успехам современной фармакологии в последние 10–15 лет арсенал используемых для анестезии средств расширился, в частности, за счет появления новых недеполяризующих миорелаксантов с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. В процессе обеспечения миорелаксации, требования к которой особенно высоки в абдоминальной хирургии, учитывается не только эффективность (достижение необходимого уровня нейромышечной блокады) того или иного препарата, но продолжительность и предсказуемость действия (управляемость), а также безопасность применения (отсутствие осложнений).

Несмотря на очевидные преимущества современных недеполяризующих миорелаксантов (рокурония и цисатракурия) в сравнении с предшественниками (атракурием, векуронием и пипекуронием), их использование не свободно от побочных эффектов и осложнений, большая часть которых обусловлена гистаминолиберацией, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями. Среди различных групп медикаментозных средств, применяемых интраоперационно, недеполяризующие миорелаксанты ответственны за самую большую долю анафилактоидных реакций (свыше 60%) [Laxenaire M.C., 2003]. Ввиду относительно недавнего внедрения рокурония и цисатракурия в практику отечественной анестезиологии, еще отсутствует достаточный опыт их применения и в должной мере не разработаны наиболее эффективные алгоритмы их применения как компонента методик анестезии в различных областях хирургии, в том числе и абдоминальной, являющейся наиболее показательной моделью для клинической оценки качества миорелаксации.

Перечисленное делает проблему изучения безопасности названных новых недеполяризующих миорелаксантов, разработки рациональных схем их использования и оценки качества их эффекта в сравнении с традиционно применяющимися в анестезиологическом обеспечении абдоминальных операций весьма актуальной.

Цель исследования - оценка эффективности, безопасности, качества мио-плегии недеполяризующими миорелаксантами с улучшенными фармакологическими характеристиками в составе различных методик анестезии при абдоминальных операциях.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность и управляемость недеполяризующих миорелаксантов (атракурия, векурония, рокурония, цисатракурия и пипекурония) в условиях общей анестезии при абоминальных операциях.
2. Провести сравнительную оценку безопасности и качества миорелаксации новыми мышечными релаксантами (рокуронием и цисатракурием) в сравнении с атракурием, векуронием и пипекуронием на различных этапах абдоминальных вмешательств.
3. Разработать оптимальные схемы использования названных миорелаксантов применительно к особенностям и продолжительности оперативных вмешательств.
4. Изучить характер и частоту осложнений при применении указанных миорелаксантов и их гистаминолиберирующую активность.

Научная новизна. Осуществлено комплексное исследование эффективности, управляемости и безопасности наиболее современных недеполяризующих мышечных релаксантов - рокурония и цисатракурия - в сравнении с традиционно используемыми (атракурием, векуронием, пипекуронием) в анестезиологическом обеспечении абдоминальных оперативных вмешательств.

Впервые в отечественной анестезиологической практике для оценки нейромышечной функции применен метод компьютерного мониторинга на основе акселерометрии с помощью нового прибора TOF-Watch® SX (“Organon”, Ireland).

Научно обоснованы алгоритмы применения недеполяризующих миорелаксантов в анестезиологическом обеспечении операций на органах брюшной полости применительно к задачам поддержания качественной миорелаксации, а также раннего восстановления нейромышечной проводимости и быстрой активизации пациентов.

Доказана целесообразность комбинированного использования недеполяризующих миорелаксантов с разной продолжительностью действия: пипекурония с атракурием или цисатракурием. Выявлены преимущества инфузионного способа введения рокурония и цисатракурия в сравнении с болюсным.

С помощью метода радиоиммунологического анализа уровня гистамина плазмы показано незначительное влияние рокурония и цисатракурия на высвобождение гистамина.

Практическая значимость работы. На основании комплексного изучения эффектов недеполяризующих миорелаксантов разработаны и обоснованы практические рекомендации по их выбору и технике введения в процессе анестезиологического обеспечения абдоминальных операций.

Разработан алгоритм применения инфузионной техники введения рокурония и цисатракурия с учетом необходимой глубины депрессии нейромышечной функции и этапа абдоминальной операции.

Разработана схема комбинации недеполяризующих релаксантов с разной продолжительностью действия, когда пипекуроний на завершающем этапе анестезии сочетали с миорелаксантами средней продолжительности действия (атракурий или цисатракурий).

Выявлены особенности гемодинамического профиля и побочных реакций миорелаксантов. В этой связи показаны преимущества цисатракурия, векурония и пипекурония у пациентов со скомпрометированной сердечно-сосудистой системой и аллергическими реакциями в анамнезе.

Разработаны принципы выбора недеполяризующих миорелаксантов для общехирургических больных в целях реализации современной тактики ранней активизации пациентов, основу которой составляет ранняя экстубация.

Успешный опыт применения современных недеполяризующих миорелаксантов у пациентов, оперируемых на органах брюшной полости, может быть использован в других областях хирургии, в том числе у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и отягощенным аллергоанамнезом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сопоставимое качество миорелаксации, отсутствие влияния КП на продолжительность действия и скорость восстановления НМП свидетельствуют, что атракурий, векуроний, рокуроний и цисатракурий одинаково хороши для поддержания миорелаксации и ранней активизации пациентов.
2. Переход в конце анестезии с длительнодействующих миорелаксантов на введение атракурия или цисатракурия снижает частоту применения декураризации, делает анестезию более управляемой и способствует проведению экстубации трахеи в более ранние сроки.
3. Инфузионная техника введения миорелаксантов делает продолжительность НМБ более предсказуемой, способствуя проведению ранней экстубации трахеи и сокращая пребывание пациентов в операционной.
4. Незначитальное влияние на гемодинамику и отсутствие гистаминолиберирующей активности позволяет применять рокуроний и цисатракурий у пациентов с отягощенным анамнезом.

Реализация результатов работы. Результаты и практические рекомендации клинического исследования внедрены в повседневную практику отдела анестезиологии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН и используются при обучении на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации. Содержание работы отражено в 11 печатных работах (в том числе 3 статьи - в центральной медицинской печати).

Апробация работы. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (Москва, 18 мая 2004 г.); Конкурсе научных работ молодых ученых в рамках XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005 г.); Международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии» (Москва, 4-5 октября 2005 г.); Конференции «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии», посвященной 30-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии МГМСУ (Москва, 27-28 октября 2005 г.).

Структура диссертации. Диссертация изложена на 141 стр. текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Текст иллюстрирован 40 таблицами и 21 рисунком.

Общая характеристика больных. Проведено проспективное исследование с участием 236 пациентов, которым выполнили операции на органах брюшной полости в отделениях общей хирургии и хирургии печени и желчевыводящих путей ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН в период с 2003 по 2005 гг. Среди этих больных мужчин было 80 (34%) и женщин – 156 (66%). Средний возраст составлял 50,8 ± 0,9 лет (от 18 до 90).

В зависимости от использованного мышечного релаксанта всех пациентов разделили на шесть исследуемых групп: А (n = 22), где применялся атракурий; В (n = 23), где использовался векуроний; Р (n = 69), в которой пациентам для поддержания миоплегии вводили рокуроний; Ц (n = 66), где применялся цисатракурий; П (n = 20), пациентам этой группы вводили пипекуроний и С (n = 36) – группа «сочетаний», где для поддержания миоплегии применяли комбинацию релаксантов разной продолжительности и разного механизма действия (см. табл. 1).

Таблица 1.

Распределение пациентов в зависимости от комбинации релаксантов

Индукция	Поддержание миоплегии	n
Пипекуроний Пипекуроний Рокуроний Рокуроний Пипекуроний + Суксаметоний	Пипекуроний + атракурий Пипекуроний + цисатракурий Пипекуроний Пипекуроний + атракурий Пипекуроний	8 6 8 5 9

Для изучения возможного влияния техники введения миорелаксантов (болюсной или инфузионной) на продолжительность и предсказемость их действия в группах Р и Ц выделены подгруппы: Р-болюс (n = 19) и Р-инфузия (n = 21), Ц-болюс (n = 25) и Ц-инфузия (n =25). Для оценки вероятного влияния карбоксиперитонеума на фармакокинетику атракурия, векурония, рокурония и цисатракурия соответствующие группы разделили на подгруппы в зависимости от характера оперативного доступа – лапароскопического и лапаротомного. Группы и подгруппы были сопоставимы по физическому статусу, половозрастным характеристикам, виду анестезии и характеру оперативных вмешательств.

Среди сопутствующих заболеваний у пациентов преобладали: артериальная гипертония, ИБС (стенокардия напряжения, атеросклеротический кардиосклероз), хронический гастрит или дуоденит и ожирение. Эти заболевания встречались как изолированно, так и сочетано.

Методы анестезии. Оперативные вмешательства выполнялись в условиях комбинированной, тотальной внутривенной и сочетанной анестезии. После стандартной премедикации (диазепам 10 мг в/м с димедролом (10 мг) или супрастином (20 мг), а также атропин или метацин в дозе 4-7 мкг/кг в/м, накануне вечером и в день операции за 30 – 40 минут до индукции) введение в анестезию в случае комбинированной методики осуществляли сочетанием мидазолама (0,05-0,1 мг/кг) с внутривенным анестетиком (пропофол в дозе 1-2 мг/кг, кетамин в дозе 1-2 мг/кг или тиопентал в дозе 4-6 мг/кг). Фентанил перед интубацией трахеи вводили в дозе 2,7-4,3 мкг/кг. Поддержание анестезии осуществляли, используя смесь закиси азота и кислорода 2:1, фентанил вводили болюсно по 0,05-0,2 мг, дроперидол применяли в дозе 2,5-10 мг, клонидин – в дозе 60-100 мкг.

Методика ТВА. ТВА проводилась на основе пропофола, мидазолама, кетамина и сочетания мидазолама с кетамином. Во время индукции пропофол применяли болюсно в дозе 1-2 мг/кг, фентанил в дозе 2,7-4,3 мкг/кг (по 0,2-0,3 мг). Поддержание осуществляли инфузионным введением пропофола (1,8- 4,6мг/кг/час, либо ИЦК со скоростью введения, необходимой для поддержания целевой концентрации 1,9-2,7 мкг/мл). При проведении анестезии на основе мидазолама и/или кетамина во время индукции эти препараты вводили болюсно: мидазолам в дозе 0,05-0,1 мг/кг, кетамин – 1-2 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляли инфузионным введением мидазолама (0,05-0,2 мг/кг/час), кетамина (0,5-2,0 мг/кг/час), фентанила (4,2-6,8 мкг/кг/час).

Методика сочетанной анестезии. Индукция анестезии - комбинация мидазолама с одним из внутривенных анестетиков (пропофол, кетамин) и фентанилом; при поддержании комбинированную или ТВА сочетали с эпидуральной.

Миорелаксация. Для интубации трахеи релаксанты вводились болюсно, поддержание необходимого уровня НМБ осуществляли с помощью болюсной либо инфузионной методики (дозы указаны в табл. 2). Для каждой техники введения определяли расход препаратов, т.е. суммарную дозу = индукционная доза + доза, введенная в течение обеспечения миорелаксации. Сравнительному анализу подвергали суммарные дозы препаратов в ходе болюсного и инфузионного введения.

Таблица 2.

Дозы мышечных релаксантов, применяемые для интубации трахеи и поддержания миорелаксации

Исследуемые релаксанты	Интубационная доза	Поддерживающая доза
Атракурия	0,5-0,6 мг/кг	0,14-0,15 мг/кг
Векурония	0,1 мг/кг	0,02-0,025 мг/кг
Рокурония	0,6 мг/кг	0,15 мг/кг (10 мкг/кг/мин*)
Цисатракурия	0,15 мг/кг	0,03 мг/кг (3 мкг/кг/мин*)
Пипекурония	0,07-0,08 мг/кг	0,01-0,015 мг/кг
Суксаметоний	1-2 мг/кг	-

* - начальная инфузионная скорость

Интубация трахеи. Почти всем пациентам интубацию трахеи выполняли при достижении НМБ более 85%, независимо от времени после введения индукционной дозы препарата. Для оценки возможности быстрой интубации после введения рокурония у части пациентов этой группы (n = 17) интубацию трахеи выполняли через 60 сек независимо от показателей нейромышечного мониторинга. Условия интубации трахеи оценивали по классификации Lund и Stovner (1962 г.), включающую в себя оценку степени расхождения голосовых связок и реакцию на прохождение интубационной трубки.

Методики ИВЛ. Все операции проводились в условиях искусственной нормовентиляции легких под контролем etCO2, Ppeak, ДО, МОД, газов крови и КОС. В качестве дыхательной смеси применяли сочетание закиси азота и кислорода в соотношении 2:1 (при комбинированной анестезии), кислородно-воздушную смесь (FiO2 35-40%) при ТВА.

Методы исследования. Нейромышечный мониторинг выполнили у 208 пациентов с помощью прибора TOF-Watch® SX (“Organon”, Ireland). Показатели регистрировали посредством непрямой стимуляции m. adductor pollicis. Этот компьютерный мониторинг позволяет в реальном масштабе времени непрерывно фиксировать показатели НМП. С помощью специальной программы “TOF-Watch® SX Monitor” (версия 1.2. INT) и персонального компьютера эти показатели отображались на экране, записывались в памяти компьютера с последующим созданием автоматизированных баз данных.

На этапе развития НМБ применяли режим одноразрядной (одиночной) стимуляции (single twitch, TW), регистрировали интервалы времени от момента введения индукционной дозы релаксанта до развития максимального НМБ (TW<5%) и проведения интубации трахеи.

На этапе клинически эффективного нейромышечного блока с помощью этого мониторинга фиксировали продолжительность НМБ (TW 0-25% после индукционных и поддерживающих доз миорелаксантов. Для оценки вероятного влияния КП на фармакокинетику релаксантов в группах А, В, Р и Ц продолжительность НМБ фиксировали в зависимости от характера оперативного доступа – лапароскопического (n = 73) и лапаротомного (n = 62). Болюсное введение осуществляли при окончании клинически эффективного НМБ (TW 25%), инфузию начинали при TW 10–15%.

При клинической оценке качества миорелаксации учитывали отзывы хирургов: отличному качеству соответствовали отсутствие напряжения мышц и движений больного, отличные условия работы; удовлетворительному– незначительное напряжение мышц брюшной стенки, создающее некоторые трудности в работе; неудовлетворительную – значительное напряжение мышц, непроизвольные движения пациента, создающих неудобства при работе. Анестезиологи качество релаксации оценивали по балльной шкале: 3 балла – нет замечаний; 2 балла – клинические признаки восстановления НМП (движения головой, конечностями, повышение давления на вдохе), которые не мешают работе хирургов; 1 балл – замечания хирургов; 0 баллов – невозможность продолжать работу хирургам.

Во время оценки восстановительного периода наряду с одиночной стимуляцией применяли четырехразрядную – режим TOF (train-of-four), в каждой группе рассчитывали темп восстановления НМП: RI (Recovery Index) – время, за которое НМП восстанавливается от уровня TW 25% до TW 75%; RT (Recovery Time) – интервал времени, в течение которого НМП восстанавливается от TW 25% до TOF 0,7. В группах Р и Ц сравнивали скорость восстановления НМП после болюсного и инфузионного введения. Также регистрировали промежуток времени от момента прекращения введения релаксанта (либо последний болюс, либо остановка инфузии) до экстубации трахеи, а также от момента окончания операции до экстубации трахеи и перевода пациента из операционной.

Сроки экстубации трахеи определяли с помощью НММ (TOF 70%) и клинических признаков восстановления НМП: открытие глаз, способность поднятия и удержания головы над операционным столом в течение 5 сек (тест Дама), сила рукопожатия. В каждой группе оценивали частоту применения декураризации, причинами для проведения которой были восстановление сознания, опережающее восстановление НМП. Декураризацию проводили при условиях: отсутствие центральной депрессии дыхания, появление признаков спонтанного восстановления НМП (попытки самостоятельного дыхания, ДО около 100 мл, появление ответа на четвертый стимул в режиме TOF). Декураризацию проводили с помощью неостигмина (0,035-0,07 мг/кг); для предотвращения брадикардии перед инъекцией неостигмина вводили атропин в дозе 0,01 мг/кг.

Гемодинамический непрерывный интраоперационный неинвазивный мониторинг включал в себя измерение АД, ЧСС, SpO2 с регистрацией параметров после индукции анестезии и на 1, 3, 5, 10 минутах после введения индукционных и поддерживающих доз релаксантов, а также на основных этапах оперативного вмешательства (монитор CritiCare 5070, США); Кардекс МАР-03 “ОМИД”, Россия). Динамику показателей оценивали в процентах, принимая за 100% параметры АД и ЧСС после индукции анестезии, т.е. за 1 минуту до введения миорелаксанта.

Температурный мониторинг включал в себя измерение центральной, периферической температуры и расчет градиента между этими показателями. Периферическую температуру также измеряли в рамках нейромышечного мониторинга с помощью прибора TOF-Watch® SX. Поддержания оптимальной температуры кисти (33±0,5°С) для предупреждения искажения показателей НММ осуществляли с помощью электрической грелки.

Плазменный уровень гистамина определяли методом радиоиммунологического анализа (наборы Histamine RIA, «Immunotech») в венозной крови до введения индукционной дозы релаксантов и на 3 – 4 минуте после введения. Исследования выполнены у 55 пациентов. Клинический мониторинг способствовал своевременному выявлению аллергических реакций у всех исследуемых пациентов.

Статистика. Полученные данные обрабатывали с помощью программы cтатистического анализа SPSS 11.5. Рассчитывали средние арифметические величины (М), ошибки средних (m). Достоверность отличий оценивали по t-критерию Стьюдента и U-критерию Манна-Уитни. Отклонения считали достоверными, когда вероятность различия была более 95% (р < 0,05).

Результаты собственных исследований и обсуждение

Этап развития НМБ и интубация трахеи. Сопоставляя скорость депрессии нейромышечной функции после индукционного введения миорелаксантов (табл. 3), отметили, что после введения рокурония НМБ развивался почти в два раза быстрее (по сравнению с атракурием, векуронием и цисатракурием, р < 0,001) и почти в три раза быстрей по сравнению с пипекуронием (p < 0,001).

Таблица 3.

Сроки выполнения интубации трахеи и скорость

максимального НМБ (сек, М ± m)

Группы сравнения	Время выполнения интубации	Время развития максимального НМБ
Атракурия	210 ± 12 *	221 ± 15 *
Векурония	218 ± 8 *	223 ± 9 *
Рокурония	125 ± 9	151 ± 11
Цисатракурия	239 ± 8 *#	266 ± 12*#
Пипекурония	337 ± 27	421 ± 35

* - p < 0,05 по сравнению с рокуронием

# - p < 0,05 по сравнению с атракурием и векуронием

- p < 0,05 по сравнению со всеми другими релаксантами

Изучаемые миорелаксанты позволяли выполнять ИТ при отличных и хороших условиях (рис.1). Возможность проведения ИТ спустя 60 сек в хороших и отличных условиях после применения рокурония (0,6 мг/кг) доказала его незаменимость в ситуациях, когда необходима быстрая последовательная индукция и ИТ.

Рис. 1. Условия проведения интубации трахеи

Кривые, отражающие скорость развития НМБ после индукционного введения атракурия, векурония и цисатракурия были почти идентичны и, несомненно, отличались после применения рокурония и пипекурония (рис. 2).

Рис. 2. Развитие максимального НМБ после индукционного

введения исследуемых миорелаксантов

Поддержание НМБ в течение анестезии. При анализе сроков введения поддерживающих доз отметили их значительные колебания в группах векурония и рокурония, по сравнению с атракурием и цисатракурием, независимо от возраста, заболевания, типа операции и вида анестезии (рис. 3). Значительный разброс этих показателей также не коррелировал с количеством повторных болюсов. Учитывая, что векуроний и, особенно, рокуроний менее предсказуемы при поддержании миоплегии, их использование желательно сопровождать непрерывным мониторингом НМП.

Рис. 3. Сроки введения поддерживающих болюсных доз:

после индукционных (А) и последующих (Б), min, M±m, max

Во время болюсного поддержания миорелаксации ее качество почти во всех наблюдениях было оценено хирургами как отличное. В единичных случаях хирургами высказаны замечания по поводу недостаточной глубины НМБ, мешающей работе. Часто эти претензии хирургов не сопровождались какими-либо клиническими проявлениями и визуальными признаками ухудшения НМБ (движения головы или конечностей, увеличение сопротивления дыхательных путей на вдохе, гемодинамическими реакциями), что лишний раз подтверждает неодинаковую чувствительность различных групп мышц к миорелаксантам, а также известное, порой, несоответствие данных НММ реальной клинической ситуации.

Благодаря предложенной нами балльной оценке такая характеристика, как качество миорелаксации, получила цифровое выражение (табл. 4). Средние значения оценки качества миоплегии (в баллах) соответствовали достаточно высокому уровню и не отличались между группами (р > 0,05).

Таблица 4.

Оценка качества миорелаксации в баллах при болюсном введении

поддерживающих доз

Группы	Атракурия	Векурония	Рокурония	Цисатракурия	Пипекурония
Баллы	2,6±0,12	2,5±0,14	2,4±0,16	2,6±0,11	2,5±0,14

Важным аспектом для оценки управляемости и предсказуемости действия мышечных релаксантов является течение восстановительного периода. Существующее в наши дни отчетливое стремление к сокращению времени, проводимого пациентом после операции в стационаре, требует быстрого восстановления двигательной активности. В то же время, использование антихолинэстеразных препаратов для восстановления нейромышечной проводимости не всегда желательно или даже недопустимо, особенно у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и легких.

Восстановление НМП в большинстве случаев в группах А, В, Р и Ц происходило спонтанно. Приведенные в таблице 5 данные позволяют говорить об отсутствии значимых различий во время восстановления НМП после применения миорелаксантов средней продолжительности действия (атракурия, векурония, рокурония и цисатракурия). Все перечисленные препараты одинаково хороши для предсказуемой миорелаксации и ранней активизации пациентов.

Таблица 5.

Показатели восстановления НМП и сроки выполнения

экстубации трахеи (мин, M±m)

Группы	RI	RT	ЭТ после прекращения введения миорелаксанта	ЭТ после оконча-ния операции
А	19,0 ± 1,7	26,9 ± 1,5	50,2 ± 2,5	19,1 ± 2,0
В	17,1 ± 1,6	27,6 ± 2,5	48,9 ± 2,7	16,0 ± 2,1
Р	18,4 ± 1,5	27,5 ± 2,2	45,0 ± 1,8	17,3 ± 1,7
Ц	17,7 ± 1,1	23,7 ± 0,9	46,0 ± 2,4	18,4 ± 1,4
П	43,5 ± 7,9*	48,8 ± 7,1*	101,3 ± 7,7*	27,9 ± 5,4*

* р < 0,05 по сравнению с другими группами

Несмотря на сопоставимые темпы восстановления НМП и сроки активизации пациентов после введения миорелаксантов средней продолжительности действия, разница в частоте применения неостигмина после этих препаратов очевидна (рис. 4). Вероятней всего, это связано с принципиально разными типами метаболизма исследуемых миорелаксантов: атракурий и цисатракурий преимущественно метаболизируется за счет спонтанной биодеградации (по типу реакции элиминации Хофманна), векуроний метаболизируется и выводится почками и печенью, рокуроний практически не метаболизируется и элиминируется, в основном, с желчью и в меньшей степени через почки.

Рис. 4. Показатели восстановления НМП (мин) и частота применения

декураризации (%) в исследуемых группах.

Средние значения RI и RT указаны в табл. 5.

Влияние КП на продолжительность НМБ. Разница в длительности клинически эффективного действия исследуемых миорелаксантов в условиях лапароскопических и лапаротомных операциях отсутствовала, причем это касается как первого, так и последующих введений релаксантов (табл. 6). Однако внимательное рассмотрение и сравнение данных табл. 6 позволяет уловить тенденцию к увеличению продолжительности действия как индукционных, так и поддерживающих доз, во всех изучаемых группах. Не исключено, что при увеличении числа наблюдений, а также времени экспозиции КП, разница в продолжительности НМБ приобретет достоверный характер.

Таблица 6.

Продолжительность НМБ в зависимости от типа операции (мин, М±m)

Группы	После индукционной дозы		После поддерживающих доз
	ЛС операции	ЛТ операции	ЛС операции	ЛТ операции
А	45,3 ± 1,9	42,6 ± 2,5	28,7 ± 2,4	25,7 ± 1,1
В	41,0 ± 4,5	39,3 ± 3,6	24,2 ± 2,0	22,8 ± 1,4
Р	41,3 ± 2,5	37,0 ± 1,6	24,0 ± 1,8	20,1 ± 0,9
Ц	49,5 ± 1,7	48,1 ± 1,8	29,6 ± 1,5	28,3 ± 1,8

Оптимизация применения миорелаксантов.

Сочетание миорелаксантов с разной продолжительностью действия. В ситуациях, когда существует опасность возникновения во время вводной анестезии регургитации желудочного содержимого, для ускорения развития НМБ используют давно отработанную методику: во время индукции пипекуроний комбинируют с суксаметонием. Во избежание возможных осложнений, присущих деполяризующему блоку, для индукции применяли рокуроний, который максимально приближен по скорости развития НМБ к суксаметонию (табл. 7).

Таблица 7.

Сроки выполнения ИТ (сек, M±m)

Подгруппы сравнения	Рокуроний	Пипекуроний+суксаметоний
Сроки ИТ	123 ± 12	98 ± 9

При операциях более 2,5 часов для предупреждения остаточной миорелаксации и снижения частоты декураризации использовали следующую схему: в конце анестезии, миорелаксация в течение которой поддерживалась пипекуронием, осуществляли переход на препараты средней продолжительности действия (атракурий или цисатракурий). Потенциирующий эффект взаимодействия длительно- и среднедействующих миорелаксантов хорошо известен, поэтому необходимо снижать дозы при комбинации этих мышечных релаксантов или же совсем избегать таких сочетаний. При сравнении продолжительности действия поддерживающих доз атракурия и цисатракурия, которые применялись как единственные релаксанты, с таковыми показателями при их применении после пипекурония, а также показателей, характеризующие тепмы восстановления НМП, достоверных отличий не выявлено (рис. 5). Отсутствие этой разницы подтверждает возможность и безопасность таких комбинаций.

Рис. 5. Продолжительность НМБ и RT после поддерживающих доз

атракурия и цисатракурия при монорелаксации и после пипекурония

Восстановление НМП после заключительной дозы атракурия или цисатракурия, введенных после пипекурония, происходит приблизительно в те же сроки, что и восстановление без применения этих поддерживающих доз (рис. 6, А).

Рис. 6. НМБ на фоне введения поддерживающих доз

атракурия и цисатракурия в конце анестезии

Однако применение атракурия и цисатракурия на заключительных этапах анестезии способствует не только быстрому восстановлению мышечной функции в конце анестезии, но и создает оптимальные условия для работы хирургов на заключительном этапе операции, обеспечивая глубокую качественную миорелаксацию (рис. 6, В). Переход с длительнодействующих миорелаксатов на среднедействующие не только сокращает сроки пребывания пациентов в операционной, но и снижает частоту применения декураризации (табл. 8).

Таблица 8.

Сроки выполнения ЭТ, перевода из операционной и

частота применения декураризации

Поддержание миорелаксации	Сроки выполнения ЭТ(мин, M±m)	Сроки перевода из операционной (мин, M±m)	Декурари- зация (%)
Пипекуроний	28,6 ± 2,8	41,2 ± 3,0	94
П + А	19,4 ± 2,4*	32,9 ± 2,1*	30
П + Ц	19,2 ± 3,7*	31,4 ± 1,9*	25

* - р < 0,05 по сравнению с пипекуронием при моноварианте

Следующим этапом оптимизации схем применения миорелаксантов было сравнение эффективности и качества миоплегии при болюсной и инфузионной технике введение. Показатели восстановления – индекс восстановления и время восстановления – в исследуемых группах не отличались при инфузионном и болюсном введении (табл. 9).

Таблица 9.

Восстановление НМП и сроки выполнения ЭТ (мин, M±m)

Группы сравнения	Техника введения	RI	RT	До TW 25%	ЭТ
Рокуроний	Болюсы Инфузия	19,6 ± 2,0 16,9 ± 2,2	26,1 ± 3,0 29,6 ± 3,3	23,8 ± 3,3 13,3 ± 0,9 *	48,3 ± 2,2 39,1 ± 2,5 *
Цисатра-курий	Болюсы Инфузия	17,3 ± 1,7 18,1 ± 1,5	24,3 ± 1,6 23,2 ± 0,9	28,4 ± 2,1 17,1 ± 1,3 *	50,9 ± 3,3 41,2 ± 3,0 *

* - р < 0,05 по сравнению с болюсным введением

Инфузионная техника введения миорелаксантов не только упрощает ведение анестезии, делая ее более плавной и управлямой, но и позволяет провести ЭТ, а значит, и активизацию пациента в более ранние сроки. Это время выигрывалось, в основном, за счет сокращения времени восстановления НМП до уровня 25% при единичной стимуляции. Такое сокращение времени на этом этапе восстановления НМП объясняется более низкой концентрацией препарата при инфузионном введении (табл. 9). Инфузионное введение миорелаксантов доказало снижение расхода препарата в группе рокурония (табл. 10).

Таблица 10.

Расход препаратов в зависимости от методики введения (мг/кг/час, M±m)

Группы сравнения	При болюсном введении	При инфузионном введении
Рокуроний	0,70 ± 0,05	0,57 ± 0,03*
Цисатракурий	0,14 ± 0,005	0,13 ± 0,005

* - p = 0,039 по сравнению с болюсным введением

Изучение побочных эффектов миорелаксантов

Радиоиммунологический анализ уровня гистамина после введения рокурония и цисатракурия не подтвердил их гистаминолиберирующей активности (табл. 11). При изолированном анализе изменения уровня медиатора у пациентов с отягощенным и неотягощенным аллергологическим анамнезом достоверных изменений концентрации гистамина не выявлено.

Клинический мониторинг также способствовал выявлению аллергических реакций. Наиболее часто случаи аллергических проявлений в виде кожных высыпаний отмечены в группе векурония.

Таблица 11.

Изменение уровня гистамина плазмы после введения миорелаксантов

Исследуемые миорелаксанты	Уровень гистамина (нг/мл, М±m)
	до введения релаксанта	после введения релаксанта
Рокуроний (n = 23) Цисатракурий (n = 32)	0,38 ± 0,09 0,21 ± 0,02	0,39 ± 0,11 0,24 ± 0,02

Гемодинамический профиль исследуемых миорелаксантов

Изменения параметров гемодинамики в течение первых минут после вве-дения индукционных доз миорелаксантов были незначительны и находились в пределах 20% от исходных значений. Наибольшие изменения АДср отметили в от-вет на введения атракурия (рис. 7). Гипотензивное действие недеполяризующих миорелаксантов часто связывают с их способностью высвобождать гистамин. Учитывая, что у отдельных пациентов на фоне снижения АД, отмечены и кожные реакции одной из причин гипотензии является вазодилятация, обусловленная выбросом гистамина. Другой причиной снижения АД может быть суммация кардиодепрессивного действия препаратов, применяемых во время индукции.

Рис. 7. Динамика АДср после индукционного введения релаксантов

(в % от значений в момент введения препаратов)

Наиболее выраженный хронотропный эффект отмечен в ответ на введение рокурония, что подтверждает свойственный ему легкий ваголитический эффект (рис. 8).

Рис. 8. Динамика ЧСС после индукционного введения релаксантов

(в % от значений в момент введения препаратов)

Таким образом, проведенное комплексное исследование современных неде-поляризующих миорелаксантов, различных схем их применения в анестезио-логическом обеспечении абдоминальных операций свидетельствует о том, что на-званные миорелаксанты в основном безопасны. Целесообразность их исполь-зования в моноварианте диктуется объемом и продолжительностью вмеша-тельства. Однако, с учетом клинической ситуации, логически обоснованным и оправданным является применение: рокурония на этапе индукции, атракурия и цисатракурия на заключительном этапе операции и анестезии. Особую целе-сообразность эти недеполяризующие миорелаксанты имеют в ситуациях связанных с исходно скомпрометированной иммунной системой (табл. 12).

Таблица 12.

Выбор недеполяризующих миорелаксантов у общехирургических пациентов

Клинические ситуации	А	В	Р	Ц	П
Выполнение быстрой ИТ	-	-	++	-	-
Поддержание миорелаксации при операциях менее 2,5 часов	++	++	++	++	-
Поддержание миорелаксации при операциях более 2,5 часов	+	+	+	+	++
Ранняя активизация и ЭТ	++	+	+	++	-
Снижение частоты декураризации	++	+	+	++	-
Продленная ИВЛ	+	+	+	+	++
Пациенты с возможными гемодинамическими нарушениями	-	++	+	++	++
Пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом	-	-	++	++	++

++ наиболее показан; + может применяться; - не показан

Выводы

1. Современные недеполяризующие миорелаксанты (рокуроний и цисатракурий) наряду с традиционно применяемыми (атракурием, векуронием и пипекуронием) являются эффективными средствами как для проведения интубации трахеи, так и для поддержания нейромышечного блока на разных этапах абдоминальных операций.
2. Рокуроний в дозе 2хED95 (0,6 мг/кг) обеспечивает наиболее быстрое развитие нейромышечного блока (в среднем 125 сек), позволяющего осуществлять интубацию трахеи в сроки, сопоставимые с таковыми при использовании суксаметония, что выгодно отличает его от других миорелаксантов недеполяризующего механизма действия.
3. При одинаково высоком качестве миорелаксации во время абдоминальных вмешательств, а также отсутствии влияния карбоксиперитонеума на продолжительность действия миорелаксантов, атракурий и цисатракурий более предсказуемы в отношении темпа восстановления нейромышечной функции, чем векуроний и рокуроний: цисатракурий > атракурий > векуроний > рокуроний.
4. Поддержание нейромышечного блока миорелаксантами с преимущественно органонезависимым метаболизмом (атракурий и цисатракурий) снижает частоту применения декураризации в 2 – 3 раза (в сравнении с векуронием и рокуронием), что повышает безопасность анестезии в целом.
5. Инфузионное введение рокурония и цисатракурия для поддержания нейромышечного блока в процессе анестезии при абдоминальных вмешательствах способствует более ранней экстубации трахеи и быстрой активизации пациентов (в сравнении с болюсной техникой их применения), а применительно к рокуронию – снижает его общую дозу.
6. В случае применения релаксанта длительного действия – пипекурония, переход на завершающем этапе анестезии на поддержание релаксации атракурием или цисатракурием снижает потребность в реверсии нейромышечного блока и способствует ранней активизации пациентов.
7. Радиоиммунологический метод не выявил гистаминолиберирующей активности рокурония и цисатракурия. Применение атракурия в 2 – 3 раза чаще (по сравнению с другими миорелаксантами) приводило к выраженной гипотензии, применение рокурония почти в 40% случаев – к учащению ритма сердца. Кратковременные гистаминоподобные эффекты, не требующие медикаментозной коррекции, могут наблюдаться при использовании атракурия > векурония > рокурония > пипекурония > цисатракурия.

Практические рекомендации

1. Для выполнения быстрой интубации трахеи достойной альтернативой суксаметонию является рокуроний в дозе 0,6 мг/кг, позволяющий выполнять эту манипуляцию в хороших и отличных условиях через 1 минуту после введения, что особенно важно в экстренных случаях.
2. Основной предпосылкой для проведения декураризации является восстановление сознания, опережающее восстановление функции дыхательной мускулатуры. Инверсию НМБ показано проводить при отсутствии центральной депрессия дыхания, а также появлении признаков спонтанного восстановления НМП (попытки самостоятельного дыхания, ДО около 100 мл, появление ответа на четвертый стимул в режиме TOF). Для снижения частоты применения декураризации целесообразно применение миорелаксантов с преимущественно органонезависимым метаболизмом (атракурий и цисатракурий).
3. Для адекватного интраоперационного расслабления мышц предпочтительным является поддержание миорелаксации инфузионным способом введения. Инфузионное поддержание начинают при восстановлении нейромышечной проводимости до уровня TW 10-15% с максимальной скоростью инфузии (10 мкг/кг/мин для рокурония и 3 мкг/кг/мин для цисатракурия). В дальнейшем скорость введения миорелаксантов уменьшают, подбирая ее таким образом, чтобы уровень нейромышечного блока соответствовал 95 – 99% (TW 1 – 5%).
4. В связи с меньшей предсказуемостью продолжительности действия векурония и, особенно, рокурония их применение необходимо осуществлять в условиях непрерывного мониторинга нейромышечной проводимости. Интраоперационный мониторинг нейромышечной функции показан для уточнения времени проведения интубации, введения поддерживающих доз, оценки возможности экстубации трахеи, а также полезен для обучения молодых специалистов.
5. У больных, состояние и характер операции которых позволяют ориентироваться на раннюю активизацию и экстубацию, при продолжительности вмешательств 2,5 часа и более, на завершающем этапе миоплегии целесообразен переход с миорелаксантов длительного действия на препараты средней продолжительности действия (атракурий и цисатракурий) в дозах 1/4 - 1/5 от 3хED95.
6. Пациентам с отягощенным аллергоанамнезом показано применение цисатракурия, пипекурония или рокурония. Для предотвращения побочных реакций на применение атракурия необходимо его разведение (1:1) и медленное введение на фоне предварительного использования блокаторов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов.
7. Наличие факторов риска гемодинамических расстройств диктует необходимость применения цисатракурия, пипекурония, векурония.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бунятян А.А., Выжигина М.А., Кожевников В.А., Мизиков В.М., Дешко Ю.В., Жукова С.Г., Батчаев Ш.С. Опыт клинического использования веро-пипекурония – отечественного релаксанта с недеполяризующим типом действия // Фарматека. – 2003. – № 15. – C. 22-26.
2. Мизиков В.М., Дешко Ю.В., Стамов В.И., Винницкий Л.И. Безопасность и качество миоплегии при различных типах абдоминальных вмешательств // Анестезиология и реаниматология. – 2004. – № 5. – C. 47-49.
3. Бунятян А.А., Выжигина М.А., Мизиков В.М., Дешко Ю.В., Кожевников В.А., Жукова С.Г., Батчаев Ш.С. Новый отечественный миорелаксант Веро-пипекуроний (пипекурония бромид) в анестезиологическом обеспечении операций на органах грудной и брюшной полости // Анестезиология и реаниматология. – 2004. – № 5. – C. 49-52.
4. Дешко Ю.В., Мизиков В.М., Бунятян А.А. Рокуроний бромид (эсмерон) и цисатракурия безилат (нимбекс): Безопасность и управляемость миоплегии в анестезиологическом обеспечении абдоминальных вмешательств // Новые лекарственные средства. – 2005. – № 9. – C. 9-18.
5. Дешко Ю.В., Мизиков В.М., Стамов В.И., Головкин А.С., Винницкий Л.И. Применение недеполяризующих миорелаксантов средней продолжительности действия в абдоминальной хирургии // Анестезиология и реаниматология. – 2006. – № 5. – C. 66-70.
6. Дешко Ю.В., Головкин А.С., Стамов В.И. Роль рокурониума бромида (эсмерона) как провокатора периоперационной анафилаксии // Тезисы научной конференции молодых ученых, посвященной дню основания РНЦХ РАМН «Новое в реконструктивной хирургии», 19 марта 2004 г. – М., 2004. – C. 234-235.
7. Дешко Ю.В., Стамов В.И., Мизиков В.М Рокурониум бромид (эсмерон) и качество миоплегии при абдоминальных оперативных вмешательствах // Альманах анест. и реаним., N 4. Материалы 5-ой сессии МНОАР. – М., 2004. – C. 16.
8. Бунятян А.А., Выжигина М.А., Мизиков В.М., Дешко Ю.В., Кожевников В.А. Опыт клинического использования Веро-пипекурония – отечественного релаксанта с недеполяризующим типом действия // Тезисы докладов IX Съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. Иркутск, 27-29 сентября 2004 г. – Иркутск, 2004. – C. 49-50.
9. Дешко Ю.В., Стамов В.И., Головкин А.С., Мизиков В.М. Болюсная и инфузионная техника введения рокурония и цисатракурия в поддержании миоплегии // Альманах анестезиологии и реаниматологии, N 5. Материалы 6-ой сессии МНОАР. – М., 2005. – C. 16.
10. Дешко Ю.В., Стамов В.И., Головкин А.С., Мизиков В.М. Недеполяризующие миорелаксанты с разной продолжительностью действия в абдоминальной хирургии // Материалы международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии» Москва, 4-5 октября 2005 г. – М., 2005. – C. 44.
11. Дешко Ю.В., Стамов В.И., Микаелян К.П. Частота проведения декураризации после применения миорелаксантов средней продолжительности действия с разными типами метаболизма // Сборник научных работ конференции, посвященной 30-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии МГМСУ «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии», 27-28 октября 2005 г. – М., 2005. – с. 35-36.

Список сокращений

А – атракурий, В – векуроний, Р – рокуроний,

Ц – цисатракурий, П – пипекуроний,

ДО – дыхательный объем,

ИТ – интубация трахеи,

ЭТ – экстубация трахеи,

НМБ – нейромышечный блок,

НМП – нейромышечная проводимость,

НММ – нейромышечный мониторинг,

КП – карбоксиперитонеум,

ТВА – тотальная внутривенная анестезия,

ED95 - доза миорелаксанта, обеспечивающая угнетение НМП на 95%,

RI – индекс восстановления (Recovery Index), время, за которое нейромышечная проводимость восстанавливается от уровня TW 25% до TW 75%,

RT – время восстановления (Recovery Time), интервал времени, в течение которого мышечная функция восстанавливается от TW 25% до TOF 0,7,

TOF – режим четырехразрядной стимуляции (train-of-four),

TW – режим одноразрядной (одиночной) стимуляции (Single Twitch).