Аль сабунчи татьяна валерьевна иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса
На правах рукописи
АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА
Иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса
14.01.10 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Владислав Юсуфович Уджуху
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Халдин Алексей Анатольевич
доктор медицинских наук,
профессор Матушевская Елена Владиславовна
Ведущая организация: Российский университет дружбы народов
Защита состоится «27» декабря 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «26» октября 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Хамаганова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем современности является генитальный герпес, обладающий тенденцией к затяжному, нередко тяжелому течению, что приводит к явному снижению качества жизни и социальной дезадаптации [В.А.Исаков 1999; Schiffer JT. 2009]. Последние десятилетия характеризуются ростом инфицированности населения Земного шара вирусом простого герпеса, причем заболеваемость растет, опережая естественный прирост населения. Среди вирусных инфекций поражающих гениталии герпетическая инфекция встречается наиболее часто [Kianersi F., Masjedi A., Ghanban H., Celum CL. 2010].
Высокая распространенность среди сексуально активных лиц, склонность к рецидивам и вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медико-социальную проблему. Такая динамика роста числа больных инфицированных простым герпесом обусловлена некоторыми биологическими свойствами возбудителя. К ним относятся выраженный тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. В связи с этим у больных герпесом возникают возможности для циклического размножения вируса, а также его пожизненного сохранения в видоизменных формах [Munjoma MW, Mapingure MP. 2009].
К настоящему времени достигнуты определенные результаты в изучении этиопатогенеза герпеса, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз. Тем не менее, результаты проведенных работ по изучению нарушений механизмов иммунной регуляции при герпесе неоднозначны. Многими авторами выявлена недостаточность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вызванная как снижением количества определенных фенотипов иммунокомпетентных клеток, так и уменьшением продолжительности жизни мононуклеаров. В целом ряде случаев у больных герпесом отмечалось снижение индуцированной продукции ИФН-, дефицит митогениндуцированной продукции ИФН- и снижение функциональной активности естественных клеток киллеров. Вместе с тем некоторые исследователи основную роль в развитии герпетического процесса отводят нарушениям в системе цитокинов и комплемента [Devi SA, Vetrichevvel TP, 2009].
Современная терапия герпеса предполагает избирательное подавления отдельных звеньев репродукции вирусов [Ф.И.Ершов 2005; Kakisaka Y 2009]. Но при этом остается достаточно актуальной проблема частых рецидивов после проведенной терапии, что диктует необходимость применения комплексного подхода к лечению данной категории больных. В связи с этим используется специфическая иммунотерапия противогерпетической вакциной. Неспецифическая терапия герпетической вирусной инфекции осуществляется тремя классами препаратов: интерферонами, индукторами интерферонов и иммуномодуляторами. Применение комплексных методик позволило в значительной степени повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий у больных с герпетической инфекцией [Егорова Ю.С. 2005; Tsujimoto K, Uozaki M. 2009].
Проведенный анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения иммунопатогенеза герпеса и разработки на этой основе новых более рациональных подходов к его лечению.
В этой связи наше внимание привлек иммуноактивный препарат тилорон. Основанием для этого послужили результаты применения данного препарата при заболеваниях сопровождающихся иммунодефицитным состоянием и повышенной активностью Т-лимфоцитов.
Цель исследования:
Оценить клинико-иммунологическую эффективность тилорона в комплексной терапии генитального герпеса
В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:
1. Оценить клиническую эффективность тилорона и разработать показания для его применения у больных генитальным герпесом.
2. Изучить влияние тилорона на основные показатели Т-клеточного иммунитета и активность гуморального иммунного ответа у больных генитальным герпесом.
3.Провести анализ цитокинового профиля и системы интерферона у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона.
4.Исследовать состояние фагоцитарного звена иммунитета и естественной цитотоксичности у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона.
Научная новизна работы
Состояние иммунного гомеостаза у больных герпесом характеризовалось дисбалансом в Т-клеточном иммунитете с нарушением иммунорегуляторной функции Т-клеток, продукцией провоспалительных цитокинов и ИФН-. Активация гуморального иммунного ответа на фоне снижения естественной цитотоксичности у больных герпесом носила компенсаторный характер. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии тилорона на состояние иммунного гомеостаза больных генитальным герпесом. Применение тилорона способствовало восстановлению цитолитической функции естественных киллерных клеток, нормализации цитокинового и интерферонового статуса. Восстановление межклеточной ассоциации устраняло диспропорции в Т-клеточном иммунитете, гиперактивацию гуморального звена и нейтрофильных гранулоцитов. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод комплексного лечения больных генитальным герпесом, включающий применение тилорона. Установлена его высокая клиническая эффективность у большинства больных с генитальным герпесом.
Практическая значимость работы
Выявленные в процессе исследований нарушения системного иммунитета явились основанием для разработки патогенетически обоснованного подхода к совершенствованию терапии генитального герпеса. Доказана высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения больных генитальным герпесом с использованием тилорона, позволяющая достичь стойкой ремиссии либо значительного удлинения безрецидивного периода заболевания. Хорошая переносимость лечения и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать данный метод терапии для широкого использования у больных генитальным герпесом. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения герпеса и могут быть использованы для контроля эффективности проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
- Использование тилорона в комплексной терапии больных генитальным герпесом значительно повышает терапевтическую эффективность лечебных мероприятий, способствуя быстрому регрессу клинических проявлений заболевания и удлинению безрецидивного периода. Лечение хорошо переносятся больными различных возрастных групп.
- Развитие и течение патологического процесса при генитальном герпесе происходит на фоне нарушений кооперации иммунорегуляторных клеток, характеризующихся компенсаторной активацией В-клеточных механизмов иммунитета и системы нейтрофильных гранулоцитов, дисбалансом интерлейкинов и интерферонов, приводящим к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов.
- Применение тилорона у больных генитальным герпесом приводит к нормализации иммунологических показателей периферической крови.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в 4-ом кожном отделении городской клинической больницы №52 и в отделении дерматовенерологии КВД№28 г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ Российской детской клинической больницы 15.06.2010 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на русском языке на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 196 публикаций, в том числе 127 источников отечественных и 69 источник зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы исследования
Всем больным выполнялся стандартный набор общеклинических, параклинических и специальных методов исследования, в дальнейшем проводился динамический контроль за ближайшими и отдалёнными результатами лечения.
Иммунологическое обследование больных проводили в соответствии с разработанной панелью стандартных тестов. Оценивали в динамике состояние иммунного статуса больных, который представляет собой комплекс информативных показателей, отражающих состояние различных звеньев иммунитета. Обследование включало определение количественных и функциональных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
Клеточное звено иммунитета оценивалось по количественному содержанию лейкоцитов, относительному (%) и абсолютному (в 1 мкл.) содержанию лимфоцитов, Т-лимфоцитов (СDЗ+клетки), их иммунорегуляторных субпопуляций: Т-хелперов (СD4+клетки) и Тсупрессоров (СD8+клетки) и их соотношению, которое показывало величину иммунорегуляторного индекса (ИPИ = CD4+/CD8+), а также относительному содержанию натуральных киллеров (СD16+клетки), CD23+, CD30+, CD72+, молекул адгезии – CD54+.
Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Определяли уровень ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН- и ФНО-.
Для определения литической активности естественных клеток-киллеров использовали стандартный 3H-уридиновый микроцитотоксический тест.
Уровень иммуноглобулинов основных классов IgG, IgА, IgМ определяли с использованием моноспецифических сывороток методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini G.) в модификации лаборатории основанной на принципе партигенов.
Общую окислительно–восстановительную активность нейтрофилов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразоля (НСТ-тест).
Методы лечения
Тилорон назначался по следующей схеме: первые двое суток по 125 мг (1 таб.), затем через 48 часов по 125 мг. Доза на курс – 2,5 г. Ацикловир применялся по 200 мг внутрь каждые 4 часа 5 раз в сутки на протяжении 5 и 10 дней в зависимости от тяжести заболевания.
Статистическая обработка
Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Вычислялись средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (m). Достоверность оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (p<0,05).
Результаты исследований
Под нашим наблюдением находился 51 мужчина с различными клиническими разновидностями генитального герпеса, все больные получали лечение в амбулаторных условиях.
В соответствии с целью и задачами настоящей работы все больные были детально опрошены и осмотрены, полученные результаты были отражены в амбулаторных картах. В первую очередь нас интересовало: давность и последующая динамика заболевания, факторы, провоцирующие его возникновение, наследственность, условия труда и быта, перенесённые заболевания, состояние здоровья в момент обращения и во время лечения. В группы больных, получавших лечение, равномерно включались пациенты с различными клиническими формами генитального герпеса (манифестная, отечная и легкая), однородные по возрастному составу, что позволило объективизировать выводы о сравнительной клинической эффективности использованных в работе лечебных методик.
Генитальный герпес является заболеванием молодых и это еще раз подтвердил анализ взаимосвязи между появлением первых клинических признаков заболевания и возрастом больных (табл.1), где основная масса заболевших являются лицами в возрасте от 18 до 20 лет (43,13%). Причиной этого является активная половая жизнь и наличие случайных половых связей у заболевших лиц. Среди пациентов имелись и лица старше 50 лет, где на первый план из причин заболевания выходят многократные и длительные воздействия провоцирующих факторов, таких как стресс и снижение иммунитета, и это еще раз убедительно подтверждает важное значение в причине данного заболевания агрессивного воздействия на макроорганизм факторов внешней среды.
Таблица 1
Распределение больных с генитальным герпесом в зависимости от возраста, в котором началось заболевание
| Возраст (лет) | Мужчины | |
| абс. | % | |
| 5-17 | 1 | 1,96 |
| 18-20 | 22 | 43,13 |
| 21-25 | 16 | 31,37 |
| 25-30 | 4 | 7,84 |
| 31-35 | 2 | 3,92 |
| 36-40 | 1 | 1,96 |
| 41-45 | 2 | 3,92 |
| 46-50 | 1 | 1,96 |
| 51-55 | 1 | 1,96 |
| 56 и старше | 1 | 1,96 |
Генитальный герпес является хроническим длительно текущим заболеванием и это подтверждается тем фактом, что основная часть больных (74,5%) страдает генитальным герпесом более 6 лет (табл.2).
Таблица 2
Распределение больных с герпесом в зависимости от длительности заболевания
| Длительность заболевания, (лет) | Мужчины | |
| абс. | % | |
| до 5 | 13 | 25,49 |
| 6-10 | 26 | 50,98 |
| свыше 10 | 12 | 23,52 |
У большинства больных (94,11%) в ходе заболевания предшествовал продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов поражения, слабости, недомогания. У части больных (7,84%) отмечалось повышение температуры тела до 38,0°C, болезненное увеличение паховых лимфоузлов.
Распределение больных по клиническим формам генитального герпеса представлено на рисунке 1.
У пациентов с легкой степенью (11 больных) не наблюдалось интоксикации и болевого синдрома. Патологический процесс был представлен единичными везикулезными элементами и эрозиями
Наиболее часто отмечались случаи с манифестной формой (34 пациента). В клинической картине отмечались островоспалительная эритема, сгруппированные везикулезные элементы с серозным содержимым. В дальнейшем, после вскрытия элементов, появлялись полицикличные эрозии, корочки и у 3 пациентов - поверхностные язвы.
Отечная форма заболевания, зафиксированная у 6 больных, протекала с лихорадочным продромальным периодом с выраженной температурной реакцией, интоксикацией, болевым синдромом, обширным поражением. На фоне выраженного диффузного отека и разлитой островоспалительной эритемы, отмечались многочисленные сгруппированные элементы, которые образовывали глубокие эрозии, трещины. Отмечались случаи присоединения вторичной пиодермии, сопровождающиеся чувством болезненности, увеличением регионарных лимфатических узлов и появлением пустул. Элементы в 2-х случаях изъязвились.
Рисунок 1 Клинические формы генитального герпеса
Самыми частыми провоцирующими факторами генитального герпеса (табл.3) явились: беспорядочная половая жизнь (39,21%), стресс (17,64%), и переохлаждение (13,72%).
Таблица 3
Факторы, провоцирующие появление герпеса или его рецидивов
| № | Провоцирующий фактор | абс. | % |
| 1. | половые контакты | 20 | 39,21% |
| 2. | психоэмоциональный стресс | 9 | 17,64% |
| 3. | Переохлаждение | 7 | 13,72% |
| 4. | простудное заболевание, ОРВИ, грипп | 6 | 11,76% |
| 5. | обострение хронического заболевания | 4 | 7,84% |
| 6. | употребление алкоголя | 2 | 3,92% |
| 7. | провоцирующий фактор не выявлен | 3 | 5,88% |
По локализации наиболее часто генитальный герпес располагался на головке полового члена и на крайней плоти, реже на других участках кожи и слизистой половых органов и аногенитальной области.
У основной массы больных (62,74%) генитальный герпес имел тяжелое течение, так как рецидив заболевания у них возникал от 4 до 6 раз в год (табл.4)
Таблица 4
Частота рецидивов у больных генитальным герпесом
| Количество рецидивов за 1 год | абс. | % |
| 1-3 | 10 | 19,6 |
| 4-6 | 32 | 62,74 |
| 7 и более | 5 | 9,8 |
Анализ анамнестических данных показал также, что у значительной части больных наблюдалось неблагоприятное течение генитального герпеса (табл.5). Так, у 19-ти пациентов (37,25%) длительность рецидивов превышала 10 дней, а у 15-ти (29,41%) – более 20 дней, что свидетельствовало о значительной тяжести течения патологического процесса. Незначительный удельный вес среди обследованных больных составляли лица, у которых обратная эволюция клинических проявлений герпеса происходила в течение 3-5 дней (13,73%).
Таблица 5
Распределение больных генитальным герпесом по длительности рецидивов
| Длительность рецидивов | абс. | % |
| 3-5 дней | 7 | 13,73 |
| 5-10 дней | 6 | 11,76 |
| 10-20 дней | 19 | 37,25 |
| 20 и выше | 15 | 29,41 |
Все больные были поделены на две группы: 26 больных основной группы получали комплексную терапию, включавшую одновременный прием ацикловира и тилорона. 25 больных, составивших контрольную группу, получали монотерапию ацикловиром в той же дозировке.
После окончания курса лечения тилороном у больных генитальным герпесом были проведены иммунологические исследования, результаты которых сопоставили с исходными данными. Было выявлено, что тилорон оказал нормализующее влияние на состояние клеточного звена иммунитета (таб.6). В результате применения тилорона у больных герпесом нормализовалось относительное количество Т-лимфоцитов. Доля Т-хелперов статистически достоверно уменьшилась на фоне сохраняющегося на неизменном уровне количества Т-супрессоров. Вследствие этого у больных генитальным герпесом статистически достоверно уменьшился имунорегуляторный индекс - соответственно с 2,6±0,2 до 2,1±0,1. После проведенного лечения тилороном отмечалось увеличение относительного количества CD16+ с 12,1±1,3% до 15,9±1,4%.
Таблица 6
Популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных герпесом после проведенной терапии тилороном
| Субпопуляции Т-лимфоцитов(%) | До лечения n=22 | После лечения n=20 | Здоровые доноры n=20 |
| CD3+ | 70,1 ±3,8 | 64,9 ±3,7 | 65,9 ±3,7 |
| CD4+ | 43,4±3,1* | 36,8±3,0 | 37,1±3,0 |
| CD8+ | 31,4 ±2,8 | 29,0±2,8 | 29,5±2,8 |
| CD16+ | 12,1±1,3 | 15,9±1,4 | 15,4±1,4 |
| ИРИ | 2,6±0,2* | 2,1±0,1 | 2,1±0,1 |
| *- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05 | |||
Под воздействием тилорона наступила нормализация количества клеток с поверхностными молекулами mIgM и mIgG, уровня предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов (рис. 2). Содержание их в кровяном русле после лечения практически не отличалось от контроля. Общее количество В-лимфоцитов несколько снизилось, достигнув аналогичных показателей у здоровых доноров.
Рисунок 2. Содержание поверхностных антигенов В-клеточных лимфоцитов до и после курса лечения тилороном.
Проведение лечения тилороном способствовало снижению активации мононуклеарных клеток, принимавших участие в развитии воспалительного процесса, что выражалось в уменьшении количества активационных антигенов лимфоцитов (рис.3). Нормализовались показатели активации лимфоцитов (CD25+, CD71+, HLA-DR+). В два раза снизилось количество молекул адгезии (CD54+). Вместе с тем после проведенной терапии тилороном значительно снизился уровень Т-лимфоцитов с поверхностным рецептором CD30+, являющимся маркером Тh2-клеток. CD95+ сохраняли прежний уровень практически не отличавшийся от референтных значений.
Рисунок 3. Экспрессия активационных антигенов после курса лечения тилороном у больных герпесом
В процессе лечения тилороном наблюдалось статистически достоверное уменьшение в кровеносном русле уровня IgG: с 21,8±0,9 г/л до 12,3±0,9 г/л, при норме равной 13,0±0,9 г/л. Колебания в сыворотке крови IgA и IgM у больных герпесом носили статистически незначимый характер (рис4).
Рисунок 4. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных герпесом в процессе лечения тилороном
Был проведен анализ содержания цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилорона (табл.7, рис.5). Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в цитокиновом профиле больных герпесом, происходящих под влиянием тилорона.
Таблица 7
Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном
| Цитокины | До лечения (n=22) | После лечения (n=20) | здоровые доноры (n=15) |
| ИЛ-1- пг/мл | 71,5±3,2* | 27,1±1,5 | 25,8±1,5 |
| ФНО- пг/мл | 72,3±3,2* | 25,2±1,5 | 27,4±1,5 |
| ИЛ-4 пг/мл | 85,3±3,7* | 25,4±1,5 | 25,1±1,5 |
| ИЛ-6 ед/мл | 21,9±1,4* | 14,1±1,2 | 15,0±1,2 |
| *- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05 | |||
Рисунок 5 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном
Под воздействием тилорона произошло значительное снижение по сравнению с исходным концентрации в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-, ФНО-), ИФН-, а так же нормализация уровня ИЛ-4 и ИЛ-6. Применение тилорона способствовало значительному статистически достоверному повышению функциональной активности ЕКК (39,0±3,5% - в исходном фоне и 51,7+3,8% после лечения). Причем цитотоксический индекс (ЦИ) по окончании лечения практически не отличался от аналогичных цифр у здоровых доноров. Наблюдалось снижение показателей биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте (с 7,8±0,01 - в исходном фоне до 6,6±0,01 - после лечения). Показатели, индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения тилорона достоверно снизившись, лишь незначительно отличались от референтных значений (34,7±0,06 - после лечения и 39,6±0,07 –у здоровых доноров). Уровень эндогенного оксида азота у больных генитальным герпесом на фоне комплексного лечения, включающего тилорон, статистически достоверно уменьшился с 37,7+1,9 мкмоль/л до 28,5+1,7 мкмоль/л, при референтных значениях – 24,7+1,5 мкмоль/. После лечения наблюдалось значительное повышение функциональной активности ЕКК у больных с различными клиническими разновидностями герпеса (39,0±3,5% - в исходном фоне и 51,7+3,8% после лечения).
Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность тилорона к иммунокомпетентным клеткам. Положительный клинический эффект проведенной терапии у больных с генитальным герпесом обусловлен нормализацией популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, их пролиферативной способности, функциональной активности B-клеток, ЕКК, нейтрофильных лейкоцитов, оптимизацией процессов клеточной кооперации, синтеза и экспрессии цитокинов.
У большинства больных в течение первых суток комплексной терапии исчезли жжение и боль, уменьшилась отечность в очагах поражения; улучшение общего самочувствие выражалось в уменьшении слабости, недомогания и раздражения.
Наиболее быстрый регресс генитального герпеса наблюдался у больных с легкой разновидностью заболевания, получавших комплексное лечение ацикловиром и тилороном (таб.8). Патологический процесс регрессировал уже в течение 2±0,3 дней. У больных с манифестной формой генитального герпеса обратная эволюция патологического процесса происходила в течение 5±0,6 дней, при отечной форме 8±1,2 дня.
В группе больных, получавших монотерапию ацикловиром (контрольная группа) регресс патологического процесса и ремиссия были достигнуты в более продолжительные сроки. Так при легкой форме ремиссия заболевания достигнута только на 6±0,6 день. У больных с манифестной формой генитального герпеса, на фоне монотерапии ацикловиром, клиническая ремиссия наступала на 11±1,3 день. А у больных с тяжелой (отечной) формой генитального герпеса регресс патологического процесса было отмечено только через две недели с момента начала терапии.
Таблица 8
Сроки наступления клинической ремиссии заболевания у больных генитальным герпесом
| Клиническая форма | Сроки наступления клинической ремиссии | |
| Основная группа (n=26) | Контрольная группа (n=25) | |
| Легкая | 2±0,3 дня | 6± дней |
| Манифестная | 5±0,6 дней | 11±1,3 дней |
| Отечная | 8±1,2 дней | 14±1,4дней |
У всех больных в обеих группах наблюдения каких-либо побочных действий и осложнений зафиксировано не было.
При контрольном исследовании у больных основной группы на фоне комплексной терапии методом цепной полимеразной реакции и иммуноферментного анализа возбудитель не был выявлен у 92,3%, а в контрольной у 52,6%.
При динамическом наблюдении за больными (таб. 9) в обеих группах наблюдения через 3 месяца рецидив заболевания отмечен у 3-х (12%) больных контрольной группы и не зафиксировано ни одного случая рецидива в основной группе. Через 6 месяцев рецидив наблюдался у 7-и (28%) контрольной и у одного (3,8%) больного основной группы. А через год рецидивы генитального герпеса зафиксированы у 12-ти (48%) больных контрольной и у 5-ти (19,2%) пациентов основной групп. А к концу второго года динамического наблюдения безрецидивное течения заболевания наблюдалось более чем у половины больных (57,69%) основной группы. При рецидиве заболевания, вне зависимости от причины (половые контакты, психоэмоциональный стресс, ОРВИ и другие), повторное назначение комплексной терапии приводило к быстрому регрессу клинических проявлений генитального герпеса, который достигался через 3-5 дней, что служит дополнительным доказательством эффективности комплексной терапии ацикловиром и тилороном. Рецидивы заболевания, в группе больных получавших комплексное лечение, протекали более благоприятно, в 80% случаев они проявлялись в виде легкой формы, характеризующейся слабой эритемой и быстро эволюционирующими единичными везикулами.
Таблица 9
Количество рецидивов заболевания у больных в группах наблюдения в течение первого года
| Вид терапии | Срок наблюдения | ||
| 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | |
| Комплексная ацикловир + тилорон | - | 1 | 5 |
| Монотерапия ацикловир | 3 | 7 | 12 |
Таким образом в основной группе резко сократилось число пациентов (с 15-ти до 3-х), у которых обострения герпесвирусной инфекции появлялись 4-6 раз в год, а у большей части больных рецидивы заболевания возникали 1-2 раза в год и быстро регрессировали.
В группе больных, получавших монотерапию ацикловиром, лишь у 33,3% больных рецидивы генитального герпеса протекали более благоприятно по сравнению с предшествующим течением заболевания. Выявлено так же, что монотерапия ацикловиром не оказала существенного влияния на последующую частоту и продолжительность рецидивов генитального герпеса.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что комплексное лечение ацикловиром и тилороном является достаточно эффективным, позволяющем добиться быстрого регресса клинических проявлений, удлинить ремиссию генитального герпеса, а также сократить частоту и длительность рецидивов заболевания. Данная комбинация препаратов может быть рекомендована к широкому применению в практической медицине.
Выводы
1. Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к лечению больных генитальным герпесом с использованием тилорона, которое позволяет быстро купировать клинические проявления генитального герпеса, а так же сократить частоту и длительность рецидивов заболевания.
2. Применение тилорона способствует восстановлению иммунорегулирующей функции Т-лимфоцитов, снижению активности лимфоплазмоцитов и оптимизации процессов антителообразования.
3. Терапия тилороном направлена на нормализацию соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и восстановление оптимального уровня продукции ИФН-.
4. Тилорон оказывает модулирующее влияние на цитолитическую функцию естественных киллерных клеток и функционально - метаболическую активность нейтрофилов, приводит к повышению цитотоксического индекса и уменьшению выработки оксида азота.
Практические рекомендации
1. Для коррекции иммунных нарушений вызванных вирусом простого пузырькового лишая тилорон следует применять в комплексной терапии больных генитальным герпесом наряду с ациклическими нуклеозидами с первого дня лечения.
2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного лечения включающего тилорон позволяет рекомендовать данный вид терапии при всех клинических вариантах генитального герпеса.
3. В процессе проведения комплексной терапии включающей тилорон рекомендуется мониторинг наиболее информативных показателей иммунитета (ФНО-, ИФН-).
Список работ опубликованных по теме диссертации.
- Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Тихомиров А.А., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В., Гамаюнов Б.Н. Применение ифенека в лечении грибковых заболеваний гладкой кожи." // VI научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва 09.2006 – 90с
- Уджуху В.Ю., Арсанукаева М.А. Аль Сабунчи Т.В. Состояние интерферонового статуса в условиях терапии Лавомаксом у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом. // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 164-165
- Арсанукаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность Лавомакса у больных многоформной экссудативной эритемой // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 188-189
- Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность применения Лавомакса у больных генитальным герпесом.// Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 190-192
- Минатулаева М..А., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.65-66
- Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А. Интерфероновый статус в процессе терапии Лавомаксом у больных генитальным герпесом//VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.97-98
- Уджуху В.Ю., Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Динамика интерферонового статуса у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом под влиянием лавомакса // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.99-100
- Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А. "Применение Лавомакса в терапии генитального герпеса." // Сборник статей «Лавомакс в клинической практике». Москва, 2007.104-125.
- Минатулаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Применение Лавомакса у больных с многоформной экссудативной эритемой // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.67-68.
- Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Влияние лавомакса на интерфероновый статус у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.157.
- Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в лечении генитального герпеса // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.173-174.
- Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Применение лавомакса в комплексной терапии генитального герпеса // Материалы III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3.
- Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Влияние Лавомакса на иммунологические показатели больных с генитальным герпесом // Материалы III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3.
- Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А., Уджуху В.Ю. Лавомакс в комплексной терапии генитального герпеса. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71.
- Аль Сабунчи Т.В. Влияние Лавомакса на интерфероновый статус у больных генитальным герпесом. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71.
- Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Иммуномодулятор лавомакс в терапии генитального герпеса // Клиническая дерматология и венерология 3, 2009 стр. 62-64.
Список сокращений
ЕКК – естественные клетки келлеры
ИЛ – интерликин
ИЛ 1, 2, 4, 5, 6, – интерлейкины 1, 2, 4, 5, 6,
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
ИФН – интерферон
ФНО – фактор некроза опухоли
ЦИ – цитотоксический индекс
CD3+клетки – зрелые Т-лимфоциты
CD4+клетки – Т-хелперы-индукторы
CD8+клетки – Т-супрессоры цитотоксические клетки
CD16 (NK) – естественные киллеры
CD22+ – В-лимфоциты
CD25+клетки – Т-лимфоциты, экспрессирующие ИЛ-2
IgA IgG Ig M – иммуноглобулины класса А, G, M
НСТ тест – тест восстановление нитросинего тетразоля
