Клинико-этиологическая структура гиперкинетических синдромов в пубертатном периоде
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ
На правах рукописи
УДК: 616.8-009.12-29:616053.6-073
АБДУЖАМИЛОВА РАНО МИРХАЛИЛОВНА
КЛИНИКО-ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ В
ПУБЕРТАТНОМ ПЕРИОДЕ
14.00.13 – Нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент – 2012
Работа выполнена на кафедре неврологии им. акад. А. Р. Рахимджанова
Ташкентского института усовершенствования врачей
| Научный руководитель: | доктор медицинских наук, профессор |
| ГАФУРОВ Бахтияр Гафурович | |
| Официальные оппоненты: | доктор медицинских наук, профессор |
| МАДЖИДОВА Ёкутхон Набиевна | |
| доктор медицинских наук, профессор | |
| ДЖУРАБЕКОВА Азиза Тахировна | |
| Ведущая организация: | Казахский национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова |
Защита диссертации состоится «___»_________2012 года в ____ часов на заседании Специализированного Совета Д 087.49.02 при Ташкентском институте усовершенствования врачей (100007, г. Ташкент, ул. Паркентская, 51).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентского института усовершенствования врачей
Автореферат разослан «___»____________2012 года.
Ученый секретарь
Специализированного Совета,
доктор медицинских наук, профессор С. З. ЕШИМБЕТОВА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы. Гиперкинезы являются одними из наиболее часто встречающихся неврологических синдромов у подростков. По мнению ряда авторов, насильственные движения различного характера наблюдаются в пубертатном возрасте с частотой 1,5% (Яхно Н.Н. с соавт, 2003). Этиология и патогенетические механизмы гиперкинетических синдромов (ГКС) в большинстве случаев остаются недостаточно ясными, что сказывается на качестве лечения (Зыков В.П., 1999). В этой связи актуальной является проблема этиопатогенетического анализа и ранней диагностики экстрапирамидной патологии, так как целый ряд гиперкинетических синдромов начинается в детском возрасте, отличается хроническим течением, продолжаясь в пубертатном периоде и, даже после завершения пубертатного развития (Шток В.Н.,Иванова-Смоленская И.А.,Левин О.С, 2002 ).
Степень изученности проблемы. В Узбекистане весомую лепту в решении проблемы гиперкинезов у детей и подростков внес профессор Ш.Ш.Шамансуров (1970-1985). В своей монографии «Тикозные гиперкинезы у детей и подростков», он, на основании своего 15 летнего клинического наблюдения за 235 больными с тикозными гиперкинезами и 90 пациентами с хореическими гиперкинезами, представил подробное их клиническое описание, особенности диагностики и лечения. Была тщательно разработана ЭЭГ-характеристика различных форм гиперкинетических синдромов (Шамансуров Ш. Ш., Гафуров Б. Г., 1981). К сожалению после этой работы в нашей стране к проблеме ГКС с научных позиций никто не обращался.
В течение последних десятилетий в мире отмечается рост интереса к проблеме гиперкинезов. По данным ряда авторов в подростковом возрасте наблюдается тенденция к генерализации ГКС, есть основания полагать, что на течение заболевания накладывает опечаток возрастная гормональная перестройка организма с компенсаторным напряжением нейроэндокринной регуляции (Зыков В. П., 2001, Левин О. С., 2001, Мэш Э., Вольф Д., 2003). Вместе с тем следует отметить, что в вопросах этиологии гиперкинезов детского и подросткового возраста, мнение исследователей неоднозначно. Так, некоторые авторы говорят о преимущественно функциональной природе многих ГКС. В частности, мало изучена проблема, связанная с уточнением причин обострений ГКС (Зыков В. П., Кабанова С. А., Сушко Л. М., Осипова Г. Р., 2001; Лебедев Б.В., Фрейдков В. И., Шанько Г. Г., 1995; Segal N. L., Dysken M. W., Bouchard T. J., 1998).
Существование противоречивых точек зрения на многие вопросы этиологии и патогенеза гиперкинезов у детей является причиной недостаточной разработанности методов лечения синдромов непроизвольных движений. Недостаточно полно изучено состояние биоэлектрической активности мозга при гиперкинезах пубертатного возраста. Большинство работ касалось изучения характера биоэлектрических особенностей мозга при ревматических поражениях нервной системы (Якунова Л. П., Смирнов А. Ю., 1994).
В течение последних 10 лет в литературе большое внимание уделяется оценке функционального состояния головного мозга в пубертатном возрасте, отличительной особенностью которого является онтогенетическая «незрелость» регуляторных систем, что, с одной стороны, обуславливает компенсаторные возможности организма, а с другой стороны, может видоизменять и усложнять клиническую картину заболевания (Голубев В. Л., Вейн А. М., 2002). Согласно мнению отдельных авторов (Лебедев Б. В., Фрейдков В. И., Шанько Г. Г., 1995; Шток В. Н., Левин О. С., Федорова Н.В., 2002), существенную роль играет и органическая патология мозга, в основном инфекционно- вирусной природы, но конкретных данных о роли того или иного инфекционного агента в доступной литературе, за исключением этиологии ревматической хореи, мы не встретили.
Цель исследования: изучить особенности клинико-этиологической и патогенетической структуры ГКС подросткового периода и разработать рациональные подходы к их лечению.
Задачи исследования:
1. Проанализировать возрастную трансформацию ГКС на этапе перехода из детского в подростковый возраст.
2. Изучить роль органической церебральной недостаточности мозга в генезе ГКС подросткового периода на основании неврологических и нейровизуализационных исследований.
3. Проанализировать функциональное состояние вегетативной нервной системы и биоэлектрическую активность мозга у подростков страдающих ГКС.
4. Проанализировать роль инфекционного фактора в возникновении и хронизации ГКС подросткового периода и, на основании совокупности полученных данных, сформулировать рациональные подходы к лечению ГКС у подростков.
Объект и предмет исследования. Всего обследовано 98 детей и подростков страдающих ГКС в возрасте от 8 до 18 лет.
Методы исследования: В работе использованы клинико-неврологи-ческие, лабораторные, параклинические электроэнцефалография (ЭЭГ), нейровизуализационные (КТ, МРТ), серологические иммуно-ферментный анализ, полимеразно-цепная реакция (ИФА, ПЦР) методы исследования, модифицированная нами шкала оценки тяжести двигательного дефекта.
Основные положения, выносимые на защиту:
- В трёх основных группах ГКС (тики, хорея, дистония) на этапе перехода из детского в подростковый возраст наблюдается разнонаправленная динамика клинической картины, характер которой зависит от выраженности и особенностей пубертатной вегетативной перестройки организма и функционального состояния сегментарного и надсегментарного отдела ВНС.
- В патогенезе и особенностях течения трех основных групп ГКС (тики, хорея, дистония) исходная органическая недостаточность мозга играет неоднозначную роль. Выявлено преобладание роли данного фактора при торсионно-дистонических формах гиперкинезов и преимущественная роль функциональных и психогенных факторов (по анамнестическим данным) при тикозных формах гиперкинезов.
3. В патогенезе и клиническом течении трех изученных основных форм ГКС (тики, хорея, дистония) неоднозначную роль играет сопутствующий инфекционно-воспалительный фактор, роль которого отчетливо выражена при тикозных и хореических гиперкинезах и менее значима для торсионно-дистонических гиперкинезов
Научная новизна. В работе впервые изучена этиологическая роль инфекционных факторов с применением метода ИФА и ПЦР при ГКС у подростков, впервые изучена клиническая трансформация ГКС на этапе перехода из детского в подростковый возраст.
Научная и практическая значимость результатов исследования. В работе впервые проведено комплексное исследование значения органической церебральной недостаточности, состояние вегетативной регуляции и роли инфекционного фактора в генезе трех основных групп ГКС (тики, хорея, дистония). Установлена превалирующая роль органической церебральной недостаточности при дистонических гиперкинезах, равнозначная для всех групп роль вегетативной перестройки организма на этапе перехода из детского в подростковый возраст. Определено превалирование роли инфекционного фактора при тикозных и хореических формах гиперкинезов. С практической точки зрения работа нацеливает врача на изучение функционального состояния ВНС и на поиски инфекционно-этиологических факторов с применением современных методов исследования (ПЦР, ИФА) при ГКС. Полученные результаты способствуют более дифференцированному подходу к выбору лечебной тактики при различных формах ГКС.
Реализация результатов. Основные положения работы используются в педагогической, научной и лечебной практике кафедры неврологии им. Академика А. Р. Рахимджанова ТашИУВ. Результаты исследований внедрены в клиническую практику работы детского неврологического отделения Ташкентской соматической областной больницы, в работу Ташкентского городского подросткового диспансера, в НИИ Вирусологии МЗ РУз.
Апробация результатов. Материалы диссертации доложены на IV съезде неврологов Узбекистана (2008), на VII Республиканской научно-прак-тической конференции «Актуальные проблемы организации экстренной медицинской помощи: вопросы стандартизации диагностики и лечения в экстренной медицине (2007), на конгрессе EFNS г. Женева (2010), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Ташкент, 2010), на кафедральном заседании кафедры «Неврологии» им. акад. А. Р. Рахимджанова ТашИУВ (2011, протокол №178), на научно-практической конференции «Нейрокогнитивные расстройства» (Ташкент, 2012), на научном семинаре при Специализированном Совете Д 087.49.02 при ТашИУВ (2012, протокол №43).
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликованы 15 научных работ, из них 4 журнальных статей (в том числе 1 за рубежом), 10 тезисов в сборниках (в том числе 1 за рубежом), и 1 информационное письмо.
Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке в традиционном стиле и составляет 128 страниц компьютерного набора. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 5 рисунками. Список литературы содержит 150 литературных источников, из них 63 источники зарубежной литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материал и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 98 подростков страдающих ГКС, которые находились на стационарном лечении, а также получали лечение в амбулаторном порядке в Ташкентской центральной областной больнице в период с 2005 до 2011 года. Исследования выполнены на базе клиник Центральной областной больницы и НИИ Вирусологии МЗ РУз. Клинико-параклиническое обследование больных проводилось в динамике на протяжении 5-6 лет, то есть на этапе перехода из детского в подростковый возраст.
Начиная с момента начала наблюдения и обследования, все пациенты по клиническим признакам ГКС были разделены на 3 группы: 1 группу составили 29 больных из них 17 (58,6%) мальчиков и 12 (41,4%) девочек, страдающих тикозными гиперкинезами, включая синдром Туретта. Средний возраст больных составил 10,5±1,3 лет. Вторую группу составили 35 больных, из них 22 (62,9%) мальчика и 13 (37,1%) девочек, страдающие хореическими формами гиперкинезов. Средний возраст больных составил 9,6±1,1 лет. Третью группу составили 34 пациента, в том числе 19 (55,9%) мальчиков и 15 (44,1%) девочек, страдающих торсионно-дистоническими формами гиперкинезов. Средний возраст больных составил 10,5±1,3 лет.
Все больные подвергались детальному неврологическому анализу. Большое внимание уделялось правильному сбору анамнестических данных. При этом обращалось внимание на давность развития гиперкинезов, характер течения, возраст начала гиперкинезов, частоту гиперкинезов, связь с простудными заболеваниями и возможными провоцирующими факторами, состояние интеллектуальных функций (состояние школьной успеваемости).
При клинической оценке состояния больных помимо уточнения клинической формы и тяжести ГКС для более детальной оценки использовалась количественная 5 бальная шкала оценки ГКС - «Tourette' Syndrome Global Scale (TSGS)», принятая в 1987 году Американской психоневрологической ассоциацией (Diagnostical and stastical manual of mental disorders. 3 d revisted edition. Wachington: Am Psychiat Ass, 1987; 567. Dsm –111-R.). Мы несколько модифицировали данную шкалу и адаптировали её для количественной оценки всех трёх групп ГКС. В оригинале она рассчитана в основном для оценки тиков. На основании бальной оценки мы придерживались следующих критериев оценки тяжести: 3-5 баллов - легкая степень тяжести; 6-10 баллов - средняя степень и 11-15 балов - тяжелая степень.
Проводилось исследование функционального состояния вегетативной нервной системы по полной схеме с оценкой вегетативного тонуса (таблица Гийома-Вейна), вегетативной реактивности (глазосердечный рефлекс Даньини-Ашнера) и вегетативного обеспечения деятельности (ортоклиностатическая проба). Кроме того, для выявления и оценки наличия синдрома вегетативной дистонии (СВД) использовалась скрининговая анкета, разработанная в Московской Медицинской Академии под руководством академика А.М.Вейна.
ЭЭГ исследования производились на 32 канальном компьютерном электроэнцефалографе фирмы «MEDELEC» в режимах моно- и биполярных регистраций биопотенциалов мозга. Схема наложения электродов соответствовала Международной схеме 10/20 в модификации Юнга. Производились фоновые записи ЭЭГ при открытых глазах, при закрытых глазах, ЭЭГ с гипервентиляционной пробой, умственной нагрузкой и с фотостимуляцией. Первичная запись ЭЭГ производилась после первого осмотра больных. Основным требованием для проведения первичного ЭЭГ обследования было исключение приема каких-либо лекарственных средств, обладающих свойствами влияния на функциональное состояние головного мозга, в частности, это нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, противосудорожные препараты, ноотропы, снотворные средства и т.д. Последующие записи ЭЭГ производились на фоне лечения больных лекарственными средствами, при этом производился сравнительный анализ с предыдущей записью в группах с прогрессирующим течением, с улучшением или прекращением гиперкинезов при переходе в подростковый период.
ЭЭГ анализировались качественно и количественно с вычислением альфа-индекса, средней амплитуды альфа ритма, частотно-амплитудных характеристик и индекса медленно-волновой активности.
Подросткам, включенным в группу исследования, были проведены КТ и МРТ исследования. Как известно, при ГКС нейровизуализационные изменения носят неспецифический характер. Поэтому при оценке КТ и МРТ данных мы в основном использовали три градации: норма, атрофии, локальные нарушения. КТ и МРТ находки рассматривались как признаки исходной органической недостаточности мозга.
Все больные обследованы методом ИФА и ПЦР на TORCH-инфекцию в Референс лаборатории МЗ РУз и НИИ Иммунологии АН РУз. В целях детальной оценки роли инфекционно-воспалительного фактора было проведено исследование антител в крови на отдельные инфекционно-воспалительные факторы (токсоплазма, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) с использованием ИФА, а также проводилось исследование ПЦР в сыворотке крови на диагностическом аппарате фирмы «Labsistem Multiscan EX» (Финляндия). Исследование методом ПЦР проводилось больным, у которых в крови по данным ИФА выявлялись антитела к вышеуказанным инфекционно-вирус-ным агентам. Наличие активного инфекционно-воспалительного процесса в организме считалось доказанным при положительных результатах ПЦР.
Полученные при исследовании данные подвергли статистической обработке на персональном компьютере Pentium-IV с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2003, включая использование встроенных функций статистической обработки. Использовались методы вариационной параметрической и непараметрической статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (M), среднего квадратического отклонения (), стандартной ошибки среднего (m), относительных величин (частота, %). Статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась по критерию Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения (по критерию эксцесса) и равенства генеральных дисперсий (F – критерий Фишера). Значимость качественных признаков вычислено с помощью z-критерий. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05.
Клинико-неврологическая семиология ГКС и возрастная клиническая динамика разных форм ГКС
С целью клинической оценки состояния больных был проведён тщательный неврологический анализ с оценкой основных субъективных и объективных симптомов и синдромов. Сравнительная характеристика полученных данных представлена в таблице 1.
Как видно из таблицы, такие субъективные проявления как цефалгия, астенический синдром, быстрая утомляемость, вялость, слабость встречались с высокой частотой во всех 3-х группах обследованных больных независимо от клинической формы гиперкинеза. Что касается органической неврологической симптоматики, то она в целом встречалась по группам реже и структура ее различалась. Как видно из таблицы представленность её в целом несколько преобладала при тикозных и дистонических гиперкинезах. В частности можно отметить наличие патологии краниальных нервов, чаще это была недостаточность VII пары по центральному типу, а также асимметрия зрачковых рефлексов. Эти симптомы достоверно чаще выявлялись в группе больных с тикозными гиперкинезами. В группе больных с дистонией отмечено достоверное преобладание нарушений в чувствительной сфере (парестезии, участки сегментарной гипестезии) по сравнению с пациентами с хореическими формами гиперкинезов.
Таблица 1
Характеристика неврологического статуса при гиперкинетических синдромах
| Неврологические симптомы и синдромы | 1 группа (n=29) | 2 группа (n=35) | 3 группа (n=34) | ||||
| Цефалгия | 18 | 62,1 | 15 | 42,9 | 20 | 58,8 | |
| Астения | 24 | 82,8 | 25 | 71,4 | 15 | 44,1**^ | |
| Патология краниальных нервов | 15 | 51,7 | 12 | 34,3 | 10 | 29,4 | |
| Пирамидная симптоматика | 0 | 0 | 12 | 34,3*** | 10 | 29,4** | |
| Дискоординаторные Нарушения | 0 | 0 | 11 | 31,4*** | 9 | 26,5** | |
| Патология чувствительной сферы | 0 | 0 | 10 | 28,6** | 2 | 5,9^ | |
| Школьная успеваемость: | |||||||
| - хорошая | 26 | 89,7 | 23 | 65,7* | 20 | 58,8** | |
| - снижена | 3 | 10,3 | 11 | 31,4* | 15 | 44,1** | |
| СВД (баллы): | |||||||
| - схема | 48,6±2,4 | 44,3±1,4 | 40,6±2,5* | ||||
| - анкета | 41,8±1,05 | 38,6±2,3 | 36,7±1,8* | ||||
| Примечание: | * - различия относительно данных 1 группы значимы (* - P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001), ^ - различия относительно данных 2 группы значимы (^ - P<0,05) |
Очевидно, что различные клинические формы гиперкинетических синдромов далеко не однородны в этиопатогенетическом отношении. Клинический полиморфизм гиперкинетических синдромов должен определять и полиморфизм в отношении различных групп факторов риска и возможных этиологических факторов их возникновения. В этом отношении можно выделить,по крайней мере, следующие этиопатогенетические группы: 1) перинатальные и психогенные факторы; 2) факторы органической церебральной недостаточности; 3) инфекционно-воспалительные факторы.
Исходя из изложенного, нами была изучена структура возможных анамнестических факторов риска развития ГКС у детей и подростков.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика факторов риска развития гиперкинетических
синдромов по данным анамнеза
| Анамнестические Факторы | 1 группа (n=29) | 2 группа (n=35) | 3 группа (n=34) | |||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| Перинатальное Неблагополучие | 3 | 10,3 | 20 | 57,1*** | 9 | 26,5**^^ |
| Частые простуды | 5 | 17,2 | 3 | 8,6 | 28 | 82,4***^^^ |
| Хронические очаги инфекции | 4 | 13,8 | 10 | 28,6 | 28 | 82,4***^^^ |
| Ревматизм | 2 | 6,9 | 9 | 25,7 | 32 | 94,1***^^^ |
| Черепно-мозговая травма | 15 | 51,7 | 4 | 11,4*** | 7 | 20,6** |
| Стрессы | 25 | 86,2 | 15 | 42,9*** | 17 | 50,0** |
| Примечание: | * - различия относительно данных 1 группы значимы (** - P<0,01, *** - P<0,001), ^ - различия относительно данных 2 группы значимы (^^ - P<0,01, ^^^ - P<0,001) |
Как видно из таблицы 2, структура возможных анамнестических факторов риска развития гиперкинетических синдромов при различных клинических формах существенно отличается. В частности такой фактор как перинатальное неблагополучие, которое мы обозначаем наличием в анамнезе родовой травмы или интранатальной интоксикации, преобладает при дистонической форме гиперкинезов и минимален при тиках. Частые простуды и ОРВИ, в том числе и сопровождающиеся обострением хронической соматической патологии, достоверно чаще выявлялись в группе больных с хореическими гиперкинезами. Что касается хронических очаговых инфекций (в основном это был хронический тонзиллит), то здесь также отмечено преобладание данного фактора риска в группе больных, страдающих хореическими гиперкинезами. При хореической форме гиперкинезов также достоверно чаще в анамнезе преобладал ревматизм, в то же время ЧМТ статистически достоверно чаще выявлялась у больных с тикозными гиперкинезами. У этой же группы пациентов в качестве анамнестического фактора риска статистически достоверно превалировал стресс, включая детские и актуальные психогении.
В результате динамических клинико-неврологических исследований нами было установлено, что у части больных в клиническом отношении выраженность ГКС не меняется, есть пациенты, у которых с переходом в пубертатный период отмечается улучшение, и можно выделить группу с ухудшением в течении ГКС. В таблице 3 представлены данные по динамике выраженности гиперкинетического синдрома на этапе перехода из детского в подростковый возраст, в целом по группе и по каждой группе в отдельности на основании вышеуказанных балльных оценок тяжести болезни.
Таблица 3
Динамика выраженности гиперкинетического синдрома на этапе
перехода из детского в подростковый возраст
| Динамика ГКС | Все обследованные больные, n=98 | 1 группа (n=29) | 2 группа (n=35) | 3 группа (n=34) | ||||
| абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | |
| Без динамики | 25 | 25,5 | 5 | 17,2 | 7 | 20,0 | 13 | 38,2 |
| С улучшением | 40 | 40,8 | 19 | 65,5 | 17 | 48,6 | 4 | 11,8 |
| С ухудшением | 33 | 33,7 | 5 | 17,2 | 11 | 31,4 | 17 | 50,0 |
Полученные в ходе 5-6 летних наблюдений за динамикой ГКС данные представлены в таблице 3, из которой видно, что в целом по завершении пубертатного периода имеется тенденция к клиническому улучшению при ГКС в (40,8%), без динамики гиперкинезы остаются примерно у четверти больных и у 1/3 части больных наблюдается нарастание степени тяжести ГКС, в остальных случаях особой возрастной динамики не отмечалось. Вместе с тем, как видно из таблицы, клиническая динамика ГКС с возрастом меняется при различных клинических формах по-разному. Более высокий процент улучшения отмечается в группе с тиками 65,5% и выше средних показателей динамика улучшения при хорее, наиболее торпидной оказалась динамика в группе с дистоническими гиперкинезами. В данной группе у половины больных отмечалось нарастание симптоматики, в 38,3% случаев клинической динамики не было.
Связь особенностей клинической динамики ГКС с функциональным состоянием ВНС. Дальнейшей задачей наших исследований явилось выяснение вопроса о причинах различия в возрастной динамике ГКС. С этой целью нами, прежде всего, проанализировано влияние пубертатной вегетативной перестройки организма.
В целом для больных с ухудшением течения ГКС оказалось характерной преобладание вегетативной симпатикотонии, в то же время отсутствие динамики и улучшение сопровождалось тенденцией к нормотонии. Со стороны вегетативной реактивности выявлена симпатическая направленность в группе с ухудшением течения болезни по сравнению с двумя остальными группами. Вегетативное обеспечение физической деятельности (ортоклиностатическая проба) было избыточным в группе больных с улучшением. По ряду
показателей вышеуказанные тенденции носили статистически достоверный характер. Аналогичная тенденция наблюдалась и по отдельным группам больных с ГКС (табл. 4).
ЭЭГ- характеристика гиперкинетических синдромов пубертатного периода. С самого начала планирования данного раздела исследования, мы не имели сомнения о том, что не обнаружим каких либо специфических ЭЭГ- паттернов гиперкинезов. В связи с чем наш акцент был смещен в сторону суммарного анализа ЭЭГ и уточнения общих электрофизиологических тенденций при различных формах ГКС, которые естественно не выявляются при анализе отдельных случаев. Для этого мы воспользовались классификацией ЭЭГ по типам (Жирмунская Е. А., 1983).
Как видно из полученных данных (рис. 1), во всех группах больных, по сравнению с группой контроля, значительно ниже представленность нормальных I и II типов и преобладают патологические IV и V типы, таковых в контрольной группе не было. Эти предварительные данные свидетельствуют о наличии не только функциональных, но и органических изменений мозга, которые протекают частично клинически, а частично свидетельствуют о субклинических проявлениях.
| Тики, синдром Туретта, n=29 | Хореические гиперкинезы, n=35 |
 |  |
| Торсионная дистония, n=34 | Группа контроля, n=25 |
 |  |
| Рис. 1. Структура типов ЭЭГ по Е. А. Жирмунской у больных с разными клиническими формами гиперкинезов | |
Для более детальной оценки мы визуально проанализировали частотно-амплитудные характеристики альфа-ритма и медленноволновой активности у обследованных больных. При этом в группе больных по сравнению с контрольной группой выявлена тенденция к более выраженной снхронизации альфа-ритма с достоверно высоким значением индекса альфа-активности в покое. Выявлены отличия и по реактивности альфа-ритма на умственную нагрузку. В частности в группе больных в целом реактивность ниже, чем в контрольной группе, хотя и без достоверных различий. Информативные данные получены при анализе индекса медленно- волновой активности (ИМА) при умственной нагрузке. В группе больных отмечался достоверно более торпидный регресс медленно-волновой активности при умственной нагрузке, по сравнению с группой контроля. Вместе с тем, анализ показателей ИМА внутри групп больных показал, что ни по величине данного показателя в покое, ни по абсолютным и относительным величинам при умственной нагрузке достоверных межгрупповых различий не выявлено. Можно лишь отметить некоторую тенденцию к более выраженному регрессу данного показателя при умственной нагрузке в подгруппе больных с улучшением течения заболевания.
Результаты нейровизуализационных исследований. Как известно, при ГКС нейровизуализационные изменения носят неспецифический характер. Поэтому при оценке КТ данных мы в основном оценивали три градации: норма, атрофии, локальные нарушения. Атрофические процессы, в основном, носили характер внутренней атрофии с расширением желудочков, уменьшением и размытостью рисунка подкорковых ядер. Реже наблюдалась картина наружной атрофии с углублением борозд и извилин и расширением субарахноидальной щели. Локальные нарушения расценивались при наличии кист. В основном это были арахноидальные кисты в виде расширения цистерн, реже кисты локализовались в глубине мозга. Все КТ находки по своему происхождению были врожденными и рассматривались как признаки исходной органической недостаточности мозга.
Как известно, по сравнению с КТ МРТ выявляет более мелкие детали и отличается более высокой разрешающей способностью. Учитывая это, мы в 89 пациентам, в том числе 20 из группы с тикозными гиперкинезами, 34 из группы торсионной дистонии и 35 из группы с хореическими гиперкинезами провели МРТ исследование. Критериями оценки МРТ были наличие органических изменений подкорковых структур, корковые дегенерации и кистозные поражения мозга. Под органическими изменениями подкорковых структур мы имели в виду асимметрию строения базальных ганглиев, стертость границ между белым и серым веществом в пределах подкорковых структур, наличие мелких кистозных образований в пределах подкорковых ядер. Что касается корковых дегенераций, то в основном они носили характер атрофии коры или диффузной или локальной (рис. 2).
| Тики | Дистония |
 |  |
| Хорея | |
 | |
| Рис. 2. Структура МРТ- феноменов у больных с ГКС | |
Как видно из рисунка 2 в целом почти у половины больных по данным МРТ имели место те или иные органические изменения, среди которых несколько преобладали корковые дегенеративные изменения. Однако сопоставление этих показателей между группами больных выявила значительные различия. В частности нормальные МРТ показатели явно преобладали в группе больных с тикозными гиперкинезами и несколько в меньшей степени наблюдались при хореических гиперкинезах. Меньше всего нормальных МРТ было в группе больных с дистоническими гиперкинезами. Что касается структуры этих органических изменений по данным МРТ, то, как видно из слайда в группе больных с дистоническими гиперкинезами, достоверно преобладали кортикальные дегенеративные изменения, а также органические изменения со стороны подкорковых структур. В целом, если говорить о сравнительных характеристиках между группами больных по данному показателю, то отчетливо видно, что в группе больных, страдающих тикозными гиперкинезами, органические изменения значительно менее выражены, а максимально представлены в группе больных,страдающих торсионно-дисто-ническими гиперкинезами. Следует лишь отметить одну особенность, это касается кистозных поражений. Они примерно вдвое чаще по сравнению с группой с дистоническими гиперкинезами встречались в группе с хореическими гиперкинезами, а в группе с тикозными гиперкинезами кистозных поражений мозга не было обнаружено вообще.
Теперь об особенностях МРТ изменений в группах больных в зависимости от течения болезни (рис. 3).
| Без динамики | С улучшением |
 |  |
| С ухудшением | |
 | |
| Рис. 3. Структура МРТ-феноменов в зависимости от характера течения гиперкинетического синдрома | |
Результаты показывают, что в целом МРТ-изменения преобладают в подгруппе больных с прогрессирующим течением болезни. Как видно из представленных данных, органические изменения подкорковых структур в данной подгруппе достоверно чаще встречались как по сравнению с подгруппой с регрессирующим течением болезни, так и с подгруппой, где не было клинической динамики. Что касается других органических изменений, то в целом можно отметить некоторое относительное преобладание их в подгруппе больных с ухудшением, т.е с прогрессирующим течением, но достоверных различий между сравниваемыми подгруппами не выявлено. В частности обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на существенные различия по представленности корковых дегенераций между группами больных, достоверных различий не выявлено. Это свидетельствует о том, что кортикальные органические изменения играют, по - видимому, роль в генезе и течении ГСК по сравнению с органическими изменениями по данным нейровизуализационных исследований в пределах подкорковых структур. Анализ полученных данных отчетливо свидетельствует о том, что при наличии органической предиспозиции течения заболевания независимо от клинической формы, ГСК отличается прогрессированием.
Роль инфекционно-воспалительных факторов в генезе гиперкинетических синдромов подросткового периода.
В целях детальной оценки роли инфекционно-воспалительного фактора было проведено исследование антител в крови на отдельные инфекционно-воспалительные факторы (токсоплазма, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) с использованием иммуноферментного анализа (ИФА), а также проводилось исследование полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в сыворотке крови. Исследование методом ПЦР проводилось больным, у которых в крови по данным ИФА выявлялись антитела к вышеуказанным инфекционно-вирусным агентам. Наличие активного инфекционно-воспалительного процесса в организме считалось доказанным при положительных результатах ПЦР. Полученные результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5
Представленность TORCH-инфекции по данным ПЦР при различных формах ГКС
| Показатели ПЦР | Тики, n=29 | Хорея, n=35 | Дистония, n=34 | |||
| ЦМВ | 2 | 6,9 | 5 | 14,3 | 4 | 11,8 |
| Токсоплазма | 11 | 37,9 | 2 | 5,7** | 1 | 2,9*** |
| Вирус прос-того герпеса | 1 | 3,4 | 2 | 5,7 | 1 | 2,9 |
| Примечание: | * - различия относительно данных 1 группы значимы (** - P<0,01, *** - P<0,001), ^ - различия относительно данных 2 группы незначимы (P>0,05) |
Как видно из таблицы результаты ПЦР исследований показывают, что ДНК в сыворотке крови имеет место у отдельных пациентов во всех трех клинических группах. Вероятно, некоторые из этих данных носят случайный характер и как показывают данные литературы аналогичные результаты при ПЦР исследованиях могут иметь место и в популяции здоровых лиц (Тищенко М.С., Станкевич Л.Н., 2003 ). Однако, обращает на себя внимание процент выявляемости токсоплазмоза в группе больных с генерализованными тиками (37,9%), этот показатель достоверно выше чем в группе с дистоническими и хореическими гиперкинезами. Безусловно, говорить о прямой этиологической роли этих изменений в генезе ГКС трудно, но учитывая, что титры антигенов и ДНК элементов к этим инфекционным факторам в группе больных выше, чем в популяции, вывод о роли снижения иммунобиологической реактивности организма напрашивается сам собой.
Базисная терапия различных форм ГКС.
Одной из задач данного исследования была разработка подходов к базисной терапии гиперкинетических синдромов с учётом всей совокупности полученных данных. В целях комплексного базисного лечения больных с ГКС мы использовали следующие медикаментозные средства: Магне В6 который представляет собой комбинацию магния и витамина В6, в дозах 48 мг магния и 5 мг витамина В6 соответственно. Данный препарат у больных с хореическими гиперкинезами применили в целях коррекции нейрональной активности и проводимости головного мозга. Больные получали Магне В6 по 1 таблетке 3 р. в день, длительность лечения составило 2 мес. Сульпирид – атипичный нейролептик из группы замещённых бензаминов, обладающий умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и антидепрессивным действием. Препарат нами назначался больным с синдромом Туретта и тикозными гиперкинезами в суточной дозе 100-150 мг. В целях вегетокоррекции нами был применён неселективный -адреноблокатор - анаприлин. Суточная доза была подобрана с учётом возраста больного, массы тела и выраженности вегетативных расстройств. В среднем суточная доза препарата составила от 20 до 80 мг, а длительность лечения от 1 до 3 месяцев. Результаты показали положительную динамику после четырёх недельного лечения во всех группах больных. Вышеуказанный курс лечения повторялся через 3 месяца ещё дважды. Катамнестические наблюдения продолжались до 2 лет. В итоге было установлено, что естественное течение болезни и эффект лечения в разных группах отличались друг от друга. Наиболее лучшие результаты получены в группе с тикозными гиперкинезами (69% ремиссий), менее эффективным оказалось лечение при хорее (60% ремиссий) и наименее эффективным - при дистонии, всего 3,8% ремиссий. Эти данные с одной стороны показывают эффективность предлагаемой нами схемы базисной терапии гиперкинетических синдромов у подростков, однако диктуют также необходимость дальнейшей разработки дифференциированных подходов к лечению с учётом органического церебрального фона, инфекционного фона и степени выраженности вегетативной перестройки организма на этапе перехода из детского в подростковый возраст. В частности показаны индивидуально подобранные схемы метаболической и противоинфекционной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы:
- На этапе перехода из детского в подростковый возраст происходит клиническая трансформация ГКС. Количественный анализ выявляет у 33,7% больных ухудшение, у 25,5 % отсутствие динамики, и у 40,8% положительную динамику. При тиках относительно чаще отмечается улучшение или ремиссия, торпидное течение преобладает при торсионно-дистонических формах гиперкинезов.
- Совокупность клинико-неврологических, ЭЭГ и нейровизуализационных исследований свидетельствует о наличии признаков церебральной органической недостаточности у больных, страдающих ГКС. При этом роль её достоверно превалирует при торсионно-дистонических формах ГКС, а при тиках и хорее менее выражена.
- Одним из факторов,обуславливающий клиническую трансформацию ГКС на этапе перехода из детского в подростковый возраст, является вегетативная перестройка организма, предъявляющая повышенные требования к адаптационным механизмам. Установлено, что усугубление клинической картины связано с признаками диссоциированной симпатикотонии на фоне недостаточности ВОД.
- На основании ПЦР и ИФА исследований установлено, что при всех изученных формах ГКС имеет место заинтересованность TORCH –инфекции, наряду с этим, выявлено достоверное преобладание антигенов против токсоплазмозной инфекции у больных с генерализованными тиками. Возможная роль данного фактора как пускового механизма заболевания в свою очередь ставит необходимость проведения курсов превентивной противопаразитарной терапии. По нашим данным в ряде случаев это дает положительный клинический эффект.
Практические рекомендации:
- При обследовании больных с ГКС пубертатного периода целесообразно дополнительное использование предлагаемой нами модифицированной шкалы оценки тяжести ГКС, а также с целью выявления степени и выраженности вовлечения в процесс ВНС вегетологическое обследование больных.
- Целесообразно при обследовании больных с ГКС проведение ИФА и ПЦР исследования на TORCH инфекцию для уточнения роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе заболевания.
- Преобладание признаков органической церебральной недостаточности при ГКС, в особенности торсионно-дистонических вариантах, диктует необходимость проведения нейропротективной терапии, в качестве которой целесообразно использовать церебролизин. При базисной терапии ГКС подросткового периода следует использовать вегетотропные препараты и небольшие дозы атипичных нейролептиков. Препаратом выбора является сульпирид магне В6 и анаприлин в индивидуально подобранных дозировках с учётом выраженности вегетативно-дистонических расстройств.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
- Гафуров Б. Г., Абдужамилова Р. М. Клинический спектр гиперкинетических синдромов в пубертатном периоде // Неврология. Материалы конференции «Актуальные вопросы неврологии». - Ташкент, 2005. - С. 99.
- Абдужамилова Р. М., Аминзода Н. Х., Ташбекова Д. Б. Клинический полиморфизм семейного случая болезни Вильсона Коновалова // Материалы международной научно-практической конференции посвященной 70-летию профессора Кайшибаева С. – Алматы, 2005. - С. 11-12.
- Абдужамилова Р. М., Аминзаде Н. Х. Некоторые этиопатогенетические факторы обострений гиперкинетических синдромов в детском возрасте // Сборник тезисов V Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации экстренной медицинской помощи: малоинвазивные методы диагностики и лечения в экстренной медицине. - Ташкент, 2005. - С. 77.
- Абдужамилова Р. М., Аликулова Н. А. Особенности ЭЭГ при гиперкинетических синдромах в детском и подростковом возрасте // Сборник тезисов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы детской неврологии». - Ташкент, 2006. - С. 38-40.
- Алакбарова С. Ю., Абдужамилова Р. М., Гафуров Б. Г. Роль инфекционного фактора при гиперкинетических синдромах у детей // Сибирский консилиум. – Новосибирск, 2006. - №4. - С. 102.
- Алакбарова С. Ю., Абдужамилова Р. М. Цитомегаловирусная нейро-инфекция у детей страдающих лихорадкой неясной этиологии // Неврология. Ташкент, 2007. - №3. - С. 36-37.
- Абдужамилова Р. М., Алакбарова С. Ю. Впервые возникший гиперкинетический синдром в дестко-подростковом возрасте // Материалы VII Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы организации экстренной медицинской помощи: вопросы стандартизации диагностики и лечения в экстренной медицине». – Ташкент, 2007. - С. 62-63.
- Абдужамилова Р. М., Аминзода Н. Х., Клинические особенности гиперкинетических синдромов органического и функционального генеза у детей пубертатного периода // Сборник тезисов научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии и использование новых технологий в диагностике неврологических заболеваний». – Ташкент, 2007. - С. 37.
- Абдужамилова Р. М. Особенности ЭЭГ при гиперкинетических синдромах в детском и подростковом возрасте // Неврология. Материалы IV съезда неврологов Узбекистана. – Ташкент, 2008. - С. 151.
- Абдужамилова Р. М., Алакбарова С. Ю. Клинико-этиологическая структура гиперкинетических синдромов у детей пубертатного возраста // Материалы VIII Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы организации экстренной медицинской помощи: вопросы нозокомиальной инфекции в экстренной медицине». – Самарканд, 2008. - С. 376.
- Абдужамилова Р. М., Гафуров Б. Г., Алакбарова С. Ю. Анализ роли инфекционного фактора в генезе гиперкинетических синдромов // Неврология. – Ташкент, 2010. – №4. - С. 140.
- Gafurov B. G., Abdujamilova R. M. Сlinical transformation of hiperkinetik syndromes at the stage of transition from childhood to adolescence // European Journal of Neurolojy, 14th Congress of the Federation of Neurological Societies. Geneva. - Switzerland, 2010.
- Гафуров Б. Г., Абдужамилова Р. М. Этиопатогенетическая структура гиперкинетических синдромов в подростковом периоде // Международный неврологический журнал – Донецк, – 2010. - № 7(37). - С. 25-28.
- Абдужамилова Р. М. Школьная успеваемость у детей и подростков страдающих гиперкинетическими синдромами // Неврология. Материалы конференции “Нейрокогнитивные расстройства”–Ташкент, 2012. - № 4.-С. 115.
15. Абдужамилова Р. М. Клинико-этиологическая структура гиперкинетических синдромов в пубертатном периоде // Информационное письмо. – Ташкент, 2012
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Абдужамилова Рано Мирхалиловнанинг 14.00.13-Асаб кассаликлари ихтисослиги бўйича «Ўсмирлик ёшида гиперкинетик синдромларнинг клиник-этиологик структураси» мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч (энг муим) сўзлар: гиперкинезлар, ўсмирлик даври, этиологияси ва патогенези.
Тадиот обьектлари: 8 ёшдан 19 ёшгача бўлган 98 та гиперкинетик синдроми бўлган ўсмирлар.
Ишнинг масади: Ўсмирлик даврида ГКСларнинг клиник-этиологик, патогенетик усусиятларини ўрганиш ва уларни даволаш бўйича самарали усулларни ишлаб чииш.
Тадиот усуллари: Ишда клиник неврологик, лаборатор, параклиник (ЭЭГ), нейровизуал (КТ, МРТ), серологик (ИФА, ПЦР) текшириш усулларидан фойдаланилди, аракат нусонининг оирлиги шкаласи модификация илинди.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Ишда биринчи марта болаларда ва ўсмирларда ГКС да ИФА ва ПЦР усулларини ўллаган олда инфекцион этиологик омил ўрганилди, болалик ёшидан ўсмирлик ёшига ўтиш босичида ГКС нинг клиник трансформацияси ўрганилди. Олинган натижалар ГКС нинг ар-хил турларида даволаш усулини бир адар иёсий танлашга имкон беради.
Амалий аамияти: Ишда илк бор органик церебрал етишмовчиликнинг аамияти, вегетатив бошарилишнинг олати ва ГКС нинг учта асосий (тиклар, хорея, дистония) гуруи генезидаги инфекцион омилнинг олати тўла-тўкис текширилди. Дистоник гиперкенезларда органик церебрал етишмовчиликнинг устун бўлиши аниланди. Барча гуруларда болалик ёшидан ўсмирлик ёшига ўтаётган босичда организмнинг вегетатив айта урилиши ва гиперкинезларнинг тикоз ва хорея турларида инфекция омилнинг устунлиги барча гуруларда бир хил бўлади. Амалий нутаи назардан иш врачнинг вегетатив асаб тизимининг функционал олатини ўрганишга ва ГКС да инфекцион-этиологик омилларни замонавий текшириш усулларини (ПЦР, ИФА) ўллаган олда изланишга ундайди.
Тадби этиш даражаси ва итисодий самарадорлиги: Ишнинг асосий олатлари ТошВМОИ академик А.Р.Раимжонов номидаги неврология кафедрасида педагогик, илмий ва даволаш амалиётида фойдаланилади. Текшириш натижалари Тошкент вилояти Соматика шифохонасининг болалар асаб касаликлари бўлимига, Тошкент шаар ўсмирлар диспансерига, Ўзбекистон Республикаси Солини салаш Вазирлигининг Вирусология илмий текшириш институти амалиётига тадби этилди.
ўлланиш (фойдаланиш) соаси: неврология
РЕЗЮМЕ
диссертации Абдужамиловой Рано Мирхалиловны на тему: «Клинико-этиологическая структура гиперкинетических синдромов в пубертатном периоде » на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.13 – Нервные болезни
Ключевые слова: гиперкинезы, подростковый период, этиология и патогенез.
Объекты исследования: 98 больных подростков возрасте от 8 до 19 лет с гиперкинетическими синдромами.
Цель работы: изучить особенности клинико-этиологической и патогенетической структуры ГКС подросткового периода и разработать рациональные подходы к их лечению.
Методы исследования: В работе использованы клинико-неврологичес-кие, лабораторные, параклинические (ЭЭГ), нейровизуализационные (КТ, МРТ), серологические (ИФА, ПЦР) методы исследования, модифицированная нами шкала оценки тяжести двигательного дефекта.
Полученные результаты и их новизна: В работе впервые изучен инфекционно-этиологический фактор с применением метода ИФА и ПЦР при ГКС у детей и подростков, впервые изучена клиническая трансформация ГКС на этапе перехода из детского в подростковый возраст. Полученные результаты способствуют более дифференцированному подходу к выбору лечебной тактики при различных формах ГКС.
Практическая значимость: В работе впервые проведено комплексное исследование значения органической церебральной недостаточности, состояние вегетативной регуляции и роли инфекционного фактора в генезе трех основных групп ГКС (тики, хорея, дистония). Установлена превалирующая роль органической церебральной недостаточности при дистонических гиперкинезах. Равнозначная для всех групп роль вегетативной перестройки организма на этапе перехода из детского в подростковый возраст и превалирование роли инфекционного фактора при тикозных и хореических формах гиперкинезов. С практической точки зрения работа нацеливает врача на изучение функционального состояния ВНС и на поиски инфекционно-этиологических факторов с применением современных методов исследования (ПЦР, ИФА) при ГКС.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Основные положения работы используются в педагогической, научной и лечебной практике кафедры неврологии им. Академика А. Р. Рахимджанова ТашИУВ. Результаты исследований внедрены в клиническую практику работы детского неврологического отделения Ташкентской соматической областной больницы, в работу Ташкентского подросткового диспансера, в НИИ Вирусологии МЗ РУз.
Область применения: неврология.
RESUME
Thesis of Abdujamilova R.M. on the scientific degree competition of the philosophy doctor in medicine on speciality 14.00.13 - nervous diseases subject:“Clinical-etiological structure of hyperkinetic syndromes in the pubertal period”
Key words: hyperkinesis, pubertal period, etiology and pathogenesis.
Subjects of research: 98 adolescents at the age from 8 to 19 years with hyperkinetic syndromes (HKS).
Purpose of work: To study characteristics of the clinical-etiological and pathogenic structures of hyperkinetic syndromes of the pubertal period and to develop rational approaches to their treatment.
Methods of research: In this work there were used clinical-neurological, laboratory, paraclinical (EEG), neuro-visualizational (CT, MRI), serological (IEA, PCR) methods of examinations, our modified scale for evaluation of the motor defect degree.
The results obtained and their novelty: The infectious-etiological factor has been studied for the first time with use of the methods IEA and PCR in hyperkinetic syndromes in children and adolescents, for the first time there was studied clinical transformation of HKS at the stage of transmission from the childhood to the adolescent period. The results obtained promote more differential approach to the therapeutic strategy in different forms HKS.
Practical value: The complex investigation has been performed for the first time to study the significance of organic cerebral insufficiency, the state of vegetative regulation and role of infectious factor in the genesis of three main groups of HKS (ticks, chorea, dystonia). The has been established prevailing role of organic insufficiency in dystonic hyperkinesis; for all groups the equal significance of the vegetative reconstruction of the body at the stage of transmission from children to the adolescent age and prevailing of the role of infectious factor in tick and choreic forms of hyperkinesis. The clinical practice of the physicians required the physician to study functional state of the VNS and to search for infectious-etiological factors with use of the current methods of investigations (PCR, IEA) in HKS.
Degree of embed and economic effectivity: The main aspects of the research have been used in the pedagogical, scientific and therapeutic practice at the Chair of neurology after academician A.R.Rakhimdjanov of the Tashkent Institute of Medical Postgraduate Education. The results of investigations have been introduced into the clinical practice of the Children neurological Department of Tashkent Somatic Province Hospital, as well as Tashkent Adolescent Dyspensary, Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan.
Field of application: Neurology.
