Хусейн клинико-патогенетические взаимосвязи гиперурикемии и метаболического синдрома
На правах рукописи
Ал-Нувайрах
Абдуллатиф Абду Хусейн
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
ГИПЕРУРИКЕМИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
14.01.05 – «кардиология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2011
Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, ВМедА
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ –
доктор медицинских наук профессор ТЫРЕНКО Вадим Витальевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
доктор медицинских наук профессор,
член-корреспондент РАМН МАЗУРОВ Вадим Иванович
доктор медицинских наук, профессор ГУРЕВИЧ Виктор Савельевич
Ведущее учреждение – ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова »
Защита состоится 16 января 2012 г. в __ часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ
194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, ВМедА
Автореферат разослан «___»декабря 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
ФИЛИППОВ А.Е.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Гиперурикемия (ГУ) давно признана в качестве причины подагрического артрита и мочекаменной болезни. Существует все больше свидетельств, что она также может играть важную роль в развитии таких сосудистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инсульт и нефроангиосклероз [Edwards NL.et.al., 2009; Zoppini G, Targher G, Negri C.,et al., 2009; Chen JH, Chuang SY, Chen HJ.,et al., 2009].Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют об истинном увеличении распространенности ГУ среди населения планеты. Рост частоты встречаемости ГУ наблюдается не только в странах с высоким экономическим уровнем жизни, но в последнее время отмечается увеличение числа пациентов и в развивающихся странах. [Nakagawa T. et al., 2006; Schachter M., 2005; Conen D. et al., 2004]. С учетом растущего во всем мире распространения ожирения и метаболического синдрома (МС), а также наличия потенциальной связи между последним и ГУ, все больше внимания уделяется изучению роли ГУ в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
В исследованиях установлено, что до 66% больных подагрой погибают вследствие тех или иных осложнений ССЗ.[Елисеев М.С. и соавт., 2006]. Помимо очевидной связи МС с подагрой, в последнее десятилетие наиболее интенсивно изучается связь бессимптомной ГУ с отдельными компонентами МС. [Барскова В.Г., 2004; Елисеев М.С., 2006; Inokuchi T., 2010]. Считается, что ГУ имеет важное значение не только для ревматолога, но и для кардиолога, так как является составной частью МС и соответственно связанного с ним сердечно-сосудистого риска.
Однако до настоящего времени ведётся дискуссия, является ли повышенный уровень мочевой кислоты (МК) действительно независимым самостоятельным фактором риска развития сердечнососудистых заболевании [Gaffo AL, Edwards NL, Saag KG., 2009; Kanbay M, 2011; Bellomo G, 2011] или потенцирует влияние других факторов.
Клинических сравнительных исследований роли ГУ в развитии ССЗ, в том числе при сочетании ГУ с другими факторами сердечно-сосудистого риска, проводилось не достаточно. Поскольку ишемическая болезнь сердца (ИБС) лидирует среди причин заболеваемости и инвалидности взрослого населения не только в России, но и в мире, управление факторами риска, призванное решить проблему смертности от атеросклероза, является одной из важнейших задач современной внутренней медицины.
Цель исследования: Изучить клинико-патогенетические взаимоотношения гиперурикемии и метаболического синдрома, а также особенности развития атеросклероза у данной категории больных.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту встречаемости и степень выраженности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с гиперурикемией и сравнить их с данными 20-летней давности.
2. Проанализировать изменения в клинической картине подагры за последние 20 лет.
3. Исследовать взаимоотношения между гиперурикемией и компонентами метаболического синдрома.
4. Изучить влияние гиперурикемии на дисфункцию эндотелия, как маркера начальных проявлений атеросклероза.
5. Оценить влияние гипоурикемической терапии аллопуринолом на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда) у больных с гиперурикемией и метаболическим синдромом.
Научная новизна работы. В результате проведенного анализа впервые установлено увеличение количества факторов риска ССЗ, а также степени их выраженности у больных с ГУ и МС. Показано, что в настоящее время подагра чаще ассоциируется с МС и ССЗ.
Представлены новые факты о трансформации клинической картины подагры за последние 20 лет, свидетельствующие о более агрессивном течении заболевания, что проявляется большим числом вовлеченных суставов, наличием нефролитиаза и частым переходом в хронический артрит.
Впервые установлено, что степень ГУ у больных с МС положительно коррелирует с маркерами субклинического атеросклеротического поражения сосудов (ЦЭК, ЭЗВД, ЭНВД, СРБ, ТКИМ) и с другими компонентами МС.
Впервые показано, что наиболее выраженные метаболические нарушения выявляются у пациентов с ГУ выше 600 мкмоль/л. Установлено, что гипоурикемическая терапия снижает риск развития ССЗ и их осложнений.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление о роли ГУ, как фактора риска развития ССЗ.
Практическая ценность работы. Оценку суммарного сердечно-сосудистого риска для принятия соответствующих профилактических мероприятий следует проводить с учетом степени ГУ в совокупности с другими компонентами МС. Определение эндотелийзависимой вазодилатации, количества циркулирующих эндотелиальных клеток, а также уровня С- реактивного белка (СРБ) позволяет прогнозировать развитие атеросклероза у пациентов с бессимптомной ГУ в сочетании с МС и без него. Пациенты с уровнем ГУ выше 600 мкмоль/л нуждаются в тщательном мониторировании показателей углеводного и липидного обменов, состояния сердечно-сосудистой системы.
Профилактические мероприятия, в том числе гипоурикемическую терапию, целесообразно проводить у пациентов с бессимптомной ГУ выше 600 мкмоль/л и с высоким сердечно-сосудистым риском.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В настоящее время ГУ чаще ассоциируется с МС и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а её степень значимо коррелирует с компонентами МС и маркерами субклинического атеросклеротического поражения (ЭД, СРБ, ТКИМ).
2. За последние 20 лет клиническая картина подагры значительно видоизменилась. Подагра чаще сопровождается МС и ССЗ (гипертонической болезнью, ИБС). Течение подагры стало более агрессивным с переходом в хроническую форму, с большим количеством поражённых суставов и нефролитиазом.
3. Гипоурикемическая терапия аллопуринолом снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого сердечно-сосудистого риска.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на XI региональной северо-западной конференции ревматологов (Санкт-Петербург, 15-16 сентября, 2011 г.), на XVII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15 апреля, 2011 г.), на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвящённая 175-летию кафедры факультетской терапии им. С.П. Боткина Военно-Медицинской академии (Санкт-Петербург, 16-17 июня, 2011 г.).
Реализация результатов исследований
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и на циклах усовершенствования «Современные вопросы ревматологии», профессиональной переподготовки «Ревматология»,«Кардиология», последи-пломного и дополнительного профессионального образования, а также используются в лечебной и диагностической работе клиники факультетской терапии ВМА.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них: 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, который включает 40 отечественных и 186 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 19 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследований.
Работа выполнена на клинической базе кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии. Дизайн исследования представлен на рис.1.
Исследование включало два этапа. На первом этапе ретроспективно были проанализированы 305 историй болезней больных с подагрой и гиперурикемией, обследованных и пролеченных в клинике факультетской терапии ВМА в периоды с 1990 по 1994 год и с 2005 по 2009 гг. Основную группу (I) составили 218 пациентов, больных подагрой, лечившихся с 2005 по 2009 год, а группу сравнения (II) составили 87 пациентов подагрой, лечившихся с 1990 по 1994 год. На втором этапе работы пациенты, проходившие лечение в период 2005-2009 годов были разделены на две подгруппы (IA и IБ) в зависимости от отсутствия/наличия признаков атеросклероза и клинических ассоциированных состояний (ИБС, перемежающаяся хромота, атеросклероз сосудов головы и шеи). Этим пациентам были проведены дополнительные исследования эндотелиальной функции и маркеров воспаления.
IA группу составили 45 пациентов с ГУ и МС, у которых не было выявлено признаков атеросклероза и в анамнезе отсутствовали ишемические события. IБ группу (85 человек) – пациенты с ГУ и признаками атеросклеротического поражения сосудов. Им было проведено анкетирование с использованием специально разработанного нами опросника.
Рис.1. Дизайн исследования.
Обследование пациентов включало в себя: опрос, сбор жалоб, оценку анамнестических данных; оценку индивидуального фатального риска развития ССЗ по шкале SCORE; антропометрическое исследование с измерением роста, веса, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ); общеклинические анализы крови и мочи; биохимическое исследование крови с определением общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, мочевины, креатинина, общего билирубина, мочевой кислоты, СРБ, АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ; измерение АД по методу Н.С. Короткова, запись ЭКГ в 12 стандартных отведениях на электрокардиографе МАС 5000 (General Electric, США), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки и пораженных суставов, эхокардиографию. Гипертрофию левого желудочка оценивали по массе миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Границей нормальных значений ММЛЖ считали следующие значения: для мужчин –259 г, для женщин –166 г [Lorell В.Н., Carabelto B.A., 2000].
Специальные методы обследования.
- Методика определения циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Определение циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов проводилось методом J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева (2001).
- Методика определения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатацни плечевой артерии. Определение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии производилось методом, основанном на измерении диаметра плечевой артерии на ультразвуковом аппарате Vivid Е (General Electric, США).
- Измерение соотношения толщины комплекса интима/медиа (ТКИМ) Для измерения толщины комплекса интима/медиа использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата Vivid Е (General Electric, США).
Полученные данные были обработаны с помощью прикладной программы Statistica for Windows 7.0. Применялись методы описательной статистики включавшие в себя оценку среднего арифметического и средней статистической ошибки, методы параметрической (-тест Стьюдента) и непараметрической статистики.(U-критерии Манна-Уитни для независимых и критерии Вилкоксона для связанных выборок), Критерием статистической достоверности считали величину р<0,05. Для выявления взаимосвязи с факторами риска был проведен корреляционный анализ.
Результаты проведенных исследований
На основании ретроспективного сравнительного анализа в I группе МС был диагностирован у 68,8% пациентов, тогда как 20 лет назад (у пациентов II группы) он регистрировался в 58,6%, что представляет собой статистически значимое различие (p<0,05).
Наряду с увеличением количества пациентов с МС, изменялась частота встречаемости факторов риска ССЗ и степень их выраженности.
При анализе основных факторов риска ССЗ выявлен только один показатель – возраст старше 55 лет, по которому пациенты II группы имеют явное преобладание (p<0,001). Этот факт свидетельствует о значительном омоложении подагры в настоящее время в сравнении со средним возрастом дебюта заболевания двадцатилетней давности.
Таблица 1
Частота встречаемости факторов риска у больных подагрой
| Факторы риска | I группа (n=218) | II группа (n=87) | Р |
| Основные | |||
| Возраст> 55лет | 31 (14,2%) | 29 (33,3%) | < 0,001 |
| Гиперхолестеринемия | 150 (68,8%) | 53 (60,9%) | < 0,05 |
| ХС-ЛВП<1,0 ммоль/л | 130 (59,6%) | 33 (37,9%) | < 0,001 |
| Курение, n (%) | 140 (64,22%) | 45 (51,72%) | < 0,05 |
| САД > 140 мм рт.ст. | 162 (74,3%) | 65 (74,7%) | > 0,05 |
| Дополнительные | |||
| ТГ >1,7 ммоль/л | 157 (72%) | 35 (40,2%) | < 0,001 |
| ИМТ >25 кг/м2 | 215 (98,6%) | 81 (93,1%) | > 0,05 |
| Семейный анамнез по ИБС | 91 (41,7%) | 40 (45,9%) | > 0,05 |
| Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 51 (23,3%) | 10 (11,49%) | < 0,001 |
| Гипертрофия миокарда левого желудочка | 142 (65,1%) | 61 (70,1%) | > 0,05 |
Гиперхолестеринемия достоверно чаще обнаружена у пациентов I группы (68,6 %) против пациентов II группы (60,9%;р<0,05). Дислипидемия в виде низких уровней ХС-ЛВП и высоких значений ТГ также значительно преобладает у пациентов I группы. Так показатель уровня ХС-ЛВП<1,0 ммоль/л достоверно чаще встречался у больных I группы – 130 (59,6%) пациентов, чем у больных II группы 33 (37,9%) пациентов (р<0,001). Также достоверно чаще регистрировалась гипертриглицеридемия. Уровень ТГ > 1,7 ммоль/л наблюдался в 1,7 раз чаще у больных I группы, по сравнению со II группой (р<0,001).
Курение отмечалось достоверно чаще у больных I группы – 140 (64,2%) пациентов по сравнению с 45 (51,7%) пациентами II группы (р<0,05). Достоверных различий по частоте встречаемости уровня САД>140 мм рт. ст. не выявлено (р>0,05). Отягощенная наследственность выявлялась с одинаковой частотой в обеих группах. Также отмечалось отсутствие различий по распространенности избыточной массы тела (р>0,05), но при этом ожирение (ИМТ>30 кг/м2) в I группе регистрировалось достоверно чаще, чем у пациентов II группы (р<0,001).
Частота выявления факторов риска развития ССЗ в исследуемых группах больных представлена в таблице 1.
Помимо частоты встречаемости того или иного фактора риска ССЗ, нас интересовала также степень выраженности факторов риска. Сравнительная характеристика факторов риска ССЗ в обеих группах представлена в таблице 2.
Таблица 2
Степень выраженности факторов риска ССЗ у больных подагрой.
| Показатель | I группа (n=218) | II группа (n=87) | р |
| Возраст начала подагры, лет | 44,12±1,72 | 49,9±3,15 | < 0,05 |
| ИМТ, кг/м2 | 33,92±2,16 | 30,39±0,95 | < 0,05 |
| САД, мм рт. ст. | 159,87±7,65 | 145,55±5,80 | < 0,05 |
| ДАД, мм рт. ст. | 93,09±10,23 | 93,13±12,75 | > 0,05 |
| Глюкоза крови натощак, ммоль/л | 6,92±0,47 | 4,76±1,55 | < 0,05 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,94±1,11 | 5,63±1,45 | > 0,05 |
| ТГ, ммоль/л | 3,61±0,34 | 2,15±1,07 | < 0,05 |
| ММЛЖ, г | 279,8±12,6 | 287,8±17,04 | > 0,05 |
Как видно из представленных данных, средний возраст начала заболевания в настоящее время составляет 44,12±1,7 лет, в то время как 20 лет назад он составлял 49,9±3,15 (р<0,05), что говорит об омоложении заболевания. Также в настоящее время отмечается более высокий ИМТ, более выраженная степень ожирения и нарушений липидного и углеводного обменов, более высокий уровень САД. Исключение составляет гипертрофия миокарда левого желудочка, которая встречалась чаще во II группе, что может быть связано с длительностью существования артериальной гипертензии, а также отсутствием 20 лет назад в арсенале кардиолога гипотензивных препаратов, предотвращающих развитие гипертрофии миокарда (ингибиторов АПФ и сартанов). Следует обратить внимание на тот факт, что более тяжелое течение АГ и гиперлипидемий регистрируется в настоящее время, когда с помощью современных препаратов мы лучше контролируем уровень АД и атерогенных фракций холестерина.
Суммарный риск ССЗ по шкале SCORE у пациентов I группы был выше по сравнению с таковым во II группе – 9,71 (3,9 – 11,3) % и 5,13 (2,7 – 9,7) % соответственно (р<0,05). Частота встречаемости других ассоциированных клинических состояний и сопутствующих заболеваний, выявленных у пациентов с подагрой, представлены в таблице 3.
Таблица 3
Частота выявления ассоциированных клинических состояний у больных подагрой.
| Нозологическая форма | I группа n=218 | II группа n=87 | р |
| ЦВБ Ишемический инсульт | 57(26,1%) 27(12,3%) | 17(19,5%) 9(10,3%) | <0,05 <0,05 |
| Артериальная гипертензия | 162(74,3%) | 65(74,7%) | >0,05 |
| ИБС, n (%) ИМ | 134(61,4%) 43(19,7%) | 34(39,08%) 15(17,2%) | <0,01 <0,05 |
| СД 2 типа, n (%) | 51(23,3%) | 10(11,49%) | <0,001 |
| Атеросклероз сосудов нижних конечностей | 34(15,5%) | 13(14,9%) | >0,05 |
Как видно из представленной таблицы, в первой группе достоверно чаще (почти в 2 раза) встречается ИБС и СД 2 типа на фоне увеличения факторов риска этих заболеваний, таких как избыточная масса тела и АГ. Также получены достоверные различия по цереброваскулярным заболеваниям (в частности ишемическому инсульту). Таким образом, при анализе данных, представленных в таблице 3, можно сделать вывод о более высокой распространенности ассоциированных клинических состояний и сопутсвующих заболеваний у больных подагрой I группы.
Таблица 4
Клиническая характеристика больных подагрой в
сравниваемых группах.
| Признак | I группа (n=218) | II группа (n=87) | р |
| Длительность подагры, лет | 4,5 ± 2,1 | 9,3 ±2,4 | <0,001 |
| Возраст на момент дебюта подагры, годы | 44,12±1,72 | 49,9±3,15 | <0,05 |
| Количество пораженных суставов за все время болезни, n | 4,92±1,46 | 2,45±1,47 | <0,05 |
| Число атак артрита за последний год болезни | 6,0 ± 2,8 | 4,0±1,5 | >0,05 |
| Приступное течение | 133(61%) | 69(79,3%) | <0,05 |
| Хронический артрит | 85(38,9%) | 18(20,7%) | <0,05 |
| Тофусы | 136(62,3%) | 14(16,09%) | <0,001 |
| Нефролитиаз | 92(42,2%) | 22(25,28%) | <0,001 |
Нами проанализированы особенности клинической картины подагры в сравниваемых группах настоящего времени и двадцатью годами раньше. Возраст на момент дебюта подагры и длительность течения заболевания во II группе были достоверно больше чем в I группе. Количество пораженных суставов достоверно больше регистрировалось в I группе (р<0,05). При этом частота атак артрита за последний год болезни среди сравниваемых групп больных не различались (р>0,05). Также у пациентов I группы чаще наблюдались повторные атаки артрита, образование тофусов и наличие нефролитиаза, достоверно чаще выявлено развитие хронического артрита. Характеристика течения заболевания в двух группах и его клинические особенности представлены в таблице 4.
Для выявления взаимосвязи факторов риска с уровнем МК выполнен корреляционный анализ. Результаты анализа представлены в таблице 5.
Таблица 5
Взаимосвязь уровня мочевой кислоты с факторами
сердечно-сосудистого риска.
| Показатель | Коэффицент корреляции, r | Показатель | Коэффицент корреляции, r | ||
| I гр. | II гр. | I гр. | II гр. | ||
| ИМТ | +0,39 | +0,201 | Возраст | +0,37 | +0,51 |
| САД | +0,083 | +0,079 | Общий холестрин | +0,153 | +0,09 |
| ДАД | +0,39 | +0,41 | ТГ | +0,47 | +0,159 |
| Глюкоза крови натощак | +0,239 | +0, 127 | Фибриноген | +0,136 | +0,089 |
| Курение | +0,0147 | +0,0093 | СОЭ | +0,169 | +0,135 |
Данные, полученные при корреляционном анализе отражают положительную связь уровня МК с факторами риска в обеих группах. Наиболее сильные корреляционные связи выявлены с ИМТ, ТГ и возрастом в I группе (положительная корреляция средней силы). Значимая корреляция с такими факторами риска, как нарушение углеводного обмена и уровень АД также наблюдается в обеих группах, что отражает общую тенденцию положительных связей.
На втором этапе исследования из пациентов I группы были отобраны 45 мужчин с гиперурикемией в сочетании с МС в возрасте от 42 до 67 лет (средний возраст 53,7±7,9 лет) без клинических проявлений атеросклероза. В свою очередь эта группа была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени выраженности гиперурикемии: 2-я группа - 15 больных с ГУ низкой степени выраженности (до 500 мкмоль/л); 3-я группа - 18 человека с умеренной ГУ (500-600 мкмоль/л), 4-я группа - 12 больных — с высокой ГУ (более 600 мкмоль/л). Дополнительно обследованы 20 больных с метаболическим синдромом без гиперурикемии – 1-я группа. Пациенты различных групп сопоставимы по возрасту (табл. 6).Во 2 группе отмечена наименьшая длительность подагры, однако достоверных различий по длительности течения подагры не получено. Также не получено достоверных различий по количеству пораженных суставов за все время болезни и числу атак артрита за последний год болезни.
Таблица 6
Клиническая характеристика больных с различной
степенью гиперурикемии.
| Показатель | группа1 | группа 2 | группа 3 | группа 4 |
| Возраст (годы) | 53,3±7,5 | 52,8±6,9 | 53,3±7,3 | 54,1±7,5 |
| Длительность подагры (годы) | 14,8±2,94 | 16,1±3,25 | 15,9±1,12 | |
| Количество пораженных суставов за все время болезни, n | 3,8±1,7 | 4,1±1,3 | 6,3±1,6 | |
| Число атак артрита за последний год болезни | 2,8±1,9 | 3,9±1,5 | 5,3±2,1 | |
| ИМТ, кг/м2 | 30,1±1,4 *3,4 | 31,9±0,5 *3,4 | 33,8±1,3 *1,4 | 37,5±1,7 *1,2,3 |
| САД, мм рт. ст. | 138±13,4 *3,4 | 140±11,3 *3,4 | 166±12,6 *1,2 | 168±12,6 *1,2 |
| ДАД, мм рт. ст. | 91±2,9*4 | 93±4,3 | 96±3,8 | 99±3,8*1 |
| ЧСС, уд. в мин | 75,8±1,53 *4 | 77,2±1,18 *4 | 79,6±3,4 | 80,19±1,5 *1,2 |
| Тофусы | 2(13,3%) *3,4 | 6(33,3%) *2,4 | 10(83,3%) *2,3 | |
| Нефролитиаз | 3 (20%) *3,4 | 8 (44,4%) *2,4 | 9(75%) *2,3 |
Примечание: * различия между группами статистически достоверны (р<0,05)
По мере увеличения ГУ выявлено нарастание выраженности ожирения, максимальное в 4 группе, где достоверно отличаясь от первых трех групп (р<0,05). Наименьший уровень систолического и диастолического артериального давления отмечен в 1 группе. Уровень САД в первых 2-х группах достоверно отличается от уровня САД в 3 и 4 группах (р<0,05), различий между которыми не выявлено. Значения ДАД и ЧСС увеличивались пропорционально степени ГУ с максимальными значениями в 4 группе, где достоверно выше, чем в 1 группе. Выявление УЗИ признаков нефролитиаза и обнаружение тофусов достоверно выше отмечено в 4 группе (р<0,05) с максимальной ГУ.
Таким образом, как видно из полученных данных, с повышением уровня ГУ отмечается увеличение ЧСС, уровня САД и ДАД, достоверно чаще встречается образование тофусов и наличие нефролитиаза..
Максимальные значения ОТ наблюдались в 4 группе, что достоверно различалось с остальными группами. При этом более сильные корреляционные связи по антропометрическим параметрам с уровнем МК получены в группе с высокой степенью ГУ, в частности в 4 группе выявлены положительные корреляционные связи ОТ и соотношения ОТ/ОБ с уровнем МК (r=0,68 и r=0,65 соответственно). САД повышается по мере увеличения ГУ, САД в 3-ой и 4-ой группах достоверно отличаются от первых двух групп. Гипергликемия в 3-й и 4-й группе более выражена чем в 1-й и 2-й группах, но различие имело недостоверный характер (p>0,05). Гиперглицеридемия была выявлена максимально в 3-й и 4-й группах, ее значения достоверно отличались от 1-й и 2-й групп. Наиболее низкий уровень ЛПВП отмечен в 4 группе (р<0,001) и в 3 группе (р<0,05) по сравнению с 1 группой пациентов с МС без ГУ, имеющих наибольший показатель ЛПВП. Выраженность основных маркеров метаболического синдрома в разных группах представлены в таблице 7.
Таблица 7
Основные маркеры метаболического синдрома в группах больных с различной степенью гиперурикемии
| Параметры МС | Группа 1 | Больные МС + ГУ | ||
| Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | ||
| ОТ, см | 112±0,09 *4 | 111,6±1,83 *4 | 113±1,77 *4 | 117,9±2,48 *1,2,3 |
| САД, мм РТ.ст | 138±13,4 *3,4 | 140±11,3 *3,4 | 166±12,6 *1,2 | 168±12,6 *1,2 |
| Гликемия, ммоль/л | 6,13±0,02 | 6,11±0,03 | 6,15±0,04 | 6,19±0,03 |
| ТГ, ммоль/л | 1,78±0,33 *3,4 | 1,8±0,18 *3,4 | 2,14±0,2 *1,2,4 | 2,46±0,43 *1,2,3 |
| ХС ЛПВП, моль/л | 0,98±0,04 *3,4 | 0,93±0,02 *4 | 0,89±0,02 *1 | 0,84±0,02 *1,2 |
Примечание: * различия между группами статистически достоверны (р<0,05)
Установлено достоверное увеличение содержания СРБ в сыворотке крови больных с сочетанием МС и ГУ по сравнению с больными без ГУ. Наиболее высокий уровень СРБ (СРБ>25 мг/л) отмечен в группе больных МС в сочетании с высокой степенью ГУ. На основании проведенного корреляционного анализа установлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией МК и содержанием СРБ в сыворотке крови (r=0,57;p<0,01).
Повышение уровня МК сопровождается достоверным увеличением сывороточной концентрации СРБ.
В ходе исследования установлено достоверное увеличение ЦЭК, увеличивающиеся параллельно с выраженностью ГУ. При сочетании ГУ и МС во всех изучаемых группах содержание ЦЭК достоверно превышало показатели контроля (2,7±0,6 кл./100 мкл) и 1-й группы (5,8±0,5 кл./100мкл).
Рисунок 2. Содержание ЦЭК в сыворотке крови больных с ГУ и МС в зависимости от выраженности гиперурикемии.
У больных 4 группы количество ЦЭК (12,8±0,2 кл./100 мкл, р<0,01) не только превосходило аналогичные показатели контроля и 1-й группы в 4,7 раза и 2,2 раза соответственно, но и превышало данные величины у больных с низкой и умеренной степенью ГУ (рис.2).
Полученные лабораторные данные были подкреплены результатами инструментальных исследований. При оценке вазорегулирующей функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией обнаружено статистически значимое снижение относительной дилатации плечевой артерии у больных с ГУ в сочетании с МС в сравнении с контрольной группой (10,3±2,5%) и больными с МС без нарушений пуринового обмена (7,9±2,2%). В группе больных с низкой степенью ГУ относительная вазодилатация была максимальной (6,3±1,2%), а при сочетании МС с высокой ГУ - минимальной (3,7±2,1%). У 19,3 % больных с ГУ и с МС, в ходе исследования ЭЗВД наблюдалась вазоконстрикторная реакция (в группе сравнения парадоксальная вазоконстрикция отмечена в 6,7% случаев). Выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между количеством ЦЭК и величиной ЭЗВД (r = 0,67; p<0,05), а также между уровнем мочевой кислоты и ЭЗВД (r = 0,79; p<0,01). По показателям ЭНЗВД при проведении пробы с нитроглицерином относительная вазодилатация была максимальна у больных с МС и низкой степенью ГУ(15,9±3,4%), а при сочетании МС с высокой выраженностью ГУ минимальной (12,8±0,2%).
Начальные морфологические изменения сосудистой стенки оценивали с помощью измерения ТКИМ. В группе пациентов с МС без ГУ изменение ТКИМ установлено у 55% пациентов и в среднем ТКИМ составляла 0,87±0,31 см и у пациентов с МС и ГУ низкой степени встречаемость изменений составила 73%, со средней величиной ТКИМ 0,90±0,23 см. а у пациентов 3 группы частота выявления изменений ТКИМ составила 78%, В группе пациентов с МС и ГУ высокой степени утолщение КИМ было выявлено у 83% больных, что достоверно чаще (р<0,01) чем в группе больных с изолированным МС.
Нами проведён подсчёт суммарного сердечно-сосудистого риска с дальнейшим выделением групп низкого, высокого и очень высокого риска, у которых есть вероятность развития основных сердечно-сосудистых осложнений в течение ближайших 10 лет.
Низкий суммарный сердечно-сосудистый риск в 1-й группе наблюдался у 5 пациентов (25%), высокий – у 12 пациентов (60%) 3 пациента (.15%) имели очень высокий риск развития ССЗ.
Установлено, что у пациентов II группы низкий суммарный сердечно-сосудистый риск был определен у 3 пациентов (15%), а высокий у 10 пациентов (66%) и очень высокий у 2 пациента (13,3%), в 3-й группе низкий риск был только у одного человека (5,5%) в то время как высокий риск 12 пациентов(66,6%) и очень высокий риск у 5 пациентов (27,7% ). В 4-й группе пациенты имели только высокий и очень высокий риск развития ССЗ - 8 человек(66,6%) и 4 человека (33,3% ) соответственно.
В ходе исследования установлено наличие корреляционной связи между суммарным сердечно-сосудистым риском и возрастом обследованных (r=0,39; р<0,0001), количеством поражённых суставов (r=0,26; р<0,05) и длительностью подагры (r=0,30; р<0,01). Кроме того прослежена прямая корреляция между суммарным сердечно-сосудистым риском и АГ (r=0,27; р<0,001), а также концентрацией холестерина липопротеидов низкой плотности (r=0,29;р<0,001). Сывороточный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности обратно коррелировал с суммарным сердечно-сосудистым риском (r=-0,37; р<0,001).
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что сочетание ГУ и МС сопровождается более высоким содержанием ЦЭК и СРБ, снижением ЭЗВД, ЭНЗВД и увеличением ТКИМ и суммарного сердечно-сосудистого риска в сравнении с больными, имеющими изолированный МС. Данные изменения нарастают параллельно увеличению уровня МК в сыворотке крови, что свидетельствует о патогенетической роли ГУ в прогрессировании эндотелиальной дисфункции и развитии ССЗ, как независимого фактора риска у больных подагрой, ассоциированной с МС.
Завершающей целью нашего исследования явилось изучение эффективности контроля МК, в том числе с помощью аллопуринола, с целью снижения сердечно-сосудистых осложнений. Из IБ группы было опрошено 85 мужчин (63,4%) в возрасте от 42 до 82 лет.
Следует отметить, что первично ИБС была диагностирована у 31 пациента (36,5%), а диагноз «первичная подагра» у 54 пациентов (63,5%), при этом диагноз ИБС был поставлен за 3,7 ± 2,1 года после постановки диагноза первичной подагры.
Среди больных c диагнозом «первичная подагра» которые составляют 63,5% от всех больных подагрой с ИБС, в результате опроса оказалось, что инфаркт миокарда имел место у 23 (42,5%) респондентов, из них только 6 пациентов (26 %) регулярно принимали аллопуринол, остальные 17 пациентов (73%) или не принимали аллопуринол вообще 9 пациентов (39,1%) или принимали нерегулярно 7 пациентов (30,4%). Распределение больных с инфарктом миокарда в зависимости от приема аллопуринола представлено на рисунке № 3.
Рисунок 3. Частота инфаркта миокарда в зависимости от приёма аллопуринола.
Как видно из представленного рисунка, частота возникновения инфаркта миокарда у пациентов, не принимающих аллопуринол, была достоверно выше, чем у больных регулярно принимающих аллопуринол (р<0,05). У пациентов регулярно принимающих аллопуринол, реже частота встречаемости инфаркта миокарда в 2,8 раза, реже обращаемость к кардиологу по сравнению с другими пациентами, однако достоверных различии с группой пациентов принимающих аллопуринол не регулярно не получено (р>0,05).
Таким образом, мы можем заключить, что из числа больных подагрой, ассоциированной с (ИБС), диагноз подагра предшествовал ИБС в 63,5% случаев. У остальных 36,5% больных диагноз ИБС предшествовал подагре. Из этого следует, что фактором риска развития ИБС у этих больных явилась не подагра, а, скорее, ГУ, на фоне которой развивалась подагра и/или ИБС. Путём снижения уровня МК, мы уменьшаем риск развития ССЗ и осложнений, что представлено в нашем исследовании, где частота встречаемости инфаркта миокарда у больных, регулярно принимающих аллопуринол, оказалась достоверно меньше (в 2,8 раза), чем у остальных больных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По итогам ретроспективного анализа можно утверждать, что клиническая картина подагры за прошедшие 20 лет претерпела определенную трансформацию. Во-первых, увеличился удельный вес подагры среди ревматических заболеваний. По нашим данным госпитализация по поводу подагры увеличивалась за последние 20 лет в 2,5 раза. Во-вторых, в настоящее время подагра чаще ассоциирована с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. По нашим данным МС был диагностирован у 68,8% пациентов с подагрой, что заметно чаще (в 1,2 раза) чем двадцать лет тому назад. В 90-х годах МС выявлялся у 58,6% пациентов с подагрой. Эти результаты согласуются с данными литературы, согласно которым среди пациентов подагрой более высокая частота встречаемости метаболического синдрома [Inokuchi T., 2010] и по некоторым данным она составляет 67,8 % [Барскова В.Г., и соавт., 2004; Елисеев М.С., 2006]. В нашей работе все компоненты МС, за исключением ЛПВП, положительно коррелировали с уровнем МК. В-третьих, клиническое течение подагры в настоящее время более агрессивное, с переходом в хроническую форму, с большим числом вовлеченных суставов, образованием тофусов и нефролитиазом. На втором этапе исследования результаты показали что, сочетание ГУ и МС сопровождается более высоким содержанием ЦЭК и СРБ, снижением ЭЗВД, ЭНЗВД и увеличением ТКИМ в сравнении с больными, имеющими изолированный МС. Данные изменения нарастают параллельно увеличению уровня МК в сыворотке крови, что свидетельствует о патогенетической роли ГУ в прогрессировании эндотелиальной дисфункции и развитии ССЗ, как независимого фактора риска у больных подагрой, ассоциированной с МС.
По результатам опроса гипоурикемическая терапия снижает частоту встречаемости инфаркта миокарда у больных подагрой, что подтверждает роль ГУ не только как фактора риска развития подагры, но и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Выводы
- В настоящее время ГУ чаще ассоциирована с метаболическим синдромом (68,8%) и ССЗ, современное клиническое течение подагры имеет более агрессивной характер с более частым переходом в хронический артрит, с большим числом вовлеченных суставов, образованием тофусов и нефролитиазом.
- Наиболее частыми факторами сердечно-сосудистого риска у больных подагрой являются ожирение (98,6%), артериальная гипертензия (75,2%), повышение уровня общего холестерина (68,8%) и снижение концентрации ХС-ЛПВП (59,6%).
- Установлена прямая корреляционная связь между уровнем МК и компонентами МС: индексом массы тела, объемом талии, уровнем систолического и диастолического артериального давления, гликемией натощак. Наиболее выраженные изменения показателей липидного и углеводного обменов отмечены у пациентов с ГУ свыше 600 мкмоль/л.
- Сочетание ГУ и МС сопровождается эндотелиальной дисфункцией, которая проявляется увеличением содержания ЦЭК, СРБ, снижением ЭЗВД и ЭНЗВД, нарастающими параллельно с выраженностью ГУ.
- Медикаментозное снижение уровня МК уменьшает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда) у больных с ГУ, ассоциированной с высоким сердечнососудистым риском.
Практические рекомендации
- Учитывая данные о высокой распространенности факторов риска ССЗ, у больных с ГУ целесообразно оценивать показатель суммарного сердечно-сосудистого риска с целью проведения адекватных профилактических мероприятий.
- С целью оценки риска развития раннего атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, в план обследования пациентов с ГУ целесообразно включить оценку эндотелиальной функции и СРБ.
- Профилактические мероприятия рекомендуется проводить комплексно и в зависимости от суммарного сердечнососудистого риска.
- при низком риске можно ограничиваться изменением образа жизни и питания (диета);
- при высоком риске целесообразно назначение сердечно-сосудистых средств с гипоурикемическим эффектом, таких как статины(аторвастатин), фибраты(фенофибрат), блокаторы кальция(исрадипин,нифедипин,цилнид-ипин), лазортан и применение фитотерапии (травы с гипоурикозурическим эффектом).
- при очень высоком риске оправдана гипоурикемическая терапия в виде назначения аллопуринола.
Список опубликованных работ по теме диссертации
- Ал-Нувайрах, А.А. Особенности эндотелийзависимой вазодилатации у больных подагрой / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, В.А. Качнов, Е.Н. Цыган и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2011. – Т.34, №2. – С. 38–39.
- Ал-Нувайрах, А.А. Гиперурикемия и метаболический синдром у больных подагрой / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, Е.Н. Цыган, В.А. Качнов, А.В. Кольцов. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2011. – Т.35, №3. – С. 75–78.
- Ал-Нувайрах, А.А. Оценка уровней С-реактивного белка и мочевой кислоты у больных с метаболическим синдромом/ А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко. // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тр. конф. – Москва. – 2011. – С. 14–15.
- Ал-Нувайрах, А.А. Метаболические нарушения и уровень С-реактивного белка у больных подагрой / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, М.П. Блохин, В.А. Качнов и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2011. – Т.34, №2. – С. 36–37.
- Ал-Нувайрах, А.А. Исследование функции эндотелия у больных с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, В.А. Качнов, А.В. Кольцов. // Научно-практический журнал. – 2011. – Т.10, №1. – С. 53–58.
- Ал-Нувайрах, А.А. Толщина комплекса интима-медиа у больных с метаболическим синдромом и с гиперурикемией / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко. // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тр. конф. – Москва. – 2011. – С. 13–14.
- Ал-Нувайрах, А.А. Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа и уровня мочевой кислоты у больных с метаболическим синдромом / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, Е.Н. Цыган, В.А. Качнов, А.В. Кольцов и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2011. – Т.34, №2. – С. 36–37.
- Ал-Нувайрах, А.А. Показатели эндотелиальной функции у больных с гиперурикемией / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, Е.В. Антипова, В.А. Качнов // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2011. – Т.34, №2. – С. 38–39.
- Ал-Нувайрах, А.А. Изменение факторов сердечно-сосудистого риска и особенностей клинической картины у мужчин с подагрой за прошедшие 20 лет / А.А. Ал-Нувайрах, В.В. Тыренко, М.П. Блохин, В.А. Качнов // Современная ревматология – 2011 - № 3 – С. 25 -30.
CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
ГБ - гипертоническая болезнь
ГУ - гиперурикемия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ИМ - инфаркт миокарда
ИР - инсулинорезистеннтнось
ДЭ - дисфункция эндотелия
ДАД - диастолическое артериальное давление
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
МК - мочевая кислота
ОТ - окружность талии
ОХ - общий холестерин
СД2 - сахарный диабет типа 2
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
СРБ - С– реактивный белок
ТГ - триглицериды
ТКИМ - толщина комплекса интима медиа
ЦВБ - цереброваскулярная болезнь
ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация
