Клиническое значение адипокинов в поражении органов-мишеней у больных метаболическим синдромом
На правах рукописи
СЕВЕРОВА
МАРИЯ МИХАЙЛОВНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОКИНОВ
В ПОРАЖЕНИИ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 – ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2011
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Виктор Викторович Фомин
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Павел Петрович Огурцов
доктор медицинских наук, профессор Владимир Игоревич Ершов
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России
Защита состоится « » 2011 года в час. на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)
Автореферат разослан « » 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Неблагоприятное влияние широко распространенного в общей популяции метаболического синдрома (МС) на долгосрочный прогноз лиц трудоспособного возраста определяется, прежде всего, поражением органов-мишеней, приводящим к развитию угрожающих жизни осложнений (И.Е. Чазова и соавт., 2005; G.M. Reaven, 2004). Наряду с гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий и хронической болезнью почек к их числу сегодня относят также и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), спектр клинических проявлений которой варьирует от бессимптомного, регистрируемого только при ультразвуковом исследовании, стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007; G. Kirovski et al., 2010). Очевидно, что НАЖБП, будучи одним из наиболее частых вариантов поражения органов-мишеней МС, нередко остается нераспознанной, особенно на ранних стадиях (F. Angelico et al., 2003). В связи с этим необходимость совершенствования подходов к диагностике НАЖБП у больных МС определяет актуальность изучения взаимосвязей НАЖБП с другими вариантами поражения органов-мишеней МС и патогенетического обоснования этих взаимосвязей.
Хорошо известно, что нарастание резистентности периферических тканей к инсулину, играющее особую роль в развитии НАЖБП, у больных МС во многом связано с дисбалансом системы адипокинов – медиаторов, продуцируемых жировой тканью – в частности, лептина и адипонектина, являющихся физиологическими антагонистами (Г.А. Мельниченко и соавт., 2001; N.C. Leite et al., 2009). Негативные метаболические и ткань-деструктивные эффекты лептина реализуются в условиях недостаточной продукции адипонектина (S. Kshatriya et al., 2010). В связи с этим оценка лептинемии и адипонектинемии у больных МС и НАЖБП, их взаимосвязей с факторами риска (маркеры инсулинорезистентности, АД, параметры, характеризующие обмен липопротеидов) и признаками поражения органов-мишеней будет способствовать формированию более детальных представлений о патогенезе НАЖБП и совершенствованию стратегий ее первичной и вторичной профилактики. Демонстрация увеличения выраженности метаболических расстройств и поражения органов-мишеней по мере развития НАЖБП у больных МС станет основанием для дальнейшей оптимизации и повышения эффективности тактики ведения этих пациентов, основанных на междисциплинарном подходе терапевтических стратегий.
Цель исследования:
изучить взаимосвязи уровня адипокинов (лептин, адипонектин) в плазме и сыворотке крови с факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.
Задачи исследования:
- изучить клинико-лабораторные особенности МС, ассоциированного с НАЖБП;
- оценить вклад лептинемии в формирование поражений органов-мишеней у больных МС с НАЖБП;
- определить динамику концентрации адипонектина в сыворотке в зависимости от наличия признаков поражения органов-мишеней при МС с НАЖБП;
- охарактеризовать взаимосвязи НАЖБП с поражением органов-мишеней при МС.
Научная новизна
В настоящем исследовании впервые проведено изучение взаимосвязей отдельных факторов риска, составляющих МС (артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, дислипопротеидемия, инсулинорезистентность), с НАЖБП. Показано, что определяющее значение в нарастании артериальной гипертензии и инсулинорезистентности у больных МС и НАЖБП принадлежит абдоминальному ожирению. Продемонстрировано, что при МС, ассоциированном с НАЖБП, часто встречается инсулинорезистентность. Впервые установлено, что у больных МС и НАЖБП повышение сывороточного уровня гиалуроновой кислоты – органного маркера фиброгенеза – достигает максимума при наличии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарного диабета (СД) 2 типа, что отражает индуцируемую избытком инсулина активацию фиброгенеза в ткани печени. Наибольший темп прогрессирования НАЖБП у больных СД 2 типа также отражает отмеченное у них достоверное повышение сывороточной активности АЛТ, свидетельствующее в пользу существенной роли инсулинорезистентности в трансформации бессимптомного печеночного стеатоза в стеатогепатит. Впервые подробно охарактеризована патогенетическая роль синдрома обструктивного апноэ во время сна у больных МС и НАЖБП. Показано, что его наличие сопряжено с нарастанием выраженности факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Продемонстрировано усугубление дисбаланса продукции антагонистичных адипокинов (лептин, адипонектин) в сторону преобладания лептина по мере нарастания числа признаков поражения органов-мишеней у пациентов с МС и НАЖБП. Выявленные прямая достоверная корреляция между адипонектинемией и коэффициентом ДеРитиса и отрицательная корреляция этого показателя с величиной коэффициента инсулин/адипонектин свидетельствуют о том, что адипонектин может тормозить прогрессирование НАЖБП. Проведенная в настоящей диссертационной работе оценка выраженности поражения органов-мишеней у больных МС и НАЖБП показала, что их нарастание, как правило, сопряжено с более агрессивным профилем факторов риска и усугублением поражения печени.
Практическая значимость
Результаты настоящего диссертационного исследования свидетельствуют в пользу необходимости формирования программы обследования, направленного на выявление НАЖБП у больных МС, исходя из оценки наличия у них факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Наличие НАЖБП следует предполагать у больных МС с максимально выраженным абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. Целенаправленный поиск ее маркеров оправдан у всех больных НАЖБП; наличие инсулинорезистентности у них сопряжено с большей выраженностью факторов риска и признаков поражения органов-мишеней.
При оценке взаимосвязей уровня адипокинов в сыворотке и плазме крови с НАЖБП и другими вариантами поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП были получены аргументы в пользу того, что определение плазменной концентрации адипонектина может быть использовано в качестве показателя, косвенно характеризующего интенсивность прогрессирования НАЖБП. Данные, полученные в ходе выполнения настоящего исследования, обосновывают необходимость целенаправленного поиска признаков поражения органов-мишеней – гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий, хронической болезни почек – у всех больных МС и НАЖБП. В свою очередь, наличие признаков поражения органов-мишеней, особенно в сочетании, у пациентов с МС свидетельствует в пользу высокой вероятности наличия у них НАЖБП, в том числе неалкогольного стеатогепатита.
Положения, выносимые на защиту
- У больных МС c НАЖБП определяющее значение в нарастании факторов риска и формировании поражения органов-мишеней имеют абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и синдром обструктивного апноэ во время сна.
- Инсулинорезистентность обусловливает увеличение интенсивности прогрессирования НАЖБП, в том числе трансформацию бессимптомного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит.
- Поражение органов-мишеней у больных МС и НАЖБП патогенетически обусловлено дисбалансом продукции адипокинов – лептина и адипонектина; гипоадипонектинемия сопряжена с увеличением интенсивности печеночного процесса и атеросклеротического поражения общей сонной артерии.
- Наличие НАЖБП у больных МС, как правило, ассоциировано с признаками поражения органов-мишеней – гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий, хронической болезнью почек, в том числе сочетающимися между собой.
Апробация работы
Апробация работы проведена 22 июня 2011 года на совместном заседании сотрудников кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Материалы работы доложены и обсуждены на XLVII Европейском конгрессе нефрологов (ERA – EDTA, Мюнхен, июнь 2010 г.), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь 2010 г.), на ежегодной конференции МГНОТ «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2010г.), Международном конгрессе нефрологов (World Congress of Nephrology, Ванкувер, апрель 2011).
Личный вклад автора
Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Тактика обследования и лечения всех больных, включенных в исследование, определялась при участии автора, осуществлявшим динамическое наблюдение за ними на стационарном и амбулаторном этапах ведения.
Внедрение
Результаты исследования применяются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных МС и НАЖБП в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам лечебного и медико-профилактического факультетов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 12 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 258 источников, из них 57 отечественных.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
В исследование включено 86 больных МС и НАЖБП (64 мужчины и 22 женщины), в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 44±11 года). МС диагностировали на основании критериев, разработанных Международной федерацией сахарного диабета (International Diabetes Federation (IDF) 2005). Наряду с общеклиническим обследованием, у всех пациентов целенаправленно определяли АД, индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ); оценивали концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой (Хс-ЛНП), очень низкой (Хс-ЛОНП) и высокой (Хс-ЛВП) плотности, триглицеридов, рассчитывали индекс атерогенности. У всех больных констатирован абдоминальный тип ожирения (ОТ > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин; IDF, 2005), степень его выраженности определяли по ИМТ (ВОЗ, 1999). Наличие и степень выраженности инсулинорезистентности и связанных с ней нарушений углеводного обмена определяли по тощаковой гликемии, гликемическому профилю, концентрации С-пептида в сыворотке крови, HOMA-индексу. Иммуноферментным методом определяли концентрацию гиалуроновой кислоты («Сorgenix» (США), С-пептида («DРС» (США), адипонектина («BioVendor GmbH» (Германия) в сыворотке крови и лептина («DRG» (США) в плазме крови.
НАЖБП диагностировали при выявлении гепатомегалии (пальпаторно и/или при УЗИ), повышенной эхогенности печени (УЗИ), а также повышении сывороточного уровня печеночных ферментов цитолиза (АСТ, АЛТ) выше 35 Ме/мл и/или фермента холестаза (-ГТ) выше 49 Ме/мл. Повышение любых двух выше указанных значений или хотя бы одного из трех обозначенных биохимических показателей более чем в 1,5 раза от референсных пределов, расценивали как неалкогольный стеатогепатит. Признаки поражения органов-мишеней (почки, крупные артерии, миокард) регистрировали на основании рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (2010). Альбуминурию оценивали качественным (микраль-тест) и количественным методами, скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD, стадии хронической болезни почек по общепринятой классификации KDOQI (2002). Атеросклеротическое поражение сонных артерий констатировали при увеличении толщины комплекса интима-медия общих сонных артерий (ТИМ ОСА) > 0,9мм и/или при обнаружении атеросклеротической бляшки при ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий. За ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка по индексу Соколовa-Lyon считали значения 38мм. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали на основании расчета индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле, рекомендованной Американским обществом эхокардиографии (ASE) с учетом особенностей применения у больных ожирением (Foppa M., 2005). У 20 обследованных диагностировали синдром обструктивного апноэ во время сна (СОАС) общепринятыми методами с использованием модифицированных критериев AASM и анкеты, предложенной И.Е. Чазовой и А.Ю. Литвиным (2005), а также на основании результатов полисомнографии.
В исследование не включали пациентов с первичными заболеваниями печени, почек, сердца и сосудов, страдающих системными заболеваниями, злокачественной артериальной гипертензией, клинически очевидными ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, вирусными гепатитами и циррозами печени, а также злоупотребляющих алкоголем, что оценивалось с помощью общепринятых тестов (опросник CAGE, анкета ПАС и сетка LeGo).
Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 2003 и STATISTICA v.8.0. Для описания исследуемых показателей рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение (для признаков с нормальным распределением); медиану, 25 и 75 процентиль – для признаков с асимметричным распределением. При необходимости группы больных были ранжированы согласно квартильным интервалам некоторых показателей, значения которых выходили за пределы референсных значений, либо не имели таковых. Для сравнения групп использовали параметрические (one-way ANOVA) и непараметрические методы (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis test). Анализ зависимости признаков проводили корреляционным (Spearman correlation) и множественным линейным регрессионным анализом. Статистически достоверные различия констатировали при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ожирение I cтепени констатировано у 38% больных, II степени - у 15%, III степени у 13% больных. У 34% обследованных величина ИМТ соответствовала избыточной массе тела. Артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 91% больных, предгипертензия (повышенное нормальное АД) у 9%. Неалкогольный стеатогепатит диагностирован у 51 (59,3%) пациентов.
Признаки нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) имели 51,1% больных. У 26,7% выявлена гипергликемия натощак, ещё у 22,2% - СД 2 типа. Больные МС и НАЖБП, имевшие нарушения углеводного обмена, относились к более старшей возрастной группе (47±10 лет против 41±11 лет, р=0,0064) и отличались более выраженными АГ (АДср 104±9 мм рт.ст. против 99±9 мм рт.ст., р=0,0196) и абдоминальным ожирением (ОТ 115±15 см против 109±14 см, р=0,054). Анализ клинико-лабораторных показателей в зависимости от тяжести нарушения углеводного обмена выявил достоверные различия по возрасту и выраженности абдоминального ожирения; у больных СД 2 типа оказались максимальными сывороточная активность АЛТ и триглицеридемия (табл. 1).
Таблица 1. Динамика клинико-лабораторных показателей у обследованных больных, в зависимости от наличия и выраженности нарушения обмена глюкозы (n=86)
| Нет нарушений углеводного обмена (n=41) | Тощаковая гипергликемия (n=12) | Нарушение толерантности к глюкозе (n=23) | СД 2 типа (n=10) | |
| Группа больных | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Средний возраст, годы | 41±11 | 48±13 * | 45±10 | 50±6*** |
| Окружность талии, см | 109±14 | 107±7 | 120±17**# | 114±12 |
| АЛТ, МЕ/мл | 39 (28;68) | 37 (21,5;74) | 43 (29;103) | 51 (39;96) ***## |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,78±1,72 | 3,00±1,26 | 2,84±1,28 | 4,16±1,88 ***### |
*p<0,05 между группами 1 и 2; ** p<0,05 между группами 1 и 3; ***р<0,05 между группами 1 и 4; #р<0,05 между группами 2 и 3, ##р<0,05 между группами 2 и 4, ###р<0,05 между группами 3 и 4.
У больных МС c НАЖБП концентрация гиалуроновой кислоты в сыворотке крови достоверно нарастала пропорционально выраженности нарушений углеводного обмена (r=0,285; p=0,018) (рис. 1). Сывороточный уровень гиалуроновой кислоты коррелировал с возрастом обследованных больных (r=0,464; р=0,00067) и ОТ (r2=0,36; р=0,0029).
Рис. 1. Динамика сывороточной концентрации гиалуроновой кислоты в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена у больных МС с НАЖБП
Увеличение ОТ у пациентов с МС и НАЖБП было сопряжено с нарастанием АГ и инсулинорезистентности. У мужчин, включенных в исследование, рост ОТ был ассоциирован с увеличением лептинемии. Выраженность абдоминального ожирения определяла нарастание альбуминурии и толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии (ТИМ ОСА) у больных МС c НАЖБП (табл. 2).
Таблица 2. Сопоставление выраженности факторов риска, маркеров фиброгенеза и признаков поражения органов-мишеней в зависимости от величины окружности талии у больных МС с НАЖБП (n=86)
| Окружность талии, см (квартильные интервалы) | ||||
| 1 квартиль (89-102) | 2 квартиль (103-109) | 3 квартиль (110-119) | 4 квартиль (120-160) | |
| Среднее АД,мм рт. ст. | 97±9 * | 101±7 ** | 100±8 *** | 109±10 |
| HOMA-индекс | 2,86±1,52 * | 2,76±1,18 ** | 3,45±2,00 | 4,20±1,72 |
| Инсулин, мкЕд/мл | 11,3±5,2 * | 11,3±4,6 ** | 14,0±7,4 | 16,7±7,5 |
| С-пептид, пмоль/л | 1058±427 * | 1072±366 ** | 1081±324 *** | 10353±392 |
| Гиалуроновая кислота, нг/мл | 23,19±24,94 * | 28,47±21,66** | 33,64±17,63 | 51,40±31,48 |
| Лептин (у обследованных мужчин, n=64), нг/мл | 11,9±7,9 * | 15,1±8,0 ** | 17,3±10,8 *** | 26,0±15,1 |
| ТИМ ОСА, мм | 0,93±0,23 * | 0,97±0,22** | 0,97±0,17 | 1,10±0,15 |
| Альбуминурия, мг/сутки | 8,35 * (2,9;16,85) | 13,3 (7,4;33,9) | 11,95*** (8,0;18,4) | 33,7 (12,8;50,9) |
*р < 0,01 различия между 1 и 4-ой квартильной группой; **р< 0,05 различия между 2 и 4-ой квартильной группой, ***р < 0,001 различия между 3 и 4-ой квартильной группой
Корреляционный анализ признаков, характеризующих ожирение, показал, что ИМТ(r1) и ОТ(r2) имеют прямые достоверные ассоциации со средним АД (r1=0,32; r2=0,34), параметрами характеризующими инсулинорезистентность - инсулинемией (r1=0,38; r2=0,33), НОМА-индексом (r1=0,36; r2=0,33), концентрацией С-пептида в сыворотке крови (r1=0,30; r2=0,27), а также с признаками поражения органов-мишеней – ТИМ ОСА (r1=0,29; r2=0,34) и альбуминурией (r1=0,42; r2=0,38). Таким образом, у больных МС с НАЖБП выраженность факторов риска и признаков поражения органов-мишеней во многом определяется степенью абдоминального ожирения.
У подавляющего большинства больных МС с НАЖБП были обнаружены признаки поражения органов-мишеней. Почти у 25% обследованных выявлялся 1 признак или сочетание >3 признаков поражения органов-мишеней; более чем у 45% регистрировалось 2 признака поражения органов-мишеней (рис 2). Только у 7% больных МС с НАЖБП признаки поражения органов-мишеней отсутствовали.
Рис. 2. Распределение больных по числу признаков поражения органов-мишеней
По мере увеличения количества признаков поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП была отмечена тенденция к нарастанию плазменной концентрации лептина, хотя различие в ее величинах и не достигло статистической достоверности. Сывороточная концентрация адипонектина достоверно снижалась в группах больных МС с НАЖБП, имевших, соответственно, 2 и >3 признаков поражения органов-мишеней (табл. 3).
Таблица 3. Плазменная концентрация лептина и сывороточная концентрация адипонектина в зависимости от количества признаков ПОМ у больных МС с НАЖБП (n=80)
| 1 признак ПОМ (n=20) | 2 признака ПОМ (n=40) | >3 признаков ПОМ (n=20) | |
| Лептин, нг/мл | 16,8 (10,2;32,0) | 22,0 (12,5;40,3) | 21,9 (13,5;29,3) |
| Адипонектин, мкг/мл | 29,3±9,3 | 19,3±7,1* | 15,8±6,2** *** |
*р=0,0006 при сопоставлении 1 и 2 групп; **р=0,0004 при сопоставлении 1 и 3 групп; ***р=0,0659 при сопоставлении 2 и 3 групп
У обследованных больных МС и НАЖБП были обнаружены прямые достоверные корреляции между лептинемией и инсулинемией (r=0,33), альбуминурией (r=0,27), а также HOMA-индексом (r=0,29) и концентрацией С-пептида (r=0,27). Прирост инсулинемии был сопряжен с недостаточностью продукции адипонектина – в пользу этого косвенно свидетельствует отмеченная прямая корреляция между концентрацией инсулина в сыворотке и коэффициентом лептин/адипонектин (r=0,45). Обратные достоверные корреляции были отмечены между инсулинемией и соотношением адипонектин/С-пептид (r=-0,42). Прирост сывороточного уровня С-пептида был ассоциирован с увеличением выраженности АГ (r=0,28), интенсификацией продукции лептина (r=0,27), приростом урикемии (r=0,24), маркеров острофазового ответа (уровень С-реактивного белка в сыворотке (r=0,49)) и поражением органов-мишеней (взаимосвязь с ТИМ ОСА (r=0,26) и альбуминурией (r=0,38)). HOMA-индекс прямо коррелировал с ИМТ (r=0,36), ОТ (r=0,33), средним АД (r=0,25), сывороточной концентрацией С-пептида (r=0,81), инсулина (r=0,95), лептинемией (r=0,29), тощаковой гликемией (r=0,44), а также альбуминурией (r=0,36). Обратная корреляция выявлена между HOMA-индексом и индексом адипонектин/С-пептид (r=-0,51).
Сопоставление частоты признаков поражения отдельных органов-мишеней у больных МС с НАЖБП показало, что по мере увеличения их числа достоверно возрастает частота развития хронической болезни почек, атеросклеротического поражения сонных артерий и ЭКГ/ЭхоКГ признаков поражения сердца. Частота неалкогольного стеатогепатита оказалась максимальной в группе больных, имевших >3 признаков поражения органов-мишеней, однако различие показателей с другими группами больных оказалось статистически недостоверным (табл.4).
Таблица 4. Частота клинических вариантов поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП (n=80)
| Число признаков поражения органов-мишеней | |||
| 1 (n=20) | 2 (n=40) | >3 (n=20) | |
| Хроническая болезнь почек | 10% p<0,05 vs 2 и >3 | 32,5% | 60% |
| Атеросклеротическое поражение сонных артерий | 10% p<0,05 vs 2 и >3 | 77,5% | 95% p<0,05 vs 2 |
| ЭКГ/ЭхоКГ признаки поражения сердца | 15% p<0,05 vs 2 и >3 | 35% | 75% p<0,05 vs 2 |
| Неалкогольный стеатогепатит | 65% | 55% | 80% |
Таким образом, можно констатировать, что у больных МС с НАЖБП увеличение числа признаков поражения органов-мишеней сопряжено с достоверным снижением сывороточной концентрации адипонектина – адипокина, обладающего протективным действием в отношении органов-мишеней МС. Недостаточность продукции адипонектина, закономерно приводящее к усилению органоповреждающего действия лептина и нарастанию инсулинорезистентности, у больных МС и НАЖБП определяет увеличение частоты хронической болезни почек, атеросклеротического поражения сонных артерий, ЭКГ/ЭхоКГ признаков поражения сердца, а также обусловливает рост вероятности трансформации бессимптомного печеночного стеатоза в стеатогепатит.
Увеличение числа вариантов поражения органов-мишеней у больных МС было также сопряжено с нарастанием выраженности их признаков (табл. 5). Так, величина ТИМ ОСА у больных с 2 и >3 признаками поражения органов-мишеней оказалась достоверно больше, чем в группе с 1 из них. Одновременно зарегистрировано достоверное снижение фракции выброса левого желудочка и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле MDRD. Выраженность альбуминурии у больных с >3 признаками поражения органов-мишеней оказалась почти в 4 раза выше, чем в группе больных с 1 признаком поражения органов-мишеней; различие в величине данного показателя между указанными группами оказалось статистически достоверным.
Таблица 5 Выраженность признаков поражения органов-мишеней в зависимости от их числа у больных МС с НАЖБП (n=80)
| Число признаков поражения органов-мишеней | |||
| 1 (n=20) | 2 (n=40) | >3 (n=20) | |
| ТИМ ОСА, мм | 0,8±0,2 р<0,001 vs 2 р<0,001 vs >3 | 1,0±0,2 | 1,1±0,2 |
| Фракция выброса левого желудочка, % | 64,2±2,39 р<0,005 vs 2 р<0,01 vs >3 | 60,9±2,24 | 59,75±4,45 |
| Альбуминурия, мг/сутки | 8,0 (5,0;11,1) р<0,01 vs >3 | 12,3 (6,5;28,7) | 31,3 (17,3;48,0) |
| рСКФ (формула MDRD), мл/мин/1,73 м2 | 94±18 р<0,01 vs 2 | 79±14 | 84±18 |
СОАС диагностирован у 23% обследованных больных МС и НАЖБП, отличавшихся большей выраженностью ожирения, инсулинорезистентности, АГ, а также достоверным увеличением лептинемии. При наличии СОАС достоверно чаще (р=0,046) обнаруживались признаки хронической болезни почек (рис. 3а), почти в 2 раза чаще (р=0,0005) выявлялось увеличение ТИМ ОСА (рис 3б). Следовательно, наличие СОАС у больных МС и НАЖБП ассоциировано с большей выраженностью основных факторов риска, в том числе более интенсивной продукцией лептина, что, в свою очередь, приводит к нарастанию частоты поражения органов-мишеней, в том числе хронической болезни почек и атеросклеротического поражения сонных артерий.
а) 
б) 
Рис 3. Частота развития хронической болезни почек (а) и увеличения ТИМ ОСА (б) у больных МС с НАЖБП в сочетании с СОАС
Электрокардиографические и/или эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки поражения сердца выявлены у 31 (38,3%) больного. Больные МС с НАЖБП, имеющие признаки поражения сердца, были достоверно старше и отличались большими величинами среднего АД, тощаковой гликемии, индекса Соколова-Lyon, ИММЛЖ и относительной толщины стенок левого желудочка. Величины индекса E/A и фракции выброса левого желудочка у них, напротив, оказались достоверно ниже. Наличие признаков поражения сердца было ассоциировано с достоверным снижением скорости клубочковой фильтрации. Корреляционный анализ показал, что индекс массы миокарда левого желудочка обратно коррелировал с возрастом (r=-0,37), средним АД (r=-0,32) и ТИМ ОСА (r=-0,36).
У 27 (31,4%) обследованных больных МС и НАЖБП констатировано наличие хронической болезни почек (ХБП). 18 (20,9%) больных демонстрировали ХБП I стадии, 9 (10,5%) пациентов имели ХБП II стадии, у 5 (5,8%) констатирована хроническая болезнь почек III стадии. У больных этой группы оказалась достоверно более выраженной инсулинорезистентность; величины плазменной концентрации инсулина, С-пептида и HOMA-индекса у них достоверно превосходили таковые показатели у лиц, у которых ХБП отсутствовала. Плазменная концентрация лептина в группе больных МС с НАЖБП, имевших хроническую болезнь почек в 1,6 раза достоверно превышала таковую у пациентов, не имевших ХБП. Таким образом, больные МС с НАЖБП, имеющие хроническую болезнь почек, отличаются существенно большей выраженностью основных признаков метаболического синдрома (табл.6).
Таблица 6. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных больных МС и НАЖБП в зависимости от наличия хронической болезни почек (n=86)
| Хроническая болезнь почек | ||
| Есть (n=27) | Нет (n=59) | |
| Средний возраст, годы | 46±11 | 43±11 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 36,8±8,0 | 31,9±4,7 |
| Окружность талии, см | 119±18 | 109±11** |
| Лептинемия, нг/мл | 27,3 (19,1;48,6) | 16,7 (8,9;27,0)** |
| Адипонектинемия, мкг/мл | 22,5±13,5 | 16,9±13,5 |
| С-пептид плазмы крови, пмоль/л | 1348±363 | 1028±363*** |
| Инсулинемия, мкЕд/мл | 16,9±7,3 | 11,7±5,5*** |
| HOMA-индекс | 4,28±1,75 | 2,86±1,49*** |
| Тощаковая гликемия, ммоль/л | 5,9±1,0 | 5,4±0,9* |
| Триглицеридемия, ммоль/л | 3,44±1,97 | 2,78±1,37 |
*p=0,05; **p<0,01; ***p<0,001
При ультразвуковом исследовании ОСА у больных МС с НАЖБП утолщение интимы и/или атеросклеротические бляшки выявлены у 52 (60,5%) из них. Больные МС и НАЖБП, имевшие ультразвуковые признаки атеросклеротического поражения ОСА, оказались достоверно старше и отличались достоверно более высокими средним АД, индексом массы тела, окружностью талии, более выраженной инсулинорезистентностью. Кроме того, величина креатининемии у них оказалась достоверно большей, а расчетная СКФ – достоверно более низкой по сравнению с теми больными МС и НАЖБП, у кого ОСА была интактной. Больным МС и НАЖБП с атеросклеротическим поражением ОСА была свойственна также максимальная сывороточная концентрация гиалуроновой кислоты (табл.7).
С целью выделения факторов, определявших формирование атеросклеротического поражения сонных артерий у больных МС и НАЖБП, проведен множественный линейный регрессионный анализ. В регрессионную модель были включены адипонектинемия, лептинемия, уровень С-пептида и гиалуроновой кислоты в сыворотке, значение HOMA-индекса, урикемия, среднее АД. В качестве прогнозируемого показателя выбрана величина ТИМ ОСА. Установлено, что у больных МС с НАЖБП наиболее информативными факторами, отражающими прогрессирующее увеличение ТКИМ ОСА (для уравнения регрессии – p<0,001, R2=0,755, стандартная ошибка оценки 0,270), являлись адипонектинемия (b = -0,519; p=0,003), НОМА-индекс (b = 0,425; р=0,01) и уровень гиалуроновой кислоты в сыворотке крови (b = 0,761; p<0,001). Данные показатели могут рассматриваться как предикторы атеросклеротического поражения сонных артерий у больных МС с НАЖБП.
Таблица 7. Сопоставление клинико-лабораторных показателей больных МС с НАЖБП в зависимости от наличия у них атеросклеротического поражения сонных артерий (n=86)
| Атеросклеротическое поражение сонных артерий | ||
| Есть (n=52) | Нет (n=34) | |
| Средний возраст, годы | 46±11 | 40±10* |
| Среднее АД, мм рт. ст. | 105±9 | 97±9*** |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 35,2±7,1 | 31,0±3,6** |
| Окружность талии, см | 117±15 | 106±10*** |
| С-пептид, пмоль/л | 1220±400 | 1020±357* |
| Инсулин, мкЕд/мл | 14,0±6,9 | 12,2±5,38 |
| HOMA-индекс | 3,51±1,75 | 2,95±1,61 |
| Креатинин, мг/дл | 1,036±0,175 | 0,927±0,212* |
| рСКФ (формула MDRD), мл/мин/1,73 м2 | 81±18 | 91±17* |
| Гиалуроновая кислота, нг/мл | 40,86±27,91 | 23,25±19,46** |
*р<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Сопоставление сывороточной концентрации адипонектина и плазменного уровня лептина в зависимости от наличия у больных МС и НАЖБП хронической болезни почек и атеросклеротического поражения ОСА (табл. 8) показало, что хроническая болезнь почек ассоциирована с достоверным увеличением лептинемии. В свою очередь, группа больных МС с НАЖБП, имевших атеросклеротическое поражение ОСА, отличалась достоверным снижением сывороточного уровня адипонектина, сопровождавшимся достоверным увеличением соотношения инсулин/адипонектин и снижением соотношения адипонектин/С-пептид, свидетельствующими в пользу утраты способности адипонектина противостоять нарастанию инсулинорезистентности.
Таблица 8. Сопоставление сывороточной концентрации адипонектина и плазменной концентрации лептина, их соотношений, отношения инсулин/адипонектин и адипонектин/С-пептид по наличию атеросклеротического поражения ОСА и хронической болезни почек у больных МС с НАЖБП (n=80)
| Атеросклеротическое поражение ОСА | Хроническая болезнь почек | |||
| Есть | Нет | Есть | Нет | |
| Лептин, нг/мл | 19,8 (10,1;29,1) | 23,75 (14,55;36,7) | 27,3 **** (19,1;48,6) | 16,7 (8,9;27,0) |
| Адипонектин, мкг/мл | 14,8±10,7* | 28,3±15,0 | 22,5±13,5 | 16,9±13,5 |
| Лептин/адипонектин (мужчины) | 2,08±1,22 | 0,67±0,18 | 1,51±0,99 | 2,07±1,44 |
| Лептин/адипонектин (женщины) | 3,65±2,6 | 2,1±1,15 | 3,56±1,85 | 1,87±1,70 |
| Инсулин/адипонектин | 1,58±1,08** | 0,68±0,60 | 1,21±0,9 | 1,31±1,19 |
| Адипонектин/С-пептид | 1,15 *** (0,56;1,87) | 2,68 (1,14;3,82) | 1,33 (0,83;2,14) | 1,04 (0,57;2,68) |
*р=0,005 vs группа, у которой атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало
**р=0,023 vs группа, у членов которой атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало
***р=0,009 vs группа лиц, у которых атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало
****р=0,0045 vs группа обследованных больных без хронической болезни почек
Анализ корреляционных взаимосвязей между лептинемией, адипонектинемией, факторам риска и признаками поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП (табл. 9) выявил, что рост плазменной концентрации лептина ассоциирован с увеличением индекса массы тела, выраженности инсулинорезистентности, а также адипонектинемии и альбуминурии. Увеличение концентрации адипонектина в сыворотке крови было сопряжено с увеличением сывороточного уровня Хс-ЛВП, уровня лептина в плазме крови, а также коэффициента ДеРитиса, свидетельствующего в пользу того, что адипонектин тормозит прогрессирование НАЖБП. Протективное действие адипонектина на органы-мишени у больных МС с НАЖБП подтверждалось также обнаруженной обратной корреляцией между адипонектинемией и альбуминурией.
Таблица 9. Корреляции между лептинемией, адипонектинемией, факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП
| Лептинемия | Адипонектинемия | |
| Индекс массы тела, кг/м2 | r = 0,24* | r = 0,29 |
| Окружность талии, см | r = 0,19 | r = 0,32 |
| Хс-ЛВП, ммоль/л | r = 0,18 | r = 0,43* |
| HOMA-индекс | r = 0,29* | r = -0,18 |
| С-пептид, пмоль/л | r = 0,27* | r = 0,01 |
| Инсулин, мкЕд/мл | r = 0,33* | r = -0,11 |
| Адипокины | r = 0,40* (адипонектин, мкг/мл) | r = 0,40* (лептин, нг/мл) |
| Альбуминурия, мг/сутки | r = 0,27* | r = -0,38* |
| ТИМ ОСА, мм | r = -0,06 | r = 0,39 |
| Коэффициент ДеРитиса | r = 0,14 | r = 0,35* |
*- статистически значимые коэффициенты корреляции Спирмена
Таким образом, у больных МС и НАЖБП можно констатировать нарастание инсулинорезистентности, происходящее по мере усугубления абдоминального ожирения и связанного с ним дисбаланса продукции адипокинов (лептин, адипонектин). При этом отмечается увеличение числа вариантов поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, атеросклеротическое поражение сонных артерий, хроническая болезнь почек), выраженности их признаков (альбуминурия, ТИМ ОСА) а также прогрессирование НАЖБП с трансформацией из бессимптомного печеночного стеатоза в неалкогольный стеатогепатит, интенсивность которого во многом определяется выраженностью резистентности периферических тканей к инсулину и снижением сывороточной концентрации адипонектина. В связи с этим больных МС с НАЖБП всегда следует рассматривать в категории очень высокого риска осложнений, проводя у них целенаправленное обследование, направленное на выявление признаков поражения органов-мишеней (сердца, сосудистой стенки, почек).
ВЫВОДЫ
- У больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени нарастание абдоминального ожирения ассоциировано с увеличением выраженности артериальной гипертензии (окружность талии и среднее АД, r=0,32, p<0,05) и инсулинорезистентности (окружность талии и HOMA-индекс, r=0,33, p<0,05), а также признаков поражения органов-мишеней (окружность талии и толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии, r=0,34, p<0,05; окружность талии и альбуминурия, r=0,38, p<0,05), и продукции маркеров органного фиброгенеза (окружность талии и сывороточный уровень гиалуроновой кислоты, r=0,36, p<0,05).
- По мере нарастания инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени отмечается достоверное увеличение интенсивности поражения печени, подтверждаемое ростом сывороточной активности АЛТ и концентрации гиалуроновой кислоты, достигающих максимальных значений при наличии сахарного диабета 2 типа.
- Увеличение плазменной концентрации лептина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени ассоциировано с нарастанием маркеров инсулинорезистентности - инсулинемии (r=0,33, p<0,05), сывороточной концентрации С-пептида (r=0,27, p<0,05), HOMA-индекса (r=0,29, p<0,05), а также альбуминурии (r=0,27, p<0,05).
- Недостаточность продукции адипонектина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени способствует ее прогрессированию (адипонектинемия и коэффициент ДеРитиса, r=0,35, p<0,05) и развитию атеросклеротического поражения сонных артерий (адипонектинемия и толщина комплекса интима-медия сонных артерий, r=-0,38, p<0,05); плазменная концентрация адипонектина достоверно снижается по мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней.
- Нарастание числа признаков поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени сопряжено с достоверным увеличением толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии и альбуминурии и одновременным достоверным снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации и фракции выброса левого желудочка.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Стратификацию выраженности факторов риска и поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени следует проводить, исходя из величины окружности талии.
- У всех больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезни печени должны быть исследованы маркеры инсулинорезистентности (тощаковая гликемия, инсулинемия, сывороточная концентрация С-пептида, HOMA-индекс).
- Определение плазменной концентрации адипонектина при метаболическим синдроме и неалкогольной жировой болезни печени может быть использовано как дополнительный показатель, характеризующий интенсивность ее прогрессирования.
- Все больные метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени должны быть обследованы на наличие признаков гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий и хронической болезни почек; в свою очередь, наличие этих признаков у пациента с метаболическим синдромом обусловливает целенаправленное обследование, направленное на выявление неалкогольной жировой болезни печени.
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.м.н., профессору В.В.Фомину за помощь и поддержку в выполнения диссертационной работы. Особые слова благодарности – заведующему кафедрой терапии и профболезней медико-профилактического факультета, директору клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России академику РАМН, профессору Н.А. Мухину.
Автор признателен всем сотрудникам кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, а также коллективу клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России во главе с главным врачом – заслуженным врачом РФ, к.м.н., В.В. Панасюком и ГУЗ Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор – член-корреспондент РАМН, профессор С.Е. Северин) за помощь и поддержку в выполнении диссертационного исследования.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З., Северова М.М., Северов М.В. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени. Врач. 2004, №12, с. 13 – 16
- Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н., Игнатова Т.М., Северова М.М., Северов М.В.. Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом. Клиническая гепатология, 2009; Т.5, №3, с.38-46
- Северова М.М., Фомин В.В., Лебедева М.В., Сорокин Ю.Д., Сагинова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Мухин Н.А. Взаимосвязь синдрома обструктивного апноэ во время сна с признаками неалкогольной жировой болезни печени и расчетной скоростью клубочковой фильтрации при метаболическом синдроме. Терапевтический архив. 2010, №6, с. 35 – 39.
- Северова М.М., Лебедева М.В., Сорокин Ю.Д., Сагинова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Фомин В.В.. Связь неалкогольной жировой болезни печени и синдрома обструктивного апноэ во время сна при метаболическом синдроме. XV Российская конференция «Гепатология сегодня». М. 2010, с. 79.
- Фомин В.В., Северова М.М., Салдакеева А.В., Панасюк В.В. Предгипертензия (повышенное нормальное артериальное давление): лечить или наблюдать? Фарматека. 2010, №11, с. 24 – 32.
- Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова О.А. Формирование ранних стадий хронической болезни почек у больных ожирением. Клиническая нефрология 2010, №6, с. 66 – 68
- Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.M. Современные представления о поражении почек при ожирении. Клиническая нефрология. 2010, №2, с. 66 – 71.
- Галлямов М.Г., Суркова О.А., Северова М.М., Сагинова Е.А., Фомин В.В. Формирование ранних стадий хронической болезни почек у больных ожирением. Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010, с. 68 – 69.
- Фомин В.В., Лебедева М.В., Северова М.М., Сорокин Ю.Д., Сагинова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Мухин Н.А. Пароксизмальная гипоксия во время эпизодов ночного апноэ – фактор поражения печени при её неалкогольной жировой болезни? Клиническая гепатология. 2010, Т.6, №3, с.19 – 23.
- Игнатова Т., Мухин Н., Лопаткина Т., Северов М., Северова М. Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом, Врач. 2010, №2, с. 30 – 35.
- Лопаткина Т.Н., Фомин В.В., Русских А.В., Северова М.М. Неалкогольный стеатогепатит: диагностика и лечение, основанные на факторах риска. Фарматека. 2011, №2, с. 50 – 56
- Северова М.М., Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Ермаков Н.В., Родина А.В., Северов М.В., Фомин В.В., Мухин Н.А.. Взаимосвязь плазменной концентрации лептина и адипонектина с поражением почек у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая нефрология. 2011, №1, с. 30 – 34
- Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова О.А., Фомин В.В., Ермаков Н.В., Родина А.В., Мухин Н.А. Роль лептина, адипонектина и маркеров инсулинорезистентности в развитии ранних стадий хронической болезни почек и атеросклероза сонных артерий у больных с ожирением. Терапевтический архив. 2011, №6, с. 47 – 53
- Gallyamov M., Saginova E., Krasnova T. Severova M., Kryachkova A. Prognostic factors of renal reserve capacity in obese patients.: Abstracts from the XLVII ERA-EDTA Congress – II DGfN Congress, June 25–28, 2010, Munich, Germany Nephrol. Dial. Transplant. Plus 2010-3 (Supplement. 3).
- Gallyamov M., Saginova E., Severova M.,. Surkova O, Fomin V. Factors of stage I-III CKD development in obese patients. Abstracts from the World Congress of Nephrology, April 8-12, 2011, Vancouver, Canada.
