Хирургическое лечение гипоспадии при вариантах андроген-детерминированного ди с генеза половой системы
На правах рукописи
Жарков Данил Анатольевич
Хирургическое лечение гипоспадии при
вариантах андроген-детерминированного
дисгенеза половой системы
14.01.23 – урология
14.01.19 – детская хирургия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов - 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
член-корр. РАМН,
доктор медицинских наук,
профессор Глыбочко Петр Витальевич;
доктор медицинских наук
профессор Морозов Дмитрий Анатольевич.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Ростовская Вера Васильевна;
доктор медицинских наук,
профессор Кузьменко Владимир Васильевич.
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Научно-исследовательский институт урологии» Росмедтехнологий.
Защита диссертации состоится «___»____________ 2010г.
на заседании диссертационного совета Д.208.094.01 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья 112.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.
Автореферат разослан «______» ______________________
| Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор | Маслякова Г.Н |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Традиционно гипоспадия относилась к изолированному врожденному пороку развития половой системы у мальчиков (Рудин Ю.Э.,2003; Carlson W.H., Kisely S.R., MacLellan D.L., 2009). В последние годы часть исследований посвящена гипоспадии, как синдрому нарушения формирования пола (Володько Е.А., Окулов А.Б., Бровин Д.Н., 2007; Lee P., Houk C., Ahmed S., et al., 2006). В них поднят вопрос о роли пренатального андрогенного дефицита в патогенезе гипоспадии, но лишь в части проксимальных форм (Володько Е.А.,2006). Исследований, комплексно оценивающих андроген-детерминированный дисгенез всей половой системы ребенка при вариантах гипоспадии, нет. С 2008г. в Российской Федерации активно используется классификация нарушений формирования пола, принятая Европейской Ассоциацией Детских Эндокринологов ESPE (2006 г.). Номенклатура заболеваний построена с учетом генетических и морфологических основ патологии пола и включает в себя изолированную мошоночную гипоспадию и гипоспадию в сочетании с крипторхизмом, микропенисом (Lee P., Houk C., Ahmed S., et al., 2006). В научном мире нет единого взгляда на дисгенез предстательной железы у пациентов с гипоспадией (Люлько А.В., 2005). Критерии разделения простатической маточки и влагалищного отростка урогенитального синуса дискутируются (Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б., 2000; Бондаренко С.В., Тарусин Д.И. 2005; Cook C., Vezina C. M., Hicks S.M., et al.,2007).
Классификации гипоспадии основаны на уровне дистопии меатуса и не учитывают дисгенез андроген-зависимых тканей и органов (Русаков В.И., 1998.; Продеус П.П., Староверов О.В.,2003). В литературе представлены единичные работы по андрогенной стимуляции в дооперационном периоде с целью увеличения площади «пластического материала» (Меновщикова Л.Б., Калинченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К.,2008; Kaya C., Bectic J., Radmayr C., Schwentner C., et al., 2008). Оценка непосредственных результатов хирургической коррекции после андрогенной стимуляции анализирована недостаточно. Даже в современных методиках хирургической коррекции (Файзулин А.К., Демин Н.В., 2006) не учтен дисгенез андроген-зависимых органов половой системы. По сводным данным (Рудин Ю.Э., 2003), частота послеоперационных осложнений в разных клиниках остается высокой, достигая 45%.
Цель исследования:
Улучшить результаты лечения гипоспадии за счет комплексной диагностики андроген–детерминированого дисгенеза половой системы и дифференцированного выбора хирургической тактики.
Задачи исследования:
- Провести сравнительный анализ развития кавернозных тел полового члена, простаты и тестикул у детей с различными вариантами гипоспадии.
- Определить особенности васкуляризации кожи полового члена при различных вариантах гипоспадии путем операционной биопсии и гистологического исследования.
- Разработать классификацию степеней андроген–детерминированного дисгенеза половой системы у детей с вариантами гипоспадии с учетом комплексного анализа развития органов репродуктивной системы.
- Изучить клиническую эффективность воздействия андрогенов на кавернозные тела полового члена, простату и тестикулы у детей с вариантами гипоспадии. Определить изменения васкуляризации кожи полового члена у детей при андрогенной стимуляции.
- Провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения гипоспадии у пациентов с различными степенями андроген–детерминированного дисгенеза после андрогенной стимуляции.
- На основе математического моделирования разработать алгоритм диагностики и лечения детей с различными вариантами гипоспадии, с учетом степени андроген–детерминированного дисгенеза.
Научная новизна работы
В итоге проведенного исследования впервые обоснована необходимость выделения вариантов андроген–детерминированного дисгенеза половой системы при различных формах гипоспадии.
Впервые проведен комплексный клинико-морфологический анализ андроген–детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.
Обоснована эффективная предоперационная подготовка с учетом андроген–детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.
Впервые проведено математическое моделирование вероятности осложнений в зависимости от предоперационной подготовки и с учетом клинико-морфологических вариантов андроген–детерминированного дисгенеза при различных формах гипоспадии.
Научные положения, выносимые на защиту:
1. Гипоспадия – гетерогенное заболевание, отражающее различные клинико-морфологические варианты андроген–детерминированного дисгенеза. Дооперационная диагностика андроген–детерминированного дисгенеза является необходимой для выбора хирургической тактики.
2. Андрогенная стимуляция позволяет улучшить результаты хирургического лечения гипоспадии.
3. При выборе хирургической тактики в лечении гипоспадии необходимо учитывать степени андроген–детерминированного дисгенеза в соответствии с разработанным алгоритмом.
Практическая значимость:
Проведенное исследование позволило:
- Выделить клинико-морфологические варианты андроген–детерминированного дисгенеза при гипоспадии.
- Создать оптимальную схему диагностики основных клинико- морфологических форм андроген–детерминированного дисгенеза.
- Обосновать критерии выбора хирургической тактики при всех вариантах гипоспадии и улучшить непосредственные результаты оперативного лечения.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе по андрологии (г.Сочи, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» YSRP – 2007 (г.Саратов, 2007);VI Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (г.Москва, 2008); V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (г.Казань, 2008); научном обществе эндокринологов (г. Саратов, 2008); Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (г. Саратов, 2009); VIII Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (г. Москва, 2010).
Публикация и внедрение
По теме диссертации опубликовано 13 работ, 3журнальных статьи, из них 2 - в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Разработанные лечебно-диагностические методики используются в работе отделения детской урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева; в педагогическом процессе кафедры хирургии детского возраста ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ им. В.И Разумовского» Росздрава.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Текст диссертации изложен на 170 страницах, иллюстрирован 19 рисунками и 54 таблицами. Обзор литературы содержит 145 отечественных и зарубежных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе кафедры хирургии детского возраста им. профессора Н.В. Захарова (зав. кафедрой – профессор, доктор мед. наук Д.А. Морозов) и НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава.
Проведен сравнительный анализ диагностики, хирургического лечения и его результатов у 219 детей с гипоспадией в возрасте от 6 месяцев до 15 лет (среднее - 8,22+2,73) в период с 2000 по 2008 гг. Для классификации гипоспадии использовали процедуру Barcat (1973) с интраоперационным расправлением кавернозных тел и только последующим определением уровня эктопии меатуса. Группу сравнения составили 10 детей с обрезанием крайней плоти. Всех больных обследовали по единому протоколу, включавшему в себя клинический осмотр с генитометрией, кариотипирование (при задних формах гипоспадии и при сочетании любой формы с крипторхизмом), лабораторную диагностику с оценкой гормонального профиля, ультразвуковое исследование предстательной железы и гонад, рентгеноконтрастные исследования мочевого пузыря и уретры и морфологическое исследование кожи полового члена.
В ходе клинического осмотра и генитометрии пациентов определяли состояние наружных половых органов, уровень дистопии меатуса, местоположение яичек, развитость мошонки на стороне неопущенного яичка. Обязательной регистрации подлежали длина и диаметр кавернозных тел, расстояние от гипоспадического меатуса до коронарной борозды, длина головки от коронарной борозды до верхушки. Визуально оценивали наличие искривления. Измерения проводили при помощи штангенциркуля.
Цитогенетические исследования проводились в медико-генетической лаборатории Областной детской больницы г.Саратова. Анализ кариотипа осуществляли по общепринятой методике, анализировали 30 ядер лимфоцитов. Гибридизацию in situ (FISH) проводили пациентам при наличии мозаицизма, нерасшифрованных маркерных хромосом, структурных дефектов Y –хромосомы путем анализа 1000 интерфазных клеточных ядер в препаратах культуры лимфоцитов периферической крови с использованием ДНК-зондов на центромерные районы хромосом X (DXZ1) и Y (DYZ1 или DYZ3).
Гормональный профиль оценивали у пациентов с задними и средними формами гипоспадии, в том числе при сочетании гипоспадии и крипторхизма. Исследовали уровень свободного тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Проба с хорионическим гонадотропином проводилась по стандартной методике (Дедов И.И.,1995) из расчета 5000 ЕД на 1м2 поверхности тела пациента. Полученная доза равномерно распределялась на три инъекции, препарат вводился 1 раз в сутки ежедневно. Через сутки после последнего введения выполняли забор крови для определения уровня тестостерона. Пробу считали положительной при уровне тестостерона 3,5 нмоль/л и выше. С целью возможной коррекции дисгенеза и микропении за 7 дней до проведения операции пациентам назначали тестостерон (Омнадрен-250) внутримышечно в дозе из расчета 100 мг/м2 площади поверхности тела. Эндокринологическая часть работы консультирована таршим научным сотрудником НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии «Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава - к.м.н. Н.Ю. Райгородской.
Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате «Simens SONOLANE G 40» линейными и секторальными датчиками на 5 и 7,5 Мгц в режиме реального времени. УЗИ яичек выполняли в продольном и поперечном положениях с каждой стороны мошонки. В случае отсутствия яичка в мошонке, проводилась эхография пахового канала. Оценивали размеры тестикул и придатков, их эхогенность и эхоструктуру. Исследование предстательной железы производили трансабдоминально поперечным и продольным сканированием с использованием линейных или конвексивных датчиков. Регистрировали эхоструктуру, ширину, длину и передне-задний размер предстательной железы по методике О.Ф Иванченко (1994).
Для выполнения ретроградной уретрографии использовали 76% урографин либо «Омниопак» в разведении 1:5.Исследование выполняли пациентам с задними формами гипоспадии и во всех случаях сочетания с крипторхизмом под контролем электронно-оптического преобразователя на рентгенаппарате фирмы «Philips Diagnost 56». Для выполнения цистоуретроскопии использовали цистоскоп фирмы «Karl Shtors» с торцевой оптикой 00 и тубусом 9,5 по шкале Шарьера. Манипуляция выполнялась под общим обезболиванием.
Морфологическая оценка биоптатов кожи полового члена (n=59) была проведена в отделе морфологии (руководитель отдела – профессор Г.Н. Маслякова) НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Росздрава. Биоптаты предварительно фиксировали в растворе нейтрального формалина, затем по стандартным методикам изготавливали препараты с окраской по Ван-Гизону и гематоксилин-эозином. Оценивали качественные критерии: акантоз, кератоз, папилломатоз, вакуольную дистрофию, гипертрофию, эрозии, лейкоцитарную инфильтрацию, васкулиты, склероз, отек и количественные критерии - количество сосудов под эпидермисом и количество сосудов в глубоких слоях (x400 в 10 полях зрения с вычислением среднего арифметического). Проводили также гистологическое исследование удаленных гонад, дериватов мюллерового протока, streak.
Общая характеристика оперативных методик
Для коррекции гипоспадии во всех анализируемых группах пациентов вне зависимости от формы использовали одноэтапные методики (табл.1). Во всех случаях меатус выводили на вершину головки. Деривацию мочи осуществляли уретральным катетером сроком от 7 до 15 дней.
Таблица1
Типы операций, выполненных в ходе исследования (2000-2008 гг.)
| Методики | 2000-2003 гг. | 2003-2006 гг. | 2006-2008 гг. |
| Duplay | 37 | 20 | |
| MAGPI | 10 | 15 | 10 |
| Mathieu | 5 | 10 | |
| Duckett | 10 | 16 | 12 |
| Hodgson III | 5 | 6 | 7 |
| Snodgrass | 3 | 39 | |
| Snyder III | 10 | ||
| Hodgson III(onlay-tube-onlay) | 4 | ||
| ВСЕГО 219 | |||
В группе передней гипоспадии (n=15) выбор методики определялся расположением меатуса. Если меатус располагался в пределах головки, использовали методику MAGPI, если он был расположен в проекции коронарной борозды и ниже - методику Snodgrass. В группе средней гипоспадии (n=19) при отсутствии искривления, невыраженной дисплазии кожи вокруг меатуса и хорошей ладьевидной ямки применяли методику Snodgrass. В случае дисплазии кожи вокруг меатуса без искривления полового члена - Snyder-III. При наличии искривления применяли методики Ducket и Hodgson xx-Ducket-Asopa. При задних формах (n=15) гипоспадии преимущественно использовали методики Ducket, Hodgson III в различных модификациях. Проксимальный анастомоз накладывали в косом направлении. У 4 детей была выполнена пластика по методике Hodgson III (onlay-tube-onlay).
Пациентам с нарушением формирования пола, имеющим крипторхизм, на первом этапе проводилась ревизия пахового канала. При обнаружении дериватов мюллерового протока, дисгенетичных гонад выполняли их удаление. В случаях нахождения полноценного яичка производили орхиопексию по методике A. Biven.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На всех этапах обследования была проведена оценка развития андроген-зависимых органов – тестикул, предстательной железы и полового члена. У пациентов с задними формами гипоспадии и/или сочетанием гипоспадии и крипторхизма стандартный комплекс обследования был дополнен рентгеноконтрастными методами диагностики урогенитального синуса и кариотипированием. При клиническом осмотре 219 пациентов установили наличие крипторхизма у 27 детей (12,3%). Одностороннее поражение встретилось у 21 пациента, двустороннее – у 6. Была выявлена высокая частота (89%) сочетания проксимальной гипоспадии с крипторхизмом, причем отмечена достоверная взаимосвязь частоты сочетания крипторхизма с тяжестью формы гипоспадии (р<0,05). В группе углубленного исследования (n=49) частота сочетаний составила 20,6%. При передних формах (n=15) крипторхизм выявлен у 1 пациента (6,6%), при средних(n=19) – у 2 (10,5%), при задних - у 7 детей (66,6%.).
При анализе данных, полученных в ходе кариотипирования (n=98), у 6 человек были установлены различные варианты хромосомных нарушений, в том числе мозаичного характера (48,ХУУУ\45,Х\46,ХУ- один пациент; 45,Х/47,ХХY/46, XX / 46, XY – один пациент; 46,ХУ/45,Х – два пациента; 46, ХYqh+ - два пациента). В одном наблюдении нами был диагностирован «синдром хх-man» (кариотип 46,XX), ребенок воспитывался в мужском поле. При анализе группы сочетания гипоспадии и крипторхизма (n=27), у 4 пациентов (14,8%) был выявлен мозаицизм кариотипа. При изолированных формах гипоспадии в трех случаях (15%) выявлены генетические нарушения, которые характеризовались структурными изменениями Y хромосомы 46ХYqh+ - в двух случаях. У одного пациента с синдромом XX-man во второй X- хромосоме обнаружен локус, содержащий SRY ген. У остальных пациентов (91,3%) выявили нормальный кариотип.
Генитометрическое исследование (n=79) проводили с условным разделением пациентов по возрасту - до 2 лет, 3-9 лет и 10-15 лет. Анализ соотносили с группой сравнения. У детей в возрасте до 2 лет при любом варианте гипоспадии длина полового члена достоверно не отличалась. Однако у детей в возрасте 3-9 и 10-15 лет было зарегистрировано уменьшение длины полового члена при средних и задних формах гипоспадии по сравнению с группой контроля (p=0,00065 и р=0,04, соответственно). При сравнении диаметра кавернозных тел мы зарегистрировали его достоверное уменьшение у детей в возрасте 3-9 лет при всех формах гипоспадии (p=0,0009). Длина головки полового члена была достоверно ниже у детей со средними и задними формами гипоспадии в возрасте до 9 лет (p=0,0006).
В ходе ультразвукового исследования у детей во всех возрастных группах было выявлено достоверное уменьшение суммарного объема тестикул у пациентов с задними гипоспадиями (p<0,005). При передних и средних формах статистически значимых отличий суммарного объема тестикул выявлено не было. При оценке объема предстательной железы было выявлено достоверное уменьшение объема у детей в возрасте до 9 лет с задними формами по отношению к группе сравнения (р=0,01).
При исследовании гормонального профиля (n=37) у 25 пациентов был зарегистрирован положительный результат после трехдневной пробы с ХЧГ. Отрицательный результат пробы был получен у 4 детей, причем у 3 – при сочетании гипоспадии и крипторхизма. У 7 детей был диагностирован гипергонадотропный гипогонадизм. Таким образом, анализ результатов пробы с хорионическим гонадотропином у пациентов с различными формами гипоспадии показал, что сочетание задних форм гипоспадии и крипторхизма сопровождалось определенным нарушением функции тестикул.
В ходе проведенных рентгеноконтрастных методов диагностики влагалищного отростка урогенитального синуса (n=37) последний был выявлен у 5 пациентов, причем у 3 – при сочетании гипоспадии с крипторхизмом. При выполнении цистоуретроскопии влагалищный отросток урогенитального синуса был выявлен у 10 детей, из них только у 1 с изолированной формой гипоспадии. В двух случаях была диагностирована гипоплазия семенного бугорка.
Таким образом, в результате комплексного клинико-лабораторного и дополнительного обследования мы получили факты, свидетельствующие о существенной гетерогенности гипоспадии. Абсолютное большинство детей (93,78%) наряду с гипоспадией, имели различные нарушения развития тестикул, полового члена и предстательной железы. Значительная часть - хромосомные и генные нарушения. Согласно современной Международной классификации нарушений формирования пола (Peter A. Lee, 2006), мы посчитали возможным установить диагноз - «нарушение формирования пола» в общей группе у 41 пациента (16,3%). Из них: «46XY нарушение формирование пола» -у 33; «секс-хромосомное нарушение формирование пола» - у 6; «синдром рецепторной нечувствительности к андрогенам неполная форма» - у 1, «46XX нарушение формирования пола» (синдром XX-men) – у 1.
У 59 пациентов в послеоперационном периоде был проведен детальный морфологический анализ кожи полового члена (n=59). Достоверных различий в выраженнности дисплазии получено не было, акцент исследования переместили на анализ васкуляризации кожи полового члена.
 |  |
| Субэпидермальная васкуляризация кожи полового члена | Васкуляризация глубоких слоев кожи |
Рисунок 1.Гистологическое исследование васкуляризации кожи
полового члена
В ходе исследования было установлено, что в группе сравнения в коже полового члена количественно преобладали сосуды в глубоких слоях (рис.1), нежели под эпидермисом (p=0,01). При различных формах гипоспадии, напротив, получили обратное соотношение, доказанное статистически (p= 0,01). В последующем была проведена сравнительная оценка васкуляризации кожи при различных формах гипоспадии и в норме. Выявили, что при передних формах гипоспадии количество сосудов и их расположение не отличались от нормы (p=0,2). При анализе средних форм отмечено статистически значимое уменьшение количества сосудов в глубоких слоях (p=0,04), тогда как увеличения количества сосудов под эпидермисом не было доказано. (p=0,2). В группе задних форм уменьшение количества сосудов в глубоких слоях и увеличение сосудов под эпидермисом по отношению к группе сравнения явились статистически достоверными (p=0,01). При сравнительном анализе задних и средних форм гипоспадии доказали достоверное снижение количества сосудов в глубоких слоях (p=0,048) (табл.2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика количества сосудов под эпидермисом и в глубоких слоях кожи при различных формах гипоспадии и в норме
| Формы гипоспадии | Количество сосудов под эпидермисом (среднее арифметическое в 10 полях зрения) | Количество сосудов в глубоких слоях (среднее арифметическое в 10 полях зрения) |
| Передняя(n=15) | 21 | 18,01 |
| Средняя(n=19) | 28,3* | 17,3* |
| Задняя(n=15) | 30,1* | 11,7* |
| Группа сравнения(n=10) | 14,2* | 27,75* |
Примечание:*различия статистически значимы (U-критерий Манна-Уитни р<0,005).
Развитие кавернозных тел полового члена, предстательной железы и тестикул не всегда прямо коррелировало с уровнем дистопии меатуса и между собой. Установление закономерностей дисгенеза составило следующую задачу. В ходе работы провели корреляционный анализ выявленных изменений в половом члене, предстательной железе и гонадах, с учетом морфологических данных. У пациентов с изолированной формой гипоспадии была выявлена достоверная зависимость изменений между длиной и диаметром кавернозных тел и обьемом предстательной железы (критерий Кендала - 0,5093, p=0,0004 и критерий Кендалла 0,5610, p=0,00001, соответственно). В группе пациентов с сочетанием гипоспадии и крипторхизма была доказана связь между объемом предстательной железы, длиной головки и диаметром кавернозных тел (критерий Кендалла - 0,7857, p=0,0064; критерий Кендалла - 0,7139, p=0,013393 соответственно). Таким образом, в результате анализа проведенных исследований доказали, что андроген–детерминированный дисгенез при гипоспадии характеризовался уменьшением длины полового члена, гипоплазией предстательной железы, эктопией меатуса, сочетанием с крипторхизмом, нарушением функциональной способности гонад и у части пациентов - сложными нарушениями формирования пола. Полученные данные позволили предложить выделение различных степеней тяжести андроген–детерминированного дисгенеза у пациентов с гипоспадией (табл.3).
Таблица 3
Характеристика степеней андроген-детерминированного дисгенеза половой системы
| Первая степень | Передняя форма гипоспадии без сочетания с крипторхизмом |
| Вторая степень | Средние формы гипоспадии с уменьшением длины кавернозных тел без нарушения формирования пола и патологических изменений функциональной способности гонад |
| Третья степень | Средние формы гипоспадии в сочетании с крипторхизмом и изолированные задние формы, характеризующиеся уменьшением длины кавернозных тел и объема предстательной железы. |
| Четвертая | Задние формы гипоспадии в сочетании с крипторхизмом или дисгенезией гонад, видимым искривлением и уменьшением длины кавернозных тел, гипоплазией предстательной железы или ее отсутствием. Хромосомные аберрации, проявляющиеся нарушением формирования пола. |
Влияние андрогенной стимуляции на результаты хирургического лечения гипоспадий.
Гипотеза андроген-детерминированного дисгенеза половой системы определила, необходимость изучения возможного патоморфоза в ситуации постнатального андрогенного воздействия. У 13 пациентов (средние формы – 5, задние – 8) с целью коррекции дисгенеза и микропении за 7 дней до проведения операции пациентам назначали препарат тестостерона (Омнадрен-250) внутримышечно в дозе из расчета 100 мг/м2 площади поверхности тела, однократно. Проведенный анализ показал, что после стимуляции отмечалось достоверное увеличение размеров кавернозных тел (p=0,01), длины полового члена (p=0,01) и объема предстательной железы (p=0,02) у 11 пациентов. У 2 детей с задними формами гипоспадии реакции на введение тестостерона получено не было. При морфологическом исследовании пластического материала в результате проведенной стимуляции тестостероном регистрировали увеличение количества сосудов как в глубоких слоях кожи, так и под эпидермисом (табл.4).
Таблица 4
Увеличение количества сосудов в коже полового члена
под действием тестостерона
| Формы гипоспадии | Количество сосудов под эпидермисом (среднее арифметическое в 10 полях зрения) | Количество сосудов в глубоких слоях (среднее арифметическое в 10 полях зрения) | ||
| До стимуляции | После стимуляции | До стимуляции | После стимуляции | |
| Средняя (n=5) | 28,3* | 30* | 17,3* | 21,6* |
| Задняя (n=8) | 30,1* | 38* | 11,7* | 20,5* |
| Группа сравнения (n=10) | 14,2* | 27,75* | ||
Примечание:*различия статистически значимы (U-критерий Манна-Уитни, р<0,005)
Таким образом, при воздействии андрогенами достоверно увеличилось количество сосудов в глубоких слоях (p=0,01) и количество сосудов под эпидермисом (p=0,04). Необходимо отметить, что мы имели возможность проанализировать васкуляризацию кожи у ряда пациентов со средними формами гипоспадии, достигших пубертатного возраста, и обнаружили, что закономерности в распределении сосудов глубоких слоев кожи и субэпидермально практически полностью соответствовали таковым у детей допубертатного возраста, получавших стимуляцию тестостероном. У этих пациентов отмечалось увеличение количества сосудов под эпидермисом до 23-24, количество сосудов в глубоких слоях соответствовало группе сравнения - 25-26.
Результаты хирургической коррекции и их прогнозирование
Все пациенты в группе исследования были оперированы по одноэтапным методикам. Послеоперационные осложнения в исследуемой группе были выявлены у 9 (18,3%) больных (табл. 5).
Таблица 5
Структура послеоперационных осложнений при различных степенях
андроген-детерминированного дисгенеза
| Степень андроген-детерминированного дисгенеза | Количество осложнений | Осложнения | ||
| Свищи неоуретры | Стриктуры неоуретры | Несостоятельность головчатого отдела неоуретры | ||
| I степень (n=14) | - | - | - | - |
| II степень (n=17) | 1 | 1 | - | - |
| III степень (n=11) | 3 | 2 | 1 | - |
| IV степень (n=7) | 5 | 1 | 2 | 2 |
| Всего | 9 | 4 | 3 | 2 |
При анализе структуры осложнений было отмечено, что свищи возникали при второй и третьей степенях андроген–детерминированного дисгенеза при отсутствии стимуляции тестостероном. При третьей и четвертой степенях андроген–детерминированного дисгенеза отмечалось увеличение количества стриктур и несостоятельности головчатого отдела, причем при третьей степени в одном случае возникла стриктура при отсутствии предоперационной подготовки тестостероном. При четвертой, на фоне предоперационной подготовки тестостероном, отмечались - в одном - стриктура и в одном случае - несостоятельность головчатого отдела. При анализе осложнений в зависимости от формы гипоспадии наибольшее количество отмечалось при задней форме -7 (46,6%), причем присутствовал весь спектр осложнения, а наименьшее количество осложнений получили при передней форме гипоспадии. Из 9 осложнений только 3 возникли после терапии тестостероном.
В итоге работы было проведено математическое моделирование вероятности осложнений при помощи логистического регрессионного анализа (рис. 2), в ходе которого производился расчет оценок регрессионных коэффициентов уравнения. В данной модели зависимый признак (Y)- наличие или отсутствие осложнений - является не самим значением признака(P), а его логит-преобразованием logit (P) = In (P\(1-P)), что увеличивало чувствительность данной функции к изменению комбинаций разнообразных прогностических факторов. Y= b0+b1X1+b2X2 , где b0,b1,b2 –регрессионные коэффициенты, X1, X2- факторы риска, т.е. степень андроген–детерминированного дисгенеза и форма гипоспадии. Отсутствие осложнений было определено коэффициентом «0», а наличие осложнений - коэффициентом «1». Уравнение модели вероятности развития осложнений при различных формах гипоспадии было построено следующим образом:
Y=-1,0871+(-0,17989*X степень андроген–детерминированного дисгенеза)+(2,06936*X стимуляция тестостероном). Учитывая, что Y является логит-преобразованием вероятности осложнений, мы преобразовали данное уравнение иначе:
P=exp(-1,0871+(-0,17989)*x+(2,06936)*y)/(1+exp(-1,0871+(-0,17989)*x+(2,06936)*y)), где P-риск осложнений, X – степень андроген-детерминированнного дисгенеза, Y – наличие экзогенного тестостерона.
Рисунок 2. Логистическая регрессионная модель прогнозирования результатов лечения гипоспадии с учетом андроген-детерминированного дисгенеза
Данная регрессионная модель прогноза результатов лечения гипоспадии являлась статистически обоснованной и достоверной (p = 0,0239). Согласно данной модели было математически установлено, что заживление напрямую зависело от введения экзогенного тестостерона (р=0,0081). Следуя установленным закономерностям, создали алгоритм диагностики и лечения различных форм гипоспадии у детей, из которого на первом этапе исключались передние формы гипоспадии, достоверно не зависящие от андроген-детерминированного дисгенеза половой системы (рис.3).
Рисунок 3.Алгоритм выбора лечебно-диагностической тактики
при гипоспадии
Таким образом, в результате проведенного исследования удалось установить варианты андроген-детерминированного дисгенеза половой системы у больных гипоспадией, разработать дифференцированный выбор лечебно-диагностической тактики, доказать значение постнатального воздействия андрогенов на патоморфоз и соотнести с этим выбор хирургической тактики, уменьшив число осложнений.
Выводы
- Расположение меатуса проксимально прямо коррелировало с уменьшением размера кавернозных тел полового члена и объема простаты. При проксимальных формах гипоспадии уменьшался также суммарный объем тестикул.
- При средних и задних вариантах гипоспадии васкуляризация глубоких слоев кожи превалировала над субэпидермальной. Имелась прямая зависимость между уровнем эктопии меатуса и количеством сосудов в глубоких слоях кожи.
- Комплексный анализ развития органов репродуктивной системы у пациентов с вариантами гипоспадии позволил обосновать наличие четырех степеней андроген- детерминированного дисгенеза половой системы, не всегда прямо коррелирующих с уровнем эктопии меатуса.
- При проведении андрогенной стимуляции пациентам с вариантами гипоспадии были зарегистрированы увеличение размеров кавернозных тел полового члена и простаты и отсутствие реакции тестикул вне зависимости от степени андроген-детерминированного дисгенеза половой системы. После андрогенной стимуляции статистически достоверно увеличивалось количество сосудов как в глубоких слоях кожи, так и субэпидермально.
- У пациентов с четвертой степенью андрогенной недостаточности зарегистрировано большее число осложнений хирургического лечения, нежели при первой и второй. Андрогенная стимуляция в предоперационном периоде позволила снизить количество свищей и несостоятельности головчатого отдела уретры.
- Предложенный алгоритм диагностики и лечения детей с различными вариантами гипоспадии, с учетом степени андроген-детерминированного дисгенеза половой системы, достоверно улучшил непосредственные результаты.
Практические рекомендации
- До операции при любой форме гипоспадии необходимо выполнять комплексное ультразвуковое исследование предстательной железы и тестикул.
- Уменьшение обьема простаты, по данным УЗИ в сочетании с уменьшением длины кавернозных тел, сочетание любой формы гипоспадии и крипторхизма, изолированные задние формы гипоспадии требуют глубокого обследования репродуктивной системы пациента, которое должно включать: кариотипирование, исследование функциональной способности гонад, диагностический поиск влагалищного отростка урогенитального синуса и морфологическое исследование удаленных гонад.
Маскулинизирующую пластику необходимо выполнять после регистрации всех выявленных нарушений и установления формы нарушения формирования пола.
- Предоперационная стимуляция тестостероном при средних и задних формах может рассматриваться как один из путей улучшения результатов хирургического лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Проксимальная гипоспадия в структуре нарушения половой дифференцировки/ Д.А. Жарков, Д.А. Морозов, И. В. Горемыкин, Б.В. Долгов// Материалы Всероссийского Конгресса по андрологии.- Сочи, 2007.-С. 9.
2. Жарков, Д.А. Ложный мужской гермафродитизм при проксимальных формах гипоспадии/ Д.А.Жарков, Б.В. Долгов // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы научно-практической конференции с международным участием - Саратов, 2007.- С.166-167.
3.Высокие медицинские технологии в оказании хирургической помощи детям с эндокринной патологией/ Д.А. Морозов, Д.А.Жарков, Ф.К. Напольников, Н.Ю. Райгородская// Высокие медицинские технологии: Материалы научно-практической конференции – М., 2007- С.175-176.
4.Жарков, Д.А. Варианты ложного мужского гермафродитизма при проксимальных формах гипоспадии/ Д.А. Жарков// Мужское здоровье и долголетие: Материалы 6-го Российского научно-образовательного форума.- М., 2008. - С.71.
5.Жарков, Д.А Клинико-морфологическое изучение андрогенного статуса при хирургическом лечении гипоспадии // Педиатрия и детская хирургия в Поволжском федеральном округе: Материалы V Региональной научно-практической конференции. Казань // Практическая медицина.-2008. -№6(30). – С.41.
6. Жарков, Д.А. Влияние андрогенного статуса на хирургическое лечение гипоспадии / Д.А. Жарков // Материалы I Российского съезда детских урологов-андрологов. – Москва-Ликино,2008.-С.42.
7. Клинико-морфологическая характеристика андрогенного статуса у детей с гипоспадией и его влияние на результаты хирургической коррекции / Д.А. Жарков, Н.Ю. Райгородская, Ф.К. Напольников, Е.Н. Цмокалюк.// Саратовский научно-медицинский журнал.- 2009. -№3.- С.23-28.
8. Жарков, Д.А. Клинико-морфологическая оценка андрогенного статуса и его влияние на результаты хирургической коррекции при гипоспадии/ Д.А. Жарков, И.В. Горемыкин, Б.В. Долгов// Фундаментальные исследования в уронефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2009.- С.468-469.
9. Междисциплинарный подход в диагностике и лечении нарушений формирования пола у детей / Е.И. Краснова, Н.Ю. Райгородская, Д.А. Жарков, Б.В. Долгов// Фундаментальные исследования в уронефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2009.- С.472.
10.Жарков, Д.А. Клинико-морфологическое изучение андрогенного статуса у мальчиков с гипоспадией/ Д.А. Жарков, Б.В. Долгов // Андрология и генитальная хирургия. – 2009-№2.-С.156.
11.Жарков, Д.А. Клинико-морфологический анализ андрогеннных нарушений у пациентов с гипоспадией / Д.А. Жарков// Мужское здоровье и долголетие: Материалы 8-го Российского научно-образовательного форума. – М., 2010.- С.58.
12. Критерии клинической диагностики и выбор лечебной тактики у пациентов с неопределенностью пола/ Н.В. Болотова, Д.А. Морозов, Н.Ю. Райгородская, Д.А. Жарков//Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010.- №1.-С.19-24.
13. Овотестикулярное нарушение формирования пола вследствие гоносомного мозаицизма/ Н.Ю.Райгородская, Д.А.Морозов, Н.В. Болотова, Д.А.Жарков // Проблемы эндокринологии.- 2010.-.№2.-С.19-24.
Подписано в печать. ……Обьем - 1 печ.л
Тираж 100 экз. Заказ №
Отпечатано в типографии по адресу;
