Особенности поражения почек у детей с ожирением
Проект автореферата На правах рукописи
Николаева Светлана Николаевна
ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
С ОЖИРЕНИЕМ
14.01.08 – педиатрия
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Оренбург - 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
| Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор | Вялкова Альбина Александровна | |
| Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор | Болотова Нина Викторовна Челпаченко Ольга Ефимовна | |
| Ведущая организация: | ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» | |
Защита диссертации состоится «___» июня 2010 г. в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.066.01 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.
Тел: (3532) 403562; факс: (3532) 772459; E-mail: [email protected]
С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 460000, г.Оренбург, Парковый проспект, 7 и на сайте http://www.orgma.ru.
Автореферат разослан «___» мая 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета,
доктор биологических наук, профессор Г.Н.Соловых
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Актуальность проблемы поражения почек у детей с ожирением обусловлена ростом частоты тубулоинтерстициальных нефропатий, связанных с метаболическими нарушениями, склонностью к прогрессирующему течению и необходимостью оптимизации их диагностики (Длин В.В. и др., 2002; Маковецкая Г.А., 2005; Дедов И.И., Школьникова М.В., 2009).
Ранняя диагностика патологии почек основана на выявлении и оценке патогенетических факторов риска их формирования (Мухин Н.А., 2007). В экспериментальных исследованиях последних лет установлено прямое повреждающее действие на структуру почечной ткани и эндотелий сосудов почек гиперхолестеринемии, атерогенных фракций липидов, липидных медиаторов (простагландинов), цитокинов, среди которых наиболее значимыми являются медиаторы, непосредственно продуцируемые адипоцитами: лептин, -фактор некроза опухоли, интерлейкины-1,6,8 (Britten M.B., 1999, Wicek F., 2002). Прогностически наиболее неблагоприятным считается висцеральное ожирение, которое сопряжено с большим риском развития вторичных расстройств функций внутренних органов (Строев Ю.И., 2003 г.). Однако в литературе недостаточно сведений о клинической значимости лептина, особенностях липидного профиля и углеводного обмена у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения. Вместе с тем исследования показателей липидного, углеводного обмена, уровня сывороточного лептина и инсулинорезистентности у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения являются перспективными для определения ранних биомаркеров патологии почек при ожирении. Указанный комплекс проблем определяет актуальность предпринятого исследования.
Цель исследования: оптимизировать раннюю диагностику патологии почек при висцеральном ожирении у детей.
Задачи исследования:
1. Провести анализ клинико-параклинических проявлений нефропатий у детей с висцеральным ожирением.
2. Определить особенности липидного профиля и углеводного обмена у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения.
3. Оценить уровень лептина в сыворотке крови у больных с нефропатиями при висцеральном ожирении и выявить связь клинико-параклинических характеристик с показателями углеводного, липидного обмена и содержанием лептина в сыворотке крови у больных с нефропатиями на фоне ожирения.
4. Установить информативные критерии поражения почек у детей с ожирением.
Научная новизна. Получены новые данные о клинико-параклинических особенностях патологии почек у детей с висцеральным ожирением: выявлены различия липидного профиля и показателей углеводного обмена у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения по сравнению с детьми с патологией почек без ожирения. Установлено достоверное повышение сывороточных триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов очень низкой плотности, индекса атерогенности и нарушение толерантности к глюкозе у детей с нефропатией на фоне висцерального ожирения при неизмененном липидном профиле и углеводном обмене у детей с патологией почек без ожирения. Выявлены однотипные изменения уровня лептина в сыворотке крови у больных с висцеральным ожирением без патологии почек и детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения и их различия по сравнению с детьми с патологией почек без ожирения.
У больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения нарушения липидного спектра крови, эхографические показатели структурного состояния почек и внутрипочечной гемодинамики, суточный профиль артериального давления и микроальбуминурия ассоциированы с повышенным уровнем сывороточного лептина. Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем лептинемии, эхографическими показателями структурных изменений почек (r=0,89, р<0,05), нарушений внутрипочечной гемодинамики (r=0,56, р<0,05) и парциальным нарушением функции почек (r=0,43, р<0,05). Доказано клиническое значение гиперлептинемии и нарушений показателей липидного обмена как предикторов (биомаркеров) нефропатий у детей с висцеральным ожирением.
На основе сравнительной оценки клинико-параклинических параметров у больных с нефропатиями при висцеральном ожирении и детей с патологией почек без нарушений обмена определен комплекс дополнительных информативных критериев диагностики нефропатий при ожирении: гиперлептинемия, повышение уровня атерогенных фракций холестерина, гиперинсулинемия в сочетании с микроальбуминурией, артериальной гипертензией, нарушением внутрипочечной гемодинамики и гиперфильтрацией. Разработан алгоритм ранней диагностики нефропатий при висцеральном ожирении у детей.
Научно-практическая значимость. Установленный характер нарушений липидного и углеводного обмена в сочетании с клинико-параклиническими показателями структурно-функционального состояния почек и внутрипочечной гемодинамики расширяют знания в области патогенетических механизмов формирования нефропатий при висцеральном ожирении и могут быть использованы в практике в качестве ранних маркеров патологии почек у детей с ожирением.
Полученные результаты исследования являются основанием для использования в диагностике нефропатий у детей с висцеральным ожирением помимо общепринятых клинико-лабораторных параметров комплекса показателей липидного, углеводного обмена, лептина сыворотки крови, внутрипочечной гемодинамики и функционального состояния почек. Разработанный алгоритм ранней диагностики нефропатий у детей с висцеральным ожирением позволит своевременно проводить превентивные мероприятия по профилактике формирования и прогрессирования заболеваний почек у детей с нарушением обмена.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность детских лечебных учреждений г. Оренбурга и регионального детского нефроурологического центра: нефрологического детского отделения ММУЗ МГКБ №6 и ММУЗ МДГКБ г. Оренбурга. Материалы диссертации используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава, включены в лекционный курс и цикл практических занятий для студентов, врачей-интернов, врачей-ординаторов по педиатрии и нефрологии детского возраста на кафедре факультетской педиатрии с курсами пропедевтики детских болезней и здорового ребенка.
По результатам исследования в соавторстве разработано учебно-методическое пособие и информационно-методическое письмо «Ожирение у детей и подростков» (2010 г.).
Апробация работы. Основные результаты исследования представлены на V Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Москва, 2006 г.); V Российском Конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 г.), III научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (г. Казань, 2006 г.); заседаниях Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (г. Оренбург, 2008, 2009 г), Общественная научная организация «Региональная Ассоциация нефроурологов» (г. Оренбург, 2009, 2010).
Положения, выносимые на защиту:
- У детей с патологией почек на фоне висцерального ожирения наблюдается повышение уровня лептина в сыворотке крови, нарушение липидного спектра и углеводного обмена, ассоциирующих со структурными эхографическими изменениями почек, нарушением внутрипочечной гемодинамики и парциальным снижением почечных функций.
- Диагностика патологии почек у детей с висцеральным ожирением основана на комплексной характеристике клинико-параклинических показателей с оценкой эхографических показателей структурно-функционального состояния почек и внутрипочечной гемодинамики, уровня сывороточного лептина, показателей углеводного и липидного спектра крови, артериального давления, определением микроальбуминурии.
- Комплекс показателей: гиперлептинемия, повышение атерогенности сыворотки крови со снижением холестерина липопротеидов высокой плотности и увеличением холестерина липопротеидов низкой плотности являются предикторами (биомаркерами) поражения почек у детей с висцеральным ожирением.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 220 источников, в том числе 90 источников отечественных и 130 иностранных авторов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 в центральной печати по перечню, рекомендованному ВАК.
Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование выполнено в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» (ректор – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.М.Боев) в соответствии с открытым планом научно-исследовательской работы (государственный регистрационный номер 224 329.00).
Содержание работы
Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базах нефрологического отделения ММУЗ МГКБ №6, эндокринологического отделения ММУЗ МДГКБ г. Оренбурга. Лабораторные исследования проведены на базах проблемной лаборатории (заведующий – д.м.н., профессор А.И.Смолягин) и лаборатории кафедры биохимии с курсом физической, коллоидной и токсикологической химии (зав. кафедрой – д.м.н., профессор А.А.Никоноров) ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава».
В основу работы положены результаты комплексного клинико-параклинического обследования 160 детей в возрасте от 1 до 17 лет, в том числе 50 больных с тубулоинтерстициальными нефропатиями на фоне висцерального ожирения (хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, нефролитиаз) и 50 детей с тубулоинтерстициальными нефропатиями без ожирения (хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, нефролитиаз). Контрольную группу составили 30 больных с висцеральным ожирением без патологии почек и 30 практически здоровых детей того же возраста. Группы детей сопоставимы по полу, возрасту, характеру патологии почек и сопутствующим заболеваниям (рис.1.).
Рис.1. Дизайн исследования
Критерии включения в группу детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения:
1. Наличие висцерального ожирения (ОТ>80 см у девочек, ОТ>94 см у мальчиков);
2. ИМТ>85 процентиля;
3. возраст больных от 1-17 лет;
4. дети с тубулоинтерстициальными нефропатиями (хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит без нарушения уродинамики, нефролитиаз);
5. письменное добровольное согласие родителей на обследование ребенка и предоставление полных анамнестических сведений о его развитии.
Критерии исключения: острый тубулоинтерстициальный нефрит и пиелонефрит, острый гломерулонефрит и хроническая гломерулярная патология, рефлюкс-нефропатия, хронический обструктивный пиелонефрит с нарушением уродинамики; вторичное ожирение, острые воспалительные заболевания в течение последних 6 месяцев.
В соответствии с целью и задачами составлена программа исследования, состоящая из трех этапов, включающая комплексное анамнестическое, клинико-параклиническое обследование детей (Табл. 1).
Таблица 1
Программа исследования
Параметры физического развития (масса тела, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер) оценивались центильным методом с использованием региональных таблиц с последующим сопоставлением соматометрических и функциональных показателей по нормативам, разработанным для детей с учетом их морфотипа, возраста и пола (Кацова Г.Б., 1991). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела, который рассчитывали по формуле:
Индекс массы тела = масса тела в кг /(длина тела в м)
с последующим использованием стандартных центильных шкал, разработанных National Center for Health Statistics in collaboration with the National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2000). Для определения характера распределения жира в организме использовались общепринятые методы физикального обследования: определяли окружность талии (ОТ), сагиттальный диаметр живота. Критерием висцерального ожирения считали ОТ>80 см у девочек и ОТ>94 см у мальчиков (IDF, 2007). Стадию полового развития определяли по шкале Таннера (Tanner J.W., 1985).
Всем больным оценивали показатели артериального давления центильным методом, в соответствии с нормами в зависимости от возраста, пола и перцентиля роста (From “Task Force on Blood Pressure Control in Children”, 1996; А.Г. Автандилов и соавт., 2003).
Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре биологической химии ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава» (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор А.А. Никоноров). Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом на фотометре КФК-3 (Россия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания. Уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (мг/дл) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) (мг/дл) рассчитывали по формуле [Friedewald W.T. et al., 1972]:
ХС ЛПНП=ХС– (ХС ЛПВП+ХС ЛПОНП), где ХС ЛПОНП=ТГ/5.
Холестериновый коэффициент атерогенности (КА), отражающий баланс между уровнем атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, определяли по формуле (Климов А.Н., 1977):
КА=(ХС–ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП
Состояние углеводного обмена оценивали с учетом рекомендаций ВОЗ, определяя уровень глюкозы натощак с применением двухчасового стандартного перорального глюкозо-толерантного теста. В сыворотке крови иммуноферментным методом определяли иммунореактивный инсулин, лептин с помощью наборов фирмы DRG Diagnostics (США). Наличие инсулинорезистентности определяли по соотношению уровней глюкозы и базальной инсулинемии натощак; рассчитывался индекс Caro (Caro F., 1991). Индекс Caro менее 0,33 – признак инсулинорезистетности.
Нефрологическая программа диагностики включала ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря; лабораторные и функциональные исследования с определением эндогенного креатинина в сыворотке крови и моче по цветной реакции Яффе (метод Поппера, 1975), скорости клубочковой фильтрации по Шварцу, канальцевой реабсорбции, концентрационной способности почек и циркадного ритма мочеотделения по пробе Зимницкого; уровня суточной протеинурии, суточной экскреции титруемых кислот мочи (методом титрования), аммиака (методом ацидометрического титрования), микроальбуминурии. Определены показатели уровня мочевины, калия, натрия в сыворотке крови, оксалатов в моче (по методу Г.А.Сивориновского, 1969), посев мочи с определением видового спектра урофлоры и степени бактериурии.
Углубленное обследование всех детей с патологией почек, помимо стандартных методов диагностики, включало проведение комплекса нефрологических и урологических исследований с оценкой структурных эхографических показателей почек и состояния внутрипочечной гемодинамики. Исследование проводилось на аппарате «Gateway» фирмы «Diasonic Sonotron» с использованием конвексных абдоминальных датчиков в 3,5 и 5 МГц в импульсно-волновом допплеровском режиме и режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК). При ЦДК оценивалось наличие очагового, диффузного или парциального обеднения интраренального сосудистого рисунка, симметричность гемодинамических показателей, наличие турбулентности кровотока. Измерение основных показателей допплерографии (максимальной систолической и минимальной диастолической скоростей кровотока, пульсационного индекса и индекса резистентности) проводилось на уровне сегментарных, междольковых и дуговых почечных артерий.
Степень сохранности резервных возможностей клубочкового аппарата определялась с помощью оценки функционального почечного резерва. Использовался метод J.P.Bosch (1983) с острой (однократной) нагрузкой белком из расчета 1,5 г/кг. Определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) до и после белковой нагрузки через 3 часа. По разнице между СКФ рассчитывали величину функционального почечного резерва (ФПР), который считался сохранным при значении более 10%, сниженным - при 5-10% и истощенным при приросте СКФ менее чем на 5%.
Экскрецию альбумина в суточной моче определяли методом «Микраль-тест» в диапазоне микроальбуминурии (30,0 – 300,0 мг/сут) («Акуснекпродукт», Германия).
Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере IBM с помощью определения средней арифметической величины (М), стандартной ошибки среднего (m), рассчитывали доверительный интервал с вероятностью 95% и коэффициент достоверности Стьюдента (Мерков А.М., Поляков Л.Е., 1974; Лакин Г.Ф., 1990; Медведев В.В., 1997). Для выявления статистически значимых различий в сравниваемых группах были использованы параметрический метод (Rosher B.A., 1982) и непараметрический ранговый метод (Siegel S., 1956). Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитывался по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (r). Все расчеты производились с использованием универсального пакета статистических программ «Statistica 6,0» (Statsoft Inc., США) (Чепасов В.И., Харченко Д.А., 2004).
При определении информативности признаков была использована формула Кульбака (Е.В.Гублер, А.А.Генкин, 1973; Е.В.Гублер, 1979). Для вычисления информативности признака определялся диагностический коэффициент.
Результаты собственных исследований и их обсуждение. При изучении генеалогического, медико-биологического анамнезов и клинико-параклинических показателей установлено, что у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения отмечается влияние комплекса факторов: у 94% больных в семье имелись заболевания обмена (сахарный диабет 2 типа, ожирение, уролитиаз), у 64% - патология органов мочевой системы; у 56% детей выявлено воздействие гипоксического фактора.
Сравнительный анализ результатов изучения липидного профиля, углеводного обмена и уровня лептина у больных с тубулоинтерстициальными нефропатиями (хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, нефролитиаз) не выявил достоверных различий показателей в зависимости от нозологии (табл. 2), что позволило рассматривать детей с нефролитиазом, хроническим тубулоинтерстициальным нефритом и хроническим пиелонефритом в общей группе больных – нефропатии.
Таблица 2
Сравнительная характеристика липидного, углеводного обмена и уровня сывороточного лептина у больных с тубулоинтерстициальным поражением почек
| Параметры | Хронический ТИН n=10 | Хронический пиелонефрит n=24 | Нефролитиаз n=16 | |
| ХС ЛПВП (ммоль/л) | М | 2,73 | 2,55 | 2,9 |
| 95% ДИ | 2,71-3,01 | 2,4-2,98 | 2,1-3,12 | |
| ХС ЛПНП (ммоль/л) | М | 2,99 | 2,76 | 1,99 |
| 95% ДИ | 2,78-3,05 | 2,2-2,99 | 1,22-2,4 | |
| ХС ЛПОНП (ммоль/л) | М | 0,36 | 0,26 | 0,4 |
| 95% ДИ | 0,32-0,41 | 0,16-0,31 | 0,4-0,56 | |
| Общий холестерин (моль/л) | М | 3,55 | 3,2 | 3,6 |
| 95% ДИ | 3,2-4,1 | 3,0-3,6 | 3,1-4,0 | |
| Триглицериды (ммоль/л) | М | 1,22 | 1,01 | 1,55 |
| 95% ДИ | 0,9-1,53 | 1,01-1,6 | 1,25-1,9 | |
| Коэффициент атерогенности | М | 2,01 | 1,5 | 2,6 |
| 95% ДИ | 1,99-2,4 | 1,1-1,7 | 2,1-3,02 | |
| Глюкоза (ммоль/л) | М | 4,26 | 3,8 | 3,66 |
| 95% ДИ | 3,8-4,55 | 3,3-5,0 | 3,3-4,9 | |
| Лептин (нг/мл) | М | 16,01 | 17,05 | 18,01 |
| 95% ДИ | 16,0-17,2 | 16,8-17,6 | 16,7-18,9 | |
Примечание: статистически значимые различия не выявлены (р>0,05)
При анализе особенностей липидного профиля и углеводного обмена у больных обследуемых групп в зависимости от наличия метаболических нарушений выявлены достоверные различия показателей у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения по сравнению с больными патологией почек без ожирения (табл. 3). Доказана однотипность изменений липидного профиля и углеводного обмена у больных с висцеральным ожирением без патологии почек и детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения. Достоверное повышение уровня триглицеридов сыворотки крови, общего холестерина, холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), индекса атерогенности, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), а также нарушение толерантности к глюкозе отмечалось у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения (рис.2.). При этом у больных нефропатиями без ожирения, показатели липидного спектра крови и углеводного обмена были в пределах нормы (р<0,05).
Таблица 3
Сравнительная характеристика показателей липидного спектра у больных с нефропатиями в зависимости от наличия висцерального ожирения
| Параметры | Больные с нефропатиями на фоне висцерального ожирения (n=50) | Больные с нефропатиями без ожирения (n=50) | |
| ХС ЛПВП (ммоль/л) | М | 1,54 | 2,43 |
| 95% ДИ | 1,19-1,90 | 1,95-2,90 | |
| ХС ЛПНП (ммоль/л) | М | 6,49 | 2,87 |
| 95% ДИ | 2,88-6,55 | 2,65-3,09 | |
| ХС ЛПОНП (ммоль/л) | М | 1,44 | 0,46 |
| 95% ДИ | 0,55-1,65 | 0,25-0,67 | |
| Общий холестерин (ммоль/л) | М | 6,91 | 3,62 |
| 95% ДИ | 4,82-7,12 | 3,19-4,05 | |
| Триглицериды (ммоль/л) | М | 3,02 | 1,44 |
| 95% ДИ | 1,22-3,45 | 1,04-1,84 | |
| Коэффициент атерогенности | М | 4,49 | 2,01 |
| 95% ДИ | 2,54-5,46 | 1,66-2,36 | |
Примечание: -выделены статистически значимые различия (р<0,05)
ДИ- доверительный интервал
Рис.2. Результаты глюкозо-толерантного теста у детей с висцеральным ожирением и патологией почек
Анализ данных суточного мониторирования АД у детей с ожирением показал, что в среднесуточных показателях САД и ДАД в группах в зависимости от степени ожирения достоверных различий выявлено не было (р>0,05). Однако имелась тенденция к более высоким показателям систолического давления в группе детей с патологией почек на фоне ожирения II и III степени (рис.3.). Были выявлены изменения циркадного ритма АД в зависимости от инсулинорезистентности: недостаточное снижением АД (систолического и диастолического) в ночное время (nondippers) и ночная гипертензия (night-peakers) (рис. 4.).
Рисунок 3. Суточный профиль САД у детей с нефропатиями и без нефропатий в зависимости от метаболических нарушений.
Рисунок 4. Суточный профиль ДАД у детей с нефропатиями и без нефропатий в зависимости от метаболических нарушений.
При сравнении эхографических показателей структурно-функционального состояния почек у больных с нефропатиями установлена однотипность характера клинических проявлений тубулоинтерстициального поражения почек у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения и без ожирения. Так, у всех больных с нефропатиями обеих групп выявлены изменения почечной паренхимы в виде повышения ее эхогенности (97% и 95%, соответственно), нарушения дифференцировки коркового и мозгового слоев (85% и 88%), дилатации и (или) деформации чашечно-лоханочной системы (39% и 37%), утолщения и (или) уплотнения ее стенок (87% и 85%) (Рис. 5.).
Рис. 5. Характеристика структурных изменений почечной паренхимы у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения
Оценка показателей ренальной гемодинамики с использованием допплерографического исследования сосудов почек у детей с нефропатиями в зависимости от метаболических нарушений показала достоверное снижение индекса резистентности ствола почечной артерии и уменьшение скорости кровотока в междолевых почечных артериях у больных с патологией почек на фоне висцерального ожирения по сравнению с пациентами с нефропатиями без ожирения (0.44 [ДИ: 0.44-0.60] и 0.59 [ДИ: 0.57-0.61], p<0,05; 0,14 м/с [ДИ: 0,13-0,16] и 0.23 м/с [ДИ: 0.17-0.21], p<0,001, соответственно) (р<0,05; рис. 6). Эхографические признаки несимметричности периферического сопротивления сосудов по показателям пульсационного индекса (PI) и индекса резистентности (IR), достоверного снижения индекса резистентности на уровне дуговых, сегментарных и междольковых ветвей почечной артерии выявлены у 28% детей с нефролитиазом, 80% больных с тубулоинтерстициальным нефритом и у 100% больных с пиелонефритом на фоне висцерального ожирения и у 12% больных с нефролитиазом, 40% детей с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, 26% больных с хроническим пиелонефритом без ожирения (р<0,05).
Рис. 6. Характеристика внутрипочечной гемодинамики у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения по результатам допплерографии
Анализ показателей функционального состояния почек у детей с нефропатиями показал, что у больных на фоне висцерального ожирения достоверно чаще отмечаются изменения показателей концентрационной функции, снижение ацидогенеза по показателю титруемой кислотности и экскреции аммиака по сравнению с детьми с нефропатиями без ожирения (р<0,05). В группе детей с хроническим пиелонефритом на фоне висцерального ожирения по сравнению с больными хроническим пиелонефритом без ожирения достоверно чаще выявлена гиперфильтрация (р<0,5) и изменения концентрационной функции почек по уровню относительной плотности мочи и канальцевой реабсорбции (р<0,05)
(табл. 4).
Таблица 4
Сравнительная характеристика нарушений функции почек у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения и без ожирения
| Показатели функции почек | Нефролитиаз | ТИН | Хронический пиелонефрит | |||
| Дети с висцеральным ожирением n=14 (28%) | Дети без ожирения N=16 (32%) | Дети с висцеральным ожирением n=12 (24%) | Дети без ожирения n=10 (20%) | Дети с висцеральным ожирением n=24 (48%) | Дети без ожирения N=24 (48%) | |
| СКФ (мл/мин) (гиперфильтрация) | 0 | 0 | 2 (16%) | 1 (10%) | 16 (67%) | 14 (58%) |
| Концентрационная функция: снижение относительной плотности мочи | 6 (43%) | 1 (6%) | 3 (25%) | 3 (30%) | 20 (83%) | 18 (75%) |
| Снижение канальцевой реабсорбции (%) | 2 (14%) | 0 | 2 (16%) | 3 (30%) | 7 (29%) | 9 (37%) |
| Аммиак мочи (снижение аммониогенеза) | 6 (43%) | 4 (25%) | 7 (58%) | 5 (50%) | 10 (41%) | 8 (33%) |
| Снижение ацидогенеза (титруемые кислоты мочи) | 5 (35%) | 2 (12,5%) | 7 (58%) | 6 (60%) | 12 (50%) | 10 (41%) |
При оценке функционального почечного резерва (ФПР) снижение показателя выявлено у 39% больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения (15,3±5,13, р<0,01), тогда как в группе сравнения уровень ФПР не отличался от нормы (40,1±8,13). У больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения установлена связь частоты артериальной гипертонии и микроальбуминурии с функциональным состоянием почек: при снижении ФПР, достоверно чаще по сравнению с больными с сохранным ФПР выявлялись артериальная гипертензия (57,8% и 34,8%, р<0,05) и микроальбуминурия (100% и 35%, р<0,05) (Рис.7.).
Рис.7. Частота артериальной гипертензии и микроальбуминурии у пациентов с нефропатиями на фоне висцерального ожирения в зависимости от уровня функционального почечного резерва
Гиперлептинемия (28, 1±0.7) выявлена у 93% больных с висцеральным ожирением без патологии почек, у 95% больных с патологией почек на фоне висцерального ожирения (35,7±0.5) (р<0,05), что позволяет рассматривать лептин как предиктор поражения почек у детей с ожирением.
Выявлены достоверные различия средней концентрации сывороточного лептина у больных с нефропатиями при висцеральном ожирении (±40,51 нг/мл) по сравнению с больными патологией почек без ожирения (±18,05 нг/мл, р<0,05) и детьми контрольной группы ( ±8,53 нг/мл, р<0,05). Доказаны различия уровня лептинемии у детей с патологией почек на фоне висцерального ожирения в зависимости от пола (у мальчиков ±30,99 нг/мл, у девочек ±46,85 нг/мл (р<0,05) (Табл. 5).
Таблица 5
Характеристика уровня сывороточного лептина у детей в зависимости от наличия метаболических нарушений и половой принадлежности
| Уровень лептина в сыворотке крови (нг/мл) | Больные с нефропатиями | Контрольная группа (n=30) | ||||
| На фоне висцерального ожирения (n=50) | Без ожирения (n=50) | |||||
| Мальчики (n=20) | Девочки (n=30) | Мальчики (n=21) | Девочки (n=29) | Мальчики (n=17) | Девочки (n=13) | |
| 30,99 *, **, *** | 46,85 * | 17,93 | 18,3 ** | 7,31 | 10,29 *** | |
| Р*<0,01 | Р*<0,01 | Р*<0,01 | ||||
| 95% ДИ для среднего значения | 46,2-15,7** | 63,3-30,4*** | 24,98-10,88** | 24-12,2*** | 22,98-9,68 | 22-13,2 |
*- р<0,05 – достоверные различия между мальчиками и девочками
**- р<0,05 – достоверные различия между группами мальчиков с нефропатиями на фоне висцерального ожирения и девочками с нефропатиями без ожирения
***-р<0,05- достоверные различия между группами мальчиков с нефропатиями на фоне висцерального ожирения и девочками контрольной группы
При этом, у мальчиков в группе с нефропатиями на фоне висцерального ожирения в период пубертата показатель лептина достоверно выше, чем в препубертате (р<0,01). У девочек – уровень сывороточного лептина значительно нарастает в пубертатном периоде полового развития (р<0,01) (табл. 6).
Таблица 6
Содержание лептина в сыворотке крови у детей в препубертатном и пубертатном возрасте (нг/мл)
| Возрастной период развития | Мальчики | Девочки | |
| Препубертатный | М | 33,86 | 30,5 |
| 95% ДИ | 30,4-37,26 | 26,4-34,6 | |
| Пубертатный | М | 42,35 | 58,11 |
| 95% ДИ | 37,15-47,5 | 54,2-62,01 | |
При сопоставлении уровня сывороточного лептина, показателей липидного спектра крови и углеводного обмена выявлена однотипность лабораторных показателей у больных с висцеральным ожирением без патологии почек и у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения.
У 100% больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения выявлена микроальбуминурия, тогда как у 80% больных с патологией почек без ожирения характерна нормальбуминурия и нормальный уровень сывороточного лептина (±18,05 нг/мл, р<0,05). Выявлена связь уровня сывороточного лептина с микроальбуминурией у больных с нефропатиями (Рис.8). Чем выше концентрация лептина (±40,51 нг/мл) в сыворотке крови, тем выше частота микроальбуминурии.
Рис.8. Характеристика сывороточного лептина и МАУ у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения
Установлена достоверная корреляционная связь между уровнем лептина и показателями липидного спектра у больных с нефропатиями на фоне метаболических нарушений. Так, у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения повышение уровня лептина прямо коррелирует с повышением уровня триглицеридов (r=0,290, р=0,001), общего холестерина (r=0,333, р=0,0001), холестерина ЛПНП (r=0, 252, р=0,006) в сыворотке крови (Табл. 7).
Таблица 7
Корреляционная зависимость уровня сывороточного лептина и показателей липидного обмена у больных с нефропатиями
| Показатели | Коэффициенты корреляции Пирсона (p<0,05) | |
| Больные с нефропатиями | ||
| На фоне висцерального ожирения | Без ожирения | |
| ТАГ, ммоль/л | 0,290 | - |
| ХС ЛПНП | 0,252 | - |
| Общий ХС | 0,333 | - |
Для разработки дополнительных критериев диагностики нефропатий у детей с висцеральным ожирением нами проведена сравнительная оценка информативности клинико-анамнестических, лабораторных параметров, показателей внутрипочечной гемодинамики и структурно-функционального состояния почек у больных сравниваемых групп с использованием меры Кульбака. При определении информативности отдельных признаков учитывалась частота встречаемости признаков в группе больных с нефропатиями при висцеральном ожирении по отношению к группе детей с патологией почек без ожирения. В результате проведенного анализа определена информативность каждого признака и отобраны наиболее информативные из них, которые составили комплекс дополнительных критериев диагностики нефропатий при висцеральном ожирении у детей.
Признаки были объединены в группы:
- Клинико-анамнестические;
- Лабораторные;
- Структурно- гемодинамические и функциональные.
При оценке основных параметров характеристики поражения почек при висцеральном ожирении у детей использовано 22 наиболее информативных признаков. Для составления диагностической таблицы были определены информативность и диагностические коэффициенты наличия или отсутствия выбранных признаков у детей с нефропатиями при висцеральном ожирении.
Отобраны признаки для диагностической таблицы по уровню информативности более 0,5 (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973).
С помощью диагностической таблицы вычислялась сумма баллов диагностических коэффициентов (ДК) по каждому из признаков (для вариантов их наличия или отсутствия) у обследуемых детей. Затем проводилось сравнение суммы баллов с заданными по формуле А.Вальда уровнями дифференцирующих порогов А (+13 баллов) и В (- 13 баллов), позволяющих отнести ребенка к той или иной группе с вероятностью 95%. В случае повышения суммы баллов +13 (порог А) ребенок при висцеральном ожирении относится к группе больных нефропатией. При наличии суммы диагностических коэффициентов менее - 13 (порог В) у больного с висцеральным ожирением более вероятным является неосложненная форма метаболических нарушений. Если сумма диагностических коэффициентов находится в диапазоне порогов А и В, ребенок относится к группе риска развития нефропатий при висцеральном ожирении.
Предложен комплекс показателей для оптимизации диагностики нефропатий у детей с висцеральным ожирением, включающий оценку показателей липидного спектра, углеводного обмена, уровня лептина в сыворотке крови, эхографических параметров внутрипочечной гемодинамики, структурно-функционального состояния почек, микроальбуминурии и артериальной гипертонии.
Определены особенности клинико-параклинических и функциональных показателей у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения по сравнению с детьми с заболеваниями почек без ожирения. У больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения достоверно чаще выявлялось повышение уровня лептина в сыворотке крови и нарушения показателей липидного спектра и углеводного обмена, ассоциирующих с изменениями эхографических показателей структурного состояния почек, нарушением внутрипочечной гемодинамики и парциальным снижением почечных функций: ацидогенеза по показателю титруемой кислотности мочи (41,1% и 6,6%, р<0,001), экскреции аммиака (34,4% и 5%, р<0,01), уровню канальцевой реабсорбции (31,1% и 8,3%, р<0,01), изменению концентрационной функции (35,5% и 5%, р<0,01) в сочетании с микроальбуминурией (р<0,001), гиперфильтрацией (СКФ=135±0,054 мл/мин) (Табл. 8).
Таблица 8
Диагностика патологии почек у детей с висцеральным ожирением
| Группы признаков | Признаки | Информативность | ДК (в баллах) | |
| Наличие | Отсутствие | |||
| 1. Клинико-анамнестические | 1. Патология обмена и органов мочевой системы в семье | 1,66 | +2,2 | - 4,4 |
| 2. Отягощенный медико-биологический анамнез (гипоксический фактор) | 1,56 | +1 | - 7 | |
| 3. Ранний перевод на искусственное вскармливание | 1,78 | +4,1 | - 1,8 | |
| 4. АД систол. | 1,63 | +8 | - 10 | |
| 5. АД диастол. | 0,61 | +5 | - 4 | |
| 6. Индекс массы тела | 7,35 | +20 | - 22 | |
| 2. Лабораторные | 1. Микроальбуминурия | 1,78 | +6 | - 7 |
| 2. Лептин сыворотки крови | 2,25 | +13 | - 4 | |
| 3. Инсулин сыворотки крови | 1,26 | +16 | - 3 | |
| 4. мочевая к-та в сыворотке крови | 0,8 | +3 | - 7 | |
| 5. общий холестерин | 0,36 | +9 | - 2 | |
| 6. ХС ЛПВП | 0,66 | +3 | - 6 | |
| 7. Индекс атерогенности | 0,21 | +3 | - 2 | |
| 8.мочевина, креатинин | 0,42 | +2 | - 4 | |
| 3. Структурно-гемодинамические | 1. УЗ и R-признаки тубулоинтерстициального поражения почек | 0,66 | +2,9 | - 5,7 |
| 2. IR в сегментарных, междолевых и дуговых почечных артериях выше 0,75 | 1,75 | +4,7 | - 2,2 | |
| 4. функциональные показатели почек | 1. КР снижена | 1,03 | +10 | - 3 |
| 2. СКФ (гиперфильтрация) | 1,04 | +6 | - 4 | |
| 3. ФПР менее 5% | 0,62 | +2 | - 7 | |
| 4.титр. кислотность снижена | 0,21 | +2 | - 2 | |
| 5. аммониогенез снижен | 0,22 | +2 | - 2 | |
| 6. max уд. вес | 3,03 | +10 | - 10 | |
| 7. min уд. Вес | 0,11 | +2 | - 1 | |
| 8.ночной диурез | 1,75 | +12 | - 6 | |
Выводы:
1. Клинико-параклинические особенности нефропатий у детей на фоне висцерального ожирения характеризуются многофакторной природой заболевания с нарушениями липидного, углеводного обмена, высоким уровнем сывороточного лептина, влиянием комплекса наследственных и медико-биологических (воздействие гипоксии) факторов.
2. Установлено, что у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения липидный спектр сыворотки крови характеризуется повышением атерогенности при снижении холестерина липопротеидов высокой плотности, увеличением сывороточных триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов очень низкой плотности в сочетании с гиперлептинемией и нарушением толерантности к глюкозе.
3. Выявлено, что повышение уровня сывороточного лептина и нарушение показателей липидного обмена у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения ассоциирует с изменениями эхографических показателей структурного состояния почек, внутрипочечной гемодинамики и парциальным снижением почечных функций.
4. Для диагностики патологии почек у детей с висцеральным ожирением информативными являются комплекс показателей: микроальбуминурия, уровень лептинемии, показатели углеводного и липидного спектра крови в сочетании с эхографическими параметрами структурного состояния почек, внутрипочечной гемодинамики и состоянием функции почек. Гиперлептинемия, повышение атерогенности сыворотки крови за счет снижения ХС ЛПВП и увеличения ХС ЛПНП являются предикторами развития патологии почек у детей с висцеральным ожирением.
Практические рекомендации
- Для ранней диагностики нефропатий у детей с висцеральным ожирением в программу диагностического обследования помимо общепринятых показателей рекомендовано включить определение уровня сывороточного лептина, микроальбуминурии, липидного спектра крови, показателей внутрипочечной гемодинамики, результатов суточного мониторирования артериального давления и функционального состояния почек с оценкой функционального почечного резерва.
- Применение диагностической таблицы с определением комплекса показателей: микроальбуминурии, структурно-функционального состояния почек по данным цифрового допплеровского картирования, допплерографии почечных сосудов и функционального почечного резерва позволяет совершенствовать диагностику нефропатий у детей с висцеральным ожирением.
- Разработанный алгоритм ранней диагностики поражения почек у детей с висцеральным ожирением рекомендовано использовать в практике врачей-педиатров, детских нефрологов и детских эндокринологов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Лебедева Е.Н. Изменение биохимических показателей в сыворотке крови и гормонального статуса у детей при ожирении разной степени/ Лебедева Е.Н., Твердохлиб В.П., Корнеева С.К., Николаева С.Н. С.Н.//Межрегиональная научно-практическая конференция, посвященная 85-летию Самарского государственного медицинского университета. – Самара, 2005 г. – С.236-239
- Николаева С.Н. Патология почек и ожирение у детей и подростков/ Николаева С.Н., Вялкова А.А., Лебедева Е.Н., Добролюбова М.В., Кулагина Е.П., Ушакова Ю.В. // V Российский Конгресс по детской нефрологии. – Воронеж, 2006 г. - С. 165-166
- Вялкова А.А. Характеристика липидного обмена при ожирении у детей с нефропатиями/ Вялкова А.А., Николаева С.Н., Лебедева Е.Н., Михайлова А.И., Саломатина И.И., Добролюбова М.В.// III научно-практическая конференция «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». – Казань, 2006 г. – С.107-108
- Николаева С.Н. Оценка липидного спектра у детей с сахарным диабетом 1 типа/ Николаева С.Н., Кулагина Е.П., Лебедева Е.Н., Гирина Л.В.// V Всероссийский Конгресс эндокринологов. – Москва, 2006 г. - С. 518
- Лебедева Е.Н. Определение структуры тела у детей с ожирением/ Лебедева Е.Н., Вялкова А.А., Николаева С.Н., Саломатина И.И.//Сборник научных работ «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков». – Уфа, 2006 г. – С. 160-163
- Николаева С.Н. Клиническая оценка уровня лептина и инсулина в крови у детей с ожирением/ Николаева С.Н., Лебедева Е.Н., Вялкова А.А., Саломатина И.И., Локатош С.В., Попова Н.П.// Ж. «Современные вопросы педиатрии», XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 2007 г. – С. 485-486
- Николаева С.Н. Характеристика липидного профиля и гормонального спектра крови у детей с ожирением/ Николаева С.Н., Вялкова А.А., Лебедева Е.Н., Саломатина И.И., Добролюбова М.В.//Региональная конференция, посвященная памяти проф. В.А.Архиреевой. – Оренбург, 2007 г. – С. 23
- Николаева С.Н. Характеристика липидного профиля и гормонального спектра крови у детей с ожирением/ Николаева С.Н., Вялкова А.А., Лебедева Е.Н., Саломатина И.И., Добролюбова М.В.// Ж. «Современные вопросы педиатрии», XII Конгресс педиатров России. – Москва, 2008 г. – С. 14-15
- Вялкова А.А., Николаева С.Н. К вопросу ранней диагностики диабетической нефропатии у детей/ А.А.Вялкова, Ю.В.Ушакова, Е.П.Кулагина, С.Н.Николаева, А.И.Буракова, А.А.Никоноров, Е.Н.Лебедева//Ж. «Нефрология и диализ», т. II, №2, Стр. 358-365
Николаева Светлана Николаевна
Особенности поражения почек у детей с ожирением
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
