Показатели электрической стабильностимиокарда, реологии крови, перекисного окисления липидов наэтапах операции аортокоронарного шунтирования приинсулиннезависимом сахарном диабете

На правах рукописи

ХУХРЕВ

Алексей Леонидович

ПОКАЗАТЕЛИ электрической стабильностимиокарда, рЕОЛОГИИ КРОВИ, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ наЭТАПАХ ОПЕРАЦИИ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ ПРИИНСУЛИННЕЗАВИСИМОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.01.04 – Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

“3 Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского”

Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Ойноткинова Ольга Шонкоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Глазунов Александр Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Баранов Анатолий Петрович

Ведущая организация:

Московский обласной научно-исследовательский клинический институт

Им. М. Ф. Владимирского

Защита состоится “23” мая 2011 года в14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ

Росздрава по адресу:117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан “22” апреля 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Н. Г. Потешкина

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АОС - антиоксидантная система

А/с - атеросклероз

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

Аэ - агрегация эритроцитов

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ГПГ – гидроперекиси липидов

Г-6-Ф – глюкозо-6-фосфат

ДК - диеновые коньюгаты

ИНСД – инсулиннезависимый сахарный диабет

ИМТ - индекс массы тела

КА – коронарные артерии

КДО – конечный диаслолический обьем

КСО – конечный систолический обьем

КАЭ - коэффициент агрегации эритроцитов

КВ - кажущаяся вязкость

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

МДА – малоновый диальдегид

HbAlc - гликозилированный гемоглобин

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НГН - нарушенная гликемия натощак

ОВ – огибающая ветвь

ОТ – обьем талии

ОХС – общий холестерин

ПЖН – пишевая жировая нагрузка

ПКА – правая коронарная артерия

ПМЖВ – передняя межжелудочковая артерия

ПЛИ - плече-лодыжечный индекс

ПОЛ – перекисное окисление липидов

РСК - реологические свойства крови

СОД – супероксиддисмутаза

ТГ - триглицериды

TNF- - фактор некроза опухоли альфа

Нt - гематокрит

- предел текучести

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Инсулиннезависимый сахарный диабет в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту, представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В настоящее время в мире насчитывается около 135 млн. больных ИНСД, к 2025 году их число достигнет 300 млн. человек, или 3,5 %. В России количество больных достигло 8 млн. и их число прогрессивно растет.

Стремительное увеличение числа больных СД, преобладание среди них пациентов с заболеванием 2 типа, большинство из которых погибает от сердечно-сосудистых осложнений, все это превращает проблему коронарного атеросклероза при ИНСД в одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения. Атеросклероз (а/с) служит причиной гибели 80% больных СД, причем 75% из них умирает ИБС.

Основными методами хирургического лечения ИБС являются операции внутрикоронарного стентирования и аортокоронарного шунтирования (АКШ). Учитывая, что особенностью течения ИБС у больных с ИНСД является многососудистый характер поражения а/с коронарных артерий (КА), значительному числу больных необходимо проведение операции АКШ, которая может устранить имеющуюся симптоматику и улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Однако до настоящего времени не проведено ни одного большого рандомизированного исследования, в котором изучалось бы влияние ИНСД на этапы операционного периода и результаты операции АКШ.

При этом, ближайший и отдаленный прогноз после АКШ у больных с СД, как правило, хуже, чем без СД. Поэтому одним из путей улучшения клинических результатов у пациентов ИБС с ИНСД, которым выполнялось АКШ,  является  совершенствование диагностического алгоритма и разработка и внедрение в клиническую практику оптимальной тактики лечения коронарного а/с на основании оценки клинических и морфофункциональных показателей, а также выявление факторов, связанных с неблагоприятными отдаленными результатами хирургического лечения у больных ИБС с ИНСД.

При подготовке больных ИБС с ИНСД к АКШ часто не учитывается состояние гемореологии, ПОЛ и АОС, расстройства которых являются независимыми отягощающими факторами как ИБС, так и ИНСД, соответственно, не проводится их коррекция. Все вышеизложенное определило актуальность проблемы, цель и задачи исследования.

Цель исследования

Оценить клиническое течение, состояние электрической стабильности миокарда, ПОЛ, реологии крови и антиоксидантной системы у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом на этапах подготовки, проведения, раннем и отдаленном п/о периодах АКШ.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения, показатели липидного и гликемического профиля, цитокинов до- и на этапах аортокоронарного шунтирования у больных ИНСД.
2. Оценить состояние электрической стабильности миокарда на этапах АКШ.
3. Изучить динамику состояния перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты у больных ИНСД до - на этапах, в раннем и отдаленном периодах после АКШ.
4. Изучить динамику состояния гемореологии у больных ИНСД до - на этапах, в раннем и отдаленном периоде после АКШ.
5. Разработать алгоритм медикаментозного ведения больных ИБС с ИНСД до, на этапах и после АКШ и оценить факторы риска с целью профилактики рестенозов и рецидивов стенокардии.

Научная новизна исследования

Впервые у больных ИБС с ИНСД в рамках комплексного исследования до и после АКШ с использованием гемореологических, микроциркуляторных методов дана морфофункциональная характеристика изменений структуры и функции миокарда и выявлено, что у больных ИБС с ИНСД имеются стойкие транскапиллярные нарушения, коррелирующие с синдромом гипервязкости (в 2 раза больше, чем у пациентов с ИБС без ИНСД). Даже через год после АКШ у больных с нарушениями углеводного обмена сохраняется статистически более значимое нарушение траскапиллярного кровоснабжения и большее количество (55%) закрытых капилляров (сладж-синдром), чем у пациентов с ИБС без таких нарушений(28%).

Получены убедительные данные о том, что наличие синдрома гипервязкости, активация процессов ПОЛ и угнетение ферментов АОС, возрастающие в процессе операции АКШ в условиях работы АИК, являются предикторами реперфузионного синдрома и электрической нестабильности миокарда с развитием сложных нарушений ритма.

Установлены предикторы сохранения стенокардии II- III функционального класса (ФК) после операции АКШ у пациентов ИБС в сочетании с ИНСД: наличие постинфарктного кардиосклероза, длительный стаж СД, высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и гликозилированного гемоглобина (HbA1C), соответствующие критерию суб- и декомпенсации СД, наличие гемореологического синдрома и дислипидемии.

Определены факторы риска неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после АКШ у пациентов с ИНСД: наличие преддиабетической макро-и микроангиопатии, сочетание ИБС с а/с периферических артерий и артериальной гипертонией, периоперационный ИМ, предоперационный уровень гликемии натощак выше 6,5 ммоль/л, наличие гиперреологического синдрома с транскапиллярными нарушениями, усугубляющими эндотелиальную дисфункцию, активация процессов ПОЛ и стойкое угнетение ферментов АОС на фоне дислипидемии.

Предложен алгоритм медикаментозного ведения больных ИНСД до, на этапах, раннем и отдаленном периодах АКШ.                                                  Выявлено, что основными факторами риска развития рестенозов и рецидива стенокардии у больных ИНСД после АКШ в раннем и отдаленном периоде являются наличие гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии, усугубляющих синдром гипервязкости.

Практическая значимость работы

Показана необходимость комплексного обследования пациентов ИНСД перед операцией АКШ, включающий определение липидного спектра крови, HbA1c, реологии крови, вариабельности сердечного ритма.

Подтверждено, что скрининговыми прогностически важными диагностическим показателями являются: показатели гликемии натощак, HbA1C (выше 6,5%), синдром гипервязкости крови, наличие синдрома пероксидации и исходные показатели ЭКГ.

Разработанные гемореологические критериии анализа состояния гемодинамики, эндотелия артериол и микроциркуляторного русла у пациентов ИБС и ИНСД уже на этапе подготовки к АКШ позволят прогнозировать функционирование коронарных шунтов в отдаленном п/о периоде у конкретного пациента и предотвращать возможность их закрытия, путем назначения определенной липидкоррегирующей, антиоксидантной и антиагрегантной терапии.

Доказано, что пациентов с уровнем HbA1C 6,5% и выше в дооперационном, на этапах АКШ и раннем п/о периоде целесообразно переводить на краткосрочный курс пролонгированной инсулинотерапии с целью профилактики п/о метаболических и реперфузионных осложнений.

Установлено, что на этапах операции АКШ существует реальная необходимость коррекции микроциркуляторных и метаболических нарушений, что может осуществляться путем введения антиоксидантного препарата мексидант с индивидуальным подбором дозы и проведения инсулинотерапии.

Обосновано, что в раннем п/о периоде при наличии HbA1C выше 6,5% целесообразно продолжить инсулинотерапию, при HbA1C ниже 6,5% возможен возврат к пероральной сахароснижающей терапии.       

Основные положения, выносимые на защиту

1.   У больных ИНСД сочетание    гипергликемии, гипертриглицеридемии и наличие фактора некроза опухоли альфа, диагностируемых в дооперационном периоде и сохраняющихся повышенным на протяжении 3 месяцев после АКШ, являются прогностически неблагоприятными, а также ранними маркерами прогрессирования а/с, СД и дисфункции аортокоронарных шунтов.

2. Для пациентов с ИНСД характерно множественное поражение коронарного русла, выраженные нарушения ПОЛ, угнетение ферментов АОС, наличие  гемореологического  синдрома, что способствует наруше-нию микроциркуляции и развитию ишемической дисфункции миокарда.

3. Развитие стойких и сложных нарушений ритма в работе миокарда на этапах АКШ и в раннем послеоперационном периоде наряду с гемореологическими и микроциркуляторными нарушениями обусловлены электрической нестабильностью миокарда вследствие «окислительного» и «реперфузионного» стресса.

4. Сохраняющиеся в п/о периоде гипергликемия и нарушение реологических свойств крови и микроциркуляции способствуют неблагоприятному течению ИНСД и ИБС после АКШ, прогрессированию а/с, с более ранним развитием рестенозов и рецидива стенокардии.

5. Комплексная терапия, направленная на нормализацию липидного, углеводного обмена, улучшение показателей ПОЛ и реологии крови является эффективной мерой предупреждения прогрессирования коронарного а/с и диабетической ангиопатии, рецидива стенокардии у больных ИНСД после АКШ в отдаленном периоде.

6. Больных ИНСД с уровнем HbA1c выше 6,5% на фоне проводимой пероральной сахароснижающей терапии,  до-, на этапах АКШ и в раннем п/о периоде целесообразно переводить на в/в инсулин для профилактики диабетических и сосудистых осложнений.

7. У пациентов ИНСД после АКШ тщательный контроль факторов риска, включающий показатели НвА1, глюкозы крови, липидного спектра, реологических показателей крови, АГ является принципиально значимой составной частью лечения в п/о периоде. При хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз у больных ИНСД может быть улучшен до уровня больных без нарушений толерантности к глюкозе.

Внедрение полученных результатов исследования в практику.

Разработанные в ходе исследования клинико- лабораторные и инструментальные диагностические критерии метаболических нарушений у больных ИНСД на этапах подготовки и непосредственно самого АКШ и математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения заболевания были использованы в работе отделения интенсивной терапии для кардиохирургических больных, кардиологических и эндокринологическом отделении ФГУ 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского МО РФ. Материалы диссертационной работы использованы в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры терапии и кардиологии ФУВ. Также эти критерии и были использованы в практической работе терапевтического отделения ФГУ «Больница с поликлиникой» УД ПРФ.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась 24 марта 2011 г. на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии ГИУВ МО РФ, НМС и сотрудников кардиологического отделения, отделения эндокринологии и центра кардиохирургии ФГУ “3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского» МО РФ (протокол № 134-М2).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственно результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 160 источников, в том числе 72 работы отечественных и 86 работ зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 47 таблицами и 5 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работу включено 136 больных, страдающих ИБС, верифицированной коронарографией (КАГ). Ретроспективную 1 группу составили 42 пациента с ИНСД, которым выполнена операция АКШ. Средняя продолжительность заболевания ИБС к моменту операции составила 35,8+ 2,3 месяца.

Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1.                 Распределние больных ИНСД с ИБС по возрасту иполу           

__________________________________________________________________________

Пол Возраст

_______________________________________________________________

До 40 лет 41-50 лет 51-60 лет старше 60 лет ___________________________________________________________________________

Мужчины -       4     25        12

___________________________________________________________________________

Женщины -            -               1 -

Всего 42 (100%)

Как видно из таблицы, в обследованной группе преобладали лица мужского пола, средний возраст которых составил 54,2+2,4 года.

Оценка анамнестических данных и функционального состояния всем пациентам при поступлении в стационар до проведения АКШ проведена на основании рандомизированного анализа результатов клинико-инструментального обследования. У больных ИБС с ИНСД преобладали тяжелые формы стенокардии: у 4 (9,5%) пациентов была стенокардия напряжения ІІ ФК, стенокардия ІІІ ФК у 31 (73,8%), стенокардия ІV ФК – 7 (16,7%).

У 36 (85,7%) больных выявлялись признаки а/с сосудов головного мозга, при этом гемодинамически значимые стенозы были у 11 (30,5%) пациентов. Плече-лодыжечный индекс (ПЛИ) справа был 0,98±0,18, ПЛИ слева – 0,99±0,17. Длительность ИНСД составила 3,90±3,11 лет. У больных с СД средний уровень базальной гликемии перед операцией составил 7,16±1,49 ммоль/л. Средний показатель постпрандиальной гликемии был 8,39±0,31 ммоль/л.

В ретроспективную 2 группу (контрольную группу) методом случайного отбора включили 79 пациентов ИБС без СД 2 типа.

В группах сравнения оценивали исходные и ранние результаты операции реваскуляризации миокарда. В последующем больные наблюдались в амбулаторных условиях с контролем показателей липидного спектра, уровня гликемии, гемореологии, ПОЛ, маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции, показателей ЭхоКГ, велоэргометрии (ВЭМ) и холтеровского мониторирования (ХМ), сцинтиграфии миокарда, электрокардиограммы (ЭКГ) через год и 3 года. Оценивались отдаленные результаты АКШ (рецидив стенокардии, нефатального ИМ, общей и кардиальной смертности).

Таким образом, методом сплошного набора была сформирована проспективная группа, в которую вошли 15 пациентов, страдающих ИБС и ИНСД. В этой группе были исследованы исходные показатели гликемии натощак, HbA1C, липидного спектра крови, динамика липидов в пробе с жировой нагрузкой (ПЖН), реологические показатели крови, ПОЛ и ферменты АОС, а также взаимосвязи метаболических показателей и маркеров воспаления (содержание лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и TNF-), маркеры эндотелиальной дисфункции с характером поражения коронарного русла.

В   дальнейшем  больным   проспективной группы была выполнена операция АКШ и проведено наблюдение в амбулаторных условиях в течение первого полугодия с оценкой метаболических, иммунологических (TNF-) и клинико-инструментальных характеристик через 3 и 6 месяцев.

Использованные средства:  Физикальное обследование: Антропо-метрическое исследование, определение площади поверхности тела, м2 = (100 + вес, кг + рост, см – 160)/100 и индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ кг/м2 = вес, кг/рост, м2.

Общеклиническое обследование: Исследование гемограммы, определение уровня глюкозы крови ферментативным глюкооксидазным колориметрическим методом, а также HbA1C в состоянии натощак быстрым ионообменным колориметрическим методом.

Исследование липидов сыворотки крови: Содержание основных липидов в сыворотке венозной крови в состоянии натощак проводилось на автоматическом анализаторе «Cobas mira plus» производства компании «Hoffman La Roche»,Switzerland. Концентрации общего холестерина (ХС), ТГ, ХС ЛПВП определялись энзиматическим колориметрическим методом с помощью наборов «Cholesterol E-D» (Vital Diagnosticum, Россия), «Triglicerides E-D» (Olvex Diagnosticum, Россия), «HDL-Cholesterol» (Human Gesellschaft, Germany). Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП, ммоль/л = ХС, ммоль/л – ХС ЛПВП, ммоль/л – ТГ, ммоль/л х 0,45. По формуле Климова А.Н. рассчитывали коэффициент атерогенности, ус.ед. = (ХС, ммоль/л – ХС ЛПВП, ммоль/л)/ХС ЛПВП, ммоль/л.

Пищевая жировая нагрузка (ПЖН) (Patsch J.R., 1983, В.В.Мурашко, Н.И.Шабашова 1986), применялась для исследования толерантности к экзогенному жиру. Она состояла в приеме 20% сливок из расчета 130 г жира на 2 м2 поверхности тела с 8 до 9 часов утра. В течение последующих 9 часов все обследуемые выдерживали «голодный» промежуток времени. Забор крови для исследования основных параметров липидного спектра (общий ХС, ТГ, ХС ЛПВП) производили из локтевой вены утром натощак и через 3 и 9 часов после приема жира.

Изучение реологических показателей крови: Для исследования реологических свойств крови применялся ротационный соосноцилиндрический вискозиметр со свободно плавающим цилиндром. Был использован диапазон скоростей сдвига 0,02 сек -1.(система Захарченко В.Н. и др., 1965 г.) и агрегометра, регистрирующего кинетику агрегации эритроцитов (по методике Шмидта-Шонбейна, 1977 г.) на лазерном агрегометре-деформометре «АЛОКА».

Исследовали следующие реологические параметры: предел текучести (дин\см2 ), кажущуюся вязкость (спз ), коэффициент агрегации эритроцитов (А дин\см2 10-6), гематокрит (Нt%).

Внутреннюю вязкость эритроцитов исследовали с помощью ультразвукового метода ( Панченко А.В., Мурашко В.В., 1986).

Определение активности перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты: Состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови определяли по уровню диеновых конъюгатов (ДК) по методу Ушкаловой В.Н., Кадочниковой Г.Д. (1985) и малонового диальдегида (МДА) по методу Коробейниковой Э.Н. (1989).

Функционирование системы антиоксидантной защиты (АОЗ) оценивали по активности каталазы (КТ) по методу Королюка М.А. и соавт. (1988). Определение супероксиддисмутазы (СОД), каталазы проводили по методу Bergmeer (1976). Определение общей каталазной активности и ее термостабильной фракции по методу Jraf E. Et al(1980).                  Определение маркеров воспаления:Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории МГУ. Определяли количественный уровень цитокина TNF- в свежезамороженной плазме до операции, через 3 и 6 месяцев после АКШ методом ИФА с использованием коммерческого набора «Humen TNF-» (BIOSOURS EUROPE S.A.), ЗАО «БиоХимМак». Всем больным проводилось общеклиническое исследование крови и мочи, б/х исследование крови на автоанализаторе СМА 12\60 фирмы «Техникон» (США) и автоанализаторе «Spektrum» фирмы «Abbot» (CША).

Биохимические исследования, включавшие кардиоспецифические ферменты, липиды, показатели ПОЛ, коагулограмму, гликемический профиль, HbA1c, реологические показатели крови, проводились в предоперационном, на этапах операции, а также в п/о периодах.

Инструментальные методы: ЭКГ – контроль осуществлялся с помощью системы дифференциальных усилителей на многоканальном электрокардиографе « Mingograf - 82» фирмы «Simens – Elema» (Швеция) при скорости ленты 25-50 мм\сек.

ЭхоКГ проводилось на аппарате GE Vingmed Ultrasound, (Норвегия) кардиологическим датчиком с частотой 2,5 МГц с определением КДР и КСР левого желудочка (ЛЖ), толщины задней стенки (ТЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу, а также фракции выброса (ФВ) ЛЖ по Simpson. Рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) по Devereux.

ВЭМ – пробу проводили натощак без приема антиангинальных препаратов по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок.

Коронароангиография и вентрикулография проводилась по методике Judkins трансфеморальным или трансрадиальным доступом. Исследование выполнялось на рентгеноангиографическим аппарате BICOR (SIEMENS, Германия) с цифровой обработкой рентгеновского изображения и регистрации на жесткий диск HICOR (SIEMENS, Германия).

Изменения в коронарном русле оценивались по следующим сегментам: ствол ЛКА; проксимальный, средний и дистальный сегменты передний нисходящей артерии; проксимальный, средний (при левом типе кровоснабжения) и дистальный сегменты огибающей артерии; проксимальный, средний (при правом типе кровоснабжения) и дистальный сегменты ПКА, боковые ветви второго порядка (диагональные артерии, артерии тупого края, правожелудочковые артерии).

Методы математической обработки результатов исследования:  Для проверки вариационных рядов на нормальность распределения применялся тест Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены как среднее арифметическое (M) ± стандартное отклонение (SD) в случае нормального распределения и как медиана (Md) и квартили (Q) при других распределениях. Достоверность различий определяли по парному и непарному t-критерию Стъюдента и критериям непараметрической статистики: 2, Вилкоксона, Манна-Уитни, Фридмана. При множественном сравнении были использованы однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (с процедурой Post Hoc парных сравнений c поправкой Шеффе при равной дисперсии), анализ повторных измерений. Статистическая достоверность присваивалась при значении p<0,05. Проводился корреляционный анализ с определением коэффициента линейной корреляции Пирсона (r) и ранговой Спирмена (rs). В случае номинальных и порядковых переменных для вычисления зависимостей между ними использован кросстабуляционный анализ (анализ перекрестных распределений), статистическую значимость определяли критерием 2, силу связи – критериями Cramer’s V или Phi. Проводился простой и множественный линейный регрессионный анализ и логистическая регрессия. Использовался метод ROC-кривых (кривые операционной характеристики для диагностических тестов), по которым определяли точку разделения, чувствительность и специфичность предложенных прогностических тестов. Для матобработки результатов использовалась компьютерная программа SPSS for Windows (версия 11). Для построений кривой выживаемости Каплана-Мейера и сравнения выживаемости в группах использована программа STATISTICA 6.0.

    РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В последние годы ряд публикаций убедительно свидетельствуют о том, что у 60-70% больных ИБС после АКШ наступает полное, а у 20-30% частичное исчезновение стенокардии. При этом у 10% прооперированных шунты тромбируются в первые 2-3 месяца после АКШ, и еще у 10-15% в срок до года, что заметно снижает эффективность проводимого АКШ. Прогрессирование а/с КА, неполная реваскуляризация миокарда и дисфункция шунтов приводят к рестенозам и возвратной стенокардии. Ведущей причиной рецидива стенокардии у больных ИБС после АКШ является дисфункция аортокоронарных шунтов. Через год после операции их проходимость у асимптомных больных составляет 91%, а у больных с рецидивом стенокардии только 27%. Проходимость шунтов максимальна в раннем п/о периоде -89,4-96,6%, снижается в течение первого года до 76,6%-80,8%, затем ее уменьшение резко замедляется и стабилизируется на ежегодном уровне 2,8-3,0%. Наличие ИНСД усугубляет течение коронарного а/с и ИБС, а рецидив стенокардии развивается быстрее. Это свидетельствует о том, что у большого процента больных СД даже после полноценной эпикардиальной реваскуляризации миокарда восстановление коронарного резерва носит относительно кратковременный характер, и у них сохраняется высокий риск развития повторной ишемизации миокарда.

Операции АКШ было подвергнуто 42 пациента с ИНСД средний возраст которых составил 54,2+2,4 года. Длительность заболевания ИНСД варьировала от 1 года до 15 лет (средние значения длительности диабета – 9,9±2,1 лет). Степень компенсации СД была определена с учетом содержания глюкозы в сыворотке утром натощак и концентрации НbА1с. Согласно “Национальным стандартам сахарного диабета” (2002), компенсацию углеводного обмена у пациентов с СД 2 считали при НbА1с ниже 7,0%, субкомпенсацию от 7,0 до 7,5% включительно, деком-

пенсацию – выше 7,5%. Так были выделены группы с субкомпенсацией (32 человека- 56,1%) и декомпенсацией углеводного обмена (6 пациентов-10,5%), 19 больных-33,3% имели компенсированное течение СД 2.

Была выделена группа (30 человек), у которых верифицирован диагноз алиментарно- конституциональное ожирение (52,6%). Из них 9 человек (30%) страдали ожирением 1 степени (индекс массы тела 30,0-34,9 кг/м2), 17 пациентов (56,6,%) – 2 степени (35,0-39,9 кг/ м2), 4 человека (13,3%) – 3 степени. В дальнейшем больным этой группы была выполнена операция АКШ и проведено наблюдение в амбулаторных условиях в течение первого полугодия с оценкой метаболических, иммунологических (TNF-) и клинико-инструментальных характеристик через 3 и 6 месяцев.

Рис. 1а Рис. 1б

Динамика концентрации TNF- в зависимости от количества компонентов МС (рис. 1 а) и исходного содержания ТГ (рис. 1 б).

Время измерений TNF- на рис. 1 а и б: 1 – до операции; 2 – через 3 мес.; 3–через 6 мес. после АКШ. Рис 1б: 0– ТГ<1.7, 1 - ТГ> 1.7 ммоль/л.

У всех больных данной группы были признаки МС. Методом повторных измерений была выявлена зависимость динамики содержания TNF- (до операции и через 3 и 6 месяцев после АКШ на работающем сердце) от количества компонентов МС (F=11,592; p=0,002) (рис. 1 а).

Выявлена также зависимость изменений концентрации TNF- в эти же временные периоды от уровня содержания ТГ (F=13,892; p=0,003): у пациентов с исходно нормальным содержанием ТГ < 1,7 ммоль/л динамика TNF- была менее выраженной, чем у больных с повышенным предоперационным содержанием ТГ >1,7 ммоль/л (рис. 1 б).

Таблица 2. Динамика содержания TNF- до и после АКШ у больных с ИНСД

Показатель	Больные с ИНСД (n=15)
TNF- до операции, пг/мл, (M±S.D.)	28,59±2,47*
TNF- через 3 мес., пг/мл, Md (Q25 – Q75)	126,90 (41,39 – 191,85)
TNF- через 6 мес., пг/мл, (M±S.D.)	39,28±5,18

Таким образом, в клиническом п/о течении ИБС у больных, с СД, важное место отводится определению уровня TNF-, который спо­собен оказывать негативное действие, прини­мая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических на­рушений и метаболического истощения. Значения TNF- положительно кор­релируют с инсулино-резистентностью (r=0,64, р<0,05), что обуславливает способность дан­но­го цитокина быть ранним маркером эндотелиальной дисфункции, прогрессирования а/с и СД.

Установленное увеличение сыворо­точ­ного уровня TNF- - как в пред/о, операционном и п/о периоде при ИБС с ИНСД, рассматривается нами как маркер неблагоприятного течения ИБС и декомпенсации ИНСД. Несомненный интерес представляют дан­ные, демонстрирующие влияние TNF- на частоту раз­ви­тия желудочковых нарушений ритма в раннем перио­де АКШ. Предполагается, что TNF- способствует увеличению уровня внутриклеточ­но­го кальция в кардиомиоцитах (КМ) и тем самым провоцирует развитие аритмий.

Также у больных ИБС с ИНСД отмечена взаимосвязь между уровнем цитокина TNF- и моноцитов в периферической крови, уровнем ТГ в ходе ПЖН, степенью висцерального ожирения, уровнем HbA1c и окклюзионными поражениями КА. Это говорит о взаимовлиянии нарушений метаболизма и воспаления на осложненное течение а/c.

Для пациентов с ИНСД характерно множественное поражение коронарного русла(КР), выраженные нарушения ПОЛ, угнетение энзимов АОЗ, наличие  гемореологического  синдрома, что способствует наруше-нию микроциркуляции (МЦ) и развитию ишемической дисфункции миокарда. Способность миокарда к функциональной адаптации после улучшения кровоснабжения в п/о периоде, прежде всего, зависит от степени выраженности системных метаболических нарушений, вызванных СД,  который,    как видно из полученных  результатов исследования, приводит к грубым расстройствам энергетического метаболизма миокарда.

Продукты ПОЛ способны вызывать вазоконстрикцию мелких сосудов, в том числе и КА, что еще более усугубляет процесс необратимого поражения клеток на фоне гликированного миокарда (ГМ) и наличия диабетической кардиомиопатии (ДКМП). Кроме того, они способствует нарушению деформируемости эр-тов, изменению их внутренней вязкости, что приводит к повышению реологических свойств крови, нарушению МЦ, а в конечном итоге- усугублению патологического процесса в клетках и тканях как миокарда, так и поджелудочной железы. Косвенным отражением этих процессов является нарушение электрической стабильности миокарда, регистрируемое на этапах АКШ.

Таким образом, существует тесная взаимосвязь между показателями гемореологии, процессами ПОЛ, ферментами АОЗ и энергетической защиты клеток и проявлением электрической активности клетки, что находит отражение на ЭКГ. Снижение уровня ферментов АОЗ миокарда, энергетического баланса и активизация ПОЛ определяют состояние клетки на момент реперфузии, и угнетение ее жизнедеятельности в п/о периоде. При этом, у больных с ИНСД, перенесших АКШ, на этапе  и в раннем п/о периоде развивается т.н.«окислительный стресс», приводящий к развитию декомпенсации углеводного обмена, нарушению энергетического метаболизма миокарда и развитию сложных реперфузионных аритмий.

Также активизация ПОЛ приводит к нарушению рецепторной передачи сигналов для активизации или ингибирования того или иного цикла, с одной стороны, и, с другой, углублению нарушения гемореологии и МЦ. Для устранения такого эффекта нужны мероприятия, которые смогут очистить рецепторный аппарат клеток от слоя липидов. По всей видимости, таким эффектом будут обладать лишь препараты, имеющие сильный антиоксидантный(АО) спектр действия.

Наши наблюдения и тот факт, что различные АО и ловушки радикалов способны снизить степень повреждения клеток при ишемии и последующей реперфузии, побудили нас к поиску профилактических путей, в частности, применения БАВ для повышения степени защиты миокарда при АКШ, как в условиях работы АИК, так и в п/о периоде.

Был предложен следующий алгоритм ведения данного контингента больных: в группу с дополнительной цитопротекторной и АО защитой вошло 28 пациентов, сопоставимых с I и II группами по тя­жести течения ИНСД, степени выраженности поражения КА.

Учитывая выявленные изменения ПОЛ, реологии крови, энергетического обмена клетки, все больные III группы получали в дополнение к основной традиционной коронаролитической терапии синте­тический АО мексидант в дозе 400 мг/кг веса и неотон 2 г в день. Препараты назначали за 10 дней до оперативного лечения, во время операции и в п/о периоде. На этом фоне отмечалось улучшение в виде снижения агрегации эритроцитов и улучшалась деформируемость эритроцитов, что свидетельствует о положительном влиянии на транскапиллярный обмен.

Таким образом, применение в предоперационном периоде антиоксидантов и цитопротекторов, в частности, мексиданта и неотона, позволяет восстановить сниженные показатели ферментов АОЗ, и уменьшить содержание продуктов ПОЛ. Сохранение целостности клеточных мембран, вследствие уменьшения активности ПОЛ приводит к меньшему истощению энергетического баланса клеток и, в конечном счете, к стабилизации электрической активности миокарда, лучшей переносимости гипоксии и улучшению функции клеток Лангерганса ПЖ.

Таким образом, можно считать, что основными факторами неблагоприятного течения ИНСД и ИБС с развитием реперфузионных осложнений в ближайшем п/о периоде и развития диабетических осложнений, развития рестенозов, реокклюзий, рецидива стенокардии с прогрессированием СН на фоне ДКМП у больных ИНСД, перенесших операцию АКШ является гемореологический синдром с транскапиллярными, МЦ нарушениями. Это влечет за собой тромбоз шунта КА на фоне поражения дистального русла и нередко- развитие ИМ.

Среди целей, которые мы ставили при ведении больного ИБС в сочетании с ИНСД в периоперационном периоде, можно выделить следующие: предотвращение п/о осложнений, обеспечение нормального заживления, исключение гипо-/гипергликемии, кетоацидоза.

На фоне АКШ, как и на фоне любого стресса, снижается чувстви-тельность к инсулину, резко возрастает инсулинорезистентность(ИР). Недооценка важности изменения лечения на фоне возросшей ИР, несвоевременная коррекция терапии, предшествующая хроническая декомпенсациия УО могут привести к серьезным последствиям и даже гибели больного. Основными причинами смерти при СД на фоне оперативного лечения являются ИМ, кетоацидоз и инфекционные осложнения. Очевидно, что гипергликемия ухудшает прогноз сопутствующего заболевания, ведет к повышению риска электролитных нарушений, дегидратации и послеоперационным инфекционным осложнениям. В то же время стремление к обязательному достижению нормогликемии (НГ) увеличивает риск гипогликемии. У лиц, перенесших операцию и имеющих в послеоперационном периоде НГ (<6 ммоль/л), частота различных осложнений была выше, чем у больных с относительно более высоким уровнем гликемии.

Нами был внедрен протокол ведения пациентов с ИНСД при АКШ, который предусматривает строгий контроль гликемии в периоперационном периоде в пределах 80-110 мг/дл. Поддержание требуемых уровней глюкозы обеспечивалось в/в введением инсулина во время операции, п/к – в раннем п/о периоде с переходом через 2 сут. на прием пероральной сахароснижающей терапии. Это позволило достоверно снизить процент осложнений с 5,4%, до 1,5% (р<0,05). Т.о., если исходить из того, что пациенты с ИНСД представляют собой совершенно особую категорию, и при этом строго контролировать уровень глюкозы - можно достичь значительного снижения осложнений и летальности у больных.

Больных ИНСД при операции АКШ целесообразно перевести на в/в введение инсулина даже если оральные препараты осуществляют хороший контроль гликемии. В случае контроля с помощью диеты, также возможен переход на в/в инсулин, если уровень глюкозы не оптимален..

Такими образом, достигаемые с помощью комплексной дието-медикаментозной терапии оптимизация и поддержание в пределах нормальных величин углеводного и липидного спектров крови, гемореологических показателей и параметров центральной гемодинамики, а также корректировка и устранение таких неблагоприятных факторов риска как АГ и избыточная масса тела, могут стать эффективными мерами предупреждения прогрессирования а/с, ИНСД и ИБС, а также рестенозов, реокклюзий, рецидива стенокардии и осложнений ИНСД.

Выводы

1. У больных ИНСД сочетание гипергликемии, гипертриглицеридемии и наличие фактора некроза опухоли альфа, диагностируемых в дооперационном периоде и сохраняющихся повышенным на протяжении 3 месяцев после АКШ, являются прогностически неблагоприятными, а также ранними маркерами прогрессирования а/с процесса, СД и дисфункции аортокоронарных шунтов.
2. Для пациентов с ИНСД характерно множественное поражение КА, а значимые нарушения ПОЛ, угнетение энзимов АОС, наличие  гемореологического синдрома способствуют  нарушению        микроциркуляции и развитию ишемической дисфункции миокарда.
3. Развитие стойких и сложных нарушений ритма в работе миокарда на этапах АКШ и в раннем послеоперационном периоде наряду с гемореологическими и микроциркуляторными нарушениями обусловлены электрической нестабильностью миокарда вследствие «окислительного» и «реперфузионного» стресса.
4. Сохраняющиеся в послеоперационном периоде гипергликемия и нарушение реологических свойств крови и микроциркуляции способствуют  неблагоприятному течению ИНСД и ИБС в после-операционном  периоде,  прогрессированию атеросклеротического процесса с более ранним развитием рестенозов и рецидива стенокардии.
5. Комплексная медикаментозная терапия, направленная на нормализацию липидного, углеводного обмена, улучшение показателей ПОЛ и реологии крови является эффективной мерой предупреждения прогрессирования а/с КА и КДАП, рецидива стенокардии у больных ИНСД после АКШ в отдаленном периоде.
6. Больных ИНСД с уровнем гликированного гемоглобина выше 6,5% на фоне проводимой таблетированной сахароснижающей терапии, в предоперационном, на этапе операции и в раннем п/о периоде целесообразно переводить на инсулинотерапию с целью профилактики диабетических и сосудистых осложнений.
7. У пациентов ИНСД после АКШ тщательный контроль факторов риска, таких как НвА1с, глюкоза крови, липидный спектр, РПК, 

АГ является значимой частью лечения в п/о периоде. При хорошем контроле этих показателей прогноз у больных ИНСД может быть улучшен до уровня лиц без нарушений толерантности к глюкозе.

Практические рекомендации

1. Всем больным ИНСД перед операцией АКШ рекомендуется исследовать состояние HbA1c, липидный спектр крови, реологические показатели крови с целью профилактики развития сосудистых и тромботических осложнений в интра- и п/о периоде.
2. При наличии синдрома гиперпероксидации целесообразно проведение профилактической терапии АО в предоперационном периоде, на этапах операции и в раннем п/о периоде после АКШ.
3. Для выявления больных с низким коронарным резервом и риском рецидива стенокардии ФК II-III после АКШ среди больных с ИНСД рекомендуется использовать следующие скрининговые показатели: стаж ИНСД более 5,0 лет, дислипидемия с уровнем ТГ более 1,7 ммоль\л, уровень HbA1C до операции АКШ более 6,9-8,0%, наличие повышенной агрегации эр-тов, нарушение их деформируемости и повышение коэффициента вязкости крови.
4. При выписке больного с ИНСД из стационара после операции АКШ предикторами неблагоприятного прогноза являются декомпенсация ИНСД перед операцией, наличие периферического а/с со снижением ПЛИ и осложненное течение АКШ в виде периоперационного ИМ.
5. У больных с ИНСД на этапах пред -и п/о ведения при сохраняющейся гипергликемии с уровнем НbA1c выше 6,6% при выборе между пероральным сахароснижающей лечением и перево-дом на инсулинотерапию, предпочтение следует отдавать последней.
6. Проведение коррекции таких факторов риска как дислипидемия, гипергликемия, АГ на фоне гиперреологического синдрома при ИНСД после АКШ рекомендовано с целью вторичной профилактики и, прежде всего, для уменьшения частоты развития осложнений (макро- и микроангиопатических, тромботических) или замедления интенсивности их развития и профилактики прогрессирования а/с процесса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сочетанная терапия статинами и урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом. (Материалы V Национального Конгресса Терапевтов (Сборник материалов), Москва 24-26 ноября 2010 в соавторстве с Ойноткиновой О.Ш., Дедовым Е. И., Лексиной Н. Ю., Савруковой О. А., М.,ООО ”Издаельский дом “Бионика” 2010, стр. 324.
2. Гемореологические нарушения в развитии эндотелиальной дисфункции при инфаркте миокарда на фоне инсулиннезависимого сахарного диабета.( “Кардиоваскулярная терапия и профилактика “ 2010, 9(4), ) в соавторстве с Никулиным А. И., Ойноткиновой О. Ш., Шкловским Б. Л., Дедовым Е. И., Серебренниковым В. Н., Савруковой О. А., Москва 2010, стр. 9.
3. Роль Мексиданта в профилактике реперфузионных осложнений при хронической обструктивной болезни легких у кардиохирургических больных. ( “Кардиоваскулярная терапия и профилактика” 2010, 9(4), Приложение 1) в соавторстве с Терентьевым В. А., Ойноткиновой О. Ш., Дедовым Е. И., Савруковой О. А. Москва 2010, стр. 38.           
4. Динамика показателей перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной системы до- и на этапах аортокоронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом. ”Военно-медицинский журнал”,  том  CCCXXXII (332) N 4 в соавторстве со Шкловским Б. Л., Ойноткиновой О. Ш. , Нкулиным А. И. Москва, “Красная звезда” 2011, стр. 54-55.
5. Оценка клинической картины и метаболических характеристик у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с инсулин-независимым сахарным  диабетом,  перенесших аорто-коронарное шунтирование. ”Военно-медицинский журнал”,том CCCXXXII (332) N 4 в соавторстве с Шкловским Б. Л., Ойноткиновой О. Ш. , Москва, “Красная звезда” 2011, стр. 57-59.