Перинатальные исходы у беременных с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики
На правах рукописи
АГАРКОВА
Татьяна Анатольевна
ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ
У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ
ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ГЕПАРИНОПРОФИЛАКТИКИ
14.01.01 – акушерство и гинекология
14.01.21 – гематология и переливание крови
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Омск – 2010
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична
доктор медицинских наук, профессор Момот Андрей Павлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ЦПК и ПДО Омской медицинской академии Безнощенко Галина Борисовна
доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией патологии и фармакологии гемостаза Гематологического научного центра РАМН Макаров Владимир Александрович
Ведущая организация
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится 14 января 2011 г. в 1000 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.065.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (644043, Россия, г. Омск, ул. Ленина, 12).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (644043, Россия, г. Омск, ул. Ленина, 12).
Автореферат разослан 10 декабря 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, доктор медицинских наук,
профессор Федотов В.К.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является основной целью работы акушерской службы [Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., 2007]. В основе перинатальных поражений плода в большинстве случаев лежит плацентарная недостаточность [Гармашева Н.Л., 1998, Пальчик А.Б., 2000, Сидорова И.С., 2000, Барашнев Ю.И., 2001, Иванова Н.А., 2005, Литвинова А.М., 2009, Volpe J.J., 2001]. К развитию последней через нарушение маточно-плацентарного кровотока могут приводить тромбофилические состояния матери [Серов В.Н., 2005, Пюрбеева Е.Н., 2007, Mousa H.A., 2000, Carp H.J., 2006]. Повышенный риск тромбообразования нарушает процесс формирования и дальнейшего функционирования плаценты, что клинически проявляется невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, синдромом задержки развития и гипоксией плода [Макаров О.В., 2000, Матвеева Т.Е., 2002, Пшеничникова Е.Б., 2006, Айламазян Э.К., 2007, Блинецкая С.Л., 2009, Greer I.A., 2003, Kujovich J.L., 2004, Kupferminc M., 2005, Altomare I., 2007]. Достижения в области гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности [Бицадзе В.О., 2003, Макацария А.Д., 2003, Доброхотова Ю.Э., 2006, Brenner B., 2003 Баркаган З.С., 1996, Bick R.L., 2006].
Имеется большое количество публикаций о высокой эффективности применения препаратов гепарина для предупреждения тромбофилических осложнений у беременных [Макацария А.Д., 2003, Безнощенко Г.Б., 2005, Мальцева Л.И., 2005, Сердюк Г.В., 2006, Пюрбеева Е.Н., 2008, Савельев В.С., 2010, Carp H.J., 2003, Rey E., 2003, Gallus A.S., 2005, Greer I.A., 2005, Robertson L., 2006]. Однако сообщения о состоянии фетоплацентарного комплекса и новорожденных у пациенток с тромбофилией и факторами тромбогенного риска, а также влиянии на них гепаринопрофилактики малочисленны [Плюшкин В.А., 2009].
Цель исследования: улучшить перинатальные исходы у беременных с тромбофилией и наличием факторов тромбогенного риска путем рационального применения гепаринопрофилактики.
Задачи исследования
1. Выявить клинические особенности течения беременности и родов у пациенток с тромбофилией и наличием факторов тромбогенного риска в зависимости от проведения гепаринопрофилактики и сроков ее начала.
2. Установить роль динамического изучения уровня тромбинемии у беременных группы среднего и высокого тромбогенного риска для отбора пациенток, которым показана гепаринопрофилактика, и для выбора пути введения гепарина.
3. Оценить течение неонатального периода детей, рожденных матерями группы среднего и высокого тромбогенного риска, в зависимости от срока начала гепаринопрофилактики.
4. Определить эффективность применения гепаринопрофилактики, в том числе при использовании трансдермальной формы, у пациенток с высокой вероятностью тромбозов в улучшении перинатальных исходов для матери и плода.
Научная новизна исследования
Впервые проведена тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией с использованием трансдермальной формы гепарина, показавшая высокую эффективность в улучшении перинатальных исходов (положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ выбора применения гепарина для профилактики тромботических осложнений» по заявке № 2009127201/14(037849) от 05.07.2010 (приоритет от 14.07.2009 г.).
Показано, что гепаринопрофилактика для предупреждения тромбоэмболических осложнений у матерей среднего и высокого тромбогенного риска в третьем триместре, по сравнению с ее отсутствием, снижает частоту возникновения гестоза, а применение гепарина с этапа прегравидарной подготовки и/или ранних сроков беременности улучшает исходы как для матери, так и для плода.
Разработан алгоритм гепаринопрофилактики во время беременности в зависимости от проявлений тромбогенности (по уровню РФМК в плазме крови).
Практическая значимость исследования
Предложен эффективный, общедоступный метод гепаринопрофилактики у пациенток с тромбофилией и факторами тромбогенного риска, позволивший снизить частоту гестоза (с 57,7% до 20,0%), аномалий родовой деятельности (с 29,8% до 11,7%) и перинатальных энцефалопатий у новорожденных (с 48,9% до 26,7%).
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования используются для проведения прегравидарной подготовки и диспансеризации беременных в «Клинико-диагностическом центре АГМУ», женской консультации «МУЗ Родильный дом № 2» г. Барнаула, а также в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Положения, выносимые на защиту
1. У пациенток с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска, по сравнению с женщинами, не имеющими таковых, во время беременности достоверно чаще развиваются угроза прерывания и гестоз, роды осложняются аномалиями родовых сил, а новорожденные чаще имеют перинатальные энцефалопатии.
2. Проведение гепаринопрофилактики пациенткам среднего и высокого тромбогенного риска с этапа прегравидарной подготовки и/или ранних сроков беременности предупреждает формирование первичной плацентарной недостаточности, что не только снижает частоту осложнений беременности гестозом, но и улучшает состояние новорожденных за счет уменьшения частоты перинатальных поражений ЦНС.
3. В целях тромбопрофилактики у беременных с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска возможно использование трансдермальных форм гепарина, которые эффективны при сравнительно низком уровне тромбинемии.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались на IX городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь – Барнаулу», Барнаул, 17 ноября 2009 г.; и на I всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения в акушерстве, гинекологии и репродуктологии», Москва, 12-13 февраля 2010 г.
По теме диссертации в центральной и местной печати опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования материалов кандидатской диссертации.
Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ выбора применения гепарина для профилактики тромботических осложнений» по заявке № 2009127201/14(037849) от 05.07.2010 (приоритет от 14.07.2009 г.), соавторы: Момот А.П., Сердюк Г.В., Фадеева Н.И., Елыкомов В.А.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 105 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 155 источников (из них 84 отечественных и 71 иностранных автора). Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и тремя рисунками. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных в диссертационном исследовании задач были обследованы и наблюдались в течение беременности и родов 292 женщины. Из них 199 были отнесены, в соответствие с рекомендациями французского протокола профилактики венозных тромбоэмболий в хирургии и акушерстве, к группе среднего и высокого тромбогенного риска, а 93 – к группе низкого тромбогенного риска [Samama C.M., 2006]. Обследование проводилось в 2007-2010 гг.
Все беременные, в зависимости от наличия тромбофилии и факторов тромбогенного риска, а также проведения им гепаринопрофилактики, были разделены на три группы (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования эффективности гепаринопрофилактики
для улучшения перинатальных исходов у беременных группы
высокого и умеренного тромбогенного риска
Работа выполнялась на базе МУЗ РД № 2 (клинический родильный дом № 2 г. Барнаула, главный врач Ананьина Л.П.) и ГМУ АКПЦ (клинический родильный дом № 5 г. Барнаула, главный врач Ершова Е.Г.). Исследование системы гемостаза проводилось на базе Алтайского филиала Гематологического научного центра РАМН (директор филиала д.м.н., проф. Момот А.П.). Проведение данного исследования одобрено на заседании Этического Комитета при ГОУ ВПО "АГМУ Росздрава" от 20.07.10., протокол № 9.
При поступлении в отделение патологии беременности женщинам проводилось общее клиническое и специальное акушерское обследование, по показаниям - осмотр узкими специалистами. Степень тяжести гестоза оценивали по шкале Г.М. Савельевой (утвержденной к использованию на IV съезде акушеров-гинекологов России в 2008г). Состояние фетоплацентарного комплекса оценивалось в скрининговые сроки (22-24 нед., 32-34 нед.) и накануне родов методами функциональной диагностики, включающими ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерометрическое исследование (ДМ), кардиотахографию (КТГ) с оценкой нестрессового теста (НСТ). Обследование новорожденных проводилось по стандартным методикам, и включало оценку при рождении по шкале Апгар (при необходимости дополнительно оценивалась дыхательная функция по шкале Доунса, антропометрическое обследование, по показаниям выполнялись нейросоноскопия). Всем родильницам проводилось гистологическое исследование плацент.
Анализ основных показателей системы гемостаза у всех пациенток проводился в динамике на фоне проводимого лечения в соответствии с отечественными руководствами по лабораторной диагностике нарушений свертываемости крови [Баркаган З.С., 2001, Момот А.П., 2006]. При оценке системы гемостаза определяли следующие параметры коагулограммы: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень растворимого фибрина в плазме – орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987), концентрация фибриногена в плазме, активность антитромбина III (АТ-III), количество тромбоцитов, определение функции тромбоцитов. Также проводился генетический анализ тромбогенности (уровень гомоцистеина в сыворотке крови, полиморфизм в генах, ответственных за синтез коагуляционного фактора V (Лейден), коагуляционного фактора II (протромбин) и фактора VII (проконвертин), а также за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГРФ) и ингибитора активатора плазминогена I типа (ПАИ-1).
Учитывая установленную тромбофилию и признаки активации свертывания крови, беременные первой и второй основной группы наблюдений получали препараты гепарина с целью тромбопрофилактики. В третьей группе беременным с выявленной тромбофилией гепарин не назначался в связи с отказом пациенток от этого вида лечения, поэтому она рассматривалась нами как группа сравнения. Поскольку беременные первой основной группы имели наибольший риск невынашивания беременности, препараты гепарина назначались им с этапа прегравидарной подготовки или с ранних сроков гестации (с 3-4 до 12 нед.). Пациенткам второй основной группы гепаринопрофилактика проводилась лишь с начала третьего триместра в связи с повышенным уровнем тромбинемии. Таким образом, выбор тех или иных лекарственных форм гепарина (трансдермальной или инъекционной) обосновывался нами с учетом срока беременности и степени выраженности тромбинемии как проявления тромбофилии.
Трансдермальный путь введения гепарина (рис. 1) назначался при уровне РФМК в плазме крови в диапазоне от 12,0 до 14,0 мг/100 мл. Для этого гель, содержащий гепарин, наносился самой беременной на кожу полоской длиной около 5 см в область подколенных ямок два - три раза в день на протяжении от 1 месяца до окончания срока беременности в зависимости от уровня тромбинемии. В первой основной группе наблюдений в I и II триместрах беременности был использован трансдермальный путь введения гепарина (в 85% случаев) с применением препаратов «Лиотон 1000» (Berlin-Chemie, Германия), «Тромблесс» (ОАО «Нижфарм», Россия), «Гепатромбин» (Hemofarm koncern A.D., Сербия и Черногория) или прием гепариноида «Сулодексид», «Вессел Дуэ Ф» (Alfa Wassermann, Италия), принимаемый per os (в 15% случаев). Пациентки с отягощенным акушерским анамнезом, синдромом потери плода и повышенным уровнем РФМК в плазме крови начинали получать трансдермально гепарин с этапа прегравидарной подготовки. При исходном уровне РФМК в плазме свыше 14,0 мг/100 мл в наших наблюдениях отмечался менее выраженный эффект (табл. 1) применения мазевых форм гепарина, поэтому пациентки переводились на прием Сулодексида (по 250 LRU один раз в день на протяжении 20-30 дней). Учитывая выраженность и динамику тромбинемии (уровень РФМК 17,0 – 28,0 мг/100 мл) при проведении лабораторного мониторинга, определялась необходимость перехода на инъекционные формы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). В трех случаях из 29 (10,3%) при этом использовали нефракционированный гепарин (Синтез АКО ОАО, Россия) подкожно в профилактической дозе 5 ЕД два раза в сутки в течение 3-5 дней, в остальных случаях НМГ, зарегистрированные в Российской Федерации - фраксипарин (SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE, Франция), фрагмин (Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG, Германия) или клексан (AVENTIS PHARMA SPECIALITES для Laboratoire AVENTIS, Франция) в профилактических дозах один раз в сутки на протяжении от 3 до 14 дней.
Таблица 1
Дифференцированное применение гепарина у беременных с тромбогенным риском в зависимости от степени выраженности тромбинемии
| Исходный (до гепаринопрофилактики) уровень РФМК | Динамика снижения уровня РФМК в процессе гепаринопрофилактики | ||
| Трансдермальные формы | Сулодексид | Инъекционные формы | |
| N / n (%) | N / n (%) | N / n (%) | |
| До 14,0 мг/100 мл | 88 / 80 (90,9%) | 5 / 5 (100%) | - |
| 15,0-16,0 мг/100 мл | 31 / 15 (48,4%) | 14 / 12 (85,7%) | 9 / 9 (100%) |
| 17,0 – 28,0 мг/100 мл | 10 / 2 (20,0%) | 3 / 1 (33,3%) | 20 / 18 (90,0%) |
Примечание: N – общее число пациенток, получавших ту или иную форму препарата; n - число наблюдений, при которых отмечалось снижение уровня тромбинемии; % - n*100/N
Выбор того или иного препарата с началом гепаринопрофилактики во второй основной группе также основывался на уровне тромбинемии. При содержании в плазме РФМК от 17,0 мг/100 мл и более старт терапии начинался с инъекционного пути введения гепарина (в 23,9% случаев). Наконец, нормализация уровня тромбинемии соответственно сроку гестации пациенток, получавших инъекционные формы гепарина, являлась показанием для перевода на гепарин в виде геля или на прием сулодексида (рис. 2).
Рис. 2 Алгоритм гепаринопрофилактики у беременных группы
высокого и умеренного тромбогенного риска в зависимости от степени
тромбинемии (по уровню РФМК в плазме крови)
Математическую обработку результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики. Вычисляли следующие статистические показатели: среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (), ошибку средней величины (m). Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Кроме этого, нормальность распределения оценивали по критериям Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних использовали t-критерий Стьюдента. Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерию Фишера. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. За статистически значимые принимались различия по величине p<0,05. Достоверность различий для процентных значений оценивалась с помощью статистического критерия 
, по таблице нормального распределения Лапласа [Гланс С., 1999]. Поправка на множественность сравнений Бонферрони использовалась при сравнительном анализе нескольких групп с контрольной. Для разработки прогностических шкал риска неблагоприятных перинатальных исходов использовались элементы доказательной медицины: САР (снижение абсолютного риска), относительный риск, СОР (снижение относительного риска) (Международный журнал медицинской практики № 1, 1997г).
САР=А/(А+В) - С/(С+Д) СОР=САР/(С/(С+Д))*100%
Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и Microsoft Office «Statistica» v 6.1.
Результаты исследования и их обсуждение
Беременные первой основной группы были достоверно (p<0,01) старше в сравнении с прочими группами (средний возраст составил соответственно 30,6+0,6; 28,4+0,5; 26,8+0,8 и 27,2+0,6 лет). Более 50% беременных, получавших профилактические дозы гепарина по поводу тромбофилии с ранних сроков беременности, были старше 30 лет. В остальных группах преобладали женщины моложе 30 лет.
Гинекологический анамнез пациенток, получавших гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в сравнении с пациентками групп сравнения и контроля, был отягощен бесплодием и наличием гормонозависимых заболеваний. Акушерский анамнез женщин, получавших гепаринопрофилактику с ранних сроков, в сопоставлении с пациентками прочих групп, был отягощен неразвивающимися беременностями, самопроизвольными абортами и привычным невынашиванием, в основе которых были эндокринные, иммунные и гемостазиологические нарушения. Пациентки первой основной группы имели наиболее отягощенный соматический анамнез за счет сердечно-сосудистых заболеваний.
Беременные наблюдаемых групп имели тот или иной вид тромбофилии, факторы тромбогенного риска и/или их сочетания (согласно классификации тромбофилии по З.С. Баркагану, 1996): наследственные формы, гемореологическая форма (полиглобулия у беременных), метаболическая форма (сахарный диабет 1 типа), гиперфибриногенемия, ожирение II-III ст., прием КОК за 3-6 мес. до наступления беременности, варикозная болезнь вен нижних конечностей. Достоверных различий по частоте встречаемости отдельных видов тромбофилии у беременных групп сравнения не отмечено. Среди факторов тромбогенного риска достоверные различия были выявлены лишь по варикозной болезни вен нижних конечностей, которая достоверно чаще встречалась у пациенток основной группы в сравнении с данными групп сравнения и контроля (соответственно 35,0; 29,3; 8,5 и 6,5%). У беременных контрольной группы тромбофилия не встречалась.
По результатам проведенных исследований у беременных первой основной группы значимо чаще (p<0,01) встречалось сочетание двух и более вариантов генетических полиморфизмов по сравнению с данными группы сравнения (соответственно 38,3% и 14,9%). При анализе факторов риска повышенного внутрисосудистого свертывания крови выявлено, что беременные первой основной группы достоверно чаще входили в группу высокого тромбогенного риска в сопоставлении с пациентками группы сравнения (соответственно 28,3% и 8,5%).
Тромбофилия у наблюдаемых женщин имела клинические проявления в виде тромбозов глубоких вен, острого нарушения мозгового кровообращения, привычной потери беременности (невынашивание, антенатальная и интранатальная гибель плода), тяжелого гестоза в анамнезе. У женщин, получавших гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в анамнезе достоверно чаще встречался синдром потери плода в сравнении с данными пациенток второй основной группы и группы сравнения (соответственно 31,7; 9,8 и 6,4%).
Анализ основных показателей системы гемостаза у всех пациенток проводился в динамике на фоне проводимого лечения. Выявлено, что у беременных первой основной группы показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолитической активности и степени тромбинемии не превышали нормативных значений для каждого из сроков беременности, при которых производилось обследование. У пациенток второй основной группы физиологические значения в начале третьего триместра превышал лишь средний уровень РФМК в плазме крови (14,7+0,4 при нормативном значении до 12,0 мг/100 мл), на фоне проводимой гепаринопрофилактики этот показатель достоверно (p<0,001) снизился до уровня нормы (12,4+0,4 мг/100 мл). У беременных группы сравнения нормативные значения также превышал средний уровень РФМК, но лишь накануне родов (13,7+0,5 мг/100 мл). В то же время средние уровни РФМК и фибриногена были достоверно выше в начале третьего триместра у пациенток основной и группы сравнения в сопоставлении с данными женщин группы контроля (табл. 2-3).
Таблица 2
Показатели уровней РФМК и концентрации фибриногена в начале третьего триместра беременности у пациенток с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска зависимости от гепаринопрофилактики (Х+m)
| Показатели | Группы сравнения | |||
| Первая основная группа –пациентки, получавшие гепаринопро-филактику с ранних сроков беременности (n=60) | Вторая основная группа –пациентки, получавшие гепаринопро-филактику с начала третьего триместра беременности (n=92) | Группа сравнения–пациентки, не получавшие гепаринопро-филактику (n=47) | Контрольная группа (n=93) | |
| Концентрация фибриногена, г/л | 4,4+0,1 Р1-К* | 4,6+0,1 Р2-К** | 4,4+0,1 Р3-К** | 3,5+0,2 |
| РФМК в плазме крови, мг/100 мл | 12,3+0,5 Р1-К** | 14,7+0,4 Р2-К** | 12,4+0,5 Р3-К** | 8,8+0,4 |
Обозначения: согласно поправке на множественность сравнений Бонферрони, достоверность различий считать при * - р<0,01; ** - р<0,001.
Таблица 3
Показатели тромбинемии у пациенток с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска зависимости от гепаринопрофилактики за 1-10 дней до родов (Х+m)
| Показатели | Группы сравнения | |||
| Первая группа–пациентки, получавшие гепаринопро-филактику с ранних сроков беременности (n=60) | Вторая группа–пациентки, получавшие гепаринопро-филактику с начала третьего триместра беременности (n=92) | Третья группа–пациентки, не получавшие гепаринопро-филактику (n=47) | Контрольная группа (n=93) | |
| РФМК в плазме крови, мг/100 мл | 12,5+0,5 Р1-К** | 12,4+0,4 Р2-К** | 13,7+0,5 Р3-К** | 9,0+0,2 |
Обозначения: согласно поправке на множественность сравнений Бонферрони, достоверность
различий считать при * - р<0,01; ** - р<0,001.
Раннее начало гепаринопрофилактики (с этапа прегравидарной подготовки и/или малых сроков беременности) способствовало снижению интенсивности тромбинемии и, следовательно, риску внутрисосудистого свертывания крови. Более позднее начало профилактического применения гепарина также снижало тромбогенность и в значительном числе случаев требовало применения инъекционных форм гепарина.
При анализе течения беременности выявлено, что угроза преждевременных родов достоверно чаще имела место у беременных, не получавших гепаринопрофилактику в сравнении с данными группы контроля (25,5% и 7,5%; p<0,01). Гестоз также значимо чаще встречался у пациенток группы сравнения в сопоставлении с этими показателями обеих подгрупп основной группы (20,0; 30,4 и 57,4%; p<0,001). Гестоз средней степени тяжести достоверно чаще встречался у беременных группы сравнения в сопоставлении с женщинами первой основной группы (1,7 и 14,9%; p<0,01).
Клинически значимый эффект снижения осложнений у беременных, получавших гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в сравнении с данными пациенток без таковой, определенный вычислением СОР - снижения относительного риска [Международный журнал медицинской практики № 1, 1997г.] составил по гестозу 66% и угрозе преждевременных родов 52%.
Преждевременные роды отмечены только во второй основной группе (4,3%) и в группе сравнения (6,4%), при их отсутствии в первой основной и контрольной группах. Течение родов у пациенток без проведения гепаринопрофилактики достоверно чаще осложнялось аномалиями родовой деятельности в сопоставлении с данными контрольной группы (29,8 и 12,9%; p<0,01).
При исходной идентичности тромбофилии у пациенток наблюдаемых групп у беременных второй основной и группы сравнения сформировалась более выраженная степень плацентарной недостаточности, имеющая клинические проявление в виде угрозы прерывания беременности, гестоза, преждевременных родов и аномалий сократительной деятельности. Следует подчеркнуть, что соматическое здоровье женщин, получавших гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, было достоверно более отягощено сердечно-сосудистыми заболеваниями и варикозной болезнью вен нижних конечностей, а анамнез этих пациенток - таким клиническим проявлением тромбофилии, как привычная потеря беременности.
У 292 обследуемых женщин родилось 295 новорожденных. При этом гипотрофия была диагностирована в наблюдаемых группах без достоверных различий, но отмечена тенденция к увеличению ее у новорожденных второй основной группы и группы сравнения (соответственно в 3,3; 5,4; 10,6 и 2,2%).
Перинатальные поражения ЦНС значимо чаще диагностированы у новорожденных женщин, получавших гепаринопрофилактику лишь с третьего триместра беременности и без проведения таковой, в сравнении с данными первой основной и контрольной групп (соответственно 26,7; 46,7; 48,9 и 26,9%; p<0,01). Средняя и тяжелая степени тяжести этих поражений не встречались у детей, рожденных пациентками первой основной группы. При вычислении СОР отмечается снижение случаев перинатального поражения ЦНС у новорожденных, матери которых получали гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в сравнении с данными новорожденных от матерей без ее применения, на 50% и на 43% в сопоставлении с данными новорожденных, матери которых получали препараты гепарина с третьего триместра беременности.
Дети, рожденные от женщин, получавших гепаринопрофилактику с третьего триместра и без проведения таковой, в три раза чаще переводились для лечения в профильные детские больницы в сравнении с новорожденными первой основной и контрольной групп (10,0; 35,9; 31,9 и 9,7%; p<0,01).
По данным комплексного обследования новорожденных всех групп перинатальное поражения ЦНС имело место у 107 детей из 295. Нами также проведена оценка влияния соматического статуса матери, состояния системы гемостаза и течения беременности на формирование поражений ЦНС у новорожденных. При этом беременные были разделены на три группы. Основную группу составили 105 пациенток с низкой, умеренной и высокой группой тромбогенного риска, родивших детей с поражением ЦНС. В группу сравнения вошло 119 пациенток умеренной и высокой группы тромбогенного риска, родивших здоровых детей. Контрольная группа сформирована 68 беременными, относящимися к группе низкого тромбогенного риска, родивших здоровых детей.
Возраст пациенток группы сравнения был достоверно (p<0,05) выше, в сравнении с беременными основной и контрольной групп (27,7+0,5; 29,3+0,47 и 27,1+0,7 лет). Репродуктивный анамнез у пациенток, родивших детей без перинатальной энцефалопатии, в сопоставлении с данными иных групп, а у беременных основной группы в сравнении с группой контроля, был достоверно чаще осложнен наличием замершей беременности (15,2; 26,9 и 2,9%; p<0,05). Из экстрагенитальных заболеваний у беременных группы сравнения значимо чаще диагностировалась вегетативная дисфункция в сравнении с пациентками иных групп (58,9; 71,4 и 60,0%; p<0,05).
Все пациентки группы сравнения и 82 (78,1%) беременных основной группы имели тот или иной вариант простой или комбинированной тромбофилии и/или факторы тромбогенного риска. У женщин с тромбофилией, родивших здоровых детей, достоверно чаще встречались наследственные формы (26,2 и 49,6%; p<0,001) и полиглобулия (12,4 и 26,1%; p<0,01) в сравнении с данными основной группы. Варикозная болезнь вен нижних конечностей значимо (p<0,01) реже встречалась у беременных контрольной группы по сравнению с пациентками прочих групп (21,0; 26,1 и 7,4%; p<0,01).
Достоверных различий по клиническим проявлениям тромбофилии у беременных наблюдаемых групп не выявлено, но отмечалась тенденция к большей частоте встречаемости синдрома потери плода у пациенток группы сравнения (соответственно 9,5 и 17,6%).
При анализе семейного анамнеза было отмечено, что у кровных родственников беременных группы сравнения достоверно чаще наблюдались тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда (в возрасте до 55 лет) в сравнении с данными пациенток основной и контрольной групп (соответственно 14,3; 28,6 и 7,4%; p<0,01).
У большинства беременных основной и группы сравнения проводилась гепаринопрофилактика тромбоэмболических осложнений. Пациентки с тромбофилией, родившие здоровых детей, достоверно чаще начинали получать препараты гепарина с ранних сроков, и значимо реже им не проводилась гепаринопрофилактика в сравнении с беременными основной группы (табл. 4).
Таблица 4
Характеристика гепаринопрофилактики у беременных высокого и среднего тромбогенного риска в зависимости от состояния их новорожденных.
| Особенности гепаринопрофилактики | Группы сравнения | |||||
| Основная группа – пациентки группы высокого, умеренного и низкого тромбогенного риска, родившие детей с перинатальной энцефалопатией (n=105) | Группа сравнения– пациентки группы высокого и умеренного тромбогенного риска, родившие здоровых детей (n=119) | Контрольная группа– пациентки группы низкого тромбогенного риска, родившие здоровых детей (n=68) | ||||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| Гепаринопрофилактика с ранних сроков беременности | 16 | 15,2 | 44 | 37,0*** | 0 | - |
| Гепаринопрофилактика с третьего триместра беременности | 42 | 40,0 | 50 | 42,0 | 0 | - |
| Без гепаринопрофилактики | 47 | 44,8 | 25 | 21,0*** | 0 | - |
Обозначения: достоверность различий по сравнению с основной группой;
* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
При изучении в динамике основных показателей гемостаза у обследованных беременных достоверных различий не получено. Исключение составили лишь показатели уровня РФМК в плазме крови, которые в начале третьего триместра и накануне родов (за 1-10 дней) были достоверно ниже в контрольной группе по сравнению с данными иных групп. У беременных основной и группы сравнения средний уровень РФМК в начале третьего триместра превышал нормативные значения для данного срока беременности. На фоне проводимой гепаринопрофилактики в основной группе уровень РФМК значимо снизился до нормы. Концентрация фибриногена у пациенток контрольной группы была ниже в начале третьего триместра в сравнении с данными беременных основной и группы сравнения (табл. 5).
Таблица 5
Динамика уровня РФМК и фибриногена у беременных высокого и среднего тромбогенного риска в зависимости от состояния их новорожденных.
| Показатели | Группы сравнения | ||
| Основная группа – пациентки группы высокого, умеренного и низкого тромбогенного риска, родившие детей с перинатальной энцефалопатией (n=105) | Группа сравнения– пациентки группы высокого и умеренного тромбогенного риска, родившие здоровых детей (n=119) | Контрольная группа– пациентки группы низкого тромбогенного риска, родившие здоровых детей (n=68) | |
| Х+m | Х+m | Х+m | |
| Фибриноген, г/л: - в начале третьего триместра - накануне родов | 4,5+0,1* 4,5+0,1 | 4,4+0,1* 4,5+0,1 | 3,5+0,3 4,2+0,1 |
| РФМК, мг/100 мл: - в начале третьего триместра - накануне родов | 13,4+0,4** 12,1+0,4** | 13,5+0,4** 12,6+0,3** | 8,7+0,6 8,9+0,2 |
Обозначения: согласно поправке на множественность сравнений Бонферрони, достоверность различий, по сравнению с группой контроля, считать при * - р<0,01; ** - р<0,001
Беременность у женщин, родивших детей с перинатальными поражениями ЦНС, достоверно чаще осложнялась гестозом по сравнению с данными группы сравнения (41,0 и 26,9%; p<0,05). В контрольной группе случаев гестоза не выявлялось. Преждевременные роды произошли у 7 (6,7%) пациенток основной группы, в контрольной и группе сравнения их не было.
У беременных основной группы при третьем (33-34 нед.) скрининге по данным УЗИ выявлялись маркеры субкомпенсированной плацентарной недостаточности (8,6%) и синдром задержки внутриутробного развития плода I (3,8%) и II степени (1,0%). В то время как у женщин контрольной и группы сравнения они не были выявлены. При проведении допплерометрического исследования накануне родов у 2 (1,9%) пациенток основной группы выявлялась II степень гемодинамических нарушений, тогда как в контрольной и группе сравнения этих изменений не было.
Таким образом, несмотря на то, что у беременных с высоким и умеренным тромбогенным риском в группе сравнения достоверно чаще, чем в основной и контрольной группах, выявлялись соматические заболевания, наследственные формы тромбофилии и полиглобулия, а их репродуктивный потенциал и наследственный анамнез были более отягощенными, проведение им гепаринопрофилактики с ранних сроков способствовало рождению здоровых детей.
Известно, что тромбофилия, посредством изменения реологических свойств крови, нарушает полноценность второй волны инвазии трофобласта и способствуют формированию первичной плацентарной недостаточности, проявляющейся невынашиванием, гестозом, синдромом внутриутробной задержки развития и гипоксией плода [Макацария А.Д., 2003, Доброхотова Ю.Э., 2006, Зайнуллин И.А., 2007, Репина М.А., 2008, Greer I.A., 2003, Carp H.J., 2006, Bick R.L., 2006, Сoppens M., 2007]. Гепаринопрофилактика с этапа прегравидарной подготовки или ранних сроков беременности по сравнению с ее более поздним началом и, тем более, при ее отсутствии, приводит к снижению частоты плацентарной недостаточности и ее клинических проявлений - преждевременных родов, гестозов и перинатальных поражений ЦНС у новорожденных. Очевидно, в ранних сроках беременности гепаринопрофилактика у пациенток с тромбофилией способствует более полноценной плацентации и, как следствие, менее осложненному течению беременности. Показательными результатами раннего применения препаратов гепарина является состояние новорожденных в изучаемых группах: наиболее здоровыми были новорожденные, матери которых получали с ранних сроков гепаринопрофилактику, не смотря на то, что их анамнез был отягощен привычной потерей беременности в сравнении с таковым в иных группах. При исследовании системы гемостаза отмечено, что только у пациенток, получавших гепаринопрофилактику лишь с начала третьего триместра выявлено достоверное увеличение РФМК по сравнению с нормативными показателями, что и явилось показанием для назначения гепарина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Проведение гепаринопрофилактики пациенткам этой группы в третьем триместре приводило к достоверному снижению и нормализации уровня РФМК, клинически сопровождающимся снижением частоты гестоза за счет улучшения микроциркуляции в материнской части плаценты в сравнении с пациентками группы, не получавших препаратов гепарина, однако достоверного улучшения исходов для новорожденных не отмечалось.
Таким образом, проведение гепаринопрофилактики пациенткам среднего и высокого тромбогенного риска с ранних сроков беременности предупреждает формирование первичной плацентарной недостаточности, клинически манифестируя не только достоверным снижением осложнений беременности гестозом, но и улучшая состояния новорожденных за счет уменьшения частоты перинатальных поражений ЦНС. Применение гепарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у матерей умеренного и высокого тромбогенного риска только с третьего триместра беременности, по сравнению с ее отсутствием, достоверно снижает частоту возникновения гестоза за счет улучшения реологических свойств крови, что подтверждается достоверным снижением уровня тромбинемии.
ВЫВОДЫ
1. Течение беременности у пациенток с тромбофилией и\или наличием факторов тромбогенного риска, не получавших гепаринопрофилактику, по сравнению с пациентками, получавшими таковую и женщинами контрольной группы, в два раза чаще осложнялось угрозой преждевременных родов и гестозом.
2. Роды у пациенток с тромбофилией и\или наличием факторов тромбогенного риска, не получавших гепаринопрофилактику, в 2,3 раза чаще осложнялись аномалиями родовой деятельности по сравнению с роженицами контрольной группы.
3. Измерение уровня тромбинемии по данным РФМК у беременных с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска может быть использовано для отбора пациенток, нуждающихся в гепаринопрофилактике, выбора пути введения препаратов гепарина и оценки эффективности лечения.
4. Перинатальные энцефалопатии встречались у детей, рожденных матерями с высокой склонностью к тромбозам, получавшими гепаринопрофилактику с ранних сроков беременности, в 1,7 раза реже по сравнению с таковыми у матерей, которым она не проводилась или начиналась в поздние сроки.
5. Применение гепаринопрофилактики у матерей среднего и высокого тромбогенного риска с ранних сроков беременности на 66% снижает частоту возникновения гестоза и на 50% вероятность развития перинатальных энцефалопатий у детей.
6. В сравнительных исследованиях выявлена эффективность транскутанного пути введения гепарина у беременных с тромбофилией и/или факторами тромбогенного риска в улучшении перинатальных исходов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем беременным с тромбофилией и носительством факторов тромбогенного риска показано проведение гепаринопрофилактики, начиная с ранних сроков.
2. Пациенткам с врожденными факторами тромбогенного риска и клиническими их проявлениями в виде тромбозов в индивидуальном анамнезе и привычной потери беременности необходимо планировать беременность с обязательным проведением прегравидарной подготовки, предусматривающей использование трансдермальной (как вариант оральной - Сулодексид) или инъекционной форм гепарина.
3. Применение препаратов гепарина у беременных необходимо осуществлять в динамике при лабораторном контроле системы гемостаза. Оценка уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме крови, как показателя интенсивности тромбинемии, определяет время начала и способ проведения гепаринопрофилактики.
4. При применении трансдермальной формы гепарина необходимо придерживаться схемы использования препарата для достижения максимального эффекта. Препарат, содержащий гепарин, наносится на кожу полоской длиной около 5 см в область подколенных ямок два - три раза в день до уменьшения степени тромбинемии. При выраженном уровне тромбинемии (РФМК свыше 17,0 мг/100 мл) пациентки должны переводиться на инъекционные формы гепарина.
5. Диспансерное наблюдение за беременными с тромбофилией и факторами тромбогенного риска с клиническими проявлениями должно проводиться с участием гематолога (гемостазиолога).
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Эффективность использования препарата «Лиотон 1000» для профилактики осложнений беременности у пациенток с тромбинемией / Фадеева Н.И., Момот А.П., Агаркова Т.А. // Медицина в Кузбассе. - Спецвыпуск N 4. - Кемерово, 2009. - С. 93-95.
2. Эффективность коррекции тромбинемии у беременных в третьем триместре в предупреждении перинатального поражения ЦНС новорожденных / Агаркова Т.А., Фадеева Н.И., Момот А.П., Сердюк Г.В. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2009. - Выпуск 16. - С. 4-6.
3. Оценка эффективности гепаринопрофилактики осложнений беременности у пациенток с высоким уровнем РФМК (тромбинемией) / Агаркова Т.А. // Материалы X городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь – Барнаулу». - Том 2. - Барнаул, 2009. - С. 52-53.
4. Эффективности использования низкомолекулярных гепаринов для профилактики осложнений беременности у пациенток с тромбинемией / Агаркова Т.А. // Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2009. - С. 242.
5. Эффективность трансдермальной профилактики тромбозов препаратом «Гепатромбин» у беременных группы риска по тромбозам и тромбоэмболической болезни / Момот А.П., Ройтман Е.В., Сердюк Г.В., Агаркова Т.А., Фадеева Н.И. // Тромбоз. Гемостаз. Реология. - N 4. - 2008. - С. 39-42.
6. Эффективность гепаринопрофилактики у беременных с гематогенными тромбофилиями / Агаркова Т.А. // Вестник РГМУ. - Выпуск N 2. - 2010. - С. 245-246.
7. Перинатальные исходы у беременных с тромбогенным риском при гепаринопрофилактике / Фадеева Н.И., Момот А.П., Агаркова Т.А., Ананьина Л.П., Сердюк Г.В. // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - Том 8. - выпуск N 2. - Новосибирск, 2010. - С. 87-92.
8. Факторы риска формирования перинатального поражения ЦНС новорожденных у беременных с гематогенными тромбофилиями / Агаркова Т.А., Фадеева Н.И., Момот А.П., Сердюк Г.В. // Мать и Дитя в Кузбассе. - выпуск N 1. - Кемерово, 2010. - С. 3-6.
9. Влияние гепаринопрофилактики у беременных с гематогенными тромбофилиями на перинатальные исходы / Агаркова Т.А., Момот А.П., Ремнева О.В., Сердюк Г.В. // Труды III Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения». – Барнаул, 2010. – С. 92-97.
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АФС - антифосфолипидный синдром
ВД - вегетативная дисфункция
ДМ - допплерометрия
КТГ - кардиотахография
МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза
МУЗ - муниципальное учреждение здравоохранения
НГ - нефракционированный гепарин
НМГ - низкомолекулярные гепарины
ПН - плацентарная недостаточность
ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной
плаценты
РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы
СЗРП - синдром задержки развития плода
СОР - снижение относительного риска
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФПК - фетоплацентарный комплекс
PAI-I - ингибитор активатора плазминогена I типа
