Клинико-патогенетические механизмы профессиональных заболеваний органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера
На правах рукописи
СИШКОВА
Елена Александровна
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ГОРНОРАБОЧИХ
ЗОЛОТОРУДНОГО КАРЬЕРА
14.00.50 – медицина труда
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2007
Работа выполнена Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Чащин Валерий Петрович;
доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Игоревич.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Свидовый Василий Иванович;
доктор медицинских наук, профессор Шишкин Александр Николаевич.
Ведущее учреждение: ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «____» __________ 2007 г. в «_____» часов на заседании Диссертационного совета Д 208.086.02 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, д. 47).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, д. 47).
Автореферат разослан «____» _____________ 2007 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Л.В. Воробьева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Заболевания бронхолегочной системы, вызываемые воздействием промышленных аэрозолей, до настоящего времени остаются одной из актуальных проблем профессиональной патологии. Так, в России профессиональные болезни легких за последние пять лет составляют 33,6–36,1 % в структуре хронических форм профессиональной заболеваемости, в Санкт-Петербурге и Ленинградской области – до 15,1% (Артамонова В.Г., 2001, 2006; Измеров Н.Ф., 2002).
Ведущий причинный фактор профессиональной патологии легких – пыль, обладающая определенными фиброгенными свойствами, способна вызывать повреждение не только всех структур бронхов, но и интерстициальной легочной ткани (Begin R., 1989; Burge P., 1994; Zou S. et al., 1995).
Подавляющее число заболеваний органов дыхания связано с работой на горнодобывающих предприятиях. Именно в этой отрасли экономики отмечаются наиболее неблагоприятные условия труда, характеризующиеся вредным воздействием на организм производственных факторов, параметры которых значительно превышают санитарно-гигиенические нормы (Милишникова В.В., 1990; Кровякова Е.П., 1995; Миронова Г.Е. с соавт., 2001; Синепостол Е.А., 2003). Даже весьма эффективные комплексы инженерных средств борьбы с пылью далеко не всегда обеспечивают снижение содержания пыли в воздухе до допустимых уровней.
Разработка методов диагностики, изучение особенностей клинической картины и патогенеза профессиональных пылевых болезней легких должна базироваться на комплексной оценке воздействия производственной пыли с учетом иммунологических, биохимических и гистологических исследований, а также с использованием современных методов лучевой и эндоскопической диагностики.
Диссертационная работа выполнялась в рамках отраслевой программы научных работ Минздравсоцразвития по проблеме «Системная разработка мероприятий по гигиенической безопасности России (2001 – 2005).
Цель и задачи исследования.
Целью настоящего исследования явилась разработка методов ранней диагностики и профилактики профессиональных заболеваний органов дыхания на основе изучения иммунологических и биохимических механизмов профессиональных заболеваний органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера. Для выполнения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить особенности санитарно-гигиенических условий труда горнорабочих золоторудного карьера, подвергающихся воздействию высокофиброгенной мелкодисперсной пыли, содержащей до 75% свободного диоксида кремния.
2. Провести скрининговое медицинское обследование рабочих данного производства с целью выявления пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
3. Осуществить комплексное клинико-инструментальное обследование бронхолегочного аппарата горнорабочих золоторудного карьера с верифицированным диагнозом ХОБЛ и сопоставить полученные результаты со стажем работы в условиях профессиональной вредности.
4. Оценить состояние системной и местной иммунной защиты у горнорабочих золоторудного карьера с верифицированными диагнозами ХОБЛ и силикоза в зависимости от стажа работы в условиях профессиональной вредности.
5. Провести сравнительный анализ функциональной активности альвеолярных макрофагов и фагоцитов периферической крови у горнорабочих золоторудного карьера в зависимости от стажа работы в условиях профессиональной вредности.
6. Разработать критерии ранней диагностики профессиональных заболеваний органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера.
Научная новизна. Впервые в результате комплексного исследования системного и местного иммунитета, функциональной активности альвеолярных макрофагов (АМ) и фагоцитов жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) и периферической крови изучены основные иммунологические механизмы, закономерности и особенности формирования патологических процессов бронхолегочного аппарата у горнорабочих золоторудного карьера, больных ХОБЛ в сочетании с силикозом.
Изучены характер и роль нарушений местного иммунитета и функциональной активности АМ в формировании патологических процессов у больных ХОБЛ в сочетании с силикозом. Установлены особенности патогенеза и характер нарушений кислородзависимой бактерицидности АМ и фагоцитов периферической крови, а также их роль в развитии бронхиальной обструкции, эмфиземы и развития кониотического процесса в легких у горнорабочих золоторудного карьера, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом.
Проведенные исследования дополняют представления о патогенетических механизмах силикоза в сочетании с ХОБЛ у горнорабочих золоторудного карьера, позволяют более целенаправленно осуществлять диагностику функциональных, морфологических и иммунологических нарушений, а также избежать ошибок в трактовке результатов исследования.
Практическая значимость. Использование результатов исследования позволило повысить эффективность периодических медицинских осмотров горнорабочих золоторудных карьеров путем оптимизации системы ранней диагностики профессиональных заболеваний органов дыхания.
На основе результатов диссертационных исследований разработаны методические рекомендации для врачей по диагностике и профилактике профессиональных болезней легких у горнорабочих золоторудного карьера «Профессиональные болезни органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера», утвержденные заместителем начальника Федерального медико-биологического агентства Л.Н. Бежиной 05.04.2007 г.
Результаты материалов диссертации внедрены в лечебно-профилактическую работу ФГУЗ «Центр профпатологии промышленной и морской медицины» ФМБА России (акт о внедрении рег. № 16 от 18.01.2007 г.).
Материалы диссертационной работы также используются в учебном процессе на кафедрах гигиены окружающей и производственной среды и медицины труда ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У 24,6% горнорабочих золоторудного карьера, подвергшихся вредному ингаляционному воздействию высокофиброгенной пыли с высоким содержанием свободного диоксида кремния (до 75%), диагностируется бронхообструктивный синдром, патогномоничный для ХОБЛ, что более чем в 2раза превышает ожидаемые показатели распространенности этой патологии для всей популяции (до 10%) и характеризуется большей тяжестью функциональных и морфологических нарушений. Последнее обстоятельство может быть объяснено сочетанным воздействием двух ведущих этиологических факторов (вредные производственные факторы и табакокурение) у этой категории пациентов.
2. Развитие и прогрессирование профессиональной патологии органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера взаимосвязаны с нарушениями иммунитета и фагоцитарной активностью клеток.
3. В основе одного из механизмов формирования функциональной недостаточности альвеолярных макрофагов у горнорабочих золоторудного карьера с верифицированным диагнозом профессионального заболевания легких (ХОБЛ, силикоз) лежит избыточная продукция активных форм кислорода, приводящая к угнетению активности антиоксидантных ферментов, окислительному повреждению мембран и нарушению фагоцитарной активности клеток.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ.
Личный вклад автора. Вклад автора заключается в планировании, организации и проведении исследования с выездом в район золоторудного карьера, формировании целей и задач исследования, определении объема и методов исследования, в анализе, обобщении и обсуждении полученных результатов; в подготовке публикаций по теме диссертации.
Все эндоскопические (бронхоскопические) исследования с одновременным забором материала для морфологических, иммунологических и биохимических исследований выполнялись лично автором. Доля участия в накоплении материала составляет 80%, в обобщении – до 100%.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на IV Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье», г. Москва, 2005 г.; на VI Национальном конгрессе ринологов, Санкт-Петербург, 2005); на научно-практической конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова «Состояние окружающей среды и здоровья населения Северо-Западного региона» (2006); на ХVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006).
Результаты исследований обсуждались на заседаниях кафедры гигиены окружающей и производственной среды и медицины труда СПбГМА им. И.И. Мечникова.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 8 таблицами. Библиографический указатель включает 278 наименований, в том числе 226 отечественных и 52 иностранных авторов.
ПРОГРАММА, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на объекте с месторождением золота – горнорудный карьер, г. Зарафшан.
На первом этапе изучались санитарно-гигиеническая характеристика условий труда рабочих золоторудного карьера, осуществляющих добычу горной руды путем взрывных работ и буровых установок, выемку и погрузку ее с помощью экскаваторов, транспортировку горной массы с помощью автосамосвалов в горнообогатительные цеха.
Отбор проб воздуха рабочей зоны и их анализ выполнялись в соответствии с «Руководством по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда» Р 2.2.2006-05. Для отбора проб воздуха использовался электроаспиратор мод. АБВ 3-280 и аспиратор М-822.
Измерение параметров микроклимата (температуры, относительной влажности, скорости движения воздуха) проводилось по общепринятым методам и стандартной аппаратурой: аспирационным психрометром типа МВ-4М, термоэлектроанемометром ТА-4, прибора измерительного комбинированного «ТКА-ПМК» (модель 20). Результаты оценивались в соответствии с «Гигиеническими требованиями к микроклимату производственных помещений» Сан Пин 2.2.4.548-96.
Санитарно-гигиеническая оценка шума проводилось в соответствии СанПин 2.2.4/2.1.8.562 – 96 «Шум на рабочих местах, в помещениях жилых, общественных зданий и на территории жилой застройки». При проведении измерений использовался шумомер типа ВШВ-0033М2. Измерения шума проводились при нормальной загрузке оборудования, при работе 80% всего оборудования в производственных помещениях. При измерениях шумов (постоянных и непостоянных) оценивался эквивалентный (по энергии) уровень звука в дБА.
Санитарно-гигиеническая оценка результатов измерения вибрации проводилась в соответствии с СН 2.2.4/2.1.8.566 – 96 «Производственная вибрация, вибрация в помещениях жилых и общественных зданий». Для замеров использовался измеритель шума и вибрации типа ВШВ–003М2.
На втором этапе проведено скрининговое медицинское обследование 501 горнорабочего золоторудного карьера (ГРЗК) – основная группа 1, включающее регистрацию жалоб, стажа и условий трудовой деятельности, длительности и интенсивности табакокурения, физикального осмотра, оториноларингологического обследования, выполнении крупнокадровой флюорографии в 3-х проекциях, регистрации ЭКГ, проведение клинических анализов крови и мочи, а также «рутинных» биохимических анализов крови (глюкоза, общий белок, холестерин, креатинин, АлАТ, АсАТ). Кроме того, всем пациентам проводилось функциональное исследование аппарата внешнего дыхания с использованием компъютерного спироанализатора «Пневмоскрин» фирмы «Eger», Германия. Для оценки степени нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) пользовались критериями, разработанными В.В. Медведевым и В.П. Сильверстовым (1986).
В результате, из числа обследованных горнорабочих золоторудного карьера была выделена группа лиц, страдающих ХОБЛ: 123 работника – основная группа 2 (24,6% от числа обследованных) (рис. 1). Критерием верификации диагноза ХОБЛ служило, прежде всего, снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 70% от должного (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, пересмотр 2003 года. Национальный институт здоровья США, Национальный институт Сердце, Легкие, Кровь). Контрольную группу 1 составили 26 работников водовода и инженерно-технического состава, которым выполнены аналогичные исследования. Пациенты основной и контрольной групп не отличались по возрасту, а также длительности и интенсивности табакокурения.
Рис. 1. Распределение ХОБЛ среди ГРЗК.
Третий этап включал в себя углубленное обследование 123 пациентов основной группы 2.
Всем пациентам, как основной, так и контрольной групп, выполнялось эндоскопическое исследование трахеобронхиального дерева по общепринятой методике с помощью бронхоскопа марки BF3 фирмы «Olympus», Япония с забором биоптатов слизистой бронхов с последующим их гистологическим исследованием. Забор материала производился из слизистой сегментарных бронхов. Использовались следующие гистологические и гистохимические методики: окраска гематоксилин – эозин (81 пациент), микрофуксином по Ван – Гизон (32 пациента), методом импрегнации солями серебра по Гомеру (20 пациентов), микрофуксином с фукселеном по Вейгерту (18 пациентов), микрохимическая реакция с желтой кровяной солью по Перлсу (16 пациентов), альциановым синим по Спидлингу и реактивом Шиффа (16 пациентов). Всего выполнено 149 эндоскопических, а также 255 гистологических и гистохимических исследований. Кроме того, 37 пациентов основной группы 2 (30,1%) проходили стационарное обследование в клинической больнице Центральной медико-санитарной части №122. У 21 из них (56,8%) был диагностирован, помимо ХОБЛ, силикоз различной степени тяжести. Критериями диагноза являлись, прежде всего, результаты рентгенологического исследования легких. Всем 37 пациентам проводили комплексное иммунологическое и биохимическое исследование. Материалами служили клетки жидкости бронхоальвеолярного лаважа и периферическая кровь. В качестве контрольных взяты показатели 12 здоровых некурящих мужчин-добровольцев, жителей Санкт-Петербурга, средний возраст которых составил 21,3±0,2 лет (контрольная группа 2).
Иммунологические методы:
– Т-лимфоциты (Е-РОК) (Jondal M. et al.,1972);
– субпопуляции Т-лимфоцитов (Limatilul E. et al., 1978; Shohat B. et al., 1982);
– В-лимфоциты (М-РОК) (Bianco C. et al., 1970);
– реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с конковалином (КоНа) и фитогемагглютинином (ФГА) (George М. et al.,1962; Артемова А.Г., 1973; Морозов В.Г., Хавинсон В.Х.,1980);
– иммуноглобулины (А, М, G) в сыворотке крови (Manchini G. et al., 1965);
– фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов, моноцитов и нейтрофилов – фагоцитарный индекс (ФИ) и фагоцитарное число (ФЧ) (Пахомычев А.И., 1960).
Биохимические методы:
– уровень продукции Н2О2 (базальная и стимулированная), нмоль/106 клеток за 10 мин (Pick A. et al.,1981);
– активность супероксиддисмутазы (СОД), ед/мг белка (Мхитарян В.Г. и соавт., 1977);
– Активность каталазы, мкмоль Н2О2/мин мг белка (Aebi H., 1984);
– диеновые и триеновые конъюгаты липидов (ДК, ТК), ед. оптической плотности /106 клеток (Ланкин В.В. и соавт., 1979);
– уровень малонового альдегида (МДА), нмоль/106 клеток (Гаврилов В.Г. и соавт., 1987).
Исследования выполнялись в клетках периферической крови (моноциты, нейтрофилы), а также в альвеолярных макрофагах жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Всего 728 иммунологических и 468 биохимических исследований.
На четвертом этапе проводилась статистическая обработка результатов обследования. Определяли процентное распределение, среднее арифметическое (М) и среднюю квадратичную ошибку (М±m). При сопоставлении результатов обследования различных групп пользовались t-критерием Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведенные санитарно-гигиенические исследования показали, что основным неблагоприятным производственным фактором является высокофиброгенная пыль свободного диоксида кремния. Запыленность воздуха рабочей зоны кремнийсодержащей пылью с содержанием свободного диоксида кремния до 75% составляет внутри основной группы макс. до 202 мг/м, число анализов с превышением ПДК достигало до 74%. При изучении загазованности после взрывных работ основными компонентами вредных выбросов являются оксиды углерода и азота и углекислый газ, время снижения концентрации до уровня ПДК составляет от 2 до 9 часов в зависимости от метеорологических условий и времени года. Помимо основного пылевого фактора на организм работающих воздействовали другие неблагоприятные факторы. При исследовании параметров микроклимата имело место снижение температуры до -18С в холодный период и повышение температуры в теплый период до +38С при относительной влажности до 15–20%. Кроме того, имело место превышение шума по общему уровню до 18-23дБА, эквивалентный уровень шума превысил ПДК от 10 до 15 дБА. При исследовании общей вибрации корректированный эквивалентный уровень виброскорости и виброускорения превысили ПДУ в 2 раза, а при исследовании локальной вибрации эквивалентный корректированный уровень (значение) по виброскорости и виброускорению у рабочих буровых установок превысили уровни ПДУ в 2,5 раза. Таким образом, полученная санитарно-гигиеническая оценка условий труда позволяет заключить, что горнорабочие по добыче горной руды путем буровзрывных работ и буровых установок, выемке и погрузке с помощью экскаваторов и транспортировке горной массы с помощью автосамосвалов в горнообогатительные цеха, подвергаются сочетанному воздействию комплекса неблагоприятных факторов.
Пациенты основной группы 1 (501 работник), в зависимости от стажа работы в условиях профессиональной вредности, были разделены на 3 группы: 1 группа – со стажем работы до 10 лет, 2 группа – от 10 до 15 лет, 3 группа – свыше 15 лет (27 – 22%; 50 – 40,7% и 46 – 37,3% соответственно). Возраст: 41,6±2,7; 44,0±3,9 и 48,3 ±5,1 лет соответственно.
Анализ скринингового исследования показал, что для горнорабочих характерен полиморфизм жалоб различного общесоматического характера, но со стороны органов дыхания ведущими были жалобы на кашель и одышку.
Ведущие жалобы у ГРЗК основной группы: кашель и одышка представлены на рис. 2.
Различия в сравнении с контрольной группой были статистически достоверными для всех групп ГРЗК, работающих в условиях профессиональной вредности, независимо от стажа работы (р<0,001). Различия внутри групп оказались достоверно значимыми лишь для ГРЗК 3-й группы. Именно у пациентов последней группы жалобы на одышку встречались достоверно чаще, по сравнению как с ГРЗК 1-й, так и 2-й групп (р<0,05).
Рис. 2. Клинические проявления.
Рентгенологические признаки, патогномоничные для больных ХОБЛ, а именно, эмфизема легких, диффузный пневмосклероз и деформация ТБД, достоверно чаще диагностировались у пациентов основной группы, в сравнении с контролем, независимо от стажа работы в условиях профессионального воздействия пыли (р<0,001). В тоже время, рентгенологические признаки фиброза легких, патогномоничные для больных пневмокониозами (силикоз), достоверно чаще встречались у ГРЗК 3-й группы, с максимальным (свыше 15 лет) стажем работы в условиях профессиональной вредности, как в сравнении с ГРЗК 1-й, так и 2-й групп (р<0,01; 0,05). Так же, достоверно чаще настоящие рентгенологические признаки диагностировались у ГРЗК 2-й группы в сравнении с 1-й (р<0,01).
Углубленное рентгенологическое (рентгено-томографическое) обследование проводилось 37 ГРЗК в условиях Клинической больницы ЦМСЧ – 122, у 21 из них был диагностирован силикоз. При этом преобладали рентгенологические признаки узлового и интерстициального пневмокониоза – у 14 (66,7%) и 5 (23,8%) больных соответственно. Узелковый пневмокониоз диагностирован у 2 (9,5%) больных.
Результаты исследования ФВД методом компьютерной спирографии представлены в таблице 1.
Обращает внимание снижение основных показателей, характеризующих бронхообструктивный синдром во всех группах ГРЗК: ОФВ1, проба Тиффно (ОФВ1 /ФЖЕЛ), СОС25-75. Различия, в сравнении с контролем, были статистически достоверными (р1, р2, р3 < 0,05–0,001).
Таблица 1
Результаты функциональных исследований внешнего дыхания у ГРЗК
(% по отношению к расчетным должным величинам)
| Показатели | Контроль (n=26) | 1 гр. (n=27) | р1 | 2 гр. (n=50) | р2 | 3 гр. (n=46) | р3 | р4 | р5 | р6 | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||||
| ЖЕЛ, л – норма >90 | 25 | 96,2 | 6 | 22,2 | <0,001 | 8 | 16 | <0,001 | 12 | 26,1 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | <0,05 |
| – условная норма 85–89 | - | - | 21 | 77,8 | <0,001 | 10 | 20 | <0,001 | 8 | 17,4 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,05 |
| – умеренные 70–84 | 1 | 3,8 | - | - | - | 30 | 60 | <0,001 | 16 | 34,8 | <0,001 | <0,05 | <0,001 | <0,05 |
| – значительные 50–69 | - | - | - | - | - | 2 | 4 | <0,001 | 10 | 21,7 | <0,001 | <0,05 | <0,001 | <0,01 |
| – резкие < 50 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| ОФВ1, л – норма > 85 | 25 | 96,2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| – условная норма 75–84 | - | - | 5 | 18,5 | <0,001 | 11 | 22 | <0,001 | 12 | 26,1 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| – умеренные 55–74 | 1 | 3,8 | 22 | 81,5 | <0,001 | 39 | 78 | <0,001 | 34 | 73,9 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| – значительные 35–54 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| – резкие < 35 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| ОФВ1/ЖЕЛ, % – норма > 70 | 25 | 96,2 | - | - | <0,001 | - | - | <0,001 | - | - | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| – условная норма 65–69 | - | - | 5 | 18,5 | <0,001 | 11 | 22 | <0,001 | 12 | 26,1 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| – умеренные 56-64 | - | - | 22 | 81,5 | <0,001 | 39 | 78 | <0,001 | 34 | 73,9 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| значительные 40–54 | 1 | 38 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| резкие < 40 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| СОС 25–75, л/сек Норма > 70 | 25 | 96,2 | - | - | <0,001 | - | - | <0,001 | - | - | <0,001 | >0,05 | >0,05 | - |
| – условная норма 65–69 | - | - | 5 | 18,5 | <0,001 | 8 | 16 | <0,001 | 2 | 4,3 | <0,001 | >0,05 | <0,001 | <0,001 |
| – умеренные 55–64 | 1 | 3,8 | 22 | 81,5 | <0,001 | 40 | 80 | <0,001 | 38 | 82,6 | <0,001 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
| – значительные 40–54 | - | - | - | - | - | 2 | 4 | <0,001 | 6 | 13,1 | <0,001 | <0,05 | <0,05 | <0,01 |
| – резкие < 40 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Примечание: достоверность различий: р1 – 1 группа и контроль, р2 – 2 группа и контроль,
р3 - 3 группа и контроль, р4 – 1 и 2 группы, р5 – 1 и 3 группы, р6 – 2 и 3 группы.
В тоже время, степень выраженности отклонения (от должных величин) функциональных показателей мало зависела от стажа работы в условиях профессиональной вредности. Так, различия при сравнении по отдельным группам оказались, в основном, статистически не достоверны (р4, р5, р6 >0,05). Исключение составил такой показатель как ЖЕЛ, характеризующий рестриктивный синдром. Значения последнего разнились в зависимости от стажа работы в условиях профессиональной вредности – «значительные» (50–60% от должных величин) достоверно чаще диагностировались у ГРЗК 3-й, в сравнении со 2-й, и не встречались ни у одного обследованного ГРЗК 1-й группы (р5 < 0,001; р6 < 0,01). Можно было предположить, что установленные нарушения обусловлены воздействием 2-го основного, помимо табакокурения, фактора риска ХОБЛ – воздушных полютантов (в нашем исследовании – мелкодисперсной двуокиси кремния). Этот тезис подтверждает анализ результатов исследования ФВД ГРЗК, проходивших обследование в ЦМСЧ 122 – 37 пациентов. При этом у 21 из них диагностирован силикоз, у 16 – ХОБЛ, профессионально обусловленная.
При анализе результатов эндоскопических исследований трахеобронхиального дерева у ГРЗК обращает внимание отсутствие нормальной эндоскопической картины слизистой оболочки ТБД во всех исследованиях. В то же время, если у ГРЗК 1-й группы (стаж работы в условиях профессиональной вредности до 10 лет), также как и у пациентов контрольной группы, преобладали признаки катарального эндобронхита – в 59,3% и 73,1% соответственно (р > 0,05), то у 66% и 93,4% ГРЗК 2-й и 3-й групп (стаж работы в условиях профвредности от 10 до 15 лет и более 15 лет соответственно), диагностировался атрофический эндобронхит. Различия статистически достоверны, как в сравнении с результатами обследования пациентов 1-й группы, так и контрольной группы (р < 0,05). Кроме того, именно у пациентов этих групп статистически чаще диагностировались признаки деформации ТБД (р <0,001). Существенно, что эндоскопические признаки атрофии слизистой оболочки и деформации ТБД, достоверно чаще диагностировались у ГРЗК 3-ей группы в сравнении со 2-ой группой (р<0,05). При этом у больных ХОБЛ контрольной группы частота встречаемости эндоскопических признаков поражения ТБД не отличалась от аналогичных признаков у ГРЗК 1-й группы (р >0,05). Учитывая тот факт, что пациенты всех 4-х групп не различались по факту и длительности табакокурения, можно заключить, что длительное воздействие мелкодисперсной пыли приводит к атрофии и деформации ТБД у ГРЗК.
Сравнительный анализ результатов эндоскопического исследования ТБД у ГРЗК с верифицированным профессиональным заболеванием легких представлен в таблице 2.
Обращает внимание, что существенно чаще диагностировались лишь признаки деформации ТБД (р <0,001). Последнее обстоятельство может быть объяснено именно фиброзными изменениями в легких (верифицирующий признак силикоза), существенно изменяющими анатомические взаимоотношения в легких и, соответственно, приводящие к деформации ТБД.
Таблица 2
Результаты эндоскопического исследования трахеобронхиального дерева
у ГРЗК с верифицированным профессиональным заболеванием легких
| Характер патологических изменений | 1 группа (n = 21) | 2 группа (n = 16) | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| эндобронхит катаральный | – | – | 1 | 6,3 | > 0,05 |
| эндобронхит гипертрофический | – | – | 2 | 12,6 | > 0,05 |
| эндобронхит атрофический | 21 | 100 | 13 | 81,1 | > 0,05 |
| признаки деформации ТБД | 21 | 100 | 5 | 31,3 | < 0,001 |
| экспираторный пролапс трахеи | 1 | 4,8 | 1 | 6,3 | > 0,05 |
Примечание:
1 группа – ГРЗК больные ХОБЛ в сочетании с силикозом; 2 группа – ГРЗК больные ХОБЛ, как проф. заболевание.
р – достоверность различий.
У всех пациентов, как основной, так и контрольной групп, диагностировались морфологические признаки катарально-десквамативного бронхита. Свидетельством последнего – являлась инфильтрация слизистой бронхов лимфоцитами и плазматическими клетками. Реже диагностировались случаи инфильтрации слизистой оболочки нейтрофилами и эозинофилами. Последнее обстоятельство может быть объяснено тем, что обследование пациентов производилось в фазу ремиссии бронхита. В 11 наблюдениях (8,9% от числа обследованных пациентов основной группы), все они – представители 3 группы со стажем работы в условиях профессиональной вредности более 15 лет, определялись признаки «запыленности» слизистой оболочки и развития ответной кониотической реакции в виде возникновения кониофагов, фибробластов, «огрубения» имевшихся и развитием новых «нежных» аргирофильных волокон (окраска солями серебра по Гемери). Гистохимические исследования при окраске биоптатов альциновым синим и реактивом Шиффа (шик-реакция) у всех пациентов, как основной, так и контрольной групп, диагностировали гипертрофию и гиперплазию бронхиальных желез, наряду с увеличением числа бокаловидных клеток. В то же время, индекс Рейде (отношение толщины железистого слоя к толщине бронхиальной стенки от базальной мембраны покровного эпителия до внутренней поверхности хряща – окраска гематоксилин – эозином) существенно разнился в группах пациентов в зависимости от стажа работы в условиях профессиональной вредности. Так, средние значения его у пациентов контрольной группы 1 составили 0,27±0,09; 1 группы – 0,31±0,12; 2 группы – 0,36±0,11; 3 группы – 0,62 ± 0,19. Различия оказались статистически достоверными для пациентов 3 группы, как при сравнении с анологичными показателями у пациентов контрольной, так 1-й и 2-й группы (р < 0,01). Для пациентов этой группы (3 гр.) характерным была и структурная перестройка слизистой оболочки, проявляющаяся увеличением числа бокаловидных клеток. Так, отношение числа бокаловидных клеток к реснитчатым, составляющие у пациентов контрольной № 1, 1-й и 2-й групп – 1:4–15, 1:4–12, 1:4–10 соответственно, возрастало до 1:1–2. Существенно, что все бокаловидные клетки были переполнены секретом, в то время как у пациентов с отсутствием профессиональных вредностей в анамнезе и меньшим стажем работы в горнорудной промышленности, как правило, муциновые гранулы обнаруживались только у основания бокаловидных клеток (шик-реакция).
У пациентов 3 группы, кроме того, преобладали признаки катарально-склеротического бронхита с различной степенью выраженности воспалительной реакции (окраски микрофуксином по Ван-Гизон, солями серебра по Гомери, микрофуксином с фуксилином по Вейгерту). При этом отмечались десквамативные, дистрофические, метапластические реакции в покровном эпителии, атрофия бронхиальных желез в подслизистом слое. Также, достаточно часто – в 11 наблюдениях (23,9% от числа пациентов 3 группы) диагностировались такие специфические для «пылевых» бронхитов морфологические признаки как периваскулярные лимфоидно-плазматические инфильтраты со значительным отложением «пыли», кониофагов, увеличением числа фибробластов, избыточное разрастание «зрелой» соединительной ткани, нередко с разрушением и фрагментацией пучков гладких мышечных волокон. Именно у части этих пациентов (9–19,6%) определялись признаки язвенно-гранулирующего бронхита (окраска гематоксилин – эозин). У 3 пациентов 3 группы (6,5%) определялись очаги базально-клеточной пролиферации с участками дисплазии слабой степени выраженности, требующие в последующем рентгенологического и эндоскопического динамического наблюдения.
Материалами для иммунологических исследований служили клетки периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа.
Результаты представлены в рисунках 3 и 4.
Рис. 3. Иммунологические показатели в периферической крови у ГРЗК.
Рис. 4. Иммунологические показатели в ЖБАЛ.
Примечание:
группа 1. – ГРЗК больные с ХОБЛ в сочетании с силикозом;
группа 2 – ГРЗК больные ХОБЛ, профессионально обусловленная.
Обращает внимание, что в отличие от периферической крови, относительное содержание лимфоцитов в ЖБАЛ не отличались от нормы в обеих группах обследованных (1 и 2 группы). В то же время, как абсолютные, так и относительные значения этого показателя были достоверно большими у ГРЗК, больных ХОБЛ, заболевание которой связано с профессиональной вредностью – 2 гр., в сравнении с пациентами 1 гр. – ХОБЛ в сочетании с силикозом (р<0,05; 0,001). Кроме того, у пациентов 2 группы абсолютное значение лимфоцитов в ЖБАЛ было достоверно большим и в сравнении с контролем (р<0,01).
Изменения относительного содержания Т-лимфоцитов в бронхоальвеолярном содержимом имели такую же направленность, как и в периферической крови. При этом минимальные значения относительного количества Т-лимфоцитов, независимо от наличия фиброзных изменений в легких (силикоз), определялись в обеих группах обследованных ГРЗК (р<0,01). В то же время, абсолютные показатели Т-лимфоцитов были статистически достоверно низкими у ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом (1 гр.), как в сравнении с контролем, так и пациентами 2 гр. (р< 0,05; 0,01).
Таким образом, в ЖБАЛ ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом, в отличие от периферической крови, имел место не только относительный, но и абсолютный дефицит Т-клеток. Установленное при всех формах заболевания ХОБЛ у ГРЗК, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов в ЖБАЛ, в сравнении с контролем, определялось их хелперной субпопуляцией (р<0,001). В то же время, абсолютные значения Т-хелперов были достоверно, в сравнении с контролем, более низкими лишь у пациентов 1 гр. (р<0,05). Обращало внимание относительное и абсолютное снижение содержания Т-лимфоцитов – супрессоров у ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом (1 гр.). Последние показатели были статистически достоверно более низкими не только в сравнении с контролем, но и их значениями у пациентов 2 гр. (р<0,05). Изменения настоящих показателей в периферической крови носили противоположный характер, а именно, снижение, в сравнении с контролем, как относительных, так и абсолютных их значений в группе ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом. Именно у этих пациентов диагностировались различной степени выраженности фиброзные изменения в легких.
Показатели, характеризующие количество и функциональную активность АМ у обследованных больных, представлены в таблице 3.
Таблица 3
Функциональная активность АМ у ГРЗК
| Показатели | 1 гр. (n=21) | 2 гр. (n=16) | Контроль (n=12) | р1 | р2 | р3 |
| АМ | ||||||
| % 109 /л | 92,1±1,5 | 84,5±1,8 | 91,3±1,2 | >0,05 | <0,01 | <0,01 |
| 6,50±0,39 | 6,42±0,65 | 6,44±0,41 | >0,05 | >0,05 | >0,05 | |
| O2 базальная (нмоль/106 кл.за10 мин) | 92,2±6,7 | 44,2±3,5 | 33,6±6,9 | <0,001 | >0,05 | <0,05 |
| O2 стимулированная | 17,5±2,2 | 20,8±4,2 | 41,8±4,3 | <0,001 | <0,01 | >0,05 |
| H2O2 базальная (нмоль/106 кл. за 10 мин.) | 47,6±49 | 30,6±2,5 | 20,5±2,2 | <0,001 | <0,01 | <0,01 |
| H2O2 стимулированная (нмоль/106 кл. за 10 мин.) | 7,1 ±0,9 | 20,7 ±2,5 | 44,7 ±5,0 | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
| COД (отн. ед./мг белка) | 3,07±0,34 | 4,62±0,37 | 6,3±1,0 | <0,01 | >0,05 | <0,01 |
| Каталаза (мкмоль H2O2 /мин*мг белка) | 7,3±0,5 | 7,9±0,8 | 18,0±3,2 | <0,01 | <0,01 | >0,05 |
| ДК (ед. ОП/106 кл.) | 5,8±0,45 | 3,60±0,22 | 1,51±0,13 | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
| ТК (ед. ОП/106 кл.) | 1,39±0,15 | 1,27±0,11 | 0,30±0,05 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
| 232/215 (усл. ед.) | 0,82±0,03 | 0,87±0,03 | 0,23±0,02 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
| МДА (нмоль/106 кл.) | 1,32±0,11 | 1,40±0,18 | 0,45±0,09 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
| ФЧ (усл. ед.) | 2,94±0,20 | 3,0±0,15 | 4,93±0,18 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
| ФИ (%) | 49,0±2,3 | 51,4±2,0 | 67,8±1,5 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
| ОФА (усл. ед.) | 936,4±89,0 | 993,3±72,3 | 1851,8±169,3 | <0,001 | <0,001 | >0,05 |
Примечание:
1 группа – ГРЗК больные ХОБЛ в сочетании с силикозом; 2 группа – ГРЗК больные ХОБЛ, профессионально обусловленная.
Достоверность различий между результатами: р1 – 1 группой и нормой (контроль);
р2 –2 группой и нормой (контроль); р3 – 1 и 2 группами.
Обращает внимание достоверное снижение относительного содержания АМ в ЖБАЛ ГРЗК, больных ХОБЛ, заболевание которых было связано с профессиональной деятельностью (2 гр.), как в сравнении с контролем, так и ГРЗК, больных силикозом – 1 гр. (р<0,01). В тоже время, абсолютное количество АМ во всех группах достоверно не различались (р>0,05).
Существенно также и повышение базальной продукции супероксидного анионрадикала (О2 базальная) у ГРЗК больных силикозом (1 гр.). Он был достоверно более высоким, как в сравнении с контролем (р<0,001), так и, что существенно, в сравнении с аналогичными показателями у ГРЗК 2 гр. (р<0,05). Можно было предположить участие активных форм кислорода в процессах фиброзирования в легких. Генерация супероксид-аниона в ответ на стимуляцию, напротив, была сниженной при всех вариантах заболевания (р<0,001; 0,01), достоверно не различаясь в обеих группах ГРЗК (р>0,05). Подобную направленность изменений наблюдали и при изучении базальной продукции АМ перекиси водорода, ее базальный уровень у ГРЗК обеих групп (1 и 2 гр.) был достоверно выше средних значений (р<0,001; 0,01). При этом максимальные значения настоящего показателя были установлены у ГРЗК больных силикозом (1 гр). Различия в значениях с пациентами 2 гр., без рентгенологических признаков фиброза легких, были статистически достоверными (р< 0,01).
Генерация АМ перекиси водорода у ГРЗК в ответ на стимуляцию имела противоположный, в сравнении с базальной, характер. Они были статистически достоверно более низкими как в сравнении с контролем, так и аналогичными показателями у ГРЗК, у которых диагноз силикоза не был верифицирован – 2 гр. (р<0,001).
Таким образом, изменения генерации АМ АФК во всех группах обследованных больных были однотипными. Они заключались в повышении базального и снижении стимулированного уровней у ГРЗК обеих групп. Подобные отклонения свидетельствуют, с одной стороны, о спонтанной гиперактивности макрофагов, что создает возможность окислительного повреждения, как самих клеток, так и окружающих структур легких, а с другой – об истощении и снижении резервов функциональной активности АМ. Перечисленные нарушения были наиболее характерными для ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом (1 гр.)
На фоне описанных выше нарушений продукции АФК заслуживают внимания состояние и динамика активности антиоксидантных ферментов АМ. В связи с этим, следует отметить существенное снижение активности СОД у ГРЗК, страдающих силикозом (1 гр.), как в сравнении с контрольной группой, так и ГРЗК, у которых диагноз силикоза верифицирован не был – 2 гр. (р<0.01). В тоже время, активность СОД у ГРЗК 2-й группы не отличалась от нормальных показателей (р>0,05). Активность каталазы АМ, выделенных из ЖБАЛ ГРЗК обеих групп, была сниженной (р<0,01).
Анализируя состояния антиоксидантных систем АМ, необходимо отметить, что снижение их активности способствует повреждающему эффекту АФК. Нормальные значения активности СОД у ГРЗК 2-й группы на фоне снижения активности каталазы не исключает окислительного повреждения клеточных структур у пациентов ХОБЛ, заболевание которых было связано с профессиональной вредностью.
В условиях избыточной базальной продукции АФК и недостаточной активности антиоксидантных систем АМ обследованных ГРЗК представляет интерес изучение содержания продуктов ПОЛ в мембранах этих клеток. Обращает внимание достоверное, в сравнении с контролем, повышение уровня ДК в обеих группах ГРЗК больных силикозом по отношению к группе ГРЗК, у которых силикоз верифицирован не был. Содержание ТК в мембранах АМ ГРЗК был существенно выше средних значений в контроле (р<0,001).
При анализе результатов исследования, обращает внимание повышенное содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ в АМ ЖБАЛ ГРЗК обеих групп – индекс окисленности липидов мембран макрофагов (232/215) и содержания в них МДА. Так, индекс окисленности липидов мембран АМ достоверно превышал средние значения у практически здоровых людей в обеих группах ГРЗК (р<0,001). При этом достоверных различий между значениями постоянного показателя в зависимости от верификации диагноза силикоза установлено не было.
Направленность изменений МДА в мембранах АМ имела аналогичный характер. Значения его были достоверно повышенными в обеих группах ГРЗК в сравнении с контролем и не различались при анализе средних значений между 1-й и 2-й группами (р<0,05).
Таким образом, повышенное содержание ДК и ТК в мембранах АМ ГРЗК на фоне увеличенных более чем в 3 раза индекса окисленности и содержания МДА, свидетельствуют о высокой интенсивности процессов свободно-радикального окисления и глубоком окислительном повреждении мембран АМ ГРЗК, страдающих ХОБЛ, заболевание которых было связано с профессиональной вредностью и в сочетании с силикозом.
Особого внимания заслуживает, на наш взгляд, состояние и динамика фагоцитарной активности АМ. У ГРЗК обеих групп нами установлено значительное, в сравнение с контролем, снижение фагоцитарного числа (р<0,001). Примерно то же самое можно сказать и о ФИ АМ. Статистически значимое его снижение имело место у всех обследованных ГРЗК (р<0,001).
Описанные нарушения фагоцитарной функции являются еще одним свидетельством глубокого окислительного повреждения мембран АМ ЖБАЛ ГРЗК, страдающих ХОБЛ. Обращает внимание, что компенсация этих нарушений достигалась нормальным числом клеток в бронхоальвеолярном содержимом – абсолютное количество АМ в обеих группах ГРЗК не отличалось от их значений в контроле (р>0,05).
Приведенные данные позволяют сделать заключение, что исходная высокая продукция АФК приводит к значительному снижению функциональных возможностей макрофагов, а на фоне низкой активности антиоксидантных систем, и к выраженному окислительному повреждению мембран, что в конечном счете вызывает неполноценность фагоцитарной их функции АМ. Данные изменения достигают крайней степени напряженности у ГРЗК, страдающих ХОБЛ в сочетании с силикозом.
ВЫВОДЫ
1. Производственный процесс добычи золоторудного сырья открытым способом сопряжен с высоким уровнем профессионального риска, который формируется преимущественно в связи с интенсивным ингаляционным воздействием силикоопасной пыли на фоне неблагоприятного микроклимата.
2. У горнорабочих золоторудного карьера ХОБЛ выявлена у 24,6% от числа обследованных, что более чем в 2 раза превышает заболеваемость ХОБЛ в популяции. Силикоз в сочетании с ХОБЛ диагностировался, как правило, у горнорабочих, имеющих стаж свыше 15 лет. Патогномоничными признаками силикоза являются фиброзные изменения в легких: узлового, интерстициального и узелкового характера в 66,7%, 23,8% и 9,5% соответственно.
3. Длительное воздействие производственной пыли у пациентов, страдающих силикозом в сочетании с ХОБЛ, приводит к формированию рестриктивных нарушений внешнего дыхания. Наиболее информативными являются показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ.
4. У горнорабочих золоторудного карьера, страдающих ХОБЛ, со стажем работы в условиях профессиональной вредности до 10 лет преобладают эндоскопические признаки катарального, при стаже работы свыше 10 лет – атрофического эндобронхита и деформации трахеобронхиального дерева. Эволюция морфологических признаков хронического бронхита представляется сменой гипертрофических изменений слизистой с последующим развитием катарального интрамурального деформирующего бронхита.
5. Механизмы формирования функциональных нарушений системы органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера, страдающих ХОБЛ, обусловлены, прежде всего, нарушением функциональной активности и дисбалансом Т-клеточного звена системного иммунитета и формированием провоспалительной реакции с участием фагоцитов периферической крови. При этом тяжесть функциональных нарушений определяется наличием несостоятельности местного клеточного иммунитета и функциональной недостаточностью альвеолярных макрофагов. Наиболее выражены эти изменения у больных силикозом в сочетании с ХОБЛ.
6. Одним из патогенетических факторов функциональной недостаточности альвеолярных макрофагов у горнорабочих золоторудного карьера, страдающих силикозом в сочетании с ХОБЛ, является избыточная спонтанная продукция АФК, приводящая к угнетению активности антиоксидантных ферментов, окислительному повреждению мембран и нарушению фагоцитарной активности клеток. Вместе с тем, высокая базальная продукция АФК обуславливает развитие и прогрессирование воспаления, бронхиальной обструкции и фиброзных изменений в легких.
7. В патогенезе фиброзных изменений в легких (силикоза) ведущее значение принадлежит системной провоспалительной реакции, одним из основных элементов которой является спонтанная продукция АФК моноцитами и нейтрофилами периферической крови. Активация фагоцитов обусловлена несостоятельностью местных механизмов защиты и индуцируется Т-лимфоцитами, а степень выраженности определяется длительностью воздействия производственной пыли.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Основой профилактики пылевых профессиональных заболеваний при добыче золота открытым способом является разработка и внедрение комплекса гигиенических мероприятий, направленных на снижение концентраций пыли в воздухе рабочей зоны, уменьшение тяжести труда, механизацию основных трудовых операций и оптимизацию теплового состояния организма.
2. Рекомендуется также разработка и внедрение мер на повышение эффективности периодических медицинских осмотров горнорабочих, которые должны включать компьютерную спирографию с проведением пробы с 2-агонистом (сальбутамол 200 мкгр), что позволит улучшить раннюю выявляемость пациентов с ХОБЛ.
3. Все работающие, с признаками профессиональной патологии респираторной системы, должны находиться под диспансерным наблюдением с целью осуществления индивидуальной программы реабилитации и проведении базисной медикаментозной терапии.
4. При оценке функционального состояния иммунной системы необходимо учитывать направленность и степень выраженности нарушений местной защиты легких. При этом целесообразно исследование показателей не только системного, но и местного иммунитета, а также функциональной активности макрофагов.
5. При подозрении на ХОБЛ при стаже работы более 5 лет рекомендуется проведение фибробронхоскопии с целью выявления ранних признаков эндобронхита.
6. В программу первичной профилактики заболеваний органов дыхания включить прием антиоксидантных препаратов, ингаляции с целью выведения пыли.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Сишкова Е.А. Опыт использования фибробронхоскопии при скрининговом обследовании лиц, работающих в горнодобывающей промышленности / Е.А. Сишкова // Актуальные вопросы профессиональной патологии: Материалы Всесоюзной конф. – 1990. – Вып. 42, Т. 1. – С. 48-49.
2. Сишкова Е.А. К этиологии, патоморфогенезу поражений верхних дыхательных путей и бронхов у лиц, работающих в горнорудной промышленности / Я.А. Накатис, А.В. Малашенко, Е.А. Сишкова // Российская ринология: Материалы VI Конгресса Российского общества ринологов. – СПб., 2005. – № 2. – С. 32-33.
3. Сишкова Е.А. Опыт эндоскопического обследования дыхательных путей в условиях многопрофильной больницы / А.И. Горелов, Е.А. Сишкова, С.М. Лобач, Д.В. Распереза // Амбулаторная хирургия. – 2005. – № 2 (18). – С. 49-50.
4. Сишкова Е.А. Опыт использования бронхоскопии при скрининговом исследовании лиц, работающих в горнорудной промышленности / Е.А. Сишкова, А.В. Малашенко //Актуальные вопросы внутренних болезней: Материалы научн.-практ. конф., посвященной памяти проф. А.А. Кедрова. – СПб, 2005. – С. 170-172.
5. Сишкова Е.А. Состояние верхних дыхательных путей и бронхов у горнорабочих золотоуранового карьера / А.В. Малашенко, Я.А. Накатис, Е.А. Сишкова // Профессия и здоровье: Материалы IV Всероссийского конгресса. – М., 2005. – С. 109-110.
6. Сишкова Е.А. Инициирование репарации цилиарного эпителия и его очищающей функции / В.И. Кобылянский, А.Н. Кокосов, Е.А. Сишкова, Д.К. Чернякова, А.В. Семенюк // Сб. трудов VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. – М., 1998. – С. 209.
7. Сишкова Е.А. Функционально-морфологическое исследование мукоцилиарной системы на этапах болезни больных хроническим бронхитом / В.И. Кобылянский, А.Н. Кокосов, Д.Н. Чернякова, А.А. Пунин, Е.А. Сишкова // Терап. архив.– 1997. – Т. 69, №3. – С. 12-16.
8. Сишкова Е.А. Сравнительная оценка радиоаэрозольного исследования мукоцилиарной системы с другими методами in vivо и in vitro (по данным собственных исследований и литературы) / В.И. Кобылянский, А.Н. Кокосов, А.В. Артюшкин, Е.А. Сишкова // Актуальные вопросы медицинской радиологии: Тез. докл. научн. конф. – СПб., 1998. – С. 171.
9. Sishkova E. Bronchoscopy capacity enlargement by use of radioaerosolbronchoscintigraphy / B. Kobylyansky, A. Kokosov, E. Sishkova, L. Nazarova // The nubilee 10th World Congress for Bronchology and Bronchoesophagology. – Budapest, 1998. – P. 245-246.
10. Сишкова Е.А. Особенности заболеваний верхних дыхательных путей у работающих золоторудной промышленности / В.Г. Артамонова, А.И. Горелов, Е.А. Сишкова // Состояние окружающей среды и здоровья населения Северо-Западного региона: Тез. докл. научн.-практ. конф. СПбГМА им. И.И.Мечникова. – СПб., 2006. – С. 112.
11. Сишкова Е.А. Клинико-патогенетические механизмы поражений органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера / Я.А. Накатис, Е.А. Сишкова, А.И. Горелов, Н.Г. Придаткина // Сб. тр. XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. – СПб., 2006. – С. 141.
12. Сишкова Е.А. Подходы к респираторной терапии в ночные часы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Г. Придаткина, А.И. Горелов, Я.А. Накатис, Е.А. Сишкова // Сб. тр. XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. – СПб., 2006. – С. 234.
13. Сишкова Е.А. Клинико-патогенетические механизмы поражений органов дыхания у горнорабочих золоторудного карьера / Е.А. Сишкова, В.П. Чащин, А.И. Горелов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2006. – № 4 (7). – С. 46-51.
