Профилактика тромбоэмболических осложнений у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников
На правах рукописи
СТАВНИЧУК
Анна Владимировна
ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ
14.00.01-акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2009
Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции женщины ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова Росмедтехнологий».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук: Ирина Евгеньевна Корнеева
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Ксения Владиславовна КРАСНОПОЛЬСКАЯ
(МОНИИАГ)
доктор медицинских наук,
профессор Александр Давидович МАКАЦАРИЯ
(ММА им. И.М. Сеченова)
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится "___"_______200__ года, в ___ч. на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 при Федеральном государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова Росмедтехнологий» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий»
Автореферат разослан «____» ____________200__г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Е.А. КАЛИНина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Эффективное лечение бесплодия невозможно без использования ВРТ. Однако стимуляция функции яичников может быть сопряжена с развитием серьёзного осложнения - синдрома гиперстимуляции яичников, следствием которого могут выступать тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии [Burihan, E., 1993; Loret de Mola, J.R.,2000; Lok, I., 2004]. Частота тромбоэмболических осложнений при проведении программы ЭКО составляет 0,2% и возрастает до 10% при тяжелом течении СГЯ [Gerris, J., 2007]. Ятрогенный синдром возникает как следствие неконтролируемого ответа яичников на экзогенное введение гонадотропинов и всегда сопровождается нарушениями состава и свойств крови, которые могут явиться причиной хронического ДВС-синдрома и увеличивать риск тромботических осложнений. Частота развития тяжёлых форм СГЯ в циклах ВРТ колеблется от 0,2 до 9% [Гордеева, В.Л.,1999; Navot, D., 2001; Kol, S., 2003].
В литературе продолжает обсуждаться гипотеза о прямом негативном влиянии высоких концентраций половых стероидных гормонов на факторы свертывания, функциональную активность ферментных систем и их повреждающее действие на эндотелий сосудов. Нефизиологический уровень половых стероидных гормонов на фоне латентных недиагностированных форм наследственных тромбофилий, сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, изменяют тромбогенный потенциал крови, вызывая гиперкоагуляцию, нарушение микроциркуляции и способствуют микротромбообразованию, в том числе и в сосудистом бассейне малого таза, таким образом, снижая эффективность программ ВРТ и ухудшая исход индуцированных беременностей. Тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [Burihan, E., 1993; Stewart, J.A.,1997а; Lamon, D, 2000].
В настоящее время выявлены и описаны наследственные и иммунные формы тромбофилических состояний, обусловливающие высокий риск развития тромбозов, в числе которых мутация фактора V Лейдена, мутация протромбина G20210A, дефициты AT III, протеинов С, S и т.д. [Макацария, А.Д., 2002; Beller, J G., 2002; Ferrara, F., 2005; Ergas, D., 2006]. Однако, распространенность генетических дефектов системы гемостаза среди женщин с СГЯ на сегодняшний день не изучена. Исследования, касающиеся оценки вклада наследственных факторов в риск развития тромботических осложнений у женщин с тяжёлыми формами СГЯ немногочисленны [Dulitzky, M.,2002; McGowan, B.,2003; Fabregues, F., 2004]. Патогенетические механизмы развития СГЯ и формирования тромбофилического состояния при этом ятрогенном синдроме многофакторны и нуждаются в дальнейшем изучении. Антитромботическая профилактика является одним из направлений в комплексной терапии СГЯ. Однако литература, касающаяся обсуждения этих вопросов, практически отсутствует. Нерешёнными остаются проблемы диагностики нарушений системы гемостаза у этих больных. Практически нет данных, обосновывающих необходимость использования препаратов, снижающих тромботический риск, нет четких представлений об их эффективных дозах и длительности применения. Для ответа на поставленные вопросы проведено настоящее исследование.
Цель исследования: совершенствование методов профилактики тромбоэмболических осложнений при СГЯ путем патогенетического обоснования использования НМГ.
Задачи исследования:
- Изучить анамнестические и клинико-лабораторные данные, характеризующие состояние репродуктивной системы у женщин с СГЯ до начала лечения в программах ВРТ.
- Оценить особенности клинической картины и лабораторных показателей у этих больных на момент манифестации СГЯ и в процессе лечения.
- Изучить гемостазиологические параметры у пациенток с СГЯ и выделить факторы, влияющие на систему гемостаза.
- Провести комплексное лечение больных с использованием НМГ. Изучить динамику гемостазиологических показателей на фоне применения НМГ. Дать сравнительную оценку их клинической эффективности и безопасности.
- Изучить частоту наступления беременности и ее исходы у женщин с СГЯ. Провести сравнительный анализ оцениваемых показателей в зависимости от вида используемого НМГ.
- На основании полученных данных разработать алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с СГЯ.
Научная новизна
Изучено состояние системы гемостаза при СГЯ. Показано, что манифестация синдрома сопровождается достоверными изменениями всех оцениваемых гемостазиологических показателей с развитием текущего ДВС-синдрома.
Оценена частота наследственных тромбофилий у больных с СГЯ. Доказано повреждающее действие высокого уровня половых стероидных гормонов на коагуляционный потенциал крови. Охарактеризованы маркёры прогнозирования тяжести течения СГЯ.
Показано, что клиническая и лабораторная симптоматика СГЯ обусловлена повышением сосудистой проницаемости, и перераспределением жидкостных секторов в организме с формированием полисерозитов.
Показано, что патологическая активация системы гемостаза, в основе которой лежит текущий ДВС-синдром, предопределяет высокий риск тромботических осложнений, как на фоне манифестации синдрома, так и при его регрессии в 1 триместре беременности. Патогенетически обоснована необходимость использования в комплексной терапии СГЯ препаратов НМГ.
Проведён сравнительный анализ динамики показателей системы гемостаза в зависимости от использования различных НМГ. На основании полученных данных охарактеризованы критерии эффективности лечения и его оптимальные сроки. Изучена частота наступления беременности при СГЯ в зависимости от вида используемого НМГ. Оценены репродуктивные исходы.
Практическая значимость
Показано, что пациентки с СГЯ представляют группу высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Определены наиболее информативные показатели оценки системы гемостаза, критерии назначения и отмены НМГ.
Обоснована целесообразность использования лечебных доз НМГ в комплексной терапии при СГЯ. Даны конкретные рекомендации по индивидуальному подбору эффективной и безопасной лечебной дозы НМГ, а также динамике гемостазиологического мониторинга. Доказана одинаковая эффективность и переносимость всех используемых НМГ и отсутствие влияния вида НМГ на частоту наступления беременности.
Положения, выносимые на защиту:
1. СГЯ - это приобретённое тромбофилическое состояние с развитием текущего ДВС-синдрома, о чем свидетельствует повышение активности всех факторов свертывания, составляющих внешний и внутренний пути активации системы гемостаза. Патологические изменения коагуляционных параметров крови формируются на фоне суперфизиологических уровней половых стероидных гормонов, повреждающих эндотелий сосудов.
2. Особенности состояния системы гемостаза при СГЯ предопределяют высокий риск тромбоэмболических осложнений и обосновывают необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий препаратов НМГ, влияющих на все звенья гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное, коагуляционное и фибринолитическое).
3. Патологическая активация системы гемостаза сохраняется в течение первого месяца беременности, несмотря на регрессию клинико-лабораторных симптомов СГЯ, что обосновывает целесообразность использования НМГ до нормализации показателей тромбинемии, одним из которых является D-димер.
4. Препараты НМГ (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия) обладают одинаковой эффективностью в профилактике тромбоэмболических осложнений при СГЯ. Различий в динамике гемостазиологических показателей, побочных эффектах, частоте наступления беременности и ее исходах в зависимости от вида используемого НМГ не выявлено.
Реализация полученных результатов
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции женщины ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». Материалы диссертации представлены на XIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Москва, 2004; на ХIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007 г. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами.
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 24 апреля 2009 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 4 мая 2009г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 174 страницах компьютерного текста. Содержит 36 таблиц и 46 рисунков. Библиография включает 162 источника, в том числе 23 отечественных и 139 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 125 пациенток с СГЯ, поступивших в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий», составивших основную группу исследования. На момент вступления в программы ВРТ все женщины изучаемой группы были обследованы и не имели противопоказаний к предстоящему лечению в программе ЭКО и вынашиванию беременности.
Контрольную группу составили 30 фертильных женщин репродуктивного возраста, чьи лабораторные показатели были использованы в качестве нормативных для сравнения с аналогичными в основной группе.
Комплексное клинико-лабораторное обследование включало: общеклиническое обследование; УЗИ органов малого таза с оценкой диаметра яичников и органов брюшной полости с оценкой объема асцитической жидкости.
Для оценки показателей периферической крови использовали общий анализ крови с подсчетом количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и гематокрита. Исследование проводили на автоматическом гематологическом анализаторе «ABX Micros 60 OT 16» фирмы «ABX Diagnostics» (Франция) с использованием реактивов той же фирмы.
При биохимическом исследовании крови определяли уровни белка альбумина, АСТ, АЛТ, общего билирубина, ЩФ, креатинина, мочевины, электролитов на биохимическом анализаторе «Kone Ultra» (Финляндия) с применением стандартных программ и реактивов.
Исследование системы гемостаза включало определение ПВ, АЧТВ, ТВ, концентрации фибриногена, фактора Виллебранда, D-димера, активности АТIII и протеина С, анти-Xа активность низкомолекулярного гепарина. Исследование проводили на автоматическом анализаторе «STA Compact» (Diagnostica Stago, Франция) с использованием реагентов той же фирмы.
Определение генетического полиморфизма C677T гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR, G1691A в гене V фактора свёртывающей системы крови (FV Leiden), G20210A в гене протромбина, проводили методом ПЦР в реальном времени (Real-time PCR) с использованием диагностических наборов компании «ДНК-Технологии» (Россия).
Определение концентрации Е2, прогестерона и ХГ в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе «Cobas Core II» концерна «Hoffman La Roche» (Швейцария) с использованием тест-систем этой же фирмы.
Исследования выполняли на момент госпитализации в стационар, а также в процессе лечения. Динамический лабораторный мониторинг проводили до нормализации оцениваемых показателей. Лабораторные показатели, полученные на момент манифестации СГЯ, сравнивали с аналогичными у этих женщин, полученными в лютеиновую фазу цикла до вступления в программу ЭКО, а также с показателями контрольной группы.
Комплексное лечение, направленное на коррекцию симптомов СГЯ, и профилактику развития полиорганной недостаточности и тромботических осложнений проведено у всех 125 больных изучаемой группы. В процессе лечения решали следующие задачи: обеспечение адекватной гемодинамики путём устранения гиповолемии и гемоконцентрации; поддержание ОЦП путём снижения сосудистой проницаемости эндотелия, коррекция электролитных нарушений и гипопротеинемии; нормализация тромбогенного потенциала крови. Для решения поставленных задач использовали инфузионно-транфузионную терапию коллоидно-кристаллоидными препаратами и раствором альбумина. При необходимости проводили трансабдоминальный или трансвагинальный парацентез для эвакуации асцитической жидкости и обеспечения адекватного венозного возврата к сердцу. Инфузионно-транфузионную терапию прекращали при нормализации гемодинамических и биохимических показателей.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений в настоящем исследовании были использованы следующие НМГ: дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия. Побудительным мотивом оценить клиническую эффективность и безопасность использования каждого из вышеуказанных препаратов послужили представления о том, что, несмотря на общие свойства всех НМГ, каждый из них обладает различной молекулярной массой, а возможно и особенностями, присущими конкретной химической субстанции: в числе которых различная анти-Ха активность и вероятность возникновения кровотечения.
Для проведения сравнительного анализа эффективности используемых препаратов и частоты развития побочных реакций все 125 пациенток с СГЯ случайным образом были разделены на 3 подгруппы: 1 подгруппу составили 36 женщин (28,8%), у которых в комплексной терапии СГЯ использовали дальтепарин натрия; 2 подгруппу – 61 женщина (48,8%) применявших надропарин кальция; 3 подгруппу – 28 (22,4%) женщин, использовавших эноксапарин натрия. При подборе стартовой разовой дозы НМГ учитывали массу тела пациентки. Согласно общепринятым рекомендациям: для дальтепарина натрия эта доза составляла – 100-антиXa МЕ/кг, для надропарина кальция – 100- анти-Xa МЕ/кг, для эноксапарина натрия – 1мг/кг.
Лечебную разовую дозу НМГ титровали на основании анти-Ха-активности плазмы крови (табл.1).
Таблица 1
Шкала анти-Ха в плазме крови
| Препарат | Стандартная доза | Способ введения | Время забора крови на исследование | анти-Ха (МЕ/мл) |
| Дальтепарин натрия | 100 анти-Ха МЕ/кг/12 ч | п/к 2 р/д | На пике уровня: через 3 часа после инъекции | 0,5-1,0 |
| Надропарин кальция | 100 анти-Ха МЕ/кг/12 ч | п/к 2 р/д | На пике уровня: через 3 часа после инъекции | 0,5-1,0 |
| Эноксапарин натрия | 1 мг/кг/12 ч (100 МЕ/кг/12ч) | п/к 2 р/д | На пике уровня: через 3 часа после инъекции | 0,5-1,0 |
Разовую дозу препарата вводили дважды в сутки подкожно с интервалом в 12 часов. Кровь для исследования анти-Ха-активности плазмы забирали через 3 часа после введения НМГ. Длительность назначения НМГ определяли, руководствуясь показателями тромбинемии в плазме крови. В качестве маркёра тромбинемии в настоящем исследовании использовали уровень D-димера. Критерием отмены НМГ считали нормализацию уровня D-димера. Частота наступления беременности и ее исходы оценены у всех женщин изучаемой группы.
Статистическую обработку данных и статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows» версии 7.0 (фирма StatSoft Inc., США) и при помощи двувыборочного t-теста для выборок с различными дисперсиями, исходя из модели нормального распределения данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Возраст пациенток с СГЯ составлял в среднем 30,3±4,3 года, при средней продолжительности бесплодия 4,9±3,4 лет. Состояние соматического и гинекологического здоровья обследуемых женщин не отличалось от общей когорты пациенток с бесплодием. Регулярный ритм менструаций имели 68,8% из числа наблюдаемых женщин, олигоменорею на фоне ПКЯ - 38%, аменорею - 3,2%. Частота первичного бесплодия составила 56%, вторичного - 44%. Показаниями к проведению программы ЭКО у 64,8% пациенток послужило трубно - перитонеальное бесплодие, у 31,2% - поликистозные яичники, у - 17,6% наружный генитальный эндометриоз, у - 11,2% миома матки. Сочетание с мужским фактором бесплодия имели 37,6% женщин. Безрезультатные попытки добиться наступления беременности в программе ЭКО отмечены в анамнезе у 56% пациенток, при этом у 28,5% из них лечение осложнилось развитием СГЯ.
Клинические симптомы при манифестации СГЯ были обусловлены перераспределением жидкости в организме с ее массивным выходом в третье пространство и формированием асцита в 100% наблюдений, гидроторакса – в 64%. Поэтому, ведущими жалобами пациенток на момент госпитализации в стационар выступали гастроинтестинальные, в виде вздутия живота, увеличения его объёма, тошноты, рвоты. Одышка, слабость, головокружение, тахикардия (91,8±0,7 уд/мин) и артериальная гипотензия (среднее АД - 90±0,9/59,8±0,5 мм.рт.ст), свидетельствовали о гемодинамических нарушениях, следствием которых у 69,6% женщин являлась олигурия. Манифестация клинической симптоматики СГЯ происходила на фоне увеличенных яичников до 12,1±1,7 см в диаметре, структура которых по данным УЗИ была представлена множеством лютеиновых кист. У каждой четвертой (25,5%) из числа обследованных женщин на момент манифестации СГЯ была диагностирована биохимическая беременность.
Манифестация синдрома сопровождалась достоверным снижением уровней общего белка плазмы и альбумина до 59,9±0,63 г/л и 35,4±0,5 г/л соответственно, изменением функции печени, на что указывало повышение более чем в 2 раза уровней печёночных трансаминаз АСТ до 29,9±5,29, АЛТ – до 29,1±4,26 Ед/л, повышением уровня билирубина на 42% (до 12,5±0,7 мкмоль/л), изменением функции почек: повышением уровня креатинина и мочевины на 20% и 24,5% (67,6±1,34 мкмоль/л и 5,23±0,11 ммоль/л соответственно) – а также электролитным дисбалансом: снижением уровней натрия и хлора на 5,2% и 7,5% (133,7±0,3 и 100,6±0,2 ммоль/л) соответственно и повышением уровня калия на 46,9% (до 4,7±0,1 ммоль/л).
Поскольку настоящее исследование посвящено профилактике тромботических осложнений, мы уделяли особое внимание оценке жалоб, позволяющих заподозрить высокий риск развития тромбоза. Клиницисты, столкнувшиеся с тромбозами сосудов головного мозга у данного континента больных, подчеркивают, что головная боль, рассеянность внимания могут служить не только признаками сниженного артериального давления и гиповолемии, но и симптомами нарушения кровообращения в сосудах головного мозга [Gerris,J.,2007]. В нашем исследовании жалобы на головокружение предъявляли 51,2% женщин, на рассеянность внимания и головную боль - 29,6%, одна пациентка (0,8%) жаловалась на боли в области шеи, однако, в процессе обследования и динамического наблюдения никаких признаков тромбоза выявлено не было.
Известно, что в возникновении тромбозов при СГЯ важную роль играет гиперкоагуляция и гемоконцентрация; кроме того, существенный вклад вносят высокие концентрации половых стероидных гормонов и наследственные тромбофилии.
Доказано, что гемоконцентрация - есть следствие повышенной сосудистой проницаемости [Rogolino, A., 2003; Tang, O.S., 2000]. При этом показатель гематокрита достаточно точно отражает степень «сосудистой утечки» и тяжесть СГЯ. Согласно общепринятым взглядам, значение гематокрита > 45% указывает на развитие выраженной гемоконцентрации, а уровень > 55% - на потенциальную угрозу развития тромбоза. Риск тромбоза возрастает также при лейкоцитозе > 22 х103/мм3, тромбоцитозе > 350 х 103 /мм3 [Delvigne, A. and Rozenberg, S., 2003]. По нашим данным, период манифестации СГЯ сопровождался достоверным увеличением уровня гематокрита до 46,4±0,5%, лейкоцитов до 14,1±0,7х103/мм3, тромбоцитов - до 344,5±7,7х103/мм3, что достоверно превышало исходные значения у этих женщин на момент вступления в программу и позволяло предположить у них высокий риск развития тромбозов.
Оценка коагуляционнного потенциала крови на момент манифестации синдрома свидетельствовала о достоверном изменении всех исследуемых параметров в виде выраженной гиперкоагуляции и развития синдрома ДВС. (табл.2).
Таблица 2
Гемостазиограмма (M±m)
| Оцениваемые показатели | Контрольная группа (n=30) | Основная группа (n=125) | |
| Вступление в программу ЭКО | Манифестация СГЯ | ||
| ПВ, % | 95,9±1,7 | 97,3±1,2 | 92,2±1,09* |
| АЧТВ, сек. | 36,6±0,5 | 35,8±0,9 | 28,5±0,3*# |
| ТВ, сек | 16,0±0,2 | 16,7±2,0 | 13,6±0,1*# |
| Фибриноген, мг/дл | 293,8±6,7 | 274,5±13,1 | 514,8±10,2*# |
| Фактор Виллебранда, % | 107,0±2,7 | 101,8±18,7 | 218,5±16,9*# |
| D-димер, мкг/дл | 0,22±0,02 | 0,33±0,18 | 3,5±0,1*# |
| АТ III,% | 104,4±1,8 | 106,9±1,1 | 88,8±2,1*# |
| Протеин C,% | 104,0±2,8 | 96,8±1,4 | 95,4±4,4# |
* - р<0,05 – по сравнению с днем вступления в программу ЭКО
#- р<0,05- по сравнению с показателями контрольной группы
Обоснованием заключения о развитии текущего синдрома ДВС у данного контингента больных послужил, уровень D-димера, характеризующий внутрисосудистое тромбообразование, средние значения которого на 960% превышали исходный показатель. Концентрация ФВ - маркёра повреждения эндотелия возросла на 114,6%, концентрация фибриногена, отражающего особенности системного воспалительного ответа и, в определённой степени, склонность тромбоцитов к агрегации увеличилась на 75,2%. Отмечено достоверное укорочение ПВ, АПТВ, ТВ. Повышение тромбогенного потенциала сопровождалось достоверным снижением уровня физиологического антикоагулянта АТ III на 16,9% при неизмененных показателях протеина С.
Результаты проведенного исследования показали, что при СГЯ достоверно изменяется состав и свойства крови; присутствуют патологические изменения кровеносных сосудов, нарушен ток крови. Изменение состава и свойств крови подтверждено достоверными изменениям всех оцениваемых параметров гемостазиограммы, наиболее информативными из которых явились уровни фибриногена, D-димера, ФВ, АТ III. Повышение коагуляционного потенциала крови происходило на фоне гемоконцентрации, лабораторными подтверждениями которой выступали высокие значения гематокрита, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Нами прослежена коррелятивная зависимость между уровнем фибриногена и лейкоцитозом на момент манифестации и 12 сутки лечения у всех пациенток с СГЯ (r=0,30; r=0,43 соответственно). Полученные данные, отражают мнение ряда авторов, что повышение количества лейкоцитов при СГЯ может быть обусловлено не только гемоконцентрацией, но и выраженностью системной воспалительной реакции, маркёром которой и является лейкоцитоз [Dhabhar, F. 1996; Delvigne, A, 2003]. Также на момент манифестации синдрома мы проследили корреляционную зависимость между уровнем ФВ и гематокритом (r=0,42) у пациенток с СГЯ. К 12 суткам лечения эта зависимость сохранялась у беременных женщин (r=0,49), что вполне объяснимо сохранением повышенной сосудистой проницаемости на фоне высоких уровней половых стероидных гормонов, поддерживающих наступление и течение беременности.
Патология кровеносных сосудов при СГЯ представляла собой генерализованное повреждение эндотелия, лабораторным маркёром которого выступал ФВ. Нарушение тока крови возникало за счет гемоконцентрации и стаза крови в мелких сосудах, а также в результате формирования полисерозитов и механического сдавления жидкостью части сосудистого русла. Эти патологические изменения сопровождались высокой концентрацией половых стероидных гормонов в плазме крови (Е2 -23137,1±2378,8 пмоль/л, прогестерона - 1063,7±358,3 нмоль/л). Нами прослежена коррелятивная зависимость между значениями Е2 и выраженностью изменений параметров системы гемостаза: D-димером, ФВ, фибриногеном (r=0,32; 0,34; 0,31 соответственно).
Однако, для реализации тромбоза необходимы фоновые факторы. Предполагают, что тромбофилия запускает развитие СГЯ. По данным [M.Dulitzky и соавт.,2002] у 85% пациенток с тяжелым СГЯ обнаружен один и более положительных маркеров тромбофилии. Из числа этих женщин тромбозы развились в 40% случаев при наличии двух и более оцениваемых маркеров. В настоящем исследовании мы смогли изучить частоту носительства мутации MTHFR C677T, фактора V Лейдена и протромбина G 20210A у 47 из 125 наблюдаемых женщин и выявили носительство только одной гетерозиготной мутации MTHFR C677T у 87,2% больных. Поэтому ввиду малого количества исследований нам сложно оценить вклад этого фактора в риск реализации тромбоза у женщин, включенных в данное исследование.
На момент начала лечения у 74,4% женщин с СГЯ беременность еще не подтвердилась, а у 25,6% - биохимическая беременность уже была диагностирована. В процессе лечения беременность наступила еще у 41,9% пациенток. Различная динамика показателей гемостазиограммы у женщин с состоявшейся и несостоявшейся беременностью на фоне СГЯ заставила нас проанализировать эти показатели раздельно (табл.3-6).
Так, восстановление коагуляционного потенциала крови у беременных начиналось с достоверного изменения показателя ТВ и протеина С на 4-8 сутки лечения. В последующем на 12 сутки увеличивались значения ТВ и АТ III, после чего к 16 суткам достоверно снижался D-димер, однако его возврат к нормативному значению прослеживался не ранее 30-х суток от начала манифестации СГЯ.
У женщин с несостоявшейся беременностью система гемостаза восстанавливалась в том же порядке, только значительно быстрее - в течение 12-16 дней. Нормализация всех оцениваемых гемостазиологических параметров, или их так называемый «обвал», предшествовали наступлению менструации. Концентрации фибриногена и ФВ достигали нормальных значений только к концу 1 триместра беременности. Анализируя динамику показателей гемостазиограммы в зависимости от факта наступления беременности, мы изучили коррелятивную зависимость между наиболее изменяемыми параметрами и половыми стероидными гормонами. Известно, что беременность, возникшая на фоне СГЯ, поддерживает суперфизиологические уровни Е2 и прогестерона в плазме крови, вносящие свой вклад в состояние системы гемостаза. Изучение динамики D-димера продемонстрировало четкую взаимосвязь между значениями этого показателя и фактом наступления беременности. Положительная коррелятивная зависимость у беременных прослежена на момент манифестации синдрома и 12 сутки лечения (r=0,32; 0,31 соответственно). Аналогичная зависимость выявлена и в отношении ФВ (r=0,34; 0,55 соответственно).
Изучение динамики ФВ при СГЯ продемонстрировало его медленное снижение в циклах с наступившей беременностью - только к середине 1 триместра. Объяснением этого феномена могут служить общепринятые взгляды на механизм инвазии трофобласта, согласно которым нарушение целостности эндотелия с обнажением коллагеновых субэндотелиальных структур, поддерживает длительное повышение ФВ.
Таблица 3
Концентрация фибриногена (мг/дл) у пациенток с СГЯ в процессе лечения
| Подгруппа | Вступление в программу ЭКО | Манифеста-ция | 4 сутки лечения | 8 сутки лечения | 12 сутки лечения | 16 сутки лечения | 35 сутки лечения | |
| 1 | 274,5±13,1 | 514,8±10,2 | Б | 556,8±20,5 | 572,8±24,7* | 500,9±40,3 | 509,2±30,0 | 397,0±18,7* |
| Н | 524,7±23,5 | 475,±31,4 ** | 371,9±11,6*,** | 332,3±9,6*,** | - | |||
| 2 | 274,5±13,1 | 514,8±10,2 | Б | 508,7±18,6 | 500,1±19,1 | 550,0±31,2 | 519,1±19,7 | 400,1±19,6* |
| Н | 490,0±14,1 | 437,9±17,6*,** | 392,4±43,0*, ** | 340,1±22,5*, ** | - | |||
| 3 | 274,5±13,1 | 514,8±10,2 | Б | 568,9±20,9* | 522,1±22,3 | 591,9±41,1* | 563,1±40,1 | 400,2±44,3* |
| Н | 472,3±20,0** | 464,4±32,4 ** | 408,2±58,7*,** | 400,0±35,7*,** | - |
Таблица 4
Концентрация D-димера (мкг/мл) у пациенток с СГЯ в процессе лечения
| Подгруппа | Вступление в программу ЭКО | Манифеста-ция | 4 сутки лечения | 8 сутки лечения | 12 сутки лечения | 16 сутки лечения | 35 сутки лечения | |
| 1 | 0,33±0,18 | 3,5±0,1 | Б | 4,7±0,5* | 4,0±0,3* | 3,9±0,7* | 4,1±0,6* | 0,8±0,5* |
| Н | 3,6±0,4** | 3,5±0,5** | 2,0±0,4*,** | 1,9±1,9*,** | - | |||
| 2 | 0,33±0,18 | 3,5±0,1 | Б | 4,5±0,4* | 3,7±0,3* | 3,1±0,3* | 2,7±0,3* | 0,8±0,6* |
| Н | 4,3±0,4* | 3,2±0,5*,** | 1,8±0,5*,** | 1,7±0,6*,** | ||||
| 3 | 0,33±0,18 | 3,5±0,1 | Б | 4,7±0,6* | 4,3±0,3* | 4,4±0,8* | 2,9±0,7* | 0,8±0,2* |
| Н | 4,6±0,4* | 3,4±0,6** | 2,4±0,5*,** | 0,7±0,3*,** | - |
Где Б - беременные, Н – небеременные;
* -р<0,05 – по сравнению с днем манифестации СГЯ
**- р<0,05 -сравнение беременных с небеременными
Таблица 5
Уровень фактора Виллебранда (%) у пациенток с СГЯ в процессе лечения
| Подгруппа | Вступление в программу ЭКО | Манифестация | 4 сутки лечения | 8 сутки лечения | 12 сутки лечения | 16 сутки лечения | 35 сутки лечения | |
| 1 | 101,8±18,7 | 218,5±16,9 | Б | 311,8±32,8* | 363,0±36,9* | 382,0±132,0* | 301,5±89,5* | 188±36,8* |
| Н | 280,9±32,1* | 268,8±46,1* | 130±28,2*,** | - | - | |||
| 2 | 101,8±18,7 | 218,5±16,9 | Б | 257,8±22,6* | 244,9±32,9* | 301,0±43,8* | 270,0±48,4* | 185,0±35,0* |
| Н | 195,5±19,4*,** | 144,8±27,0*,** | 141,5±46,5*,** | - | - | |||
| 3 | 101,8±18,7 | 218,5±16,9 | Б | 252,6±34,5* | 234,3±22,3 | 258,0±21,7* | 175,5±10,5* | 150,1±8,1* |
| Н | 151,7±13,8*,** | 126,5±10,5*,** | 124,5±11,5*,** | - | - |
Таблица 6
Уровень АТ III (%) у пациенток с СГЯ в процессе лечения
| Подгруппа | Вступление в программу ЭКО | Манифеста ция | 4 сутки лечения | 8 сутки лечения | 12 сутки лечения | 16 сутки лечения | 35 сутки лечения | |
| 1 | 106,9±1,1 | 88,8±2,1 | Б | 85,9±2,1 | 93,0±3,2 | 94,8±3,3 | 94,5±5,0 | 94,7±7,4 |
| Н | 89,8±1,5 | 100,1±3,1* | 98,9±3,6* | 100,7±4,8*,** | ||||
| 2 | 106,9±1,1 | 88,8±2,1 | Б | 92,0±1,9 | 97,7±2,4* | 98,7±2,5* | 107,7±2,7* | 112,0±6,2* |
| Н | 92,0±2,2 | 100,5±2,7* | 103,1±4,1* | 108,8±1,2* | - | |||
| 3 | 106,9±1,1 | 88,8±2,1 | Б | 92,0±3,9 | 92,1±3,9 | 99,8±3,7* | 95,2±5,7* | 108,2±4,9* |
| Н | 91,1±2,0 | 98,2±3,1* | 100,0±5,1* | 110,0±8,3*,** | - |
Где Б - беременные, Н – небеременные;
* -р<0,05 – по сравнению с днем манифестации СГЯ
**- р<0,05 -сравнение беременных с небеременными
Эти данные отражают сложные и мало изученные патофизиологические аспекты СГЯ, одним из которых выступает воздействие различных повреждающих факторов на эндотелий сосудистой стенки. К числу подобных факторов относят и патологически высокий уровень половых стероидных гормонов. Отражением этого постулата явились наши собственные клинические наблюдения, согласно которым у женщин с несостоявшейся беременностью уровень ФВ снижался параллельно с уменьшением концентрации Е2 и прогестерона.
Фибриноген относится к белкам воспаления «острой фазы» и определяет в значительной степени вязкость крови и плазмы, а также интенсивность агрегации тромбоцитов. Гиперфибриногенемия, являющаяся маркером явного или латентно текущего воспалительного процесса, сама по себе также может выступать отдельным фактором высокого тромбогенного риска [Баркаган З.С,2001; Макацария, А.Д.,2003]. В нашем исследовании была прослежена коррелятивная зависимость между значениями Е2 и фибриногена при манифестации СГЯ и 12 сутки лечения (r=0,31; r=0,29 соответственно), что указывает на высокий риск возможности развития тромботических осложнений.
Дефицит АТ III является наиболее «тромбогенным» среди генетических дефектов гемостаза. Частота дефицита АТ III в общей популяции колеблется от 0,02 до 0,17%. Риск развития ВТЭ у беременных с дефицитом АТ III, не получающих антикоагулянтную терапию, составляет почти 50% [Макацария, А.Д.,2002]. По данным литературы, даже кратковременное снижение активности АТ III на фоне изменений в системе гемостаза приводит к дополнительному риску развития тромбоза у пациенток с СГЯ [Kligman, I. 1995; Moutos, D. 1997]. Учитывая, что повышенное потребление АТ III наблюдают при связывании активированных факторов свертывания при ДВС-синдроме и развившемся тромбозе, многие авторы считают, что кратковременное снижение активности АТ III связано с его усиленным потреблением на фоне гиперкоагуляции [Kligman, I. 1995; Lamon, D. 2000; Ludwig, M. 2000]. Снижение активности АТ III при СГЯ может возникать за счет массивного асцита, вследствие перемещения АТ III в «третье» пространство вместе с альбумином, т.к. они имеют сходную молекулярную массу[Kligman, I. 1995; Vlahos, N. 2006].
В нашем исследовании наибольшее снижение уровня АТ III до среднего значения 88,8±2,1% мы наблюдали при манифестации СГЯ (р<0,05). На этот момент мы выявили слабую отрицательную корреляционную зависимость между концентрацией АТ III и Е2 (r=-0,2132), положительную корреляционную зависимость между АТ III и содержанием белка (r=0,32) и отрицательную - между уровнем АТ III и ФВ (r=-0,32). Анализируя эти данные, можно предположить, что одной из причин снижения уровня АТ III может являться повреждение сосудистого эндотелия, возникающее на фоне высокой концентрации Е2, где о выраженности «эндотелиоза» позволяет судить концентрация ФВ. Повышение сосудистой проницаемости неизбежно сопровождается снижением уровня белка.
Мы изучили переносимость каждого НМГ. Побочные явления в виде кожного зуда отмечены у 3,2% женщин: у 1 пациентки при использовании дальтепарина натрия, у 2-х – при использовании надропарина кальция, у 1-ой - на фоне эноксапарина натрия. Геморрагических осложнений, связанных с назначением НМГ, отмечено не было.
Длительность назначения НМГ в подгруппах не различалась, однако у беременных, перенесших СГЯ, она оказалась в 2 раза больше (почти 30 дней) и составила: при применении дальтепарина натрия 19,1±3,3 дней у небеременных и 31,5±9,1 дней у беременных; при использовании надропарина кальция – 16,6±4,3 дней у небеременных и 33,2±8,4 дня у беременных; при назначении эноксапарина натрия – 17,4±4,1 дня у небеременных и 31,3±5,2 у беременных женщин. Среднее количество дней пребывания в условиях стационара составило 12,1±1,6 дней, среднее количество дней лечения, включая амбулаторное в циклах с наступившим зачатием - 32,0±7,1 день при неэффективной программе ЭКО - 17,7±1,2 день.
Беременность наступила у 71 (56,8%) из 125 женщин с СГЯ. Мы не выявили различий в частоте наступления беременности в зависимости от вида используемого НМГ (табл.7).
Таблица 7
Частота наступления беременности у 125 женщин с СГЯ
| Пациентки | 1 подгруппа Дальтепарин натрия N=36 | 2 подгруппа Надропарин кальция N=61 | 3 подгруппа Эноксапарин натрия N=28 | |||
| Абс. число | % | Абс. число | % | Абс. число | % | |
| Беременные, из них: | 19 | 52,8 | 36 | 59,0 | 16 | 57,1 |
| Одноплодные | 13 | 68,4 | 26 | 72,2 | 9 | 56,2 |
| Многоплодные | 6 | 31,6 | 10 | 27,8 | 7 | 43,8 |
Из числа наступивших беременностей: одноплодная диагностирована в 67,6% случаев, многоплодная – в 32,4%. Своевременными родами завершились 36,6% беременностей, преждевременными родами - 35,2%. Частота плодовых потерь составила 28,2% и не зависела от вида использованного НМГ.
Результаты проведённого исследования позволили разработать алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений при СГЯ (рис.1).
Рис. 1. Алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений при СГЯ
ВЫВОДЫ
- Состояние репродуктивной системы у женщин с развившимся СГЯ не имеет характерных особенностей, отличающих их от общей когорты пациенток с бесплодием: в 64,8% наблюдений причиной отсутствия беременности являлся трубно-перитонеальный фактор, в 31,2% - поликистозные яичники, в - 17,6% наружный генитальный эндометриоз, в - 11,2% миома матки. Сочетание с мужским фактором бесплодия имели 37,6% женщин.
- Клиническая симптоматика СГЯ формируется на фоне чрезмерно высокого уровня половых стероидных гормонов (Е2 - 23137,1±2378,8 пмоль/л, прогестерона - 1063,7±358,3 нмоль/л), обусловлена повышением сосудистой проницаемости и перераспределением жидкостных секторов в организме с формированием асцита у 100% пациенток и гидроторакса – у 64%. Гемоконцентрация и гемодинамические нарушения у всех больных сопровождают развитие СГЯ. Носительство гетерозиготной мутации гена MTHFR C677T выявлено у 87,2% женщин из числа обследованных.
- Манифестация СГЯ характеризуется достоверными изменениями всех оцениваемых гемостазиологических показателей: увеличением концентрации D-димера – маркёра внутрисосудистого тромбообразования на 960%, повышением концентрации фактора Виллебранда – маркёра повреждения эндотелия – на 114%, повышением уровня фибриногена, отражающего особенности системного воспалительного ответа - на 87,5%, снижением уровня АТ III – основного физиологического антикоагулянта на 16,9%, укорочением ПВ, АЧТВ, ТВ. Концентрация фактора Виллебранда при манифестации СГЯ отражает выраженность повреждения эндотелия сосудов и степень сосудистой проницаемости, на что указывает положительный коэффициент корреляции (r=0,42) между значениями этого показателя и гематокритом у всех наблюдаемых женщин.
- Патологическая активация системы гемостаза, в основе которой лежит текущий ДВС-синдром, предопределяет высокий риск тромботических осложнений и обосновывает необходимость использования в комплексной терапии СГЯ препаратов НМГ. Сохраняющийся высокий уровень половых стероидных гормонов у женщин c наступившей беременностью препятствует восстановлению коагуляционного потенциала крови, на что указывает положительная коррелятивная зависимость между значениями D-димера, фактором Виллебранда и концентрацией половых стероидных гормонов на момент манифестации синдрома и в процессе лечения.
- Восстановление коагуляционного потенциала крови на фоне проводимого лечения при состоявшейся беременности начинается не ранее 4 суток наблюдения и продолжается в среднем 32,0±7,1 дня, что обосновывает целесообразность применения НМГ до нормализации оцениваемых параметров гемостазиограммы, важнейшим из которых является уровень D-димера. При несостоявшейся беременности наступлению менструации предшествует нормализация всех оцениваемых гемостазиологических показателей.
- Сравнительный анализ динамики показателей системы гемостаза в зависимости от использования различных НМГ не выявил достоверных различий в лечебном воздействии этих препаратов. Частота побочных явлений в виде кожного зуда составила 3,2% и не зависела от вида НМГ.
- Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациенток с тяжёлым течением СГЯ заключается в коррекции гемоконцентрации и нарушений системы гемостаза путем проведения инфузионной терапии и назначения НМГ до нормализации лабораторных показателей.
- Проведение комплексной индивидуально подобранной терапии СГЯ в зависимости от данных клинико-лабораторного мониторинга позволяет добиться наступления беременности у 56,8% женщин, из них: - у 67,6% одноплодной, у 32,4% - многоплодной. Своевременными родами завершились 36,6% беременностей, преждевременными родами - 35,2%. Частота плодовых репродуктивных потерь составила - 28,2%. Различий в частоте наступления беременности и ее исходах в зависимости от вида используемого НМГ не выявлено.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Пациентки с СГЯ представляют группу высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Наиболее информативными лабораторными показателями, позволяющими оценить состояние системы гемостаза, являются концентрации D-димера, фибриногена, АТ III. Уровень D-димера отражает интенсивность внутрисосудистого тромбообразования, уровень фибриногена - выраженность системной воспалительной реакции, уровень АТ III - интенсивность потребления основного физиологического антикоагулянта.
- Фактор Виллебранда - маркёр интенсивности повреждения эндотелия сосудов, повышен у всех больных с СГЯ. Уровень этого фактора напрямую связан с выраженностью сосудистой проницаемости – ведущим патофизиологическим компонентом развития синдрома. Повышение концентрации фактора Виллебранда в 2 раза и более по сравнению с нормативными значениями позволяет прогнозировать длительное и тяжёлое течение СГЯ.
- Показанием для назначения НМГ у всех женщин с СГЯ является повышение концентрации D-димера в плазме крови, которое обычно сопровождается повышением уровня фибриногена и снижением концентрации АТ III.
- Эффективную и безопасную лечебную дозу НМГ подбирают индивидуально, руководствуясь массой тела пациентки и уровнем анти –Ха –фактора активности плазмы крови, определённым через 3 часа после инъекции препарата и соответствующим моменту максимальной активности НМГ. Уровень анти –Ха –фактора активности плазмы – это концентрация НМГ в плазме крови. Для каждой разовой дозы любого из НМГ существует диапазон его эффективной и безопасной концентрации, при этом под безопасностью подразумевают минимальную вероятность кровотечения. Шкала для подбора терапевтической дозы НМГ представлена в таблице 1, при этом наиболее эффективной будет доза препарата, удерживаемая в верхнем диапазоне терапевтической концентрации. Стартовая разовая доза для дальтепарина натрия составляет 100-антиXa МЕ/кг, для надропарина кальция – 100 анти-Xa МЕ/кг, для эноксапарина натрия – 1мг/кг. Разовую дозу препарата вводят дважды в сутки подкожно с интервалом в 12 часов. Лечебную разовую дозу НМГ титруют на основании анти-Ха-активности плазмы крови.
- При манифестации СГЯ и подборе эффективной лечебной дозы гемостазиологический мониторинг осуществляют не менее двух раз в неделю, при регрессе симптомов - 1 раз в неделю или в 10 дней.
- Длительность терапии НМГ определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней. В циклах с несостоявшейся беременностью все показатели гемостазиограммы возвращаются к исходным значениям перед наступлением менструации, что не превышает 2-х недель.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Использование низкомолекулярных гепаринов у больных с синдромом гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, Н.Д. Фанченко, А.В. Иванова, Т.Ю. Иванец // Материалы ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2004.- С. 533.
- Корнеева, И.Е. СГЯ: что является восстановительным лечением?/ И.Е.Корнеева, А.В. Иванова, Д.П. Камилова // Восстановительные медицинские и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.- Волгоград.- 2004.- С.78.
- Корнеева, И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение / И.Е.Корнеева, А.В. Иванова, Н.В. Баркалина // Проблемы репродукции. – М.- 2004.- Том 10. -№ 1.- С. 43-50.
- Определение фактора Виллебранда с целью прогнозирования тяжести синдрома гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, Н.Д. Фанченко, Т.Ю. Иванец, А.В. Иванова // Материалы XIV международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». – М.- 2004.- С.93-94.
- Синдром гиперстимуляции яичников/ И.Е.Корнеева, Е.А. Калинина, Д.П. Камилова, А.В. Иванова // Практическое руководство. – М.- 2004.- 56 с.
- Фактор Виллебранда - маркер повреждения эндотелия сосудов при синдроме гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, Н.Д. Фанченко, А.В. Иванова, Т.Ю. Иванец // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». – М.- 2004.- С. 381.
- Динамика изменения гемостазиологических показателей на фоне применения эноксапарина у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, Н.Д. Фанченко, Т.Ю. Иванец, А.В. Ставничук // Материалы ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2007.- С. 319.
- Ставничук, А.В. «Обоснование применения ручки- инжектора Пурегон Пэн при лечении бесплодия». Мини-ревью./ А.В. Ставничук // Проблемы репродукции.- М.- 2007.- Том 13.- №2.- С.19-21.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
| АД | Артериальное давление |
| АЛТ | Аланинаминотрансфераза |
| АСТ | Аспартатаминотрансфераза |
| АТ III | Антитромбин III |
| АЧТВ | Активированное частичное тромбопластиновое время |
| ВРТ | Вспомогательные репродуктивные технологии |
| ДВС | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание |
| Е2 | Эстрадиол |
| НМГ | Низкомолекулярный гепарин |
| ПВ | Протромбиновое время |
| ПКЯ | Поликистозные яичники |
| ПЭ | Перенос эмбрионов в полость матки |
| РДВС | Респираторный дисстресс синдром взрослых |
| СГЯ | Синдром гиперстимуляции яичников |
| ТВ | Тромбиновое время |
| ФВ | Фактор Виллебранда |
| ЭКО | Экстракорпоральное оплодотворение |
| MTHFR | Метилтетрагидрофолатредуктаза |
