Оптимизация местного лечения острого кандидозного вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста в условиях крайнего севера

На правах рукописи

Чурина

Анжелика Валериевна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА

14.01.01 – акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград 2010

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края, МУЗ «Нерюнгринская ЦРБ» Саха (Якутия).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ	Чижова Галина Всеволодовна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор	Ишпахтин Юрий Иванович
доктор медицинских наук, профессор заслуженный врач РФ	Вдовин Сергей Васильевич
Ведущая организация:	ГОУ ВПО «Амурская государственная Медицинская академия» Росздрава

Защита состоится «___» _______20010_г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 400131 г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава.

Автореферат разослан «___» ________________20__г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.С. Селихова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Стойкая тенденция к повсеместному увеличению показателей заболеваемости урогенитальным кандидозом вызывает особую тревогу в отношении не только здоровья женщин репродуктивного возраста, но и плода и новорожденных, что представляет серьезную медико-социальную проблему (Касабулатов Н.М., 2003; Аржакова О.Н. и соавт., 2004).

Устойчивость вагинальной микроэкосистемы нарушается под воздействием факторов эндогенного и экзогенного происхождения, что приводит к развитию дисбиотических процессов, активации латентной инфекции. Немаловажную роль в развитии микотической инфекции генитального тракта играет снижение антиинфекционной защиты влагалища (Краснопольский В.И., Серова О.Ф., 2003).

Вульвовагинальный кандидоз по праву считается оппортунистической инфекцией, поражающей ослабленный макроорганизм и развивающийся на фоне расстройств иммунитета (Гяургиева О.Х., 2005; Лебедева Т.Н., 2004).

Иммунологические изменения при различных формах кандидоза, в частности, ассоциированные с грибами рода Candida albicans, хорошо изучены, однако результаты исследований касаются, как правило хронических рецидивирующих форм заболеваний.

Основными формами иммунологической недостаточности являются нарушения клеточного иммунитета со снижением пролиферативной активности лимфоцитов, механизмов иммунорегуляции, связанных с продукцией лимфокинов, а также дисбаланс иммунорегуляторных клеток в сторону Т-супрессоров (CD8+).

Иммунокоррегирующими препаратами, используемыми при кандидозных инфекциях являются те, которые преимущественно влияют на клеточные (Т-клеточная линия, система естественной цитотоксичности) параметры. Механизм действия таких средств заключается либо в эндогенной индукции интерферонов (альфа, бета, гамма), либо в усилении продукции таких цитокинов как ИЛ-1 и ИЛ-2. Все остальные иммунокоррегирующие препараты, будут иметь лишь опосредованный эффект с сомнительной эффективностью (У.Р. Хамадьянов, А.Р. Низаева, 2005).

Ряд исследователей считают достаточным местное лечение противомикотическими препаратами различных химических групп, другие авторы настаивают на системном назначении антимикотиков. Однако все отмечают недостаточную эффективность проводимого лечения и его принципиальную зависимость от многих условий, таких как продолжительность курса терапии, преморбитный фон, состояние микробиоценоза влагалища, иммунные факторы, сочетанные фармакологические нагрузки и многое другое (Кунгуров Н.В. и соавт., 2004; Курдина М.И., 2005; Дмитренок О.В., 2006).

Даже при наличии в арсенале врача современных противогрибковых средств, высокоактивных в отношении Candida albicans, лечение различных форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита редко бывает успешным.

Широкое распространение кандидозного вульвовагинита связывают с воздействием различных неблагоприятных факторов внешней среды на организм человека (проживание в экстремальных климатогеографических условиях Северных широт), изменением экологической ситуации, что приводит к снижению иммунологической защиты организма.

Город Нерюнгри и весь Нерюнгринский район входят в состав южной Якутии и расположены в зоне вечной мерзлоты, сурового северного климата и выраженного антропогенного загрязнения на производстве (в местах разработки месторождения Нерюнгринского угольного бассейна).

Регион характеризуется чрезвычайно низкими температурами (в центральной Якутии находится «полюс холода», зима длится 9 месяцев в году), малой инсоляцией, электромагнитными явлениями, недостатком кислорода и резкими колебаниями атмосферного давления, что оказывает неблагоприятное влияние на здоровье жителей (Старцев В.В., Попович В.К., Назаров В.И.,2004).

Если клиническая и лабораторная диагностика локальных проявлений кандидозной инфекции вульвовагинитов не вызывает затруднений, то возможности терапии грибковых заболеваний женских половых органов настолько разнообразны, насколько и противоречивы. Ряд исследователей считают достаточным местное лечение противомикотическими препаратами различных химических групп, другие авторы настаивают на системном назначении антимикотиков (Сапарбекова А.З. 2002). Однако все отмечают недостаточную эффективность проводимого лечения и его принципиальную зависимость от многих условий, таких как продолжительность курса терапии, преморбитный фон, сочетанные фармакологические нагрузки, состояние иммунитета и многое другое (Кунгуров Н.В. и соавт., 2004; Курдина М.И., 2005; Дмитренок О.В., 2006).

В связи с этим разрабатываются новые, патогенетически обоснованные методы лечения острого кандидозного вульвовагинита и смешанных бактериально-грибковых инфекций влагалища, в том числе возможность местного использования антисептиков (Коновалова Т.С.,2005; Левончук Е. А., 2006).

Выбор лекарственного средства должен зависеть от особенностей клинического течения заболевания, наличия микстинфекции, состояние иммунитета и сопутствующей патологии. Такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения кандидозного вульвовагинита, полностью снизить частоту и процент рецидивов. Несмотря на многочисленные предложенные методы терапии острого кандидозного вульвовагинита, поиск новых схем лечения, использование более действенных препаратов, дополнительных корригирующих мероприятий является актуальным.

Наряду с моноинфекцией ВК может сочетаться с другой инфекционной патологией. За последнее время значительно увеличилась частота смешанных вульвовагинитов. По данным литературы, 80% больных обращаются с симптомами вульвовагинита, имеющего смешанную бактериально-грибково-трихомонадную этиологию, что осложняет диагностику и течение заболевания (Буданов П.В., 2005, Брехова И. С. и соавт., 2006).

Таким образом, несмотря на многочисленные данные литературы актуальность и перспективность исследований по изучению эффективности новых современных антимикотических препаратов для местного применения не вызывает сомнения.

Цель исследования

Научное обоснование дифференцированного подхода к местной терапии острого кандидозного вульвовагинита с учетом микробиоценоза влагалища и иммунного статуса в условиях Крайнего Севера.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование женщин репродуктивного возраста с признаками острого кандидозного вульвовагинита, выявить особенности его течения и состояния иммунитета, исключить дополнительные факторы риска развития и хронизации процесса в северных климатогеографических условиях;

2. Определить микробный пейзаж, видовую принадлежность грибов, установить состояние микробиоценоза влагалища и иммунного статуса у женщин с острым кандидозным вульвовагинитом в условиях Севера;

3. Провести эмпирическую терапию бутоконазолом нитрата у больных с острым кандидозным вульвовагинитом и ретроспективпо оценить ее эффективность с учетом иммунологических показателей в экстремальных условиях Северных широт;

4.Провести сравнительную оценку эффективности монотерапии местными антимикотиками гинофортом и пимафуцином у больных с острым кандидозным вульвовагинитом с идентичными клинико-лабораторными и иммунологическими показателями;

5. Разработать схемы терапии острого кандидозного вульвовагинита в зависимости от клинического течения заболевания, состояния микрофлоры влагалища и иммунитета у женщин проживающих в условиях Крайнего Севера.

Научная новизна

Элементами научной новизны проведенного исследования является выявление особенностей клинического течения острого кандидозного вульвовагинита в зависимости от вида грибковой инфекции, состояния микробиоценоза влагалища и иммунного статуса у женщин репродуктивного возраста в условиях Крайнего Севера.

Уточнена структура грибковой и бактериальной инфекции половых путей, иммунологических показателей при остром кандидозном вульвовагините, при исключении у данной категории больных дополнительных предрасполагающих факторов развития и хронизации процесса в условиях Севера.

В результате проведенной сравнительной терапии антимикотическими препаратами местного действия, доказана высокая эффективность препаратов гинофорт и пимафуцин при наличии острого процесса, моносимптомной инфекции грибов рода Candida albicans и неизмененных иммунологических показателей (при исключении: другой видовой принадлежности грибов, высоких титров условно-патогенной флоры и изменениях в иммунитете) у женщин Северных регионов.

Установлено, что при смешанной бактериально-грибковой инфекции и выраженных нарушениях в иммунных показателях для получения стабильного эффекта терапия должна быть дополнена местным применением антисептиков с последующим введением бутаконазола нитрата на фоне иммунокоррекции препаратом линимент циклоферона.

Практическая значимость

В работе обозначен дифференцированный подход к выбору местной терапии вульвовагинального кандидоза, основанный на определении особенностей клинической картины, видовой принадлежности грибов, особенностей микробиоценоза влагалища (моноинфекция, смешанная) и показателей иммунной системы у женщин северных регионов.

Установлено, что для выбора адекватного местного лечения острого кандидозного вульвовагинита в алгоритм обследования необходимо включать клиническую характеристику заболевания, длительность процесса, методы микробиологического, культурального и иммунологического исследования, а также исключить дополнительные факторы риска его развития в северных условиях.

В результате проведенной сравнительной терапии местными антимикотиками, при остром кандидозном вульвовагините, на фоне грибковой моноинфекции (грибы рода Candida albicans) в сочетании с лактобактериями, незначительным повышением лейкоцитов и неизмененными иммунологическими показателями оптимальным лечением является однократное, интравагинальное введение бутоконазола нитрата или пимафуцина.

При смешанной бактериально-грибковой инфекции влагалища, представленной преобладанием грибов рода Candida albicans в сочетании с повышенным титром условно-патогенной флоры и выраженными нарушениями в иммунном статусе, на фоне снижения лактобактерий и увеличения количества лейкоцитов, терапию необходимо дополнить антисептическим препаратом гексикон с последующим введением крема гинофорт однократно, интравагинально с применением иммунокоррегирующего препарата линимент циклоферона.

Положения, выносимые на защиту

1. При проведении клинико-лабораторного обследования женщин с острым кандидозным вульвовагинитом необходимо учитывать длительность и особенности течения процесса, видовую принадлежность микрофлоры влагалища, показателей иммунного статуса и исключать предрасполагающие факторы ведущие к развитию кандидозной инфекции в условиях Крайнего Севера.

2. При остром кандидозном вульвовагините, где грибы рода Candida albicans выступают в роли моновозбудителя на фоне неизмененного иммунного статуса наиболее перспективной является местная терапия с использованием крема бутоконазола нитрата или пимафуцина.

3. При смешанной бактериально-грибковой флоре на фоне выраженных нарушений в иммунитете лечение острого кандидозного вульвовагинита необходимо дополнить санацией влагалища антисептиками и применением иммунокоррегирующей терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IV Дальневосточной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Хабаровск, 2007), Дальневосточном форуме «Человек и лекарство» (Владивосток, 2007), краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы мужского и женского здоровья. Современные подходы к решению проблемы» (Хабаровск, 2007), секции акушеров гинекологов в рамках VI и VII Международного конгресса «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007, 2008), научно-практической конференции «День специалиста акушера-гинеколога» (Южно-Сахалинск, 2008), VI Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2008), научно-практической конференции «День специалиста дерматолога-венеролога» (Хабаровск, 2008), VIII Межрегиональной научно-практической конференции «Амурская весна - 2009» (Хабароск, 2009).

Внедрение результатов работы

Результаты исследований внедрены в работу женской консультации, гинекологического отделения МУЗ ЦРБ г. Нерюнгри, поликлиническое отделение ГУЗ «Перинатальный центр» МЗ Хабаровского края, женскую консультацию №2, МУЗ «Род.дом №2» г. Хабаровска.

Материалы диссертационной работы включены в курс лекций и практических занятий для врачей стажеров на циклах постдипломного образования кафедры акушерства и гинекологии ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» МЗ Хабаровского края.

Обсуждение диссертации состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и ФПК и ППВ Института повышения квалификации специалистов здравоохранения и Дальневосточного государственного медицинского университета 29 января 2009 года.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 208 отечественных и 94 зарубежных источников. Текст иллюстрирован 10 таблицами, 17 рисунками и 11 приложениями.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных в работе задач и достижения цели исследования проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследования у 340 больных репродуктивного возраста, которые страдали острым кандидозным вульвовагинитом. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями.

Группу контроля составили 38 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, отобранных при профилактических осмотрах.

По основным демографическим, клинико-анамнестическим и возрастным параметрам обследуемые группы женщин были идентичны. Из исследования целенаправленно исключались пациентки с органической патологией половой сферы, инфекциями передаваемыми половым путем (ИППП), соматическими и эндокринными заболеваниями.

Соматический анамнез у всех 340 обследованных женщин показал, что преобладающей была хроническая патология ЖКТ – 189 (55,6%), на втором месте встречались заболевания почек в стадии ремиссии – 87 (25,6%), хронические воспалительные заболевания бронхо-легочной системы составили 50 (14,7%), ангины 12 (3,5%) и эндокринная патология 4 (1,1%).

Анализ продолжительности менструального цикла показал нормальные параметры по длительности менструаций и объему кровопотери у 90% женщин. Все обследованные жили регулярной половой жизнью. Вне брака половая жизнь отмечена у 182 (53,5%) женщин.

Изучение репродуктивной функции показало, что у 279 (82%) пациенток в анамнезе имели место беременности, которые у 256 (75,3%) закончились родами, у 52 (15,3%) медицинскими абортами и у 32 (9,4%) самопроизвольным ранним выкидышем.

В структуре гинекологической патологии на первом месте стоят воспалительные заболевания органов малого таза 186 (54,7%), на втором – эндоцервициты 88 (25,8%), миома матки составила 39 (11,4%), нарушения менструальной функции отмечены у 28 (8,2%).

Одним из факторов риска развития кандидоза является использование оральных контрацептивов. Из анамнеза обследованных следует, что 299 (88%) пациенток применяли гормональные (оральные) контрацептивы длительностью от 3 мес. до 3 лет. Длительность периода без контрацепции до начала заболевания и лечения составила 1,2 года.

Дизайн исследований всех пациенток включал общеклинические методы, микроскопическое и культуральное исследование (бактериальный посев на среду Сабуро). При обследовании мочеполовых органов прежде всего оценивалось состояние слизистой оболочки и кожи преддверия влагалища, наружного отверстия уретры, перианальной обдасти; обращалось внимание на наличие свободных выделений, их цвет, характер, а также оценивалось состояние слизистой оболочки влагалища. Из уретры и цервикального канала осуществлялся забор материала для выявления инфекций, передающихся половым путем, методом ПЦР. Микологическое обследование включало микроскопию мазка, окрашенного метиленовым синим и по Граму, а также культуральное исследование на среде Сабуро и кровяной агар. Для выделения лактобацилл использовали варианты плотной среды МРС. Определение инфекций передаваемых половым путем осуществлялся при помощи методов ПЦР и ПИФ. Дополнительно в дизайн исследований были включены: УЗИ органов малого таза, цитологическое исследование мазков – отпечатков с шейки матки, кольпоскопия простая и расширенная, УЗИ.

Материалом для исследования показателей иммунитета служили венозная кровь ( в т.ч. и гепаринизированная).

Оценка клеточных параметров проводилась с использованием отечественных моноклональных антител (МКА) серии ИКО в соответствие с номенклатурой антигенов.

Параметры гуморального звена иммунитета определяли турбодиметрическим методом и методом оптической плотности. Учет результатов проводили с помощью ридера.

Метод иммуноферментного анализа использовался для оценки уровня базальной инфекционной контаминации.

Результаты всех анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований заносили в компьютерную базу при помощи ППП Excel 2003.

Дальнейшую статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных средств анализа, входящих в состав ППП Excel 2003 и ППП Statistica 5.0., Medstatistica 3.2.

Статистическая обработка данных проведена с помощью вариационной статистики с вычислением средних величин (М), ошибки средней (м), квадратичного отклонения. Показатель достоверности различий (р) определен по таблице Стьюдента-Фишера. Различия считались достоверными при значении р<0,05. При сравнении показателей по группам достоверность различий вычисляли с использованием непараметрических критериев статистической оценки. При р<0,05 вероятность безошибочного прогноза соответствовала 95%, при р<0,01 – 99%.

Критериями диагностики кандидозного вульвовагинита считали сочетание характерных клинических признаков и обнаружение при микроскопии морфологических элементов грибов рода Candida (почкующихся дрожжевых клеток, нитей псевдомицелия или мицелия) отделяемого слизистой влагалища, при бактериологическом исследовании диагностически значимый титр грибов рода Candida albicans, наличие условно-патогенной флоры в различных титрах и динамика показателей иммунной системы.

Комплексное клинико-лабораторное исследование проводили до назначения терапии, через 12-14 дней, на 28 день и через 3, 6 мес.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе обследование и лечение гинофортом однократно интравагинально проведено у 92 женщин с острым кандидозным вульвовагинитом.

У всех обследуемых пациенток длительность заболевания колебалась от нескольких дней до месяца, что указывало на острый воспалительный процесс.

Анализ клинической картины острого кандидозного вульвовагинита показал, что наиболее часто встречающимися признаками и симптомами у пациенток при первом визите были зуд, выделения и ощущение дискомфорта (100%). В 32 (34,7%) случаях обнаруживались характерные творожистые выделения, у 60 (65,2%) пациенток выделения из влагалища имели слизисто-гнойный характер, жжение в уретре отмечало 90 (97,8%) женщин, дизурические расстройства - 69 (75%).

Гинекологический осмотр позволил выявить у всех больных гиперемию влагалища, серовато-белые налеты на слизистой влагалища и эктоцервиксе у 88(95,6%) больных.

Кольпоскопическая картина у всех пациенток до лечения характеризовалась воспалительными изменениями.

При лабораторном микробиологическом исследовании у 100% пациенток отмечался обильный рост грибов Candida albicans. Умеренное снижение количества Lactobacillus диагностировано у 61(66,3%) женщины, в сочетании с увеличением численности условно-патогенной флоры.

При микроскопии выявлялась бациллярная и смешанная флора, значительное количество нитей дрожжеподобных грибов, псевдомицелий и почкующихся форм грибов рода Candida, а также увеличение количества лейкоцитов (от 20 до 100 в поле зрения) и эпителиальных клеток, что свидетельствовало об интенсивном процессе воспаления кандидозной этиологии.

Культуральное исследование на видовую принадлежность выделяемых штаммов грибов показало, что у всех больных возбудителем заболевания являлись грибы рода Candida albicans с колонизацией более 106 КОЕ/мл, а также увеличение титра условно-патогенной микрофлоры. Пациентки с другими видами дрожжеподобных грибов рода Candida исключались из исследования.

Проводя сравнительный анализ характера влагалищного секрета с результатами лабораторных методов диагностики, обнаружено, что «творожистый» характер выделений сопровождался обнаружением обильного мицелия гриба в мазке при количестве лейкоцитов, не превышающем 5-10 клеток в поле зрения, незначительного снижения роста лактобактерий и практически отсутствия условно-патогенной флоры в высоких титрах.

При слизисто-гнойных выделениях на фоне повышенного количества лейкоцитов в мазке (от 20 до «сплошь» в поле зрения) у всех пациенток отмечен рост условно-патогенной флоры (E.coli, St.aureus, S.epidermidis) в повышенных титрах (более 103 - 104 КОЕ/мл) при микроскопии выявлены споры и мицелий гриба.

Иммунологические исследования выявили изменения затрагивающие все звенья иммунной системы. Общее количество лейкоцитов в данной группе было увеличено в 1,5 раза, отмечалось снижение иммунорегуляторного индекса, также отмечено уменьшение концентрации активированных Т-лимфоцитов, выявлены достоверные различия по клеткам естественной цитотоксичности (CD16+), что отражает реакцию иммунной системы на грибковую инфекцию.

При первом контрольном обследовании больных, проведенном на 14 день после лечения, имело место выраженное улучшение, что проявилось в полном исчезновении жалоб на жжение и зуд, нормализацию выделений отмечали 32 (34,7%) женщины.

Микологическое обследование у 77 (83,7%) пациенток роста колоний не выявило.

При микроскопическом исследовании мазков у 15 (16,3%) пациенток обнаружены споры гриба.

Кольпоскопическая картина у 57 (62%) больных после лечения характеризовалась отсутствием признаков воспаления.

Таким образом, «хороший эффект» (выраженное улучшение) отсутствие клинических и лабораторных признаков кандидозного кольпита отмечено у 56 (60,8%) женщин.

На 28 день после окончания терапии у 57 (62%) пациенток отсутствовали жалобы, у 15 (16,3%) сохранялись выделения различного характера и интенсивности, чувство дискомфорта осталось у 3 (3,2%). Микологическое исследование выявило рост колоний грибов Candida albicans и условно-патогенной флоры у 15 (16,3%) больных.

При ретроспективном анализе полученных результатов лечения установлено, что положительный эффект терапии 57 (62%) превалировал у пациенток с длительностью заболевания до 7-10 дней, ярко-выраженной клинической картиной (зуд, жжение, дискомфорт, творожистые выделения, явления дизурии), отличительными данными микроскопических, иммунологических и культуральных исследований.

У больных со смешанной флорой и нарушениями в иммунологических показателях эффект был низким и составил 38 %.

По выше указанным показателям всех обследованных и пролеченных больных ретроспективно можно было разделить на 3 группы.

Первую группу (32чел.) составили пациентки с острым кандидозным вульвовагинитом, у которых при микроскопии во влагалищном биоценозе исходно обнаруживали кандиды на фоне доминирования палочковидной флоры с морфологией, присущей лактобактериям и низким титром условно-патогенной флоры. При микроскопии вагинального содержимого было обнаружено наличие псевдомицелия и бластоспор Candida albicans, а также незначительное увеличение количества лейкоцитов и эпителиальных клеток.

При бактериологическом исследовании влагалищного отделяемого обнаруживался диагностически значимый титр грибов рода Candida albicans, концентрация других условно-патогенных микроорганизмов: St. Epidermidis, E. Coli, Enterococcus, Streptococcus, St. Aureus была в пределах физиологической нормы, (p< 0,001).

Значительных иммунных изменений в данной группе зафиксировано не было.

Основными клиническими проявлениями в I группе были жалобы на зуд, жжение, гиперемию влагалища, творожистые выделения (100%), в меньшей степени отмечались такие симптомы как дискомфорт 28 (87,5%) и явления дизурии 17 (53,1%), (p< 0,001).

Таким образом, после проведенной терапии гинофортом на 14-й день у всех пациенток исследуемой группы отмечено выраженное улучшение, что проявлялось в полном исчезновении жалоб на зуд, жжение, творожистые выделения, и только у 3 (9,3%) пациенток остались жалобы на дизурические явления и 2 (6,2%) чувство дискомфорта.

По результатам микробиологического исследования влагалищных выделений у всех пациенток данной группы уже на 14 день терапии признаков кандидозной инфекции не обнаружено, условно-патогенная флора присутствовала в физиологических концентрациях.

Эффективность терапии к 14 дню составила 84,3%.

При контрольном клинико-лабораторном обследовании, 28 день, у 2 (6,2%) пациенток данной группы отмечались явления дизурии. Микроскопическое и микробиологическое исследование материала не выявило признаков вагинального кандидоза.

Показатели иммунного статуса оставались в пределах нормы.

Таким образом, эффективность терапии острого кандидозного вульвовагинита препаратом гинофорт однократно, интравагинально в I группе составила 93,7%. Препарат хорошо переносился и не имел побочных эффектов.

В этой связи можно сделать вывод, что гинофорт является эффективным средством местного лечения острой кандидозной моноинфекции слизистой оболочки влагалища и вульвы, вызванных грибами только рода Candida albicans без повышенных титров условно-патогенной флоры на фоне нормальных показателей иммунитета.

Во вторую группу вошли 30 женщин с ярко выраженными симптомами кандидозного воспаления влагалища, со смешанной бактериально-грибковой инфекцией и незначительными изменениями в иммунитете.

Отличительной особенностью данной группы были выделения слизисто-гнойного характера при сохранении основных типичных жалоб.

При микроскопическом исследовании вагинального содержимого у них регистрировали разнообразную микрофлору с преобладанием кокковых форм, псевдомицелия грибов, при сниженном количестве лактобактерий и увеличении числа лейкоцитов.

При микробиологическом исследовании обнаружены Candida albicans в диагностически значимой и повышенной концентрации 104 и более, увеличение численности и частоты условно-патогенной флоры: E.colli, St. Epidermidis, Enterococcus, Streptococcus, St. Aureus, снижением количества Lactobacillus, (р< 0,05).

При анализе иммунологических показателей отмечены изменения гуморальных параметров, по иммуноглобулинам М, А, как маркеров воспалительной реакции организма на фактор инфекционной альтерации с достоверными изменениями функциональной полноценности Т-лимфоцитов.

На фоне терапии клинические проявления полностью исчезли к 14 дню у 20 (66,6%) больных, у 4 (13,3%) присутствовало чувство дискомфорта, 3 (10%) женщин беспокоили дизурические явления и 3 (10%) продолжали отмечать повышенное количество вагинальных выделений слизисто-гнойного характера (p<0,001).

Микробиологическое исследование влагалищного отделяемого у 3 (10%) пациенток выявило дрожжевые клетки и споры грибов, количество лейкоцитов 35-40 в поле зрения, преобладание смешанной флоры. Эффективность терапии к 14 дню составила 56,6%.

Окончательная оценка эффективности препарата на 28 день показала, что при контрольном бактериоскопическом исследовании обнаружены псевдомицелий повышенное количество лейкоцитов и преобладание смешенной флоры у 3 (10%) пациенток.

Клинические проявления полностью купировались у 21 (70%), жалобы на слизисто-гнойные выделения из половых путей присутствовали у 3 (10%), ощущение дискомфорта и дизурические расстройства отмечали по 3 (10%) женщины. Окончательная эффективность терапии составила 60%.

В III группу (30 чел.) вошли женщины с характерными признаками кандидозного вульвовагинита, со смешанной бактериально-грибковой инфекцией влагалища и выраженными изменениями в иммунном статусе.

При микроскопическом исследовании вагинального содержимого у них регистрировали разнообразную микрофлору с преобладанием кокковых форм, псевдомицелия грибов, при сниженном количестве лактобактерий и увеличении числа лейкоцитов.

При микробиологическом исследовании обнаружены в диагностически значимой и повышенной концентрации 104 и более: Candida albicans, увеличением численности и частоты выявления условно-патогенной флоры: E.colli, St. Epidermidis, Enterococcus, Streptococcus, St. Aureus, при почти полном отсутствии Lactobacillus, (р< 0,05).

При анализе данных иммунологических показателей были выявлены уменьшение концентрации лейкоцитов, уменьшение основных иммунорегуляторных клеток (CD4+, CD8+). Установлены выраженные изменения по параметрам гуморального иммунитета с увеличением концентрации иммуноглобулинов М и незначительно Ig А, маркеров инфекционного смешанного воспаления (бактериально-грибкового). Показатели РТМЛ с ФГА увеличены в 2 раза, при этом ИРИ составлял 1.2+0.14, что свидетельствовало о нарушении функции Т-лимфоцитов и их неспособности выполнять свои функции в полном объеме.

Эффективность терапии составила 36,6%, клинические проявления кандидоза сохранялись у половины (50%) женщин.

При микробиологическом исследовании влагалищного отделяемого у 13,3% пациенток диагностировали дрожжевые клетки и споры грибов, количество лейкоцитов 35-40 в поле зрения, преобладание смешанной флоры.

Окончательная оценка клинической эффективности препарата на 28 день составила 43,3% при сохранении грибково-бактериальной флоры.

Таким образом, в результате проведенного ретроспективного исследования установлено, что максимальная эффективность 93,7% крема гинофорт однократно, интравагинально имеет место при остром процессе, наличии только моноинфекции грибов Candida albicans, низких титрах условно-патогенной флоры и отсутствии патологических изменений в иммунном статусе.

Минимальный терапевтический эффект выявлен у пациенток с грибковой инфекцией Candida albicans, высоких титрах условно-патогенной флоры, лейкоцитозе на фоне острого воспалительного процесса и выраженных изменениях в иммунных показателях, что по видимому требует дополнительной санации влагалища и коррекции иммунитета.

В клинической практике накоплен значительный позитивный опыт применения раствора хлоргексидина биглюконата в качестве антисептика с антимикробной активностью. В этой связи был использован гексикон как эффективный санирующий препарат перед назначением специфической терапии. Для группы пациенток со смешанной бактериально-грибковой инфекцией выбрана дальнейшая схема лечения – гексикон (5 дней) + гинофорт однократно, интравагинально.

С целью коррекции иммунного статуса женщинам с исходными его нарушениями в комплексе лечения дополнительно назначали 12,5% водного раствора циклоферона – по 2мл внутримышечно один раз в день на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 сутки. Использование циклоферона для достижения разноуровневых иммуномодулирующих эффектов способствует сокращению сроков нормализации клинико-иммунологических показателей и восстановлению иммунных реакций.

На II этапе предпринята попытка индивидуализации терапии на основе предшествующего ретроспективного анализа эффективности терапии, структуры вагинальной инфекции и выраженности иммунных изменений. В этой связи заключительное обследование включало 248 больных разделенных на 4 группы.

Первую группу (86 чел.) составили пациентки с острым кандидозным вульвовагинитом (длительность заболевания от 2-х до 7 дней), у которых при микроскопии во влагалищном биоценозе обнаруживались кандиды на фоне доминирования палочковидной флоры с морфологией, присущей лактобактериям. В данной исследуемой группе при микроскопии удавалось обнаружить псевдомицелий, хламидо- и бластоспоры Candida albicans, а также незначительное количество лейкоцитов и эпителиальных клеток, концентрация других условно-патогенных микроорганизмов была в пределах физиологических колебаний.

При анализе иммунологических показателей, полученных в динамике, изменений в иммунном статусе не отмечалось. Незначительное увеличение иммуноглобулинов M, A, G свидетельствовало, об участии гуморального иммунитета в борьбе с кандидозной инфекцией.

Первая группа женщин по состоянию микроценоза влагалища характеризовалась - как группа с кандидозной моноинфекцией на фоне низкого титра условно-патогенной флоры и нормального количества лактобактерий. Всем пациенткам был назначен крем гинофорт, однократно, интравагинально.

Уже на 14-й день анализ клинического обследования позволил диагностировать отсутствие субъективных и объективных клинических признаков у 79 (91,8%) женщин, у 4 (4,6%)сохранились ощущение дискомфорта и у 3 (3,5%) дизурические явления, (p< 0,001).

На 28-й день, 3 и 6 месяцев контрольного обследования только у 4,6% женщин присутствовало ощущение дискомфорта и у 2,3% дизурические явления, (p< 0,001). Клиническая эффективность монотерапии гинофортом у данной категории больных составила 93 %.

При микроскопическом исследовании мазков признаки кандидозной инфекции отсутствовали, выделялись лейкоциты до 7-8 в поле зрения и палочковая флора.

Микологическое обследование установило отсутствие роста колоний Candida albicans у всех пациенток, условно-патогенная флора присутствовала в физиологических концентрациях. Иммунологические показатели к завершению терапии соответствовали физиологическим.

При контрольных посещениях с полным клиническим и лабораторным обследованиями проводимыми через 3 и 6 месяцев, отрицательной динамики не выявлено. Патологические изменения в иммунологических показателях отсутствовали.

Таким образом, лечение острого кандидозного вульвовагинита препаратом гинофорт однократно, интравагинально имеет хорошую клиническую эффективность (93%), быстро купирует симптомы заболевания, хорошо переносится и не имеет побочных эффектов.

Условием высокой эффективности гинофорта, по нашему мнению, является строго ограниченный острый процесс, этиологически связанный только с грибами рода Candida albicans при отсутствии смешанной флоры влагалища и нормальных показателях иммунитета.

Для сравнения эффективности монотерапии гинофорта с другими антимикотиками местного действия было отобрано 60 человек, которые составили II группу по всем показателям идентичную первой.

Терапия в данной исследуемой группе проводилась противогрибковым антибиотиком группы макролидов – пимафуцином по 1 вагинальной свече на ночь в течение 6 дней.

По состоянию микроценоза влагалища больные характеризовались как группа с кандидозной моноинфекцией на фоне низкого титра условно-патогенной флоры и нормального количества лактобактерий.

Рис. 1. Динамика клинических симптомов у женщин II группы до
и на фоне лечения препаратом пимафуцин

В данной исследуемой группе при микроскопии удавалось обнаружить псевдомицелий, хламидо- и бластоспоры Candida albicans, а также незначительное количество лейкоцитов и эпителиальных клеток, концентрация других условно-патогенных микроорганизмов была в пределах физиологических колебаний (рис.1).

При анализе иммунных параметров нарушений не зафиксировано, присутствовал гуморальный иммунный ответ на кандидозную инфекцию, изменение концентрации иммуноглобулинов G, М, А.

Контрольное обследование к 14 дню по завершению терапии показало отсутствие субъективных и объективных клинических признаков вагинита у 49 (81,6%) женщин. У 4 (6,6%)сохранились ощущение дискомфорта и у 5 (8,3%)-дизурические явления. Только у одной (1,6%) больной присутствовали выделения с лабораторным подтверждением грибов Candida albicans (p< 0,001).

На 28-й день, 3 и 6 месяцев контрольного обследования присутствовало ощущение дискомфорта и дизурические явления у 3 (5%) женщин (p< 0,001). При микроскопическом исследовании мазков признаков кандидозной инфекции отсутствовали. Эффективность терапии составила 90 %.

При контрольных посещениях с полным клиническим и лабораторным обследованиями проводимыми через 3 и 6 месяцев, отрицательной динамики не выявлено. Патологические изменения в иммунологических показателях отсутствовали.

Таким образом, лечение острого кандидозного вульвовагинита препаратом пимафуцин имело хорошую клиническую эффективность (90%) и быстро купирует симптомы заболевания, что было практически идентичным препарату гинофорт.

В третью группу (44 чел.) вошли женщины со смешанной бактериально-грибковой инфекцией влагалища и незначительными отклонениями в иммунных показателях. При микроскопическом исследовании вагинального содержимого у них регистрировали разнообразную микрофлору с преобладанием кокковых форм, значительную обсемененность спорами Candida albicans, а также большое количество лейкоцитов и эпителиальных клеток со снижением количества Lactobacillus.

Лечение в данной группе проводили по схеме: гексикон 5дней, затем гинофорт однократно, интравагинально.

На фоне лечения уже к 14 дню полностью исчезли такие клинические симптомы как зуд, жжение, гиперемия у всех женщин, у одной (2,3%) пациентки сохранились явления дизурического характера, ощущение дискомфорта испытывали 3 (6,8%) больные и у 2 (4,5%) - отмечались выделения различного характера и интенсивности (р< 0,05).

Условно-патогенные микроорганизмы представленные Staphylococcus epidermidis, Enterobacteiaceae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus после лечения обнаруживались в титрах (103– 104 КОЕ/мл). После терапии к 14 дню рост микроорганизмов на питательных средах отсутствовал. У 2 (4,5%) получен рост грибов рода Candida albicans.

При микроскопическом исследовании выделений отмечена нормализация микрофлоры, снижение количества лейкоцитов до 3-5 в поле зрения, отсутствие мицелия и спор гриба у (95,5%), и у 2 (4,5%) больных сохранились признаки кандидозной инфекции.

В результате проведенного лечения к 14 дню при гинекологическом осмотре и при кольпоскопическом исследовании состояние слизистой оболочки влагалища и шейки матки были физиологической окраски, без признаков воспаления у 95,5 % женщин.

Таким образом, клиническая эффективность лечения острого кандидозного вульвовагинита на 14-й день по схеме: гексикон + гинофорт достигнута в 81,8% случаях. У 2 (4,5%) пациенток присутствовали выделения с лабораторным подтверждением кадидозной инфекции, у 3 (6,8%)- остались ощущения дискомфорта и у 1 (2,3%) дизурические явления.

К 28 дню клинико-лабораторного обследования полное клиническое излечение наблюдалось у 39 (88,6%) женщин, умеренные выделения из влагалища присутствовали у 2 (4,5%) и ощущение дискомфорта у 3 (6,8%) пациенток (p< 0,001).

Бактериологическое исследование позволило у 2 (4,5%) выявить повышенный рост грибов рода Candida albicans (до 105 КОЕ/мл), (p< 0,001).

При последующих контрольных обследованиях через 3 и 6 месяцев сохранялась подобная клиническая картина.

При анализе показателей иммунного статуса отмечена тенденция к восстановлению иммунорегуляторных клеток (CD4+, CD8+) и нормализации ИРИ (р<0,05). Исходные повышенные концентрации иммуноглобулинов М и А, как маркеров воспалительной реакции организма на фактор инфекционной альтерации, недостоверно снижались.

Использование предложенной схемы лечения при остром кандидозном вульвовагините на фоне смешанных бактериально-грибковых инфекциях влагалища и при незначительных изменениях в иммунитете оказалось эффективным в 84,1%.

Полученная эффективность препаратов гексикон и гинофорт при коротком курсе лечения, хорошая их переносимость, широкий спектр антимикотического действия и удобство в применении позволяют считать эту схему лечения перспективной для лечения больных со смешанной бактериально – грибковой инфекцией влагалища без выраженных нарушений в иммунном статусе.

IV группу (58чел.) составили пациентки с острым кандидозным вульвовагинитом со смешанной бактериально-грибковой инфекцией, повышенным титром условно-патогенной флоры на фоне резкого снижения количества лактобацилл и значительными изменениями в иммунном статусе.

Терапия в данной исследуемой группе проводилась по схеме: гексикон (5 дней) + гинофорт однократно, интравагинально + 12,5% водного раствора циклоферона – по 2 мл внутримышечно один раз в день на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 сутки.

Использование циклоферона для достижения разноуровневых иммуномодулирующих эффектов способствует сокращению сроков нормализации клинико-иммунологических показателей и восстановлению иммунных реакций у женщин с инфекционными поражениями.

Подобный подход к лечению пациенток данной группы был обоснован значительным уменьшением иммунорегуляторных клеток (CD4+, CD8+), при этом ИРИ составил (1.31+0.12), клетки естественной цитотоксичности (CD16+,CD20+) имели тенденцию к увеличению, (р<0,05). Выраженные изменения зафиксированы по параметрам гуморального звена иммунитета с уменьшением концентрации иммуноглобулинов М и А, маркеров инфекционного смешанного воспаления.

Иммунологическое обследование пациенток после проведенного курса терапии выявило нормализацию Т-хелперов (CD4+) и Т-супрессоров (CD8+) иммунорегуляторного индекса, уменьшился уровень CD16+ и CD20+ клеток (p<0,05). Нормализовались показатели гуморального звена иммунитета.

Клинико-лабораторное обследования на 14 день позволило диагностировать отсутствие субъективных и объективных клинических признаков у 53 (91,4%) женщин, у 2 (3,4%) сохранялись ощущение дискомфорта и дизурические явления.

На 28-й день, 3 и 6 месяцев контрольного обследования эффективность терапии составила 94,8 %.

При микроскопическом исследовании мазков признаки кандидозной инфекции отсутствовали, выделялись лейкоциты до 7-8 в поле зрения и палочковая флора.

Микологическое обследование установило отсутствие роста колоний Candida albicans у всех пациенток, условно-патогенная флора присутствовала в физиологических концентрациях.

Показатели иммунного статуса к окончанию терапии были в пределах нормы.

При контрольных посещениях с полным клиническим и лабораторным обследованиями проводимыми через 3 и 6 месяцев, отрицательной динамики не выявлено.

Таким образом, условием высокой эффективности проведенной терапии, является дополнительное применение иммунокоррегирующего препарата циклоферона в комплексной терапии острого кандидозного вульвовагинита.

ВЫВОДЫ

1. Клинические особенности острого кандидозного вульвовагинита у женщин без дополнительных факторов риска его развития являются обильные творожистые выделения из половых путей, сочетающие с длительностью процесса от 3-х до 7 дней на фоне моносимптомной инфекции (100%). При остром процессе на фоне смешанной бактериально-грибковой инфекции выделения приобретают слизисто-гнойный характер с длительностью до 2-х недель.
2. Изменения иммунологических показателей в различных звеньях иммунного статуса зависели от степени инфекционной контаминации влагалища.
3. Микробный пейзаж половых путей у женщин с острым кандидозным вульвовагинитом представлен в 62% моноинфекцией грибов рода Candida albicans в сочетании с лактобактериями и незначительным повышением лейкоцитов. У 38% микрофлора влагалища представлена преобладанием грибов рода Candida albicans в сочетании с повышенным титром условно-патогенной флоры на фоне снижения лактобактерий и выраженными изменениями в иммунном статусе, что определяет характер течения процесса и выбор медикаментозной терапии.
4. Эмпирическая терапия острого кандидозного вульвовагинита выявила максимальный эффект местного лечения бутоконазола нитрата у женщин с кандидозной моноинфекцией на фоне неизмененного иммунитета и минимальную при наличии смешанной бактериально-грибковой флоры с выраженными иммунологическими изменениями.
5. При выборе терапии острого кандидозного вульвовагинита необходимо учитывать особенности клинической картины заболевания, видовую специфичность грибов, состояние микробиоценоза влагалища и иммунного статуса. При кандидозной моноинфекции и низком титре условно-патогенной флоры при неизмененных показателях иммунитета методом выбора является интравагинальное введение бутоконазола нитрата (эффективность 93%) или пимафуцина (эффективность 90%).

6. При смешанной бактериально-грибковой инфекции и выраженных изменениях в иммунной защите необходима комплексная терапия включающая дополнительную санацию влагалища антисептиком гексикон с последующим применением крема гинофорт на фоне иммунокоррегирующей терапии циклофероном. Эффективность данной схемы составила 94,8 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора адекватного местного лечения острого кандидозного вульвовагинита следует определять: клиническое течение заболевания, вариант кандидозной инфекции (моноинфекция, смешанная), наличие изменений в механизмах иммунной защиты и исключать дополнительные факторы развития и хронизации процесса в условиях Севера.
2. Клиническими особенностями острого кандидозного вульвовагинита при кандидозной моноинфекции являются выраженные воспалительные изменения слизистых оболочек с характерным серовато-белым налетом, сопровождающиеся обильными творожистыми выделениями и отсутствия патологических сдвигов в иммунном статусе. При смешанной бактериально-грибковой инфекции влагалища характерными являются обильные слизисто-гнойные выделения из половых путей и изменения в механизмах иммунной защиты в различной степени.
3. Диагностический алгоритм при остром кандидозном вульвовагините должен включать соматический анамнез, исключение дополнительных предрасполагающих факторов, клиническую картину, микроскопический и культуральный методы исследования (для выявления видовой специфичности грибов и сопутствующей условно-патогенной флоры) и исследование основных иммунологических показателей.
4. При остром кандидозном вульвовагините на фоне моноинфекции влагалища, низких титрах условно-патогенной флоры и отсутствия изменений в иммунном статусе рекомендуется использование 2% крема бутоконазола нитрата местно, однократно или пимафуцина.
5. В схему терапии при смешанной бактериально-грибковой инфекции и наличия выраженных патологических сдвигов в иммунной системе необходимо включать предварительную санацию влагалища антисептиком гексикон с последующим введением крема гинофорт на фоне иммунокорреции препаратом – линимент циклоферона 12,5%.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чижова Г.В., Чурина А.В. Оценка эффективности препарата «Гинофорт» в терапии острого кандидозного вульвовагинита // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», Хабаровск, ДВГМУ.- 2007. - С. – 204-206
2. Чижова Г.В., Чурина А.В. Эффективность терапии кандидозного вульвовагинита в зависимости от биоценоза влагалища // Сборник материалов научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: теория и практика применения лекарств», Хабаровск, ИПКСЗ. – 2007. - С. – 201-203
3. Чижова Г.В., Чурина А.В., Горшковой О.В. Пути оптимизации методов лечения острого кандидозного вульвовагинита у женщин с учетом микрофлоры влагалища // Российский вестник акушера - гинеколога. – 2008. - № 4. – С. 94-98
4. Чижова Г.В., Чурина А.В., Горшковой О.В. Сравнительная характеристика методов местной терапии кандидозных вульвовагинитов различными группами противогрибковых средств // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2008. - № 3 (35). - С. 43-49.
5. Чижова Г.В., Чурина А.В. Дифференцированный подход к лечению острого кандидозного вульвовагинита с учетом микрофлоры влагалища // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 15. - С.114-115.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВКК – вульвовагинальный кандидоз

МРС – минерально-растительная среда

УК – урогенитальный кандидоз

РВ – репродуктивный возраст

УПМ – условно-патогенные микроорганизмы

ПЦР – полимероазная цепная реакция

ПИФ –прямая иммунофлюоресценция

ИППП –инфекции передающиеся половым путем

ККВ – кандидозный вульвовагинит

БК – бактериальный вагиноз

ИЛ- интерлейкины

ИРИ - иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8)

ИС – иммунный статус

ИФА –иммуноферментный анализ

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

CD3 – Т-лимфоциты

CD4 – Т-хелперы

CD8 – Т-цитотоксические лимфоциты = Т-супрессоры

CD19 – В-лимфоциты

NK – натуральные (естественные) киллеры = CD16+

CD25 – активированные лимфоциты