Роль глутоксима в химиотерапевтическом и хирургическом лечении рака молочной железы
На правах рукописи
ШЕМЕРОВСКИЙ
Александр Константинович
РОЛЬ ГЛУТОКСИМА В ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ И ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2013
Работа выполнена на кафедре онкологии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова» Минздрава России.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Георгий Моисеевич Манихас
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, руководитель научной группы «Хрономедицина» ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Минздрава России Михаил Аркадьевич Бланк
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России Эльдар Эскендерович Топузов
Ведущее научное учреждение: Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.
Защита состоится «18» декабря 2013 г. в 12.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.116.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России по адресу: 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70, зал заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России.
Автореферат разослан " " 2013 года
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор Виктор Федорович Мус
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Рак молочной железы (РМЖ) - самая распространенная женская онкологическая патология, составляющая более 20% от всех видов онкологических заболеваний женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010; Elhabbash M., Alwindi A.A., 2005; Altekruse S.F. et al., 2010; Autier P. et al., 2010). Ежегодно в мире диагностируется более миллиона вновь выявленных случаев этого заболевания. Наиболее часто РМЖ диагностируют у сравнительно молодых, трудоспособного возраста, женщин - от 40 до 59 лет. В этой возрастной группе он является и наиболее распространенной причиной смерти. В России в настоящее время ежегодно более 52 тыс. женщин заболевают РМЖ и более 22 тыс. женщин погибают от него. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., 2009; Поддубная И.В., Карселадзе Д.А., 2010; Мерабишвили В.М., 2011, 2012).
Успехи, достигнутые в лечении начальных стадий РМЖ, обусловлены не только ранней диагностикой, но и применением комплексных подходов к лечению, основными из которых являются хирургический метод, лучевая терапия и лекарственная терапия, включающая в себя химиотерапевтическое лечение, а также гормональную и таргетную терапии.
В нашей работе мы изучали 2 наиболее часто используемых метода лечения РМЖ – хирургический и химиотерапевтический.
Для раннего РМЖ хирургический метод по-прежнему является основным, необходимым и весьма эффективным этапом, однако в жизни онкологических больных при любой локализации злокачественного процесса период хирургического лечения нередко становится критическим. При всей его необходимости и полезности, хирургическое вмешательство несет ряд серьезных угроз, которые нельзя не учитывать. К их числу относятся собственно операционная травма и вызываемый ею физиологический и психологический стресс, некоторые способы анестезии, боль в послеоперационном периоде и побочные эффекты обезболивающих препаратов, а также послеоперационные осложнения.
Учитывая то, что РМЖ любой стадии может оказаться системным заболеванием, сопровождающимся скрытой диссеминацией опухолевых клеток (Sakorafas G.H., Safioleas M., 2010; Zurrida S. et al., 2011; Rostas J.W., Dyess D.L., 2012), роль адъювантной системной химио- и/или гормонотерапии, как методов влияния на отдаленные метастазы, трудно переоценить. В настоящее время химиотерапия применяется как один из основных методов терапии больных с диссеминированными и местно-распространенными формами рака молочной железы. В последние годы преимущество комбинированных схем лечения по сравнению с монотерапией в онкологии является общепризнанным (Переводчикова Н.И., 2005; Бланк М.А., 2007; Gonzalez-Angulo A.M. et al., 2007; Cardoso F., 2009; Amin K.A. et al., 2012), что, однако, ассоциировано с большим количеством побочных эффектов. Во многих случаях в процессе проведения лечения дозы противоопухолевых препаратов приходится снижать и даже полностью отказываться от их применения, поскольку, наряду с опухолевыми клетками, мишенями химиотерапевтических препаратов становятся здоровые органы и ткани. Изучению побочных эффектов химиотерапии, в том числе лимитирующих, и возможностей их купирования посвящено множество работ отечественных и зарубежных специалистов (Лобанова Л.Н., 2007; Феденко А.А., 2007; Селихова Ю.Б., 2008; Бланк М.А., 2010; Сивак Л.А. и соавт., 2012; Hassett M.J. et al., 2006; Larson R.A., 2007; Bird B.R., S.M.Swain, 2008; Sadasivan R., 2010; Azim H.A.Jr. et al., 2011).
Поэтому поиск и внедрение в клиническую практику препаратов, обладающих выраженными цитопротекторными свойствами, но не снижающих эффективности проводимой химиотерапии, а также иммуномодуляторов, способных повышать репаративные свойства организма в послеоперационном периоде, является вполне актуальным.
Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных раком молочной железы путём повышения эффективности и переносимости химиотерапевтического и хирургического этапов лечения с помощью препарата глутоксим.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Оценить влияние глутоксима на переносимость лечебной химиотерапии по схеме FAC по сравнению с контрольной группой.
2. Изучить влияние химиотерапии в комплексе с глутоксимом на качество жизни больных раком молочной железы.
3. Оценить влияние глутоксима на процессы репарации в ближайшем послеоперационном периоде у больных РМЖ после радикального хирургического лечения.
Научная новизна. Впервые исследована клиническая эффективность применения препарата глутоксим при проведении химиотерапевтического лечения по схеме FAC у больных РМЖ. В работе было установлено, что глутоксим проявляет цитопротекторный эффект, распространяющийся на нормальные клетки различного гистогенеза и таким образом, способен снижать выраженность гематологических, гепатологических и гастроинтестинальных побочных эффектов указанной схемы, не снижая её эффективности.
Впервые доказано, что использование препарата глутоксим в ближайшем послеоперационном периоде у больных, перенесших радикальную операцию по поводу РМЖ, достоверно уменьшает количество осложнений и способствует укорочению послеоперационного периода.
На основании результатов данного исследования предложен алгоритм включения препарата глутоксим в схемы химиотерапевтического и хирургического лечения больных раком молочной железы.
Практическая значимость. Разработаны рекомендации по включению препарата в схему химиотерапевтического лечения и применению глутоксима у пациентов, перенесших хирургическое лечение РМЖ. Эти рекомендации приняты к использованию в химиотерапевтическом и маммологическом отделениях Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Препарат глутоксим является цитопротектором здоровых клеток широкого спектра действия, оказывающим положительное воздействие на продолжительность и выраженность гематологических, гепатологических и гастроинтестинальных побочных эффектов при проведении химиотерапии по схеме FAC у больных РМЖ.
2. Добавление препарата в химиотерапевтическую схему FAC привело к формированию отчетливой тенденции к повышению эффективности лечения и одногодичной выживаемости.
3. Применение препарата глутоксим при проведении химиотерапии по схеме FAC достоверно улучшает качество жизни пациентов (р<0,001).
4. Использование препарата глутоксим в ближайшем послеоперационном периоде у больных раком молочной железы, перенесших радикальное хирургическое лечение, достоверно (р<0,001) уменьшает длительность послеоперационного периода.
Личный вклад автора. Автором лично выполнен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме. Автором лично проведено лечение всех больных, участвовавших как в химиотерапевтическом, так и в хирургическом этапах исследования, отслежены ближайшие и отдаленные результаты лечения, проведена статистическая обработка полученных результатов.
Апробация работы. Результаты работы обсуждались на 7 конгрессах и конференциях, в том числе на IV Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения молочной железы" (Санкт-Петербург, 2007); V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-Петербург, 2010); V Конгрессе "Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология" (Санкт-Петербург, 2010); Научной конференции с международным участием, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И.Пирогова "Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее" (Санкт-Петербург, 2010); VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения молочной железы" (Санкт-Петербург, 2011); VII Российской конференции по фундаментальной онкологии "Петровские чтения - 2011" (Санкт-Петербург, 2011), VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК.
Реализация результатов исследования. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. Разработанные в диссертации рекомендации внедрены в работу маммологического и химиотерапевтического отделений Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера. Материалы работы и ее результаты реализованы при выполнении плановой НИР "Клинико-экспериментальное обоснование применения Глутоксима в качестве средства сопровождения химиотерапии онкологических больных", проведенной в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере и НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 23 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель содержит 293 наименования, в том числе 196 – зарубежных авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Диссертационная работа выполнена на базе маммологического отделения Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера (СПбГКОД).
В диссертационное исследование были включены 216 пациенток, проходивших лечение на маммологическом отделении СПбГКОД в период с 2008 по 2012 г. Исходя из современных стандартов лечения рака молочной железы, основанных на необходимости комплексного подхода, исследование было выполнено в 2 этапа: хирургический (140 больных) и химиотерапевтический (76 больных).
На первом этапе - химиотерапевтическом - изучались гемо-, гепато- и гастроэнтеропротекторные свойства глутоксима, как препарата сопровождения при проведении полихимиотерапии по схеме FAC (циклофосфамид + доксорубицин + фторурацил) у больных РМЖ IIIB – IV стадии, также оценивалось влияние препарата на качество жизни пациенток. В данное исследование включались больные, получившие не более I линии ХТ, при условии наличия измеряемых очагов и удовлетворительных лабораторных показателей крови. Группу сравнения составили больные, которых лечили по той же схеме, но без глутоксима. Обе группы - основная и контрольная - включали по 38 пациенток. Группы были сбалансированы и сопоставимы по возрасту, соматическому статусу, стадиям, ИГХ-статусу, распространенности заболевания и предшествующему лечению. Пациентки из обеих групп получали химиотерапию по схеме FAC: циклофосфамид в дозе 500 мг/м2 в 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно в 1-й день; доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 100 мл физиологического раствора внутривенно капельно в 1-й день; фторурацил в дозе 500 мг/м2 в 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно в 1 и 8 день цикла. Учитывая кардиотоксичность доксорубицина и международные рекомендации по строгому контролю его суммарной токсической дозы, пациенткам в обеих группах назначалась химиотерапия в объёме 8 циклов. Циклы химиотерапии, если у пациенток не возникали объективные причины для отсрочки лечения, повторяли с интервалом 21 день. Параллельно проводилась стандартная антиэметическая терапия: ондансетрон 16 мг в 100 мл физиологического раствора внутривенно капельно в 1 и 8 дни непосредственно перед введением химиопрепаратов и через 15-30 мин. после окончания их введения. Использование кортикостероидов в составе антиэметической терапии не допускалось для исключения их возможного стимулирующего эффекта на систему кроветворения.
Пациенткам из основной группы химиотерапия по той же схеме проводилась на фоне введений глутоксима. Инъекции препарата начинали за 1 день до начала химиотерапии, выполняли в день введения химиопрепаратов и далее через день постоянно до начала следующего цикла. Глутоксим применяли в виде 3 % раствора в ампулах по 2 мл (60 мг). В дни проведения химиотерапии препарат вводили внутривенно, в остальные дни – подкожно. Инъекции выполнялись преимущественно в утренние часы.
Второй этап - хирургический. На этом этапе, помимо гемопротекторных свойств глутоксима, изучалась способность препарата оптимизировать репаративные процессы в операционной ране у больных операбельным РМЖ I – IIIA стадий. Пациенткам данного этапа выполняли радикальную мастэктомию по Madden либо радикальную секторальную резекцию молочной железы, причем объем выполняемой лимфодиссекции не зависел от выбора операции и включал в себя удаление лимфоузлов трёх уровней подмышечной клетчатки. Основная и контрольная группы на данном этапе исследования включали по 70 человек.
Для распределения больных по группам был выбран фиксированный простой метод рандомизации, осуществлявшийся открытым способом. Пациентки распределялись в ту или иную группу на основании случайных чисел, сгенерированных с помощью компьютерной программы STATISTICA, версия 6.0.
Сравнительная оценка результатов химиотерапии проводилась по следующим показателям:
1. Переносимость проводимого химиотерапевтического лечения.
Для ее оценки была проанализирована частота регистрации гематологических и негематологических осложнений. Выраженность осложнений оценивалась в соответствии с критериями NCIC - СТСAE, v.3.0, 4.0.
2. Частота и полнота достигнутого лечебного эффекта. При оценке эффективности лечения мы использовали общепринятые критерии для солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST).
3. Продолжительность лечебного эффекта. Определялась следующими показателями: время до прогрессирования; одногодичная выживаемость; общая выживаемость.
4. Качество жизни больных, получающих химиотерапевтическое лечение. Для его оценки был использован стандартизованный опросник "САН" (самочувствие, активность, настроение), включающий 30 вопросов, на которые пациенты отвечали перед началом каждого нового цикла химиотерапии.
Сравнительное исследование эффективности глутоксима на хирургическом этапе включало изучение иммуномодулирующей активности препарата, его совместимости с проводимой традиционной терапией, влияния на процесс заживления послеоперационной раны у больных в ближайшем послеоперационном периоде. Послеоперационная терапия расценивалась как эффективная, если отмечался один из перечисленных эффектов:
1) статистически значимое улучшение общего состояния, оцениваемое по следующим критериям - температура тела, артериальное давление, физикальный статус по шкале ECOG;
2) статистически значимые признаки улучшения или нормализации таких гематологических параметров, как количество эритроцитов и содержание гемоглобина, количество тромбоцитов, общее количество лейкоцитов и нейтрофилов, количество эозинофилов, количество лимфоцитов, содержание мочевины, содержание креатинина, активность трансаминаз (АСТ и АЛТ), содержание билирубина;
3) статистически значимое ускорение заживления послеоперационной раны и сокращение длительности лимфореи.
Статистическая обработка результатов исследований выполнена с использованием пакетов прикладных программ "Microsoft Excel 2007" и "Statistica V10 for Windows". Соответствие эмпирических распределений теоретическим, вычисленным по нормальному закону, оценивали с помощью критерия 
Пирсона. В ряде случаев оценка значимости различия между независимыми группами проводили непараметрическим методом - при помощи U-критерия Манна-Уитни (Денисов И.Н., 2009). Для сравнения средних величин использовали t-критерий Стьюдента (Волчков В.А., 2004). Определение доверительных интервалов выборочных долей, а также оценку достоверности различий между ними, проводили с использованием 
-преобразования Фишера.
Результаты проведенных исследований
1. Оценка эффективности глутоксима при проведении химиотерапии.
В химиотерапевтическом этапе нашего исследования пациенткам обеих групп на всем протяжение лечения клинический анализ крови выполнялся еженедельно. Данные рисунка 1 позволяют проследить картину нарастания проявлений токсичности химиотерапии на протяжении лечения, которая была более выражена для клеток миелоцитарного ряда.
 |
 |
* - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p <0,001.
Рис. 1. Изменений гематологических показателей в ходе исследования.
Токсические осложнения максимальной степени тяжести чаще всего регистрировались на 8 день цикла, сохранялась до 15 дня, при восстановлении показателей, в большинстве случаев, к 22 дню. В основной группе снижение содержания лейкоцитов и нейтрофилов было менее выраженным. Разница между двумя группами по тяжести проявлений миелотоксичности, более выраженная для нейтрофилов, нарастала с каждым последующим циклом. Данное явление можно объяснить кумулятивным токсическим эффектом проводимой химиотерапии, с одной стороны, и проявлением гемопротективных свойств препарата глутоксим - с другой.
Изначально достоверно сопоставимые по уровню эритроцитов и гемоглобина группы пациенток имели разные значения к окончанию 8 цикла лечения. Уровень и гемоглобина, и эритроцитов, оставался выше в основной группе на всем протяжении лечения и не потребовал назначения дополнительной терапии (в отличие от группы контроля, где потребовалась отсрочка очередного цикла и переливание эритроцитарной взвеси).
Динамика изменений содержания тромбоцитов носила более плавный характер и не была столь глубокой, нежели динамика изменений содержания лейкоцитов. Пик тромбоцитопении, как и лейкопении, и нейтропении, в обеих группах приходился на 8 день, но восстановление до нормальных значений происходило за более длительный временной промежуток.
Данные о суммарной гематологической токсичности по числу проведенных циклов лечения представлены в таблице 2. Степень тяжести гематологических осложнений за цикл лечения оценивали по наиболее выраженному снижению отдельного показателя, выявленному 8, 15 или 22 день каждого цикла.
Анализ данных, представленных в таблице выявил статистически значимую разницу в частоте возникновения общей (р<0,01) и глубокой (р<0,05) лейкопении в пользу группы с применением глутоксима. Развитие лейкопении в целом наблюдалось на 10,5% реже, глубокой лейкопении на 5,6% реже. У пациенток из основной группы также достоверно (р<0,001) реже развивалась глубокая нейтропения - на 12,4% реже (12,2% против 24,6%), что является клинически значимым эффектом.
Таблица 1
Частота развития осложнений, обусловленных гематологической
токсичностью в сравниваемых группах
| Вид токсичности | Степень токсичности | Основная группа (288 циклов) | Контрольная группа (272 цикла) | Р |
| Лейкопения | в целом (I-IVст.) | 66% | 76,5% | < 0,01 |
| глубокая (III-IVст.) | 13,2% | 18,8% | < 0,05 | |
| Нейтропения | в целом (I-IVст.) | 61,1% | 73,2% | < 0,01 |
| глубокая (III-IVст.) | 12,2% | 24,6% | < 0,001 | |
| Тромбоцитопения | в целом (I-IVст.) | 12,9% | 20,6% | < 0,01 |
| глубокая (III-IVст.) | - | - | - | |
| Анемия | в целом (I-IVст.) | 49,7% | 51,5% | > 0,05 |
| глубокая (III-IVст.) | - | 0,7% | - |
Обработка данных, представленных в таблице 2, обнаруживает статистически значимое различие (р<0,05) в частоте развития общей тромбоцитопении, которая в основной группе составила 12,9 %, а в группе контроля 20,6 %. Разница в частоте возникновения данного вида проявления гематологической токсичности составила 7,7 %.
Существенных различий в частоте выявления анемии в обеих группах не было, но при этом в контрольной группе, отмечен случай анемии 3 ст. тяжести у одной больной, что соответствовало 0,7 % от суммарного количества циклов ХТ. Случаев глубокой анемии в группе с применением глутоксима не отмечалось.
Показатели функции печени в нашем исследовании оценивались по следующим биохимическим параметрам: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АЛТ), общий билирубин (ОБ) и его фракции при повышении показателя, щелочная фосфатаза (ЩФ) (табл. 3).
Таблица 2
Динамика изменений биохимических показателей крови
| цикл | группы больных | ОБ, мкмоль/л | р | АЛТ, U/l | р | АСТ, U/l | р | ЩФ, U/l | Р |
| норма | 3,4-20,5 | 1-42 | 1-37 | 40-150 | |||||
| 1 | основная (n=38) | 17,2±1,2 | - | 27,6±2,5 | 23,4±2,1 | - | 146,4±9,8 | - | |
| контрольная (n=38) | 15,8±1,3 | 24,2±2,5 | - | 22,2±2,6 | 138,2±7,1 | ||||
| 2 | основная (n=38) | 18,1±1,0 | - | 30,1±2,2 | 24,8±2,1 | - | 144,3±8,2 | - | |
| контрольная (n=38) | 17,4±1,1 | 36,3±1,9 | - | 26,7±2,4 | 140,6±6,9 | ||||
| 3 | основная (n=37) | 17,3±0,8 | - | 28,9±1,5 | 29,3±2,2 | - | 136,7±6,3 | - | |
| контрольная (n= 6) | 16,9±0,8 | 34,1±1,4 | - | 28,4±1,9 | 137,4±6,1 | ||||
| 4 | основная (n=37) | 16,4±0,8 | * | 32,7±1,5 | 28,7±1,9 | ** | 128,4±5,4 | - | |
| контрольная (n=36) | 18,6±0,7 | 42,3±1,5 | *** | 35,1±1,7 | 131,9±5,1 | ||||
| 5 | основная (n=36) | 17,1±0,7 | * | 33,2±1,0 | 29,6±1,6 | ** | 122,9±4,3 | - | |
| контрольная (n=33) | 18,9±0,7 | 40,1±1,3 | *** | 34,2±1,4 | 127,4±4,2 | ||||
| 6 | основная (n=36) | 15,6±0,6 | *** | 35,8±1,1 | 32,4±1,3 | *** | 120,3±3,3 | - | |
| контрольная (n=33) | 20,5±0,6 | 40,6±1,0 | ** | 39,2±1,2 | 126,2±4,1 | ||||
| 7 | основная (n=33) | 15,2±0,7 | *** | 36,1±1,1 | 35,2±1,4 | *** | 121,2±2,9 | - | |
| контрольная (n=29) | 19,7±0,6 | 43,1±0,9 | *** | 41,8±1,1 | 124,6±3,0 | ||||
| 8 | основная (n=33) | 14,8±0,6 | *** | 36,4±1,0 | 35,7±1,3 | *** | 117,8±2,3 | - | |
| контрольная (n=29) | 21,4±0,5 | 44,3±1,0 | *** | 46,3±1,1 | 123,7±3,1 | ||||
| основная | -3,4 | +8,8 | +12,3 | -28,6 | |||||
| контрольная | +5,6 | +20,1 | +24,1 | -14,5 | |||||
- средний прирост показателей, * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p <0,001
Как следует из представленных данных в основной группе уровень общего билирубина оставался примерно на одном уровне в течение всей линии химиотерапии, демонстрируя незначительную тенденцию к понижению, тогда как в контрольной группе мы наблюдали его повышение. По мере увеличения числа циклов химиотерапии наблюдалась общая тенденция к повышению уровня АЛТ и АСТ у больных в обеих группах. В основной группе средние уровни трансаминаз оставались в пределах нормальных значений на протяжении всего исследования, тогда как в контрольной группе средние показатели АЛТ превысили верхнюю границу нормы уже к началу 4 цикла, а показатели АСТ к 6 циклу лечения. Различия между группами достигли статистической значимости также уже к 4 циклу и сохранялись до конца исследования (p<0,001). Средний прирост уровня АЛТ за все циклы лечения в основной группе был в 2,28 раза ниже, а уровня АСТ в 1,94 раза ниже, чем в контрольной группе. Статистически значимых различий между группами по уровню ЩФ не получено.
Таким образом, применение глутоксима позволяет снизить выраженность токсического повреждения печени, что подтверждается динамикой биохимических показателей, характеризующих функцию этого органа. Были зарегистрированы уменьшения прироста уровня печеночных проб в группе пациентов, получающих химиотерапию в сопровождении Глутоксима, что свидетельствует о гепатопротективном эффекте последнего.
Из наиболее часто встречаемых негематологических негативных проявлений токсичности ХТ были отмечены тошнота, рвота и стоматит (табл. 4).
Таблица 3
Частота встречаемости осложнений, вызванных гастроинтестинальной
токсичностью химиотерапии у пациенток сравниваемых групп
| Виды осложнений и степень их тяжести | Основная группа (288 циклов) | Контрольная группа (272 цикла) | Достоверность различий | |||
| абс. | % | абс. | % | |||
| Тошнота | 0 | 83 | 30,5 | 54 | 18,8 | p < 0,01 |
| I | 161 | 59,2 | 175 | 60,8 | p < 0,01 | |
| II | 28 | 10,3 | 58 | 20,1 | p < 0,01 | |
| III | - | - | 1 | 0,3 | - | |
| IV | - | - | - | - | - | |
| Рвота | 0 | 201 | 73,9 | 182 | 63,2 | p > 0,05 |
| I | 52 | 19,1 | 75 | 26,0 | p < 0,01 | |
| II | 19 | 7,0 | 31 | 10,8 | p < 0,05 | |
| III | - | - | - | - | - | |
| IV | - | - | - | - | - | |
| Запор | 0 | 202 | 74,3 | 198 | 68,8 | p > 0,05 |
| I | 70 | 25,7 | 86 | 29,7 | p < 0,05 | |
| II | - | - | 4 | 1,4 | - | |
| III | - | - | - | - | - | |
| IV | - | - | - | - | - | |
| Стоматит | 0 | 267 | 98,2 | 262 | 96,2 | p < 0,05 |
| I | 5 | 1,8 | 8 | 2,8 | p < 0,05 | |
| II | - | - | 3 | 1,0 | - | |
| III | - | - | - | - | - | |
| IV | - | - | - | - | - | |
Получены статистически значимые различия по частоте регистрации всех исследуемых гастроинтестинальных побочных эффектов: частота встречаемости тошноты II степени тяжести в основной группе была почти в 2 раза меньшей, чем в группе контроля (10,3% против 20,1%), рвота I степени, при использовании глутоксима встречалась на 7% реже, запор I степени тяжести на 4%, а стоматит на 2% реже. Выявленная более низкая частота описанных побочных эффектов ХТ способствовала лучшей переносимости этого вида лечения больными РМЖ в группе с применением глутоксима.
Как показало наше исследование, в контрольной группе пациентки получили в среднем 7,2 цикла (272 цикла химиотерапии на группу), в основной - в среднем 7,6 цикла (288 циклов на группу).
Увеличение интервала до начала очередного цикла либо прекращение химиотерапевтического лечения происходило по причине выявления какого-либо вида (видов) осложнений, обусловленных токсичностью ХТ, клинически значимой степени. Причинами отсрочек и/или прекращения химиотерапевтического лечения в обеих группах становились лейкопения и нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия.
В основной группе курс лечения (8 циклов ХТ) не был полностью реализован у 5 больных (13,2%), а в контрольной - у 9 пациенток (23,7%), разница в 10,5% статистически значима (р<0,05). Отсрочка лечения потребовалась 6 больным (15,8%) из контрольной группы в 11 циклах (4,0%) химиотерапии и лишь 2 пациенткам (5,3%) из основной группы в 3 циклах (1,0%) химиотерапии. Преимущество группы с применением глутоксима по числу циклов, проведенных без отсрочки, статистически значимо (р<0,01).
В таблице 5 приведены данные о частоте прерывания и отсрочек проведения химиотерапевтического лечения в сравниваемых группах.
Таблица 4
Частота прерывания и отсрочек проведения ХТ лечения
| Реализация плана лечения | Основная Группа | Контрольная группа | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| 1 цикл | n = 38 | n = 38 | ||
| Успешно прошли цикл | 38 | 100 | 38 | 100 |
| Начало следующего цикла отложено | - | - | 1 | 2,6 |
| Химиотерапия прекращена | - | - | - | - |
| 2 цикл | n = 38 | n = 38 | ||
| Успешно прошли цикл | 37 | 97,4 | 36 | 94,7 |
| Начало следующего цикла отложено | - | - | - | - |
| Химиотерапия прекращена | 1 | 2,6 | 2 | 5,3 |
| 3 цикл | n = 37 | n = 36 | ||
| Успешно прошли цикл | 37 | 100 | 36 | 100 |
| Начало следующего цикла отложено | - | - | 2 | 5,6 |
| Химиотерапия прекращена | - | - | - | - |
| 4 цикл | n = 37 | n = 36 | ||
| Успешно прошли цикл | 36 | 97,3 | 33 | 91.7 |
| Начало следующего цикла отложено | - | - | 2 | 5,6 |
| Химиотерапия прекращена | 1 | 2,7 | 3 | 8,3 |
| 5 цикл | n = 36 | n = 33 | ||
| Успешно прошли цикл | 36 | 100 | 33 | 100 |
| Начало следующего цикла отложено | - | - | 1 | 3,0 |
| Химиотерапия прекращена | - | - | - | - |
| 6 цикл | n = 36 | n = 33 | ||
| Успешно прошли цикл | 33 | 91,7 | 29 | 87,9 |
| Начало следующего цикла отложено | 1 | 2,8 | 2 | 6,1 |
| Химиотерапия прекращена | 3 | 8,3 | 4 | 12,1 |
| 7 цикл | n = 33 | n = 29 | ||
| Успешно прошли цикл | 33 | 100 | 29 | 100 |
| Начало следующего цикла отложено | 2 | 6,1 | 3 | 10,3 |
| Химиотерапия прекращена | - | - | - | - |
| 8 цикл | n = 33 | n = 29 | ||
| Успешно прошли цикл | 33 | 86,8 | 29 | 76,3 |
Гемостимулирующая терапия колониестимулирующими факторами роста (КСФ) в группе контроля потребовалась 4 (10,5%) пациенткам в 6 циклах (2,4%) химиотерапии по поводу нейтропении 4 ст. и 2 эпизодов фебрильной нейтропении, гемотрансфузии производилась 1 больной (2,6%) по поводу анемии 3 степени. В основной группе КСФ-терапия проводилась у 2 (5,3%) больных в 2 (0,8%) циклах лечения (в 3 раза реже) по поводу нейтропении 4 степени, гемотрансфузии не производились. Случаев фебрильной нейтропении в основной группе, в отличие от контрольной, не было.
Таким образом, применение глутоксима позволило проводить полный курс химиотерапии в срок, практически без задержек в лечении по причине гематологической токсичности.
В исследовании качества жизни (КЖ) приняли участие по 25 больных из контрольной и основной групп. Его оценку проводили с помощью стандартизованного опросника САН (Доскин В.А. и соавт., 1973). В таблице 6 приведены результаты оценки пациентками качества их жизни в период прохождения химиотерапевтического лечения.
Таблица 5
Результаты оценки КЖ в период химиотерапевтического лечения
| Сроки измерения | Самочувствие | Активность | Настроение | |||
| Осн. группа | Контр. группа | Осн. группа | Контр. группа | осн. группа | Контр. группа | |
| До начала ХТ | 4,7 | 4,8 | 4,9 | 5,0 | 5,3 | 5,5 |
| 1 день 2 цикла | 3.8* | 3,2 | 3.9** | 3,2 | 5.1 | 4,9 |
| 1 день 3 цикла | 3,3 | 3,1 | 3,6** | 2,7 | 5,0* | 4,5 |
| 1 день 4 цикла | 3,2 | 2,9 | 3,5* | 3,2 | 5,2* | 4,6 |
| 1 день 5 цикла | 3.0 | 2,8 | 3.3* | 2,8 | 4,9** | 4,2 |
| 1 день 6 цикла | 3,3 | 3,0 | 3,6** | 2,9 | 5,1** | 4,3 |
| 1 день 7 цикла | 3,2** | 2,5 | 3,4 | 3,1 | 5,3*** | 3,8 |
| 1 день 8 цикла | 3,3* | 2,9 | 3,5* | 3,0 | 5,2** | 4,1 |
| Спустя 21 день после 8 цикла | 3,4* | 2,8 | 3,6** | 2,9 | 5,3*** | 4,0 |
Достоверные отличия от контрольной группы: * - p<0.05, ** - p<0.01, *** - p<0.001
В ходе анализа получены следующие результаты: у больных основной группы, в которой химиотерапия была дополнена профилактическим применением препарата глутоксим, снижение показателей качества жизни на фоне проводимого лечения было менее значимым по сравнению с контрольной группой. Отмечен достоверно более высокий уровень КЖ по всем параметрам на всем протяжении исследования в основной группе в отличие от контрольной. К концу исследования преимущество составило: в категории «самочувствие» – на 8,6%, «активность» – на 10%, «настроение» – на 18,6%. Суммарное количество баллов в основной группе к концу 8 цикла составило 12,3 против 9,7 баллов в контрольной. Преимущество основной группы суммарно на 12,4%, различия статистически значимы (р<0,01).
Эффективность проведенного лечения оценена у всех 76 пациенток из основной и контрольной групп (табл. 6).
Таблица 6
Сравнительная эффективность лечения в группах
| Показатель | Основная группа (n=38) | Контрольная группа (n=38) | р | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Полная регрессия | 5 | 13,2 | 4 | 10,5 | 0,05 |
| Частичная регрессия | 20 | 52,6 | 19 | 50,0 | 0,05 |
| Стабилизация | 9 | 23,7 | 9 | 23,7 | - |
| Прогрессирование | 4 | 10,5 | 6 | 15,8 | 0,05 |
| Объективный эффект (ПР+ЧР) | 25 | 65,8 | 23 | 60,5 | 0,05 |
| Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+С) | 34 | 89,5 | 32 | 84,2 | 0,05 |
Сравнение эффективности химиотерапии, проведенной на фоне глутоксима и без него была следующей. Полная ремиссия достигнута у 5 (13,2%) пациенток из основной группы и у 4 (10,5%) из контрольной, частичный регресс опухоли отмечен у 20 (52,6 %) пациенток основной и у 19 (50,0%) контрольной группы, стабилизация процесса наблюдалась у 9 больных (23,7%) в обеих группах одинаково, а прогрессирование - у 4 пациенток (10,5%) основной и у 6 (15,8%) контрольной соответственно. Таким образом, объективный эффект (полный + частичный) зарегистрирован у 25 пациенток (65,8%) основной и у 23 пациенток (60,5%) контрольной групп. Контроль роста опухоли (стабилизация + ремиссия) также был выше в основной группе на 5,3%.
Статистическая обработка данных о сравнительной эффективности лечения с применением точного теста Фишера для небольшого числа наблюдений не выявила достоверных различий по показателям полного и частичного опухолевого регресса (p0,05), хотя зафиксирована стойкая тенденция к увеличению количества ремиссий в основной группе.
Один год и более прожили 37 человек из основной группы (97,4%) и 36 пациенток из контрольной группы (94,7%). Различия статистически не достоверны. Данные свидетельствуют о том, что добавление в схему лечения препарата глутоксим не ухудшает непосредственные и отдаленные (одногодичные) результаты ХТ.
Оценка отдаленных результатов (оценка времени до прогрессирования и продолжительность жизни) произведена не у всех больных, в виду объективных причин: 1) часть больных относительно недавно закончила лечение и ещё не достигла даже 3-х годичного периода наблюдения; 2) также не совсем корректной, с нашей точки зрения, является оценка отдаленных результатов у тех пациентов, которым была назначена лучевая или гормонотерапия после окончания нашего химиотерапевтического лечения.
2. Оценка эффективности глутоксима при хирургическом лечении.
Хирургический этап лечения всех больных был плановым, и поэтому все пациентки непосредственно перед операцией имели удовлетворительные показатели клинического и биохимического анализов крови.
Клинический и биохимический анализ крови выполнялся за день до операции, далее на 5 и на 12 день после операции. Изменения в клиническом анализе крови характеризовались незначительными колебаниями с тенденцией к снижению количества гемоглобина и эритроцитов и относительным повышением уровня клеток миелоцитарного ряда. Данные результаты можно объяснить плановой кровопотерей легкой степени тяжести в процессе операции, а также защитной реакцией организма, повышающего количество иммунокомпетентных клеток в период стресса, которым является оперативное вмешательство; повышение содержания лейкоцитов могло также быть следствием присоединившегося воспалительного процесса в послеоперационной ране. Несмотря на то, что у некоторых пациенток возникали эпизоды повышения уровней печеночных ферментов, регистрируемые чаще всего на пятые послеоперационные сутки, средние показатели в обеих группах оставались в пределах нормальных значений.
У пациенток основной группы, получавших в ближайшем послеоперационном периоде терапию глутоксимом, отмечалось улучшенное самочувствие, в сравнении с контрольной группой. Это отражалось в меньшем количестве типичных жалоб (слабость, боли или дискомфорт в области послеоперационной раны) и даже в общем состоянии по шкале Карновского (суммарно 79 % в основной группе и 74 % - в контрольной). Объективная оценка течения послеоперационного периода проводилась по следующим критериям:
- частота развития послеоперационных инфекционных осложнений;
- частота применения антибактериальных препаратов I линии;
- частота применения антибактериальных препаратов II линии;
- сроки полного заживления операционной раны.
Значения данных показателей в сравниваемых группах представлены в таблице 7.
Таблица 7
Оценка течения послеоперационного периода в сравниваемых группах
| Показатели | Основная группа (n=70) | Контрольная группа (n=70) | р | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Частота развития послеоперационных инфекционных осложнений | 3 | 4,28 | 5 | 7,14 | 0,05 |
| Частота применения антибактериальных препаратов I линии | 3 | 4,28 | 5 | 7,14 | 0,05 |
| Частота применения антибактериальных препаратов II линии | - | - | 2 | 2,86 | - |
| Сроки полного заживления операционной раны (в сутках): - минимальный и максимальный - средний | 19 - 51 33,0±1,1 | 24 - 58 39,1±0,9 | <0,001 | ||
Сравнение частоты послеоперационных инфекционных осложнений показало, что на фоне базисной послеоперационной терапии такие осложнения возникли у 5 прооперированных больных (в 7,14% случаев), а на фоне базисной терапии с применением глутоксима – только у 3-х больных (4,28% случаев). Относительно небольшое количество осложнений в обеих исследуемых группах связано не только со строгим соблюдением правил асептики, а также с отбором в исследование пациенток без декомпенсированных сопутствующих заболеваний, но и с применением интраоперационной антибактериальной профилактики у компрометированных предоперационной химиотерапией больных (до 10% пациенток в каждой группе).
Необходимость применения антибактериальных средств I линии соответствовала кратности выявления инфекционных осложнений и составила 7,14 % в контрольной и 4,28 % в основной. Необходимость в применении антибактериальных препаратов II линии (неэффективность I линии) возникла у 2 пациенток (2,84%) из контрольной группы и ни у одной из основной.
Минимальная длительность полного заживления послеоперационной раны (сохранение лимфореи) у пациенток из контрольной группы составила 24 суток. В основной группе она была существенно короче - 19 суток. Максимальная продолжительность лимфореи составила, соответственно, 58 и 51 сутки.
Средняя продолжительность послеоперационного периода в контрольной группе составила 39,1±0,9 суток, а в основной существенно меньше - 33,0±1,1 суток (p<0,001), т.е., сроки полного заживления операционной раны в группе с применением глутоксима были в среднем на 6 суток короче, чем в контрольной.
Таким образом, включение глутоксима в комплексную терапию больных РМЖ после радикального хирургического лечения является одним из перспективных методов послеоперационного ведения этих пациентов, поскольку это способствует более благоприятному течению послеоперационного периода и более быстрому выздоровлению прооперированных больных.
ВЫВОДЫ
1. Включение препарата глутоксим в алгоритм химиотерапевтического лечения по схеме FAC приводит к существенному снижению частоты и выраженности нежелательных проявлений гематологической, гепатологической и гастроинтестинальной токсичности. Так, в основной группе развитие лейкопении в целом наблюдалось на 10,5% реже, глубокой лейкопении на 5,6% реже, нейтропении в целом на 12,1% реже, глубокой нейтропении на 12,4% реже, тромбоцитопении на 7,7% реже, отмечено уменьшение прироста уровня о.билирубина, АЛТ и АСТ, а также поддержание их средних показателей на уровне нормальных значений, уменьшение частоты проявлений тошноты на 11,7 %, рвоты на 10,7 %, запора на 4%, стоматита на 2%, все перечисленные различия статистически значимы (р<0,05).
2. Применение глутоксима позволило полностью реализовать запланированный курс химиотерапии у 86,8% больных основной группы (в контроле 76,3%). Вынужденное увеличение интервалов между циклами лечения, обусловленное осложнениями ХТ, произошло в 3 случаях в основной группе и в 11 случаях в контрольной (р<0,01).
3. Показатели уровня качества жизни (самочувствие, физическая активность и настроение) у больных РМЖ, получавших химиотерапию в сочетании с глутоксимом, были статистически значимо выше (р<0,001), чем при химиотерапии без применения глутоксима.
4. Сочетание химиотерапии по схеме FAC с введениями глутоксима не привело к снижению её непосредственного противоопухолевого действия, а показало стойкую тенденцию к улучшению эффективности и отдаленных результатов.
5. Включение глутоксима в стандартную терапию больных, прооперированных по поводу рака молочной железы, способствовало более благоприятному течению послеоперационного периода. Послеоперационные осложнения (инфекционного характера) в контрольной группе развивались - в 7,14 %, в основной группе - в 4,28 % случаев (р0,05).
6. Более короткие сроки заживления операционной раны (в основной группе – 33,0±1,1 суток, в контрольной – 39,1±0,9) достоверно (р<0,001) свидетельствуют о положительном влиянии применения глутоксима на репаративные процессы у больных, перенесших радикальное хирургическое лечение по поводу РМЖ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью снижения выраженности гематологической, гепатологической и гастроинтестинальной токсичности проводимой химиотерапии, а также улучшения качества жизни пациенток во время лечения, рекомендуем в качестве препарата сопровождения при выполнении химиотерапевтического лечения по схеме FAC применять цитопротектор широкого спектра действия глутоксим в дозировке 60 мг внутривенно в день проведения химиотерапевтического цикла и далее по 60мг подкожно через день до следующего цикла ХТ.
2. Препарат глутоксим целесообразно использовать при проведении хирургического лечения больных раком молочной железы с целью профилактики послеоперационных осложнений и ускорения репаративных процессов в операционной ране по следующей схеме: 6о мг внутривенно непосредственно перед операцией, за тем по 60 мг подкожно с 1 по 5 день послеоперационного периода и далее еще 3 инъекции по 60 мг подкожно через день.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Г.М.Манихас, А.Г.Манихас, Л.А.Ли, А.К.Шемеровский, З.К.Халимджанов, Е.В.Васильева. Перспективы широкого применения иммуногистохимических исследований в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере // Актуальные вопросы клинической онкологии: Юбил. сб. науч. тр. к 60-летию СПбГКОД. - СПб., 2006. - С. 57.
- Г.М.Манихас, А.Г.Манихас, Л.А.Ли, Е.В.Васильева, А.К.Шемеровский, О.А.Беляева. Статус рецепторов половых гормонов и Her2/neu рецидивных опухолей, развившихся у мастэтомированных больных // Проблемы диагностики и лечения молочной железы: Материалы 4 Международ. ежегод. конф. - СПб., 2007. - С.78.
- А.К.Шемеровский, Г.М.Манихас, А.Г.Манихас. Послеоперационное применение Глутокима при радикальном хирургическом лечении больных раком молочной железы // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды 5 Всерос. науч.-практ. конф. с международ. участием. - СПб, 2010. - С. 294-296.
- А.К.Шемеровский, Г.М.Манихас, В.Г.Антонов, А.Г.Манихас. Уменьшение необходимости антибактериальной терапии под влиянием Глутоксима у мастэктомированных больных // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Сб. науч. материалов 5 Конгресса. - СПб, 2010. - С. 309-314.
- А.К.Шемеровский. Хирургическое лечение больных раком молочной железы с послеоперационным применением Глутоксима // Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее: Материалы науч. конф. с международ. участием, посвящ. 200-летию со дня рожд. Н.И.Пирогова. - СПб, 2010. - С.264-265.
- А.К.Шемеровский, А.Г.Манихас, Г.М.Манихас, А.С.Оганесян, В.А.Скворцов. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений больных раком молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: Материалы 8 Международ. ежегод. конф. - СПб., 2011. - С.93-98.
- А.Г.Манихас, В.А.Скворцов, Г.М.Манихас, Г.А.Раскин, А.С.Оганесян, А.К.Шемеровский. Циклин Д1 и его прогностическая значимость в планировании эндокринной терапии женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы. // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: Материалы 8 Международ. ежегод. конф. - СПб., 2011. - С.63-68.
- А.К.Шемеровский. Эффективность применения Глутоксима в послеоперационном лечении больных раком молочной железы / Петровские чтения – 2011: Тез. докл. 7 Рос. конф. по фундаментальной онкологии // Вопр. онкологии. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 68.
- А.Г.Манихас, Т.Н.Коткова, И.О.Шервашидзе, А.К.Шемеровский. Новые возможности терапии ErbB2-позитивного метастатического рака молочной железы. Опыт городского клинического онкологического диспансера // Актуальные вопросы клинической онкологии: Сб. науч. тр., посвящ. 65-летию СПб ГУЗ "ГКОД" и 20-летию СПб общ. организации "Антирак". - СПб., 2011. - С.174.
- Г.М.Манихас, А.Г.Манихас, В.Г.Антонов, А.К.Шемеровский. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы // Там же. - С.175-181.
11. А.Г.Манихас, В.А.Скворцов, Г.М.Манихас, Г.А.Раскин, А.С.Оганесян, А.К.Шемеровский. Эндокринотерапия у больных раком молочной железы в постменопаузе (значение Циклина D1) // Вопр. онкологии. - 2011. - Т. 57, № 4. - С.641-644.
12. А.К.Шемеровский, А.Г.Манихас, Г.М.Манихас. Коррекция гематологической токсичности при химиотерапии рака молочной железы // Вопр. онкологии. – 2013. – Т.59, приложение к № 3. – Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, Т. III. – С.1240-1241.
ВЫРАЖАЮ БЛАГОДАРНОСТЬ
Д.м.н. О.А. Бланк, ведущему научному сотруднику ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России; д.м.н. В.А. Волчкову, заведующему лабораторией доклинических испытаний биотехнологических продуктов ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России; д.м.н. В.Г. Антонову, доценту кафедры биохимии ВМедА им. С.М. Кирова за помощь в работе над диссертацией.
