Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у пациентов дерматовенерологического профиля и система надзора за этой инфекцией

На правах рукописи

КАТКЯВИЧЕНЕ

Елена Владимировна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ

ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ И

СИСТЕМА НАДЗОРА ЗА ЭТОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.30 – эпидемиология

14.00.11 – кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители: доктор медицинских наук Л.В.Лялина доктор медицинских наук, профессор С.И. Данилов

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в: Федеральном государственном учреждении науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук Лялина Людмила Владимировна

доктор медицинских наук,

профессор Данилов Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Нечаев Виталий Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Монахов Константин Николаевич

Ведущая организация: ГОУВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

Защита состоится «24» марта 2009 года в ____ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.086.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (197067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (197067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47)

Автореферат разослан ____ февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бойцов А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время практически доказана ведущая роль онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) в этиопатогенезе рака шейки матки (РШМ) и других злокачественных новообразований аногенитальной области [Покровский В.И., Черкасский Б.Л., 1999; Киселев Ф.Л. и др., 2000; Zur Hausen H., 1989, 1994; Bosch F.X., 1993]. У пациентов с диагнозом рака шейки матки генотипы ВПЧ высокого онкологического риска обнаружены в 99,7% [Прилепская В.Н и др., 2007; Walboomers J.M.M. et al., 1999], более 70% случаев РШМ связаны с хронической папилломавирусной инфекцией (ПВИ), обусловленной ВПЧ 16 и 18 типов [Кулаков В.И. и др., 2004; Bonnez W. et al., 2002; Clifford G.M. et al., 2003]. ДНК ВПЧ выявлена в 80% случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища [Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001; Minucci D. et al., 1995; Jones R.W. et al., 1997]. Установлено, что ВПЧ низкого онкологического риска (6 и 11 типы) имеют основное значение в развитии кондиломатоза наружных половых органов и при доброкачественных опухолях полового члена [Фицпатрик Т. и др., 1998; Meisels A., Fortin R., 1976; Clifford G.M. et al., 2005], развитие плоскоклеточного рака связано с персистенцией ВПЧ 16 типа [Молочков В.А., 2000; Koutsky. L.A. et al., 1999].

При изучении роли ВПЧ в канцерогенезе важнейшее значение имела разработка методов генодиагностики ПВИ [Кицак В.Я. и др., 1996; Шипулина О.Ю. и др., 2005; Bauer H. M., Manos M.M., 1993] и установление факта интеграции части последовательностей вирусного генома в ДНК эпителия шейки матки [Покровский В.И., Киселев О.И., 2002; Киселев В.И., 2004; Zur Hausen, 1989].

В многочисленных исследованиях показано разнообразие клинических проявлений ПВИ [Фицпатрик Т. и др., 1998; Дмитриев В.А., Биткина О.А., 2006; Koutsky L.A. et al., 1999; Mork J. et al., 2001], широкое распространение бессимптомных и субклинических форм инфекции [Роговская С.И., 2005; Кузнецова Ю.Н. и др., 2006; Ferenczy A. et al., 1985; Stubenrauch F., Laimins L.A., 1999], а также многообразие путей передачи возбудителя (половой, вертикальный, контактно-бытовой) [Молочков В.А. и др., 2004; Bernard H.U. et al., 1995; Thomas D.B. et al., 2001]. Высокая частота обнаружения ВПЧ установлена среди онкологических больных, пациентов дерматовенерологического, гинекологического, урологического профилей [Лялина Л.В. и др., 2003; Шипулина О.Ю. и др., 2004; Bosch F.X., Manos M.M., 1995; Syrjanen S. et al., 2003].

Несмотря на широкий арсенал консервативных и деструктивных методов терапии различных клинических форм ПВИ, многие исследователи отмечают недостаточную эффективность лечения [Гомберг М.А., Соловьев А.М., 1998; Киселев В.И., Ляшенко А.А., 2005; Кубанов А.А., 2005]. В последние годы появилась возможность вакцинопрофилактики ПВИ, обусловленной ВПЧ 16, 18, 6 и 11 типов [Минкина Г.Н., 2007; Роговская С.И., 2007; Franco E., Harper D., 2005; Pfleiderer M., 2008; King L. et al, 2008]. Вакцинация с использованием новых впервые зарегистрированных в Российской Федерации (РФ) иммунобиологических препаратов должна быть обоснована и подкреплена результатами изучения региональных особенностей распространения инфекции.

Официальная регистрация одной из клинических форм ПВИ аногенитальные (венерические) бородавки, в РФ введена в 1993 году в соответствии с приказом Минздрава России № 286 от 07.12.1993 г. Разработаны методические основы единой системы эпидемиологического надзора и профилактики ПВИ и злокачественных новообразований, ассоциированных с этой инфекцией в России [Лялина Л.В. и др., 2005, 2007, 2008]. Вместе с тем, нуждаются в конкретизации функции различных учреждений в системе надзора за ПВИ.

Цель исследования: изучить особенности распространения папилломавирусной инфекции в Республике Карелия и определить основные направления деятельности лечебно-профилактических учреждений дерматовенерологического профиля в системе эпидемиологического надзора за этой инфекцией.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность бессимптомной и манифестной форм папилломавирусной инфекции среди пациентов дерматовенерологического профиля Республики Карелия, определить группы и факторы риска распространения высокоонкогенных типов вируса.

2. Установить частоту сочетанной инфекции, обусловленной онкогенными типами вируса папилломы человека, возбудителями венерических заболеваний и других инфекций, передаваемых половым путём.

3. Изучить региональные особенности распространения кондиломатоза наружных половых органов и рака шейки матки в Республике Карелия.

4. Усовершенствовать систему скрининга на наличие онкогенных типов вируса папилломы человека в Республике Карелия на основе молекулярно-биологического, кольпоскопического, цитологического и гистологического обследования пациентов кожно-венерологического диспансера.

5. Оценить эффективность деструктивной и противовирусной терапии различных клинических форм папилломавирусной инфекции.

6. Обосновать функции дерматовенерологической службы в системе эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией.

Научная новизна исследования. Впервые установлены высокая интенсивность эпидемического процесса, основные группы и факторы риска распространения папилломавирусной инфекции, обусловленной высокоонкогенными типами вируса, среди пациентов дерматовенерологического профиля на территории одного из крупных регионов Северо-Западного федерального округа (СЗФО) России. Показаны существенная роль пациентов с бессимптомной ПВИ как источников возбудителя и преимущественное распространение смешанной инфекции, вызванной ВПЧ высокого онкологического риска, возбудителями венерических заболеваний и других инфекций, передаваемых половым путем. Получены новые данные о региональных особенностях распространения кондиломатоза наружных половых органов и рака шейки матки в Республике Карелия (РК), необходимые для развития единой системы надзора за папилломавирусной инфекцией и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с ВПЧ. Впервые разработаны основные направления деятельности дерматовенерологической службы в системе эпидемиологического надзора за указанной инфекцией.

Практическая значимость работы. Организована система скрининга пациентов кожно-венерологического диспансера (КВД) Республики Карелия на наличие высокоонкогенных типов ВПЧ и дальнейшего обследования ВПЧ-позитивных лиц с использованием цитологического, кольпоскопического и гистологического методов исследования. Это позволило выявить у третьей части обследованных пациентов заболевания, обусловленные хронической ПВИ. Показана высокая эффективность предложенной комплексной терапии различных клинических форм папилломавирусной инфекции.

Установлено важное социальное и медицинское значение ПВИ и РШМ в крупном регионе СЗФО, связанное с высокой распространенностью онкогенных типов ВПЧ, более высокими показателями заболеваемости кондиломатозом наружных половых органов в РК, по сравнению с другими территориями СЗФО, и тенденцией к росту заболеваемости РШМ среди женщин репродуктивного возраста. Полученные результаты имеют существенное значение для совершенствования системы эпидемиологического надзора за ПВИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Папилломавирусная инфекция, обусловленная онкогенными типами ВПЧ, в Республике Карелия относится к числу социально-значимых проблем, что подтверждается высокими показателями распространенности инфекции в городах и сельских населенных пунктах, преимущественным поражением женщин в возрасте 15 – 29 лет, тенденцией к росту и смещением на молодые возрастные группы заболеваемости раком шейки матки.

2. Особенностью папилломавирусной инфекции у пациентов дерматовенерологического профиля является высокая частота ассоциации онкогенных типов ВПЧ с возбудителями венерических заболеваний и других инфекций, передаваемых половым путем, а также выявление типов вируса высокого онкологического риска у каждого третьего больного с кондиломатозом наружных половых органов; основным фактором риска заражения является количество и частая смена сексуальных партнеров.

3. Учреждения дерматовенерологического профиля занимают важное место в единой системе эпидемиологического надзора и профилактики ПВИ и заболеваний, ассоциированных с ВПЧ; основными направлениями деятельности дерматовенерологической службы в системе надзора являются лабораторное обследование пациентов на наличие высокоонкогенных типов вируса, учет всех форм ПВИ, лечение больных, диспансерное наблюдение, профилактика инфекции среди населения.

Личный вклад автора в исследование. Автором организована работа по обследованию пациентов дерматовенерологического профиля Республики Карелия на ВПЧ высокого онкологического риска. Проведено клиническое обследование более 1400 человек, выполнен забор материала для лабораторной диагностики ПВИ и других ИППП, установлено диспансерное наблюдение за пациентами, у которых обнаружен ВПЧ. При непосредственном участии автора в РК введено систематическое обследование пациентов Государственного учреждения здравоохранения «Республиканский кожно-венерологический диспансер» (ГУЗ РКВД) с использованием молекулярно-биологического, кольпоскопического, цитологического и гистологического методов. Автором проведен анализ заболеваемости РШМ, распространенности этой патологии, смертности женского населения РК в 1990 – 2008 гг. и заболеваемости кондиломатозом наружных половых органов в РК (с 1995 г.), в РФ и СЗФО (с 1999 г.). Проведена оценка эффективности деструктивной и противовирусной терапии различных форм ПВИ у 413 пациентов, находившихся на диспансерном наблюдении в ГУЗ РКВД. Эпидемиологический анализ и статистическая обработка всех материалов исследования выполнены автором.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на Международных, Всероссийских и региональных конференциях, совещаниях и семинарах: IV Международной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе. Здоровье на Северо-Западе России» (Петрозаводск, 2003); конференции медицинских работников РК «Вопросы профилактики, тактики ведения и лечения больных с ИППП» (Олонец, 2003); Республиканских научно-практических конференциях врачей дерматовенерологов РК «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики венерических заболеваний, других ИППП и заразных кожных заболеваний» (Петрозаводск, 2003; 2004; 2005); Врачебной конференции акушеров, гинекологов, педиатров, дерматовенерологов «ИППП: диагностика, лечение и меры предупреждения их распространения» (Петрозаводск, 2005); Юбилейной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов посвященной 70-летию Республиканского КВД (Петрозаводск, 2006); Региональной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов РК «Эпидемиологическая ситуация ИППП в Республике Карелия, приоритетные направления дерматовенерологической службы» (Петрозаводск, 2007; 2008); международном симпозиуме «От экспериментальной биологии к превентивной и интегративной медицине» (Судак, Украина, 2008); семинарах для врачей «Состояние заболеваемости ИППП в Республике Карелия» (Петрозаводск, 2005); «Ситуация ИППП, стратегия контроля и профилактики. Работа с молодежью» (Петрозаводск, 2006); «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Петрозаводск, 2007); заседании Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Санкт-Петербург, 2006).

Внедрение результатов исследования. Материалы работы включены в следующие методические документы: «Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы». Методические рекомендации – СПб., 2005 – 27 с.; «Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном федеральном округе России. Закономерности и особенности эпидемического процесса в современный период». Аналитический обзор. СПб., 2007 – С.150-159; разработана и издана памятка для населения «Папилломавирусная инфекция». Результаты исследования используются в работе Республиканского КВД, Государственного учреждения здравоохранения «Республиканский онкологический диспансер» (РОД), и других учреждениях здравоохранения РК (акт внедрения от 25.12.2007 г.), в учебном процессе курса эпидемиологии ГОУВПО «Петрозаводский Государственный Университет» (акт внедрения от 17.11.2008 г.), в учебном процессе курса патологической анатомии кафедры топографической и патологической анатомии ГОУВПО «Петрозаводский Государственный Университет» (акт внедрения от 02.12.2008 г.), в учебном и лечебном процессе кафедры дерматовенерологии ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» (акт внедрения от 25.11.2008 г.), в учебном процессе школы № 39 г. Петрозаводска РК (акт внедрения от 18.09.2007г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 статьи в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы и приложений. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 257 источников литературы, в том числе 146 отечественных и 111 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена в рамках плановой темы НИР «Анализ движущих сил современного эпидемического процесса актуальных инфекций, совершенствование эпидемиологического надзора, обоснование эффективности эпидемиологических подходов в решении демографических проблем» (№ государственной регистрации 01437). Структура работы, материалы и перечень учреждений, на базе которых проводились исследования, представлены в таблице 1.

Изучена распространенность ПВИ, обусловленной высокоонкогенными типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 45, 56), среди пациентов, обратившихся в ГУЗ РКВД РК. В 2003 2007 гг. проведено обследование 1437 пациентов и анализ их медицинской документации.

Таблица 1

Структура работы, материалы и методы исследования

№ п/п	Разделы работы	Территория, учреждения	Период и объем исследо- вания	Методы исследования
				Клиническая и эпидемио-логическая диагностика	Лаборатор-ные и инструмен-тальные методы
I. Частота обнаружения онкогенных типов и факторы риска распространения ВПЧ у пациентов дерматовенерологического профиля
1.	Распространенность ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 45, 56 типов (суммарно) в различных возрастных и социальных группах	РК; РКВД, НИИЭМ имени Пастера	2003-2007 гг. 1371 чел.	Клиническая и эпидемио- логическая диагностика методы статистики, анализ по факторам риска	ПЦР
2.	Частота обнаружения ВПЧ у пациентов с микст-инфекцией	РК; РКВД, НИИЭМ имени Пастера	2003-2007 гг. 1371 чел.		ПЦР, бактериоско- пический, бактериоло-гический
3.	Распространенность ВПЧ 16 и 18 типов среди пациентов КВД	РК; РКВД, НИИЭМ имени Пастера	2005-2007 гг. 560 чел.		ПЦР
4.	Влияние различных методов контрацепции и других факторов на распространение ВПЧ	РК; РКВД, НИИЭМ имени Пастера; СПб ГМА им. И.И. Мечникова	2005-2007 гг. 780 чел.		ПЦР
II. Заболеваемость кондиломатозом наружных половых органов (код МКБ-10: А 63.0)
1.	Заболеваемость кондиломатозом наружных половых органов в РФ и на территориях СЗ ФО	РФ, СЗФО; РКВД, НИИЭМ имени Пастера	1999-2006гг. 47 833 (СЗФО)	Клиническая и эпидемио-логическая диагностика, методы статистики
2.	Динамика заболеваемос-ти мужчин и женщин в Республике Карелия	РК; РКВД, НИИЭМ им. Пастера;	1995-2007 гг. 7273 человек

Продолжение таблицы 1

III. Социальное и медицинское значение рака шейки матки в Республике Карелия (код МКБ-10: С 53)
1.	Динамика “грубых” и стандартизованных показателей заболеваемости	РФ, РК; РКВД, РОД РК, НИИЭМ им. Пастера	1990–2008 гг. 1067 чел.	Эпидемио-логическая диагнос-тика, методы статистики
2.	Распространенность рака шейки матки	РК; РКВД, РОД РК, НИИЭМ им. Пастера	1996-2007 гг. 691-788 человек ежегодно
3.	Смертность женского населения от рака шейки матки	РФ, РК; РКВД, РОД РК, НИИЭМ им. Пастера	1996-2007 гг. 456 человек
4.	Распределение больных РШМ по стадиям распространенности опухолевого процесса	РК; РКВД, РОД РК, НИИЭМ им. Пастера	1992-2008 гг. 990 чел.
IV. Эффективность скрининга населения для выявления заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, терапии папилломавирусной инфекции и совершенствования системы эпидемиологического надзора
1.	Соотношение результатов молекулярно-биологического, кольпоскопического, гистологического и цитологического методов исследования	РК; РКВД, Женская консультация №4, Республ. больница, НИИЭМ им.Пастера, СПб ГМА им. И.И.Мечникова	2005-2007гг. 91 чел.	Клини-ческая и эпидемио-логическая диагнос-тика, методы статистики	ПЦР, кольпоско-пический, цитологи-ческий, гистоло- гический
2.	Оценка эффективности деструктивной и противовирусной терапии различных форм папилломавирусной инфекции	РКВД РК, СПб ГМА им. И.И. Мечникова	2005-2008 гг. 413 чел.		ПЦР, кольпоско-пический, цитологич-еский, гисто-логический

Материал для исследования у женщин забирали специальной щеточкой, путем соскоба эпителия задней стенки цервикального канала и уретры, у мужчин отбор образцов для лабораторного исследования осуществляли с помощью уретрального зонда. Определение онкогенных типов ВПЧ выполнено с использованием тест-систем для ПЦР отечественного производства ООО НПФ «ГЕНТЕХ», разрешенных к применению в установленном порядке (Государственный реестр изделий медицинского назначения, Рег. № 29/25030302/5024-03). Общая характеристика заболеваемости кондиломатозом наружных половых органов изучена в 1999-2006 гг. по РФ в целом, федеральным округам и территориям СЗФО. В РК изучена интенсивность эпидемического процесса за 13 лет и социально-профессиональная структура больных (3845 человек), проживающих в г. Петрозаводске и обратившихся за медицинской помощью в ГУЗ РКВД в период 2001–2007 гг.

Анализ заболеваемости, распространенности РШМ и смертности от этой патологии женского населения РК по сравнению с другими территориями СЗФО и РФ в целом выполнен за период 1990 - 2007 гг. Проведена оценка “грубых” и стандартизованных показателей заболеваемости (мировой стандарт возрастного распределения населения), а также заболеваемости различных возрастных групп по пятилетним периодам. Для совершенствования системы скрининга в целях раннего выявления патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, в РК внедрен алгоритм кольпоскопического, цитологического, гистологического обследования пациентов КВД (91 человек).

Проведен анализ эффективности деструктивной и противовирусной терапии различных клинических форм ПВИ. В качестве деструктивной терапии использованы электро, крио и химиокоагуляция. Изучена частота рецидивирования аногенитальных бородавок - 250 человек при клиническом наблюдении за пациентами через один, три и шесть месяцев после лечения. Противовирусная терапия проводилась тремя препаратами (панавир, индинол, аллокин-альфа). Проведен сравнительный анализ частоты повторного обнаружения ВПЧ через 1 год после окончания курса лечения (163 больных).

Методы, использованные в работе, включали клиническую, эпидемиологическую, лабораторную и инструментальную диагностику, а также различные статистические методы оценки исходных материалов, отобранные в соответствии с задачами и объемом выборочных исследований. Проспективное наблюдение осуществлялось за лицами, у которых были обнаружены типы ВПЧ высокого онкологического риска.

Для изучения распространенности ПВИ использован метод ПЦР-диагностики. Для обнаружения возбудителей ИППП (гонококк, трихомонады, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, грибы рода Candida) применяли бактериоскопический и бактериологический методы.

Эпидемиологическая диагностика включала изучение особенностей распространения ПВИ и РШМ с использованием методов вариационной статистики. Расчет стандартизованных показателей заболеваемости РШМ осуществляли с использованием прямого метода стандартизации и мирового стандарта возрастного распределения населения. Изучение возможного влияния высокоонкогенных типов ВПЧ на частоту возникновения кондиломатоза наружных половых органов проведено с помощью метода «случай-контроль». Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере типа IBM PC с помощью стандартных программ пакета Microsoft Office (Excel, Word, 2003).

Результаты исследования и обсуждение. Анализ данных обследования пациентов КВД РК в 2003-2007 гг. показал, что ВПЧ высокого онкологического риска обнаружены у 31,5 ± 1,3% женщин. У половых партнёров этих женщин, аналогичные типы вируса были выделены в 18, 2 ± 4,7% случаев (p < 0,01). В городах и сельских населённых пунктах ВПЧ обнаруживались примерно с одинаковой частотой – 32,0 ± 1,4 и 28,4 ± 3,3 на 100 обследованных лиц соответственно (p > 0,05).Основными возрастными группами риска заражения и распространения онкогенных ВПЧ являлись женщины в возрасте 15 – 19 и 20 – 29 лет (рис. 1). Частота обнаружения семи изученных типов ВПЧ в указанных возрастных категориях составила 40,4 ± 4,8% и 34,3 ± 1,7% (p > 0,05), у женщин возрастной группы 30 – 49 лет - в среднем 24,3 ± 2,0% (p < 0,01).

Результаты изучения социально-профессиональной характеристики показали, что в структуре HPV – позитивных лиц основную долю заняли рабочие и служащие (31,7 ± 2,5%), студенты (21,3 ± 2,2%) и неработающее население трудоспособного возраста (20,1 ± 2,2%).

Рис. 1. Частота обнаружения ВПЧ высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 45, 56 типы), среди пациентов различного возраста в Республике Карелия в 2003 – 2007 гг. /на 100 обследованных/

В 2005 – 2007 гг. проведено изучение удельного веса ВПЧ 16 и 18 генотипов и частоты обнаружения указанных наиболее высоко канцерогенных типов вируса среди пациентов дерматовенерологического профиля РК. В структуре изученных 7 генотипов ВПЧ 16 и 18 типы заняли 53,3±2,8%, доля 5 других генотипов оказалась равной 46,7±2,8%. При оценке интенсивных показателей установлено, что частота обнаружения ВПЧ 16 типа у пациенток дерматовенерологического профиля в РК составила 10,1 ± 1,3 на 100 обследованных, ВПЧ 18 типа, а также сочетание 16 и 18 типов вируса выявлены у 6,4 ± 1,0 и 2,4 ± 0,6 из 100 обследованных лиц соответственно.

Одной из особенностей ПВИ у пациентов КВД является широкое распространение смешанной инфекции. Среди ВПЧ-позитивных лиц 88,2±1,6% имели ассоциацию высокоонкогенных ВПЧ с возбудителями других ИППП; у 32,1±5,2% больных диагностировано 4-5 инфекций одновременно; частота обнаружения ВПЧ у больных с гонококковой инфекцией, хламидийной инфекцией и урогенитальным трихомонозом составила 19,2±2,6%, 33,3±7,3% и 39,1±10,2% соответственно (рис. 2).

1) гонококковая инфекция; 2) урогенитальный трихомоноз; 3) хламидийная инфекция; 4) аногенитальные (венерические) бородавки; 5) ПВИ без клинических проявлений и других ИППП.

Рис. 2. Частота обнаружения онкогенных типов ВПЧ у пациентов с ИППП и лиц, обследованных с профилактической целью, в 2003 – 2007 гг. (%).

Основным фактором риска распространения ПВИ среди пациентов КВД является количество и частая смена половых партнеров. У женщин, имеющих одного партнера от начала половой жизни, онкогенные типы ВПЧ обнаружены в 26,3 ± 3,6% случаев. В группе женщин, сообщивших о 10 и более сексуальных партнерах, ВПЧ выделены в 77,1 ± 4,3% (p<0,001). Статистически значимых различий в зависимости от возраста начала половой жизни, количества беременностей и метода контрацепции в наших исследованиях не выявлено.

Анализ динамики заболеваемости аногенитальными (венерическими) бородавками показал, что среди территорий СЗФО наиболее высокие уровни и темпы прироста имели место в РК, где средний многолетний показатель в 1999 - 2006 гг. превысил средний уровень по региону в 2 раза. В РК в 1995-2001 гг. показатели варьировали от 47,6 до 64,7 на 100 тысяч населения. Рост заболеваемости начался с 2002 г. и достиг максимального уровня в 2004 г. (рис. 3).

Рис. 3. Заболеваемость кондиломатозом наружных половых органов (Код МКБ-10 А 63.0) в Республике Карелия в 1995 – 2007 гг.

Анализ заболеваемости РШМ в 1991- 2007 гг. показал наличие тенденции к росту как в РФ в целом, так и РК. Стандартизованные показатели в РФ (мировой стандарт возрастного распределения населения) в указанный период варьировали в пределах 10,5±0,1 – 12,5±0,1 на 100 000 (p<0,001), прирост - 19,4%, среднегодовой темп прироста – 1,2%. В РК заболеваемость РШМ характеризовалась более высокими темпами прироста: стандартизованные показатели составили от 6,4±1,0 (1991 г.) до 22,1±2,4 (2007 г.) на 100 000. Тенденция к росту заболеваемость РШМ в РК наиболее выражена среди женщин репродуктивного возраста, различия средних трехлетних показателей заболеваемости в 1990-1992 гг. и 2005-2007 гг. в возрастных группах 25-29, 30-34 и 35-39 лет составили соответственно 7,8; 16,9 и 5,7 раз (рис. 4).

В целях совершенствования системы скрининга на ВПЧ и раннего выявления предраковых заболеваний проведено кольпоскопическое, цитологическое и гистологическое обследование ВПЧ-позитивных пациенток. Кольпоскопические признаки поражения шейки матки обнаружены у 64,8%, из них в 34,0% случаев выявлены признаки, характерные для ПВИ. В 4 (4,4%) случаях диагностирована атипичная зона трансформации.

Рис.4. Заболеваемость раком шейки матки различных возрастных групп женского населения Республики Карелия в 1990-1992 гг. и 2005-2007гг. (средние трехлетние показатели)

При цитологическом исследовании мазков из цервикального канала отклонения от нормы установлены в 59,3%, из них у 34,0% имелись признаки, характерные для ПВИ. У трех женщин (3,3%) были обнаружены отдельные клетки с признаками злокачественной трансформации.

Гистологическое исследование биоптатов шейки матки у пациентов с ПВИ в РК выполнено у 20 человек.. Выявленные при микроскопическом исследовании изменения были представлены цервицитом (6,5%); лейкоплакией (9,9%); цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени злокачественности (ЦИН III) – 2 человека (2,2%); койлоцитарная атипия с гнездными признаками ЦИН низкой степени злокачественности (ЦИН I) – 3 человека (3,3%).

В нашем исследовании пациенткам с аногенитальной формой ПВИ проводилась деструктивная терапия (электрокоагуляция, химиодеструкция, криодеструкция). Эффективность лечения через 6 месяцев составила 94,2±1,8%, 82,6±6,1% и 79,2±6,3% соответственно. Результаты базисной терапии, проводимой с использованием трех препаратов (индинол, панавир, аллокин-альфа), представлены в таблице 2. Эффективность терапии через 1 год после окончания лечения ВПЧ составила 77,4±3,2% случаев.

Таблица 2

Результаты контроля эффективности терапии папилломавирусной инфекции, обусловленной ВПЧ высокoго канцерогенного риска у пациентов дерматовенерологического профиля Республики Карелия в 2005-2008 гг.

Препараты, применяемые в лечении	Количество пациентов, получивших терапию	Частота обнаружения вируса папилломы человека (16,18,31,33,35,45,56 типы) через 1 год
		Количество обследован- ных лиц	ВПЧ (+)
			абс.число	%±m
Индинол	58	40	9	22,5±6,6
Панавир	55	33	7	21,2±7,1
Аллокин-альфа	50	42	10	23,8±6,6
Всего	163	115	26	22,6±3,9

Результаты исследования показали высокую актуальность и социальную значимость проблемы папилломавирусной инфекции и рака шейки матки в Республике Карелия. Это обусловливает необходимость развития системы эпидемиологического надзора и профилактики, в том числе вакцинопрофилактики, заболеваний, ассоциированных с онкогенными типами ВПЧ. В этой системе учреждениям дерматовенерологического профиля принадлежит важнейшая роль. Основными направлениями деятельности КВД в системе надзора являются лабораторное обследование пациентов на наличие высокоонкогенных типов ВПЧ, учет всех форм ПВИ, лечение больных, диспансерное наблюдение за этими пациентами, профилактика инфекции среди населения.

Выводы

1. Пациенты дерматовенерологического профиля относятся к группе высокого риска по папилломавирусной инфекции: частота обнаружения онкогенных ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 45, 56 типы) среди женщин Республики Карелия в 2003 – 2007 гг. составила в среднем 31,5 ± 1,3%, с максимумом в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет - 40,4 ± 4,8% и 34,3 ± 1,7%; у мужчин половых партнёров идентичные типы ВПЧ обнаружены с частотой 18,2 ± 4,7%; ВПЧ 16, 18 типов и их ассоциации выделены в 10,1 ± 1,3%, 6,4 ± 1,0% и 2,4± 0,6% соответственно.

2. Распространённость ПВИ существенно не отличается среди пациентов КВД, проживающих в городах и сельских населённых пунктах, частота обнаружения изученных типов ВПЧ составила 32,0 ± 1,4% и 28,4 ± 3,3% соответственно; при обследовании женщин, не имеющих клинических проявлений ПВИ и других ИППП, высокоонкогенные типы ВПЧ обнаружены в 17,5 ± 2,2%, что характеризует высокую интенсивность, скрыто развивающегося эпидемического процесса.

3. В социально-профессиональной структуре ВПЧ – позитивных лиц основную долю составили рабочие и служащие (31,7 ± 2,5%), студенты (21,3 ± 2,2%) и неработающее население трудоспособного возраста (20,1 ± 2,2%); ведущим фактором риска распространения ПВИ является количество сексуальных партнёров: у пациентов, имеющих 10 и более партнёров от начала половой жизни высокоонкогенные ВПЧ обнаруживались с частотой 77,1 ± 4,3%, у лиц, имеющих одного партнёра - 26,3 ± 3,6%.

4. Среди ВПЧ-позитивных лиц 88,2±1,6% имели ассоциацию высокоонкогенных ВПЧ с возбудителями других ИППП; у 32,1±5,2% больных диагностировано 4-5 инфекций одновременно; частота обнаружения ВПЧ у больных с гонококковой, хламидийной инфекциями и урогенитальным трихомонозом составила 19,2±2,6%, 33,3±7,3% и 39,1±10,2% соответственно.

5. Заболеваемость кондиломатозом наружных половых органов в Республике Карелия характеризуется более высоким уровнем и темпами прироста по сравнению с другими территориями СЗФО, средние многолетние показатели составили 84,5±3,5 и 42,3±0,6 на 100 000 населения; среди ВПЧ-позитивных пациентов 34,4±4,1% имели клинические проявления кондиломатоза наружных половых органов.

6. Заболеваемость РШМ в Республике Карелия имеет тенденцию к росту, особенно среди женщин репродуктивного возраста, различия средних трехлетних показателей заболеваемости в 1990-1992 гг. и 2005-2007 гг. в возрастных группах 25-29, 30-34 и 35-39 лет составили соответственно 7,8; 16,9 и 5,7 раз.

7. Среди деструктивных методов лечения наиболее эффективным является электрокоагуляция, рецидивы имели 5,8±2,1% пациентов, после криодеструкции и химиодеструкции – 20,8±3,5% и 17,4±7,9% соответственно; терапия ПВИ с использованием индинола, панавира и аллокин-альфа оказалась эффективной у 77,3% пациентов, через 1 год после окончания лечения ВПЧ обнаружены в среднем в 22,7±4,5% случаев.

8. Папилломавирусная инфекция и ассоциированные с ней заболевания относятся в Республике Карелия к социально значимым проблемам, кольпоскопические и цитологические признаки вирусного поражения шейки матки выявлены у 34,0±4,9% женщин; в системе государственного эпидемиологического надзора и профилактики этой инфекции важнейшая роль принадлежит ЛПУ дерматовенерологического профиля.

Практические рекомендации

1. Для развития системы эпидемиологического надзора организовать учет и регистрацию манифестных и бессимптомных форм папилломавирусной инфекции. Включить в систему эпидемиологического надзора и профилактики ИППП папилломавирусную инфекцию.

2. Осуществлять обязательное лабораторное обследование на наличие высокоонкогенных типов ВПЧ с генотипированием и количественным определением вируса всех пациентов дерматовенерологического профиля, как группы высокого риска заражения и распространения папилломавирусной инфекции. Направлять впервые выявленных ВПЧ-позитивных пациентов на кольпоскопическое, цитологическое и гистологическое обследование.

3. Рекомендовать терапию папилломавирусной инфекции с клинически значимыми результатами обследования на ВПЧ и диспансерное наблюдение за пациентами, инфицированными ВПЧ.
4. Рекомендовать вакцинацию против ВПЧ-инфекции в качестве эффективного способа первичной профилактики РШМ у женщин.

Список опубликованных работ

1. Лялина, Л. В. Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы: метод. рекомендации / Л. В. Лялина, Ф. С. Носков, А. Б. Жебрун, Е. В. Каткявичене. - СПб, 2005. – 27 с.
2. Lyalina, L. Prevalence of human papillomavirus infection as the main risk factor for the cervical cancer between the young women / L. Lyalina, E. Katkyavichene, E. Kasatkin // Macedonian Congress of Preventive Medicine – with international participation. – Ohrid, 2006. – P. 8.
3. Лялина, Л. В. Развитие системы скрининга населения на вирусы папилломы человека высокого канцерогенного риска в Северо-Западном федеральном округе России / Л. В. Лялина, С. И. Данилов, Е. В. Каткявичене и др. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии». – Саратов: Изд-во Саратов. мед. ун-та, 2006. – С. 138 – 139.
4. Лялина, Л. В. Факторы риска распространения папилломавирусной инфекции и вирус-ассоциированных злокачественных новообразований на территории Северо-Западного федерального округа / Л. В. Лялина, Е. В. Каткявичене, Е. В. Касаткин // Здоровье населения в современной среде обитания: материалы ХХХIХ научной конференции «Хлопинские чтения» / под ред. А.П. Щербо. – СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2206. – С. 136 – 138.
5. Карашурова, Е. С. К вопросу об эпидемиологии папилломавирусной инфекции / Е. С. Карашурова, Е. В. Каткявичене // VI научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». – М., 2006. – С. 230 - 231.
6. Каткявичене, Е.В. Эффективность применения солкодерма для лечения кондиломатоза наружных половых органов // Актуальные вопросы дерматовенерологии: сб. материалов. - Петрозаводск, 2006. – С. 36 – 37.
7. Лялина, Л. В. Обоснование системы государственного эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции и вирус-ассоциированных злокачественных новообразований / Л. В Лялина, Е. В. Каткявичене, Е. В. Касаткин, Т. Н. Завадская // Материалы IX съезда Всероссийского общества научно-практического эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. – М.: Санэпидемиа, 2007. – С. 166 – 167.
8. Лялина, Л. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика, проблемы терапии и профилактики папилломавирусной инфекции / Л. В. Лялина, Е. В. Каткявичене, М. А. Меженина и др. // Материалы научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальный инфекции – от теории к практике» / под ред. В.Н. Прилепской. – М., 2007. – С. 50 – 51.
9. Лялина, Л. В. Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у больных дерматовенерологического профиля / Л. В. Лялина, Е. В. Каткявичене,Р. А. Гарлоев и др. // Вестн. Рос. военно-медиц. акад. – 2007. - № 3 (19). – С. 71 – 74.
10. Ключарева, С. В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С. В. Ключарева, Л. В. Лялина, С. И. Данилов, Е. В. Каткявичене // Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2007. - № 4. – С. 66 – 71.
11. Лялина, Л. В. Папилломавирусная инфекция / Л.В. Лялина, Е.В. Каткявичене // Аналитический обзор «Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном федеральном округе России. Закономерности и особенности эпидемического процесса в современный период». – СПб, 2007. – С. 150 – 159.
12. Лялина, Л. В. Обоснование вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции и рака шейки матки в Северо-Западном регионе России / Л. В. Лялина, Е. В. Каткявичене, Е. И. Бреус // Материалы международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» / под ред. Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской. – М., 2008. – С. 87 – 88.
13. Лялина, Л. В. Интегрированная система надзора и профилактики папилломавирусной инфекции и злокачественных новообразований, ассоциированных с ВПЧ/ Л. В. Лялина, Е. В. Каткявичене, Е. И. Бреус и др. // Материалы четвертой международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». – СПб, 2008. – С. 80.
14. Лялина, Л.В. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки в Российской Федерации: интегрированная система эпидемиологического надзора и вакцинопрофилактика / Л. В. Лялина, Е.В. Касаткин, Е. В. Каткявичене, М.Е. Игнатьева // Материалы международного междисциплинарного симпозиума «От экспериментальной биологии к превентивной и интегративной медицине». – Судак, Крым, Украина. – 2008. – С.91-92.
15. Лялина, Л.В. Проблемы организации интегрированной системы надзора и вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции и злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека, в России / Л. В. Лялина, А.В. Архипов, Е. В. Касаткин, Е.В. Каткявичене // Материалы Х Всероссийского съезда дерматовенерологов. – М., 2008. – С. 68.
16. Каткявичене, Е.В. Эффективность деструктивной и противовирусной терапии различных клинических форм папилломавирусной инфекции. / Каткявичене Е.В., Лялина Л. В., А.В. Архипов // Материалы Х Всероссийского съезда дерматовенерологов. – М., 2008. – С.66.
17. Лялина, Л.В. Обоснование вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции и злокачественных новообразований, ассоциированных с вирусом папилломы человека в Северо-Западном регионе России / Л.В. Лялина, Е.В. Каткявичене, Е.В. Касаткин Е.В. и др. // EpiNorth J. – 2008, № 4. – Р. 133-134.

Список сокращений и условных обозначений

ВПЧ / HPV ДНК ИППП ИФА ЛПУ МАИР/IARC МКБ-10 НИИЭМ НПФ ПВИ ПЦР РК РКВД РОД PФ РШМ СЗФО СПб ГМА ФГУЗ Ca in situ CIN VIN VaIN tst

вирус папилломы человека / Human papilloma virus дезоксирибонуклеиновая кислота инфекции, передаваемые половым путем иммуноферментный анализ лечебно-профилактические учреждения Международное Агентство по изучению рака / International Agency for Research on Cancer Международная классификация болезней Десятого пересмотра научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии научно-производственная фирма папилломавирусная инфекция полимеразная цепная реакция Республика Карелия республиканский кожно-венерологический диспансер республиканский онкологический диспансер Российская Федерация рак шейки матки Северо-Западный федеральный округ Санкт-Петербургская государственная медицинская академия Федеральное государственное учреждение здравоохранения преинвазивный рак цервикальная интраэпителиальная неоплазия интраэпителиальная неоплазия вульвы интраэпителиальная неоплазия влагалища t-критерий Стьюдента