Прогнозирование развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с перитонитом
На правах рукописи
АЛЕКСЕЕВ Дмитрий Владимирович
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА
ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
У БОЛЬНЫХ С ПЕРИТОНИТОМ
14.01.20 Анестезиология и реаниматология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Новосибирск – 2011
Работа выполнена на кафедре анестезиологии, реаниматологии
и интенсивной терапии ГОУ высшего профессионального образования
«Сибирский государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г.Томск
Научный руководитель:
Доктор мед. наук, профессор Шипаков Виталий Евгеньевич
Официальные оппоненты:
Доктор мед. наук, профессор Кохно Владимир Николаевич
(кафедра анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ГОУ высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Новосибирск)
Доктор мед. наук, профессор Шевченко Владимир Петрович
(отдел анестезиологии и реаниматологии ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздравсоцразвития России, г. Новосибирск)
Ведущая организация:
Учреждение РАМН НИИ кардиологии СО РАМН, г.Томск
Защита состоится 25 мая 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина».
Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: [email protected]
http://www.meshalkin.ru/dis_council
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ННИИПК
Автореферат разослан 15.04.2011 года
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций
доктор мед. наук, профессор Ленько Е.В.
Общая характеристика работы
Актуальность исследования. Одной из наиболее сложных проблем ургентной хирургии и интенсивной терапии остается лечение гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости и их осложнений [Савельев В.С. И соавт., 2008; Гостищев В.К. и соавт. 1992; Malangoni M.A., 2003].
Летальность, с учётом увеличения числа больных с инфицированными формами панкреонекроза, прободением желудочно-кишечного тракта, травматическими повреждениями органов живота, перитонитом различной этиологии, не имеет четкой тенденции к снижению и колеблется, по данным последних лет, от 19% до 70% [Ерюхин И.А. и соавт., 2004; Bartlett J.G. 1995].
В настоящее время проблема перитонита рассматривается как проблема синдрома системного воспаления, а пациенты – как больные с развитием абдоминального сепсиса [Козлов В.К., 2007; Мальцева Л.А., 2005; Cerra F.B. 1985].
Любое деструктивное поражение органов брюшной полости по своей сути является абдоминальным инфекционным заболеванием, часто приводящим к развитию инкурабельного сепсиса и, в последующем, к фатальной полиорганной недостаточности [Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Григорьев Е.В. и соавт., 2005; Genuit T. et al., 2010; Wittmann D.H. et al., 1991].
Синдром полиорганной дисфункции является основной причиной летальных исходов при критических состояниях и, в том числе, при распространённом перитоните, а, следовательно, определяет тяжесть течения данной патологии [Кассиль В.Л., 1995; Лейдерман И.Н., 1999; Саенко В.Ф. и соавт., 2005; Akashi M., 2005; Dellinger R.P. et al., 2008; Lee F.Y. et al., 2001].
Прогнозирование развития СПОН у больных с перитонитом и абдоминальным сепсисом необходимо для определения тактики ведения, выбора интенсивной терапии, а также оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий. [Золотокрылина Е.С.,1992; Крашутинский В.В., 1995; Baue A.E., 1998; Koperna T., 1996].
Развитие органно-системных повреждений при сепсисе и септическом шоке, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения, которые способствуют нарастанию активности сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного компонентов системы гемостаза. Рост потребления ингибиторов свертывания сопровождает развитие ДВС-синдрома. Внутрисосудистое тромбообразование усугубляет нарушения микроциркуляции, а, следовательно, и ишемическое повреждение клеток органов и тканей [Гильманов А.Ж., 2004; Гринев С.В., 1993; Мустафин Р.Д., 2004; Шалыгин В.А., 1998; Hoffmann J.N. et al., 2005; Levi M., 2005].
Изучение роли различных патогенетических механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности, в том числе и изменений происходящих в системе гемостаза, позволяет выявить ранние маркеры развития СПОН и разработать патогенетически оправданную терапию.
Таким образом, представляется актуальным исследование возможности ранней диагностики развития СПОН у больных с перитонитом и абдоминальным сепсисом на основании оценки характера расстройств в системе гемостаза.
Целью настоящего исследования послужило определение возможности прогнозирования формирования СПОН у больных с перитонитом на основании анализа функционального состояния компонентов системы гемостаза на этапах интенсивной терапии.
Задачи исследования:
- Определить диагностическую значимость показателей функционального состояния кровообращения и эндогенной интоксикации для возможности прогнозирования полиорганной недостаточности у больных с местным перитонитом, распространённым перитонитом при отсутствии клинико-лабораторных признаков сепсиса, распространённым перитонитом и наличием клинико-лабораторных признаков сепсиса.
- Определить диагностическую значимость показателей функционального состояния компонентов системы гемостаза для возможности прогнозирования полиорганной недостаточности у тех же категорий больных.
- Сопоставить возможность прогнозирования СПОН у пациентов с перитонитом по Мангеймскому индексу перитонита (МИП), Sepsis – related Organ Failure Assessments Score (SOFA) и проанализировать их прогностическую ценность.
- Разработать клинические математические модели для прогнозирования риска развития СПОН на основании значений показателей системы гемостаза.
Научная новизна. Впервые проведена сравнительная характеристика показателей гемодинамики, эндогенной интоксикации и функционального состояния компонентов системы гемостаза в плане определения возможности ранней диагностики развития синдрома полиорганной дисфункции и оценки тяжести течения перитонита. В результате исследования доказано, что оценка характера нарушений в системе гемокоагуляции и фибринолиза позволяет в наиболее ранние сроки от момента интраоперационного устранения очага инфекции в брюшной полости определить предикторы развития полиорганной недостаточности у данной категории больных в зависимости от выраженности СВР.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты позволили дополнить знания об особенностях изменений в системе гемостаза и фибринолиза при перитоните.
Выявлена взаимосвязь между показателями функционального состояния системы гемокоагуляции, полученными с использованием анализатора реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд» и степенью выраженности системной воспалительной реакции у больных с перитонитом.
Разработаны клинические математические модели для прогнозирования развития полиорганной недостаточности у пациентов с перитонитом.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Показатели гемодинамики и эндотоксемии в ранние сроки после оперативного вмешательства по поводу перитонита не являются прогностически значимыми факторами в развитии синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности у данной категории больных.
2. Нарушения показателей системы гемостаза и фибринолиза являются ранними предикторами формирования синдрома полиорганной недостаточности/дисфункции у пациентов с перитонитом и абдоминальным сепсисом.
3. Исследование системы гемостаза инструментальным методом гемокоагулографии с использованием анализатора АРП-01 «Меднорд», позволяющего оценить степень нарушения функционального состояния коагуляционного, сосудисто-тромбоцитарного компонентов гемостаза и фибринолиза, дает возможность разработать клинические математические модели для прогнозирования риска развития СПОН у пациентов с перитонитом с высокой степенью точности.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов (Томск, 2008), на Всероссийской конференции анестезиологов – реаниматологов (Омск, 2009).
Материалы исследований представлены на X, XI съездах Федерации анестезиологов и реаниматологов России совместно с Всероссийскими конгрессами анестезиологов и реаниматологов (Москва, 2007; Санкт-Петербург, 2008); на V, VI межрегиональных научно-практических конференциях «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2008, 2009); на III межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Томск, 2008).
Основные результаты исследований доложены на межкафедральном заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии и кафедры госпитальной хирургии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2010). Основные выводы описаны в журнале, рецензируемом ВАК, «Бюллетень сибирской медицины» №3, 2010 и №1, 2011.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделения анестезиологии и реанимации МЦ №2 ФГУЗ «Клиническая больница №81» ФМБА России (г. Северск). Основные положения исследования используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск).
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 в ведущем научном журнале, рецензируемом ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 20 таблиц и иллюстрирована 28 рисунками. Список литературы включает 221 источник (144 отечественных и 77 иностранных авторов).
Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика клинического материала. В основу настоящей работы положены результаты обследования 54 пациентов с местным и распространённым вторичным неспецифическим перитонитом, находившихся на лечении в 3-ем хирургическом отделении и отделении анестезиологии-реанимации медицинского центра №2 ФГУЗ «Клиническая больница №81» ФМБА России г. Северска. Скрининг пациентов проводился с сентября 2006 г. по сентябрь 2009 г. Средний возраст пациентов исследуемой группы составил 43,7 ± 15,8 лет.
Критерии включения пациентов в исследование:
- Поступление в стационар не более чем через 24 часа от момента заболевания.
- Отсутствие заболеваний, сопровождающихся расстройствами функционального состояния компонентов системы гемостаза.
- Возраст старше 18 лет.
- Согласие пациентов на участие в проводимом исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования:
- Наличие первичного перитонита, а также перитонита, связанного с травмой органов брюшной полости или вызванного специфической микрофлорой.
- Наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся функциональной недостаточностью системы гемостаза, наследственных заболеваний системы гемостаза.
- Наличие хронических органных поражений, тяжёлого сепсиса и септического шока.
- Прием лекарственных препаратов, приводящих к изменениям в системе гемостаза.
Распределение пациентов по исследуемым группам проводилось проспективно - на основании оценки признаков СВР; степень распространённости и сам диагноз перитонита подтверждались интраоперационно.
Таким образом, все больные были разделены на три группы:
- 1-я (n=22) - с местным перитонитом,
- 2-я (n=22) – с распространенным перитонитом без клинико-лабораторных симптомов сепсиса (1 признак ССВР или отсутствие признаков ССВР),
- 3-я группа (n=10) – с распространённым перитонитом и наличием клинико-лабораторных симптомов сепсиса, т.е. наличием 3-х или 4-х признаков ССВР.
Распределение больных по нозологическим формам перитонита:
- Хроническая язва желудка и ДПК, осложнённая перфорацией – 39%
- Деструктивный аппендицит – 39%
- Острый гангренозный холецистит – 8%
- Острый гнойный сальпингит – 7%
- Перфоративный колит –7%
Распределение пациентов по полу, возрасту и сопутствующей патологии однородное (таблица 1.).
Таблица 1. – Распределение пациентов по полу, возрасту и сопутствующей патологии
| Группа | Мужчины, n | Женщины, n | Средний возраст, лет | Сопутствующая патология, n | ||||
| ИБС n n | ГБ n | СД n | БА n | ВРВ n | ||||
| 1 | 12 | 10 | 44,9 ± 18,1 | 6 | 9 | 1 | 1 | 4 |
| 2 | 12 | 10 | 41,7 ± 15,2 | 7 | 8 | 1 | - | 5 |
| 3 | 6 | 4 | 46,0 ± 11,1 | 4 | 5 | - | - | 2 |
Исследование проводилось в 3 этапа:
- исходно – в течение первых 4 часов после оперативного вмешательства,
- на 2-ые сутки послеоперационного периода,
- на 3-ьи сутки послеоперационного периода.
Методы исследования :
Исследование гемодинамики. Исследование состояния центральной и периферической гемодинамики оценивалось на основании определения:
- систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), мм рт.ст.;
- частоты сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин.;
- СрАД (среднее артериальное давление) рассчитывалось по формуле: ДАД + 1/3 ПАД, где ПАД – пульсовое артериальное давление. ПАД = САД – ДАД;
- центрального венозного давления (ЦВД), см H2O ст.;
- почасового диуреза (Д), мл/час;
- ЭКГ.
Исследование показателей эндогенной интоксикации. Для определения уровня эндогенной интоксикации использовалось определение:
- Уровня прокальцитонина (экспресс–диагностика полуколичественным иммунохроматографическим методом определения концентрации прокальцитонина в плазме крови) [Karzai W., 1998; Lata J., 2009; Chan Y.L., et al., 2004].
- Содержания молекул средней массы [Паньков В.Н. и соавт., 1989; Спас В.В., 1990; Николайчук В.В. и соавт. 1989].
- Лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Кальф-Калифу [Кальф-Калиф Я.Я., 1941; Сухоруков В.П., 1982].
Исследование функционального состояния системы гемостаза и фибринолиза. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивался на основании определения количества тромбоцитов.
Для исследования коагуляционного звена системы гемостаза были использованы тесты, позволяющие определить хронометрические параметры внутренних и внешних механизмов образования протромбиназы и протромбинового комплекса:
- определение протромбинового отношения.
- определение парциального (частичного) тромбопластинового времени (АЧТВ).
Для исследования третьей фазы свертывания крови (образования фибрина) и оценки фибринолитической активности определяли:
- содержание фибриногена в плазме, которое проводилось хронометрическим методом по Клауссу на коагулометре.
В качестве инструментального метода исследования функционального состояния компонентов системы гемостаза и фибринолиза использовался инструментальный метод гемокоагулографии с использованием анализатора реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд». Прибор позволяет осуществлять контроль самых незначительных изменений агрегатного состояния крови в процессе ее свертывания, производить вычисления амплитудных и хронометрических констант, характеризующих основные этапы гемокоагуляции и фибринолиза.
Регистрируются следующие показатели:
- Ar (отн.ед.) – показатель интенсивности агрегации тромбоцитов, нормальное значение -6,1±1,2;
- r (мин.) – время реакции, прошедшее от начала забора крови до увеличения значения амплитуды на 10 отн. ед. от начального показателя, нормальное значение 5,91±0,63;
- k (мин.) – константа тромбина - временной показатель тромбиновой активности, позволяющий определить время, прошедшее от конца периода реакции до увеличения значений амплитуды на 100 отн. ед. от уровня максимального значения амплитуды за период реакции, нормальное значение 5,2±0,45;
- Am (отн.ед.) – фибрин-тромбоцитарная константа крови (отражает функциональную полноценность образовавшегося фибринового сгустка, функциональную полноценность его составных частей), нормальное значение 589±63;
- Т (мин.) – начало лизиса, время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка, нормальное значение 48±5,2;
- F (%) – суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка, нормальное значение 17,2±3,2;
Исследование классических критериев СВР.
- Подсчёт уровня лейкоцитов крови.
- Измерение температуры тела.
- Измерение ЧСС.
- Определение частоты дыхательных движений в минуту.
Определение прогноза СПОН с помощью интегральных шкал.
В нашей работе использовались следующие интегральные шкалы:
SOFA — для динамической оценки тяжести полиорганной дисфункции и эффективности лечебных мероприятий;
МИП — для интраоперационной оценки поражения брюшины и органов брюшной полости.
Методы статистической обработки результатов. Полученные в работе количественные данные обработаны с помощью общепринятых в медико-биологических исследованиях методов системного анализа с привлечением программ " Microsoft Excel" и "Statistica–6,0" [Боровиков, В.П., 1998; Гланц, С., 1998; Реброва, О.Ю., 2002]. При оценке полученных фактических данных были использованы методы статистического описания, а также методы проверки статистических гипотез.
На первом этапе была проверена нормальность распределения количественных показателей с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Затем было проведено статистическое описание различных групп, включенных в исследование. Оценивались количественные данные, представленные в виде М±SD (где М – среднее арифметическое значение, SD – стандартное отклонение). В том случае, когда закон распределения измеренных величин можно было считать нормальным, с помощью t – критерия Стьюдента проверяли статистическую гипотезу о равенстве средних значений. Для проверки статистических гипотез о различии между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (где р - достигнутый уровень значимости). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Для построений клинических математических моделей использовался метод логистической регрессии.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных гемодинамических показателей в плане определения риска развития полиорганной дисфункции/недостаточности выявил, что показатели САД, ДАД, СрАД, ЦВД и диуреза находились в пределах «физиологических» значений. Показатель ЧСС, его уровень в третьей группе был значительно выше (p < 0,05) на всех этапах исследования при сравнении с 1-ой и 2-ой группами (таблица 2.).
Таблица 2. - Динамика гемодинамических показателей в исследуемых группах на этапах интенсивной терапии
| Анализируемые показатели | Группы | Этапы исследования | ||
| 1 | 2 | 3 | ||
| САД, мм рт.ст. | I | 117.5 ± 9.8 | 119.3 ± 8.7 | 119.5 ± 8.1 |
| II | 120.0 ± 11.2 | 121.5 ± 11.3 | 122.5 ± 11.8 | |
| III | 112.5 ± 9.2 | 114,0 ± 8.7 | 114,5 ± 8.3 | |
| ДАД, мм рт.ст. | I | 77.2 ± 7.5 | 77.2 ± 9.0 | 76.5 ± 6.2 |
| II | 82.0 ± 8.6^** | 75.6 ± 9.7 | 78.4 ± 6.7** | |
| III | 73.5 ± 5,7 | 70,5 ± 5,9 | 72,5 ± 5.4 | |
| СрАД, мм рт.ст. | I | 90,6 ± 7.7 | 91,2 ± 8.1 | 90,9 ± 5,8 |
| II | 94,6 ± 9,0** | 90,9 ± 9,9 | 93,1 ± 7,9** | |
| III | 86,5 ± 6,5 | 85,0 ± 6,1*** | 86,5 ± 6,1 | |
| ЧСС, уд/мин. | I | 85.4 ± 7.2 | 83.8 ± 6.1 | 83.2 ± 6.2 |
| II | 86.2 ± 6.5** | 85.5 ± 6.1** | 85.6 ± 5.2** | |
| III | 93.5 ± 3,2*** | 92,3 ± 5.5*** | 92.3 ± 5.4*** | |
| ЦВД, см вод.ст. | I | 7,3 ± 1,2 | 7,7 ± 0,9 | 7,5 ± 0,8 |
| II | 7,0 ± 1,2 | 7,4 ± 1.1 | 7,4 ± 1,0 | |
| III | 6,4 ± 1,3 | 6,6 ± 0,8*** | 6,7 ± 1,2*** | |
| Диурез, мл/час | I | 77,2 ± 8,8* | 80,6 ± 11,0 | 79,0 ± 8,4 |
| II | 83,6 ± 9,7 | 82,2 ± 9,3** | 78,4 ± 6,7^^^ | |
| III | 78,5 ± 9,1 | 73,5 ± 7,4 | 73,0 ± 7,1 | |
Примечание: * - p < 0,05 при сравнении показателей I и II групп на этапе исследования; ** - p < 0,05 при сравнении показателей II и III групп на этапе исследования; *** - p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на этапе исследования; ^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 2 этапов исследования внутри группы; ^^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 3 этапов исследования внутри группы.
Отсутствие изменений гемодинамики обусловлено тем, что проводимые мероприятия интенсивной терапии в дооперационный, интра - и послеоперационный периоды позволяют компенсировать гемодинамические расстройства во всех группах, исключение – уровень ЧСС.
Таким образом, выявлена малая информативность показателей гемодинамики в плане прогнозирования исхода заболевания. ЧСС позволяет выделить III группу пациентов на всех этапах исследования.
Анализ показателей эндотоксемии в плане возможности прогнозирования СПОН также выявлял некоторые их изменения. Показатель ЛИИ менялся на этапах интенсивной терапии незначительно. На первом этапе исследования его уровень был наиболее высоким в третьей группе – 8,5, что имело значимую разницу при сравнении с первой группой, других значимых статистически изменений при сравнении ЛИИ в группах и на этапах исследования получено не было. При анализе динамики показателя ЛИИ на этапах исследования выявлен большой разброс значений внутри каждой группы, что видно из уровня стандартного отклонения.
Динамика показателей МСМ была, отчасти, более информативна. На третьем этапе исследования была выявлена статистически достоверная разница в сравнении показателей II и III, I и III групп на третьем этапе исследования (таблица 3.).
Таблица 3. - Динамика показателей эндогенной интоксикации на этапах исследования
| Анализируемые показатели | Группы | Этапы исследования | ||
| 1 | 2 | 3 | ||
| МСМ, у.е. | I | 0.31 ± 0.03 | 0.29 ± 0.03 | 0.28 ± 0.02^^^ |
| II | 0.31 ± 0.02 | 0.29 ± 0.03 | 0.29 ± 0.02** | |
| III | 0.31 ± 0.03 | 0.29 ± 0.04 | 0.32 ± 0.02*** | |
| Прокальцитонин, у.е.1 | I | – | – | – |
| II | 1,04 ± 0,21 | 1,09 ± 0,29 | 1,04 ± 0,21 | |
| III | 1,25 ± 0,46 | 1,12 ± 0,35 | 1,25 ± 0,46 | |
| ЛИИ, ед. | I | 4.9 ± 2.24 | 4.1 ± 2.43 | 4.3 ± 1.79 |
| II | 7.0 ± 3.71 | 5.3 ± 0.68 | 5.4 ± 2.98 | |
| III | 8.5 ± 3.32*** | 7.6 ± 4.27 | 7,0 ± 3.45 | |
Примечание: ** - p < 0,05 при сравнении показателей II и III групп на этапе исследования; *** - p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на этапе исследования; ^^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 3 этапов исследования внутри группы. 1 – 1 - < 0,5 нг/мл, 2 - от 0,5 до 2 нг/мл, 3 - от 2 до 10 нг/мл, 4 - >10 нг/мл.
Таким образом, исходя из анализа исследованных показателей эндогенной интоксикации, их информативность в плане раннего прогнозирования СПОН низкая. Динамика показателей МСМ также позволила выделить третью группу пациентов на третьем этапе исследования. Данные результаты обусловлены, вероятно, тем, что к третьим суткам в этой группе сохраняется эндотоксемия, несмотря на адекватную антибактериальную и дезинтоксикационную терапию.
Полуколичественное исследование уровня прокальцитонина проводилось больным лишь с распространённым перитонитом (2 и 3 группы). Уровень прокальцитонина оставался на низком уровне в этих группах и не имел статистически значимой разницы на этапах исследования.
При анализе системы гемостаза и фибринолиза использовались лабораторные методы диагностики нарушений свертывающей системы крови и фибринолиза, а также данные гемокоагулограммы, полученных с использованием анализатора реологических свойств крови портативного АРП-01 «Меднорд». Этот метод позволяет проводить комплексную оценку всех звеньев системы гемостаза и фибринолитической активности; является высокочувствительным методом, позволяющим контролировать самые незначительные изменения агрегатного состояния крови в процессе ее свертывания.
При исследовании лабораторных показателей гемостаза у пациентов на первом этапе достоверной разницы по уровню исследуемых показателей выявлено не было.
На втором этапе исследования в первой и второй группах продолжала наблюдаться тенденция к укорочению хронометрических параметров внутренних механизмов образования протромбиназы и протромбинового комплекса. У пациентов третьей группы изменений при лабораторном скрининге системы гемостаза не выявлено. Таким образом, на втором этапе исследования у пациентов первой и второй групп сохранялась тенденция к повышению активности коагуляционного гемостаза. В третьей группе каких-либо изменений активности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза не отмечено. По уровню общего фибриногена во второй группе выявлена статистически значимая разница в сравнении между 2-ой и 3-ей группами.
По уровню тромбоцитов и активированного частичного тромбопластинового времени при сравнении I и III, II и III групп на последнем этапе исследования выявлена закономерность в виде развития гипокоагуляции по внутреннему пути (внешний путь каскада свёртывания не изменялся), а также резкого снижения количества тромбоцитов. Причём АЧТВ также имело статистически значимые отличия на этапах исследования во 2-ой и 3-ей группах. Динамика АЧТВ в группах на этапах исследования отражена на таблице 4.
Таблица 4. - Динамика биохимических показателей гемостаза в исследуемых группах на этапах интенсивной терапии
| Анализируемые показатели | Группы | Этапы исследования | ||
| 1 | 2 | 3 | ||
| Тромбоциты, 109/л | I | 279.0 ± 33.9 | 274.5 ± 26.3 | 266.6 ± 38.1 |
| II | 280.9 ± 54.9 | 272.4 ± 59.2 | 270.0 ± 43.0** | |
| III | 251,8 ± 49.7 | 232,9 ± 58,4^^ | 161,5 ± 46,2^^^*** | |
| ПО, усл.ед. | I | 1.02 ± 0.01 | 1.02 ± 0.01 | 1.02 ± 0.02 |
| II | 1.02 ± 0.02 | 1.03 ± 0.02 | 1.03 ± 0.02 | |
| III | 1.02 ± 0.02 | 1.02 ± 0.03 | 1.02 ± 0.04 | |
| АЧТВ, сек. | I | 31.07 ± 3.13 | 31.62 ± 3.16 | 32.42 ± 2.43 |
| II | 31.33 ± 2.37 | 31.31 ± 1.97^^ | 33.95 ± 2.74^^^** | |
| III | 30.47 ± 1.59^ | 34.73 ± 4,98^^ | 41.32 ± 7,95^^^*** | |
| Общ. фибриноген, г/л | I | 3.82 ± 0.82 | 3.63 ± 0.74 | 3.70 ± 0.67 |
| II | 3.44 ± 1.01^ | 4.07 ± 0.68** | 3.85 ± 0.62** | |
| III | 3.32 ± 0.56 | 3.19 ± 0.57 | 2.96 ± 0.27***^^^ | |
Примечание: ** - p < 0,05 при сравнении показателей II и III групп на этапе исследования; *** - p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на этапе исследования; ^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 2 этапов исследования внутри группы; ^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 2 и 3 этапов исследования внутри группы; ^^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 3 этапов исследования внутри группы.
На третьем этапе исследования в первой и второй группах все показатели оставались в пределах нормальных значений (восстановился уровень фибриногена во второй группе). В третьей группе, как отмечено выше, появляется склонность к тромбоцитопении, выявлено достоверно значимое снижение общего фибриногена в третьей группе по сравнению с первым этапом исследования.
Таким образом, на третьем этапе исследования в первой и второй группах наблюдается тенденция к нормализации изменений показателей гемостаза. В третьей группе исходно нормальный уровень тромбоцитов резко снизился, что характеризует снижение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Изначально умеренно повышенная активность коагуляционного звена в третьей группе к третьему этапу оказалась сниженной.
Одновременно с лабораторными методами, для уточнения характера нарушений в системе гемостаза, были проанализированы показатели гемокоагулограммы, полученные при исследовании на АРП-01.
На первом этапе исследования у пациентов всех трёх групп было выявлено повышение активности коагуляционного компонента гемостаза, по сравнению с «нормальными» показателями, что проявлялось укорочением хронометрических констант гемокоагулограммы (r – в 1,4; k – в 1,5; T – в 1,4 раза) и повышением структурной – Am – в 1,4 раза. Также было отмечено статистически значимое отличие показателя k между I и II группами (рисунки 1., 2.).
Рисунок 1. – Сравнение хронометрических показателей гемокоагулограммы
Примечание: * - p < 0,05 при сравнении показателей I и II групп на этапе исследования; ** - p < 0,05 при сравнении показателей II и III групп на этапе исследования; *** - p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на этапе исследования; ^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 2 этапов исследования внутри группы; ^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 2 и 3 этапов исследования внутри группы; ^^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 3 этапов исследования внутри группы.
На втором этапе исследования в первой группе отмечалось статистически значимое повышение значений r, k и снижение Am (показатель Т – оставался на прежнем уровне). Во второй группе исследуемые константы оставались на прежнем уровне (исключение Т – умеренный подъём). В третьей группе была отмечена тенденция к резкому увеличению хронометрических констант, но структурная – Am – достоверно не уменьшилась, что, в целом, свидетельствует о понижении активности коагуляционного звена гемостаза.
Рисунок 2. – Сравнение структурных показателей гемокоагулограммы
Примечание: * - p < 0,05 при сравнении показателей I и II групп на этапе исследования; ** - p < 0,05 при сравнении показателей II и III групп на этапе исследования; *** - p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на этапе исследования; ^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 2 этапов исследования внутри группы; ^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 2 и 3 этапов исследования внутри группы; ^^^ - p < 0,05 при сравнении показателей 1 и 3 этапов исследования внутри группы.
На третьем этапе исследования в первой группе все хронометрические и структурные константы (r, k, Т, Am) были в пределах «нормальных» показателей. Статистически значимое отличие выявляется между 1 и 3 этапами исследования в показателях r, k, Am. Во второй группе сохранялось укорочение r, Т (k восстановился до нормы), Am оставалось на прежнем уровне. Статистически значимое отличие определяется в этой группе также между 1 и 3 этапами исследования в показателях r, k, T. В третьей группе отмечено продолжение удлинения хронометрических и снижения структурной (до «нормы») констант, что свидетельствует о развитии коагулопатии. На основании статистической обработки было выявлено достоверно значимое отличие структурной и хронометрических констант между 1 и 3 этапами исследования в III группе, а также достоверные различия (p < 0,05) на третьем этапе исследования между III группой со сравниваемыми I и II группами.
Показатель агрегационной активности тромбоцитов - Ar на первом этапе исследования был снижен во всех группах, в 1,5 раза. На втором и на третьем этапах исследования отмечено достоверное повышение Ar. В первой и второй группах показатель агрегационной активности Ar на 2 и 3 этапах исследования приближался к «норме», а в III группе был статистически выше, чем в I и II группах. Такое снижение агрегационной активности тромбоцитов, вероятно, обусловлено развившимся снижением общего количества тромбоцитов в третьей группе.
На первом этапе исследования уровень фибринолитической активности F во всех группах был незначительно выше нормы (что, вероятно, обусловлено компенсаторной реакцией в ответ на активацию коагуляционного гемостаза). На втором и третьем этапах исследования показатель F в I и II исследуемых группах оставался на прежнем уровне. Достоверные различия выявлены между III и сравниваемыми с ней I и II группами лишь на последнем этапе исследования в виде повышения F.
Таким образом, показатели, полученные при гемокоагулографии аппаратом АРП – 01 были взаимосвязаны с полученными лабораторными данными. При исследовании динамики показателей гемокоагулограммы каждой группы на этапах интенсивной терапии, выявлена определенная закономерность изменения изученных констант, особенно выраженная на третьем этапе.
В первой группе была получена нормализация исследуемых констант. Это свидетельствует о том, что в данной группе (у больных с местным перитонитом) интенсивная терапия позволяет нормализовать все изменения в системе гемостаза в кратчайшие сроки и избежать развития ПОН/Д у данной категории пациентов в последующем. Такая динамика изменений в системе гемостаза свидетельствует о благоприятном прогнозе течения заболевания, что подтверждается ретроспективным анализом характера течения и исхода заболевания. Во второй группе на вторые сутки послеоперационного периода активность коагуляционного звена гемостаза постепенно снижалась и окончательно нормализовалась на третьи сутки. Такая динамика показателей позволяет говорить о сомнительном прогнозе в данной группе пациентов (больные с распространённым перитонитом без клинико-лабораторных признаков сепсиса). У части больных всё же позднее было отмечено развитие ПОН. Своевременная коррекция изменений в системе гемостаза (антикоагулянты, дезагреганты, СЗП), а также терапия, направленная на все патогенетические звенья перитонита позволяет предотвратить развитие СПОН и снизить летальность в данной группе. У пациентов третьей группы на третьем этапе исследования было выявлено формирование коагулопатии на фоне активации фибринолиза. Это приводит к развитию кровоизлияний в органах и тканях. Поэтому пациенты с данной динамикой изменений показателей гемостаза относятся к группе с неблагоприятным прогнозом течения перитонита, что подтверждается ретроспективным анализом характера течения и исхода заболевания.
Для поддержки принятия решений в прогнозировании СПОН выполнено построение клинической математической модели. Статистические расчеты проводились по методу логистической регрессии на основании данных гемокоагулограммы, полученных на третьем этапе исследования. В результате был выведен набор решающих правил для отнесения пациентов к одной из групп и найдены значения весовых коэффициентов для показателей гемокоагулограммы. Все модели представлены в виде:
,
где f – полученное значение от суммирования выбранных весовых коэффициентов (по обследуемому пациенту);
Aj – весовой коэффициент; 
Xj – значение признака;
A0 – свободное слагаемое.
Формула расчета вероятности представлена в виде:
,
где Р – вероятность отношения пациента к первой классифицируемой группе; е – величина постоянная, равная 2,718.
,
где P – вероятность отношения пациента к первой классифицируемой группе; 
– вероятность отношения пациента ко второй классифицируемой группе.
Чувствительность и специфичность метода смотрелись на выборке, смоделированной на основании данных 3-го этапа исследования.
Клиническая математическая модель для I и II групп пациентов:
,
чувствительность (Se) данной модели составила – 90,9 %; специфичность (Sp) – 95 %.
Клиническая математическая модель для II и III групп пациентов:
,
чувствительность (Se) данной модели составила – 97 %; специфичность (Sp) – 96 %.
Клиническая математическая модель для I и III групп пациентов:
,
чувствительность (Se) данной модели составила – 96 %; специфичность (Sp) – 95 %.
Результаты расчета МИП были следующими: в первой группе индекс составил 6,27 ± 5,84 баллов, во второй группе – 9,81 ± 4,92 баллов, а в третьей – 10,9 ± 5,85 баллов. Статистически достоверная разница была выявлена между первой и третьей, а также между первой и второй группами.
Данное сравнение позволяет достаточно чётко отграничить сравниваемые группы и предположить наименее благоприятный прогноз у больных с распространённым перитонитом, в отличие от больных с местным перитонитом.
Оценка баллов по шкале SOFA отображена в таблице 5.
Таблица 5. – Анализ органной дисфункции по шкале SOFA (М ± SD)
| Этапы исследования | Количество баллов (М ± SD) | ||
| I группа | II группа | III группа | |
| 1 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 |
| 2 | 0 ± 0 | 0,04 ± 0,21 | 0,1 ± 0,31 |
| 3 | 0 ± 0 | 0,04 ± 0,21 | 0,2 ± 0,42*** |
Примечание: *** – p < 0,05 при сравнении показателей I и III групп на 3 этапе исследования.
При исследовании органной дисфункции по шкале SOFA у пациентов на этапах исследования выявлено, что достоверная разница по баллам и, соответственно степени органной дисфункции, появляется только на третьем этапе между первой и третьей группами. При внутригрупповом анализе выявлено, что количество баллов на этапах исследования не имело статистически значимых различий. Ввиду чего, можно говорить о недостаточной прогностической значимости данной шкалы на начальных этапах интенсивной терапии у больных с перитонитом.
Ретроспективный анализ характера течения и исхода заболевания позволил говорить, что в первой группе прогноз благоприятный, признаков СПОН и летальных исходов не отмечено, во второй группе – прогноз развития СПОН – сомнительный, так как в 9,1% случаев (n=2) отмечалось развитие СПОН. В третьей группе – прогноз неблагоприятный, у 30% пациентов (n=3) развился СПОН. В первой группе летальных исходов нет, во второй – 1, в третьей – 3 случая.
ВЫВОДЫ
- Показатели функционального состояния кровообращения и эндогенной интоксикации не являются ранними предикторами в прогнозировании развития полиорганной дисфункции у пациентов с перитонитом в виду проведения интенсивной коррегирующей терапии в раннем послеоперационном периоде.
- Исследование показателей, характеризующих функциональное состояние компонентов системы гемостаза и фибринолиза, у больных с перитонитом уже к 3-им суткам послеоперационного периода позволяет прогнозировать развитие СПОН (в 3 группе на 3-ем этапе: Ar в 1,38; r в 1,19; k в 1,17; T в 1,33; Am в 1,09; F в 1,48 раз относительно «нормальных» значений).
- Динамика баллов по шкале SOFA и Мангеймскому индексу перитонита не даёт полноценной информации в плане раннего прогнозирования формирования мультиорганной дисфункции в виду статичности шкал.
- На основании выявленных изменений системы гемостаза методом гемокоагулографии на 3-ем этапе интенсивной терапии у больных с перитонитом разработаны клинические математические модели для прогнозирования СПОН:
Клиническая математическая модель для групп пациентов с благоприятным и сомнительным прогнозом (I и II группы):
;
чувствительность (Se) данной модели – 90,9 %; специфичность (Sp) – 95 %;
Клиническая математическая модель для групп пациентов с сомнительным и неблагоприятным прогнозом (II и III группы):
;
чувствительность (Se) данной модели – 97 %; специфичность (Sp) – 96 %;
Клиническая математическая модель для групп пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозом (I и III группы):
;
чувствительность (Se) данной модели – 96 %; специфичность (Sp) – 95 %.
Представленные математические модели превышают по чувствительности и специфичности модели, разработанные тем же способом, но для традиционных (лабораторных) показателей системы гемостаза
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Для раннего прогнозирования возможности развития синдрома мультиорганной дисфункции у больных с перитонитом рекомендовано использовать разработанные математические модели, основанные на анализе гемокоагулограмм при исследовании системы гемостаза у пациентов с перитонитом на 3-ьи сутки послеоперационного периода.
- В первые трое суток нахождения больного в стационаре не целесообразно ориентироваться на исследованные в данной работе показатели гемодинамики, эндотоксемии для прогнозирования развития полиорганной недостаточности у пациентов с перитонитом.
- Для исследования свертывающей системы крови помимо традиционных методик, рекомендовано использовать метод гемокоагулографии аппаратом АРП – 01 «Меднорд».
ПУБЛИКАЦИИ В ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ ИЗДАНИЯХ,
РЕКОМЕНДОВАННЫХ В ДЕЙСТВУЮЩЕМ ПЕРЕЧНЕ ВАК
- Алексеев Д.В. Прогнозирование вероятности развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков // Бюллетень сибирской медицины. – Томск, 2010. – №3. – С. 27-31.
- Алексеев Д.В. Значение анализа показателей системы гемостаза с целью прогнозирования синдрома полиорганной недостаточности у больных с перитонитом / Д.В. Алексеев // Бюллетень сибирской медицины. – Томск, 2011. – №1. – С. 76-81.
ПРОЧИЕ ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ
РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ
- Алексеев Д.В. Значение мониторинга системы гемостаза для профилактики СПОН у больных с перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков, О.Г. Поплавская // Сборник тезисов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации». – М., 2007. – С. 80.
- Поплавская О.Г. Мониторинг системы гемостаза у пациентов с тяжёлой ожоговой травмой / О.Г. Поплавская, В.Е. Шипаков, Д.В. Алексеев // Сборник тезисов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации». – М., 2007. – С. 181-182.
- Алексеев Д.В. Значение мониторинга системы гемостаза для профилактики СПОН у больных с перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков, О.Г. Поплавская // Сибирский консилиум: медико-фармацевтический журнал. – 2008. – №2. – С. 8-9.
- Поплавская О.Г. Исследование системы гемостаза у больных с ожоговой болезнью / О.Г. Поплавская, В.Е. Шипаков, Д.В. Алексеев // Сибирский консилиум: медико-фармацевтический журнал. – 2008. – №2. – С. 58-59.
- Алексеев Д.В. Динамический анализ гемостаза в целях профилактики ДВС-синдрома у больных с местным перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков, О.Г. Поплавская // Сборник материалов III межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии». – Томск, 2008. – С 19-20.
- Алексеев Д.В. Риск развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с местным перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков // Сборник материалов 6-ой межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии интенсивной терапии». – Новосибирск, 2009. – С 10-11.
- Алексеев Д.В. Прогнозирование развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с перитонитом / Д.В. Алексеев, В.Е. Шипаков // Тезисы докладов Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов. – Омск, 2009. – С 65-66.
- Поплавская О.Г. Прогнозирование развития полиорганной дисфункции у ожоговых больных / О.Г. Поплавская, В.Е. Шипаков, Д.В. Алексеев // Сборник материалов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов. – СПб., 2008. – С. 207-208.
- Алексеев Д.В. Мониторинг системы гемостаза в целях ранней профилактики ДВС – синдрома у больных с местным перитонитом / Д.В. Алексеев, О.Г. Поплавская, В.Е. Шипаков // Сборник материалов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов. – СПб., 2008. – С. 497.
Соискатель Алексеев Д.В.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
SOFA Sepsis – related (sequential) Organ Failure Assessment
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БА бронхиальная астма
ВРВ варикознорасширенные вены
ГБ гипертоническая болезнь
Д – почасовой диурез
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДПК – двенадцатиперстная кишка
ИБС ишемическая болезнь сердца
ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации
мин. – минуты
МИП – Мангеймский индекс перитонита
мл/ч миллилитров в час
мм рт.ст. миллиметры ртутного столба
МСМ молекулы средней массы
нг/мл нанограмм/миллилитр
отн.ед. относительные единицы
ПАД – пульсовое артериальное давление
ПО протромбиновое отношение
ПОН/Д полиорганная недостаточность/дисфункция
САД – систолическое артериальное давление
СД сахарный диабет
сек. – секунды
СЗП свежезамороженная плазма
см Н2О ст./см вод.ст. сантиметры водного столба
СПОН синдром полиорганной недостаточности
СрАД – среднее артериальное давление
ССВР/СВР синдром системной воспалительной реакции/системная воспалительная реакция
т.е. – то есть
у.е. условная единица
уд/мин ударов в минуту
ЦВД центральное венозное давление
ЧСС частота сердечных сокращений
