Эффективность применения блокаторов протонного насоса при лечении внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (результаты мета-анализа)

На правах рукописи

КИПРИАНИС ВАСИЛИЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

Эффективность применения блокаторов протонного насоса при лечении внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

(результаты мета-анализа)

14.00.47 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Шептулин Аркадий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Калинин Андрей Викторович

кафедра гастроэнтерологии

Государственного института

усовершенствования врачей МО РФ,

доктор медицинских наук, профессор, Маев Игорь Вениаминович

кафедра пропедевтики внутренних

болезней и гастроэнтерологии Московского

медико-стоматологического университета

Ведущая организация: Главный военный клинический

госпиталь им.Н.Н.Бурденко

Защита состоится «_____»__________2007 года в «______» на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава по адресу: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава

(117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «____»_______________2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется высокой распространенностью заболевания и его большой клинической значимостью.

Крупные эпидемиологические исследования, проведенные в США и странах Западной Европы, свидетельствуют о том, что изжогу - основной симптом ГЭРБ - с той или иной частотой испытывают 40-50% всего населения (G.R.Locke, 1997; L.Lundell, 2002). В России частота ГЭРБ составляет 40–60% (И.В.Маев, 2004).

Значение ГЭРБ обусловливается и ее клиническими проявлениями. ГЭРБ существенно ухудшает качество жизни больных, причем не только при эндоскопически положительных, но и при эндоскопически отрицательных формах заболевания (R.Carlsson, 1998). Показано, что сами больные ГЭРБ оценивают свое качество жизни ниже, чем пациенты с ишемической болезнью сердца (E.Dimenas, 1993).

Кроме того, ГЭРБ может приводить к таким тяжелым осложнениям, как пищеводные кровотечения и развитие пищевода Баррета, при котором резко (в 30-40 раз) повышается риск возникновения аденокарциномы пищевода (В.Т.Ивашкин, А.С.Трухманов; 2000; А.В.Калинин, 2003; S.Florucci, 1993).

Клиническая значимость ГЭРБ в немалой степени определяется также и возможностью наличия при этом заболевании внепищеводных симптомов, которые могут выступать на передний план в клинической картине (В.Т.Ивашкин, Т.В.Рощина, 2000). Зачастую они неправильно интерпретируются (особенно при отсутствии типичных симптомов ГЭРБ), что может приводить к постановке ошибочного диагноза и назначению не вполне корректного лечения.

Внепищеводные проявления ГЭРБ могут иметь некоторые особенности клинического течения. В настоящее время ГЭРБ выступает как одна из причин возникновения бронхиальной астмы (БА) и хронического ларингита. В современных исследованиях, посвященных взаимосвязи БА и ГЭРБ, наличие сопутствующей ГЭРБ отмечено у 33–90% больных БА (R.S.Irwin, 1993; S.K.Field, 1998; B.M.Balson, 1998). Потребность в бронходилататорах короткого действия у больных бронхиальной астмой (БА), сочетающейся с ГЭРБ, оказывается существенно выше, чем у пациентов с изолированно протекающей БА (Т.В.Рощина, 2002).

По разным данным, 22-66 % госпитализированных пациентов с болью за грудиной не имеют признаков поражения коронарных артерий (G.R.Locke et al., 1997;. G.D.Eslick,1999). В 70% случаев эта боль служит проявлением патологии пищевода, в первую очередь, ГЭРБ (Р.Р.Бектаева, 1991; В.Т.Ивашкин и соавт., 2003).

В настоящее время убедительно доказана эффективность применения блокаторов протонного насоса для лечения различных форм ГЭРБ, которые способствуют купированию типичных клинических симптомов заболевания (боли в эпигастрии и изжоги) и заживлению эрозий (В.Т.Ивашкин и соавт., 2003). В литературе опубликованы также работы, посвященные оценке эффективности применения различных лекарственных препаратов и для лечения «внепищеводных» проявлений ГЭРБ, результаты которых часто оказываются противоречивыми (J.I.Coughlan, 2001; F Cremonini, 2005; A.Qadeer, 2006; L.Gatta, 2007). Вопросы сравнительной оценки эффективности ингибиторов протонной помпы в них не рассматривались, поэтому проведение мета-анализа таких работ стало предметом настоящих исследований.

Цель исследования

Целью исследования являлось проведение мета-анализа работ, посвященных эффективности применения различных ингибиторов протонного насоса (ИПП) в лечении внепищеводных проявлений у больных ГЭРБ.

Задачи исследования

1. Поиск источников информации по результатам изучения баз данных Кохрановской Ассоциации, MEDLINE, EMBASE, Государственной центральной научной библиотеки, Российской Государственной библиотеки, MEDIZINISCHE BIBLIOTHEK, CBF (Берлин).
2. Проведение мета-анализа работ, посвященных изучению эффективности применения ИПП у больных с ГЭРБ-ассоциированной некардиальной болью за грудиной.
3. Проведение мета-анализа работ, посвященных изучению эффективности применения ИПП у больных с ГЭРБ-ассоциированной бронхиальной астмой.
4. Проведение мета-анализа работ, посвященных изучению эффективности применения ИПП у больных с ГЭРБ-ассоциированным ларингитом.

Научная новизна

Впервые, в соответствии с принципами доказательной медицины, проведен мета-анализ публикаций, посвященных сравнительной эффективности различных ИПП при лечении внепищеводных проявлений у больных ГЭРБ (некардиальной боли за грудиной, ГЭРБ-ассоциированной бронхиальной астмы, ГЭРБ-ассоциированного ларингита). На основании отбора источников информации по результатам поиска в базах данных Кохрановской Ассоциации, MEDLINE, EMBASE, Государственной центральной научной библиотеки, Российской Государственной библиотеки, MEDIZINISCHE BIBLIOTHEK, CBF (Берлин).

Практическая значимость

Полученные результаты могут найти применение в клинической практике для оптимизации лечения больных ГЭРБ, имеющих внепищеводные проявления (некардиальную боль в грудной клетке, ГЭРБ-ассоциированную бронхиальную астму, ГЭРБ-ассоциированный ларингит), а также будут способствовать совершенствованию научных исследований, проводимых в этой области.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Мета-анализ работ, посвященных оценке применения различных ИПП для лечения некардиальной боли за грудиной у больных ГЭРБ, свидетельствует о их достоверно более высокой эффективности по сравнению с плацебо.

2. Мета-анализ публикаций не подтверждает положительного влияния ИПП на течение ГЭРБ-ассоциированной БА, что может быть связано с низкими дозами ИПП и короткими курсами их применения.

3. Мета-анализ опубликованных работ не подтверждает положительного влияния ИПП на течение ГЭРБ-ассоциированного ларингита, что может быть связано с трудностью верификации связи поражения ЛОР-органов с ГЭРБ.

4. Результаты мета-анализа работ об эффективности применения ИПП для лечения внепищеводных проявлений ГЭРБ свидетельствуют о недостаточной информативности большинства исследований, что обусловлено их неконтролируемым и нерандомизированным характером.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко и используются в педагогическом процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им И.М. Сеченова.

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-методической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова 13 июня 2007 г.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 15 рисунками.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы, посвященной результатам мета-аналитических исследований, обсуждению полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 242 источников (34 отечественных и 208 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Мета-анализ проводился с помощью программы Review Manager 4.2.6. (Cochrane Collaboration, 2006).

Поиск исследований

Поиск выполнялся в базах данных: The Cochrane Central Register of Controlled Trials (до февраля 2007), MEDLINE (1966 – февраль 2007), EMBASE (1974 – февраль 2007); баз Государственной центральной научной библиотеки, Российской Государственной библиотеки, MEDIZINISCHE BIBLIOTHEK, CBF (Берлин). Поиск проводился на русском и английском языке.

В систематический обзор включались контролируемые параллельные и перекрестные исследования, сравнивающие применение ИПП и плацебо при:

1. некардиальной боли за грудиной (НКБЗГ);
2. трудноконтролируемой бронхиальной астме;
3. заднем ларингите.

Были определены следующие ключевые слова:

А. «gastrooesophageal reflux», «gastro-oesophageal reflux», «gastro-esophageal reflux», reflux, GER, GERD, oesophagus, «гастроэзофагеальный рефлюкс», «гастроэзофагальный рефлюкс», «желудочно-пищеводный рефлюкс», рефлюкс, ГЭР, ГЭРБ;

Б. «proton pump inhibitor», omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, esomeprazole, nexium, PPI, «ингибиторы протонной помпы, омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, париет, эзомепразол, нексиум, ИПП;

В.

1) noncardiac, chest pain; 2) undetermined, unexplained; (комбинации 1 и 2); экстракардиальная, некоронарогенная, «боль в грудной клетке», «боль за грудиной»;

2) asthma, «bronchial asthma», «difficult bronchial asthma», «difficult asthma», астма, «бронхиальная астма», «трудноконтролируемая астма», «трудноконтролируемая бронхиальная астма»;

3. laryngeal diseases, posterior laryngitis, reflux laryngitis, laryngeal reflux, «задний ларингит», рефлюкс-ларингит, ларинго-фарингит.

При осуществлении поиска комбинировались ключевые слова из подгрупп А, Б и В.

Расчеты были проведены с помощью программы RevMan и Еxcel.

Вычисление критериев эффективности для количественных показателей проводился на основе четырехпольных таблиц (табл.1).

Таблица 1.

Четырехпольная таблица

Группа	Эффект есть	Эффекта нет
ИПП	А	B
Плацебо	C	D

В вычислении использовались следующие формулы:

Относительный риск (ОР)

Доверительный интервал (ДИ) для ОP вычислялся следующим образом.

Граница ДИ ОР =ln(ОР) ±t*m, где

t- значение t-критерия (табличное);

Снижение абсолютного риска (САР) (промежуточное вычисление, в мета-анализе не отображается):

.

Доверительный интервал для САР вычислялся следующим образом:

, где

, относительная частота признака в основной и контрольной группе, соответственно;

-число наблюдений в основной и контрольной группе, соответственно.

Границы ДИ вычислись следующим образом:

, где

- значение t-критерия, соответствующее объему выборки

Число больных, которых необходимо пролечить до получения результата (ЧБНЛ):

.

Следует учитывать, что, хотя, математический аппарат для расчета ДИ ЧБНЛ пока не разработан, но считается правомерным, если

ДИ САР [f; g], то ДИ ЧБНЛ [1/g; 1/f]

Для оценки эффективности при анализе количественных показателей определялась стандартизированная средняя разность, которая используется как статистический показатель в мета-анализе, когда нет уверенности в эквивалентности критерия эффективности в различных исследованиях, принятых в работу.

Предполагая, что эффективность во всех исследованиях может быть разной, для объединения результатов использовалась модель случайных эффектов.

При подаче автором разницы средних между группами не с помощью стандартного отклонения, а с помощью доверительного интервала, стандартное отклонение вычислялось по формуле:

Для определения статистической неоднородности (гетерогенности) данных применялся метод хи-квадрат, с уровнем значимости р. 0,1

Чувствительность обобщенной величины эффекта устанавливалась при сравнении результатов объединения с помощью модели фиксированного и модели случайного результата.

Проводилась также оценка вероятности наличия систематической ошибки, связанной с преимущественной публикацией материалов исследований с положительными результатами.

Вероятность систематической ошибки оценивалась визуально по степени симметричности фигуры на воронкообразном графике.

Результаты исследования и их обсуждение

Эффективность ИПП у больных с некардиальной болью за грудиной

Было просмотрено 222 литературных источника по теме исследования. 198 из них не содержали оригинальных данных или сведений о терапии, 6 – включали пациентов с ИБС, в 10 для лечения ГЭРБ не использовались ИПП, в 1 случае был доступен только абстракт и итоговые данные в численном выражении отсутствовали, 1 статья дублировала данные уже принятых в мета-анализ работ. В мета-анализ было включено 6 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (R.Fass, 1999; W.M.Pandak, 2002; H.H.X.Xia, 2003; S.R.Achem, 2004; J.Bautista, 2004; R.Dickman, 2005), охвативших, в общей сложности, 251 человека. В двух исследованиях использовался параллельный контроль (H.H.X.Xia, 2003; S.R.Achem, 2004), четыре исследования – перекрестные (R.Fass, 1999; W.M.Pandak, 2002; J.Bautista, 2004; R.Dickman, 2005). Критерии включения во все исследования - некардиальная боль за грудиной (НКБЗГ). Во все исследования включались только больные с неизмененными, по данным коронарографии, венечными артериями сердца. В 3-х исследованиях проводилась терапия омепразолом, в двух – лансопразолом и в одном применялся рабепразол. Рассматривались курсы терапии различной длительности с применением как средних, так и высоких суточных дозировок препаратов. В качестве оценочного параметра во всех исследованиях принималась динамика субъективных ощущений пациентов, отражавшая частоту и интенсивности болевых приступов. Критерием эффективности терапии в 1 работе (S.R.Achem, 2004) служило полное исчезновения болей за грудиной, в 5 работах - (R.Fass, 1999; W.M.Pandak, 2002; H.H.X.Xia, 2003; J.Bautista, 2004; R.Dickman, 2005)– урежение частоты приступов болей более чем на 50%.

Все исследования показали преимущество ИПП над плацебо при лечении некардиальной боли в грудной клетке, однако, в 4 работах (H.H.X.Xia, 2003; S.R.Achem, 2004; J.Bautista, 2004; R.Dickman, 2005) различия не достигли статистически значимого уровня, но могли рассматриваться как статистическая тенденция (доверительный интервал незначительно пересекает ось «1») (Рисунок 1, Таблица 2). Результат объединенных данных: ОР 1,98 [1,42; 2,77]; ЧБНЛ 3,6 [2,4; 6,7]. Таким образом, по результатам мета-анализа можно говорить о статистически достоверной эффективности ИПП при НКБЗГ и их превосходстве над плацебо.

Рисунок 1. Результаты мета-анализа исследований применения ИПП у больных с некардиальными болями в грудной клетке.

Таблица 2.

Результаты исследований эффективности применения ИПП у больных с некардиальными болями в грудной клетке, включенных в мета-анализ.

Исследования		Основная группа n/N	Контрольная группа n/N	ОР
Pandak, 2002 *		26/37	7/37	3,71[1,85; 7,47]
	Fass, 1998 *	20/37	6/37	3,33 [1,51; 7,35]
	Achem, 2004	13/17	9/19	1,51 [0,94; 2,78]
	Bautista, 2004	16/40	12/40	1,33 [0,73; 2,45]
	Xia, 2003	19/36	11/32	1,54 [0, 87; 2,71]
	Dickman, 2005	14/25	7/35	2,0 [0,92; 4,35]

n - количество ответивших в группу; N - общее количество человек в группе

* - Статистическая достоверность различия терапевтического эффекта между группой ИПП и группой плацебо.

Рисунок 2. Сравнение эффективности ИПП в терапии НКБЗГ

При использовании омепразола наблюдалось статистически достоверное превосходство эффективности препарата над эффективностью плацебо (р<0,0001). В исследованиях с лансопразолом и рабепразолом столь явного преимущества указанных препаратов по сравнению с плацебо отмечено не было (Рисунок 2; Таблица 3).

Таблица 3.

Сравнение эффективности ИПП в терапии НКБГЗ

	Статистическая достоверность обобщенного результата (р)	ОР	ЧБНЛ
Омепразол	<0,0001	3,5 [2,1; 6,0]	2,4 [1,8; 3,4]
Лансопразол	0,09	1,4 [0,9; 2,2]	5,3 [2,9; -25,0]
Рабепразол	0,08	2,0 [0,9; 4,4]	5,0 [2,4; -100,0]

Однако на основании приведенных данных невозможно сделать однозначный вывод о более высокой эффективности омепразола над ланзопразолом и рабепразолом при лечении некардиальных болей в грудной клетке, поскольку омепразол в представленных исследованиях назначался в более высоких дозах, чем лансопразол и рабепразол, а в ряде исследований выявлена статистически достоверная тенденция к повышению эффективности лечения НКБЗГ при применении более высоких доз ИПП (R.Fass, 1999; W.M.Pandak, 2002; H.H.X.Xia, 2003; R.Dickman, 2005).

Эффективность ИПП у больных с трудноконтролируемой бронхиальной астмой

Было просмотрено 265 литературных источников по теме исследования. 229 из них не содержали оригинальных данных или сведений о терапии, в 8- для лечения ГЭРБ не использовались ИПП, в 9 случаях исследования не являлись плацебо-контролируемыми, 7 статей дублировали данные уже принятых в мета-анализ работ.

В мета-анализ было включено 6 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (T.R.Levin T.R, 1999; M.J.Boeree, 1998; T.O.Kiljander, 1999; T.O.Kiljander, 2000; S.Jiang, 2003; M.R.Littner, 2005), охвативших, в общей сложности, 1086 человек. В 5 исследованиях использовался параллельный контроль (M.J.Boeree, 1998; T.O.Kiljander, 1999; T.O.Kiljander, 2000; T.O.Kiljander, 2000; S.Jiang, 2003; M.R.Littner, 2005), одно исследование (T.R.Levin T.R, 1999) – перекрестное. Критерием включения служила трудноконтролируемая бронхиальная астма. Только один автор (T.O.Kiljander, 2000) сообщает о количестве больных с ночными астматическими приступами, в остальных случаях подобные сведения отсутствовали. В четырех исследованиях курение служило критерием исключения, в одном (T.O.Kiljander, 1999) наблюдалось 19% курильщиков, в одном (S.Jiang, 2003) – сведения отсутствуют. В четырех исследованиях проводилась терапия омепразолом, в одном – лансопразолом и в еще одном применялся эзомепразол. Рассматривались курсы терапии различной длительности с применением различных суточных дозировок препаратов. В одном из исследований (S.Jiang, 2003) применялся омепразол в дозе 20 мг 1 раз в день + мотилиум в дозе 10 мг 3 раза в день.

При выборе оценочного параметра для проведения настоящего мета-анализа возникли затруднения. Во всех исследованиях оценка эффективности терапии учитывала изменение показателей функции внешнего дыхания, однако только о динамике максимальной скорости выдоха (МСВ) сообщалось во всех исследованиях. При этом в трех исследованиях (T.R.Levin T.R, 1999; T.O.Kiljander, 1999; S.Jiang, 2003) не сообщалось о времени суток измерения этого показателя.

Таблица 4.

Результаты исследований эффективности применения ИПП у больных с толерантной к терапии бронхиальной астмой, включенных в мета-анализ.

Исследование	ИПП N	Плацебо N	МОД Разница средних
Boeree,1998	15	13	-13 [-89,59; 53,59]
Jiang, 2003	13	15	55 [-7,40; 139,40]
Kiljande, 1999	27	25	-50 [-84,48; -15,52]
Levin, 1998.	9	7	38,80 [24,01; 52,59]
Kiljander, 2000	385	374	3,0 [-28,57; 34,57]
Littner, 2005	99	108	5,0 [-18,39; 30,39]

Два исследования продемонстрировали положительный результат применения ИПП у больных с толерантной к терапии БА (T.O.Kiljander, 1999; S.Jiang, 2003), однако, в одном исследовании различия между группой ИПП и плацебо не достигли статистически значимого уровня. В остальных четырех работах преимущества ИПП не наблюдалось (T.R.Levin T.R, 1999; T.O.Kiljander, 2000; M.R.Littner, 2005) (Таблица 4).

Среди выбранных для мета-анализа исследований отмечалась значительная статистическая неоднородность (гетерогенность – р<0,0001), поэтому для проведения мета-анализа использовалась модель случайных эффектов.

Рисунок 3. Результаты мета-анализа исследований применения ИПП у больных с толерантной к терапии бронхиальной астмой (изменение МОД)

Анализируя совокупный эффект принятых в работу исследований, можно отметить, что статистически достоверного повышения минутного объема дыхания (МОД) при применении ИПП у больных с толерантной к терапии бронхиальной астмой отмечено не было (6,85 [-23,97; 37,68] p=0,66) (Рисунок 3).

Исследование T.R.Levin et al. (1998) имело очень малую выборку и, следовательно, меньшую доказательную ценность (T.R.Levin T.R, 1999).

Исследование же S.Jiang et al. (2003) существенно отличалось от остальных. Во-первых, это единственная из представленных работ, где у всех пациентов была выявлена эндоскопически позитивная форма ГЭРБ. (Известно, что эндоскопически негативная форма ГЭРБ обладает большей толерантностью к терапии ИПП). Во-вторых, в этом исследовании принимали участие пациенты монголоидной расы, у которых фенотип цитохрома Р450 определяет «благоприятные» для ИПП особенности метаболизма. Все сказанное может объяснить лучший эффект ИПП в этом исследовании.

В совокупной группе исследований с применением омепразола определялась крайне высокая гетерогенность (Табл. 5 ).

Таблица 5.

Сравнение эффективности ИПП при лечении бронхиальной астмы, толерантной к терапии
(Взвешенная разница средних показателей МОД)

	Гетерогенность	Статистическая достоверность обобщенного результата (р)	МОД (ВРС)
Омепразол	>0,001	0,76	8,93[-48,01; 65,87]
Эзомепразол		0,85	3,0 [-28,57; 34,57]
Лансопразол		0,63	6,0 [-18,39; 30,39]

При сравнении совокупных групп достоверной эффективности применения в лечении толерантной к терапии бронхиальной астмы омепразола, эзомепразола и лансопразола выявлено не было (Рисунок 4).

Рисунок 4. Сравнение эффективности ИПП в терапии толерантной к терапии бронхиальной астмы

Результаты проведенного анализа оказались малоинформативными в связи со значительной неоднородностью групп.

Эффективность ИПП у больных с задним ларингитом

Было просмотрено 185 литературных источников по теме исследования. 142 из них не содержали оригинальных данных или сведений о терапии, в 17 для лечения ГЭРБ не использовались ИПП, в 11 случаях исследования не являлись плацебо-контролируемыми, 6 статей дублировали данные уже принятых в мета-анализ работ.

В мета-анализ было включено 8 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (T.Havas, 1999; H.B.El-Serag, 2001; J.P.Noordzij, 2001; S.Langevin, 2001; A.J.Eherer, 2003; D.L.Steward, 2004; J.M.Wo, 2006; M.V.Vaezi, 2006), охвативших, в общей сложности, 497 человек. В семи исследованиях использовался параллельный контроль (T.Havas, 1999; H.B.El-Serag, 2001; J.P.Noordzij, 2001; S.Langevin, 2001; D.L.Steward, 2004; J.M.Wo, 2006; M.V.Vaezi, 2006), одно исследование - перекрестное (A.J.Eherer, 2003). Критериями включения во всех исследованиях служили симптомы ларингита длительностью от 2 до 12 недель и данные ларингоскопии. В трех исследованиях (T.Havas, 1999; H.B.El-Serag, 2001; A.J.Eherer, 2003) проводилась терапия лансопразолом, в двух – (J.P.Noordzij, 2001; S.Langevin, 2001) – омепразолом. Одиночные исследования были выполнены с применением пантопразола (J.M.Wo, 2006), рабепразола (D.L.Steward, 2004) и эзомепразола (M.V.Vaezi, 2006). Рассматривались курсы терапии длительностью от 8 до 17 недель с применением как средних, так и высоких суточных дозировок препаратов. В качестве оценочного параметра во всех исследованиях принималась динамика субъективных ощущений пациентов (болей в горле, охриплости). Критерием эффективности терапии в 7 работах служило уменьшение выраженности клинических симптомов более чем на 50% (T.Havas, 1999; H.B.El-Serag, 2001; J.P.Noordzij, 2001; S.Langevin, 2001; D.L.Steward, 2004, J.M.Wo, 2006; M.V.Vaezi, 2006), в одном - эффективность определялась как « клиническое улучшение » (A.J.Eherer, 2003) (Таблица 6).

Гетерогенность работ включенных в мета-анализ, соответствует р=0,7, что при принятом уровне значимости указывает на выраженную гетерогенность исследований, поэтому для проведения мета-анализа использовалась мод ель случайных эффектов (Рисунок 5, Таблица 5).

Рисунок 5

. Результаты мета-анализа исследований применения ИПП у больных задним ларингитом.

Таблица 5.

Результаты исследований эффективности применения ИПП у больных с задним ларингитом, включенных в мета-анализ.

Исследования	Основная группа n/N	Контрольная группа n/N	ОР
Eherer 2003	9/10	5/10	1,5 [0,87; 2,59]
Havas 1999	7/8	5/7	1,23 [0,72; 2,10]
El-Serag 2001	6/12	1/10	5,0 [0,72; 34,92]
Noordzij 2001	9/15	6/15	1,5 [0,71; 3,16]
Langevin 2001	11/14	3/16	4,19 [1,46; 12,05]
Wo 2006	8/29	8/19	0,66 [0,30; 1,45]
Steward 2004	8/21	9/19	0,89 [0,43; 1,85]
Vaezi_2006	40/95	23/50	0,92 [0,62; 1,34]

n - количество ответивших в группу; N - общее количество человек в группе

В одном исследовании (S.Langevin, 2001) была выявлена эффективность применения ИПП при заднем ларингите, в остальных работах (T.Havas, 1999; H.B.El-Serag, 2001; J.P.Noordzij, 2001; A.J.Eherer, 2003; D.L.Steward, 2004; J.M.Wo, 2006; M.V.Vaezi, 2006) преимуществ по сравнению с использованием плацебо не наблюдалось.

Рисунок 6. Сравнение эффективности ИПП при лечении заднего ларингита

Более высокая эффективность ИПП по сравнению с плацебо была отмечена при применении лансопразола и омепразола, однако различия не достигли статистически значимого уровня. При использовании пантопразола, рабепразола и эзомепразола лучших - по сравнению с плацебо - результатов получено не было (Рисунок 6, Таблица 6).

Таблица 6.

Сравнение эффективности ИПП при лечении заднего ларингита

	Гетеро-генность	Статистическая достоверность обобщенного результата (р)	ОР	ЧБНЛ
Лансопразол	0,025	0,12	1,46 [0,90; 2,37]	3,3 [1,1; 2,0]
Омепразол	0,11	0,1	2,34 [0,84; 6,52]	2,4 [100,0; 1,2]
Пантопразол		0,3	0,52 [0,15; 1,78]	-6,7 [-2,4; 7,7]
Рабепразол		0,75	0,89 [0,43; 1,85]	-20,0 [-2,9; 4,0]
Эзомепразол		0,39	0,86 [0,61;1,21]	-14,3 [-4,8;12,5]

В качестве одной из возможных причин недостаточно высокой эффективности ИПП при ГЭРБ-ассоциированном ларингите в литературе указывается отсутствие характерных особенностей ГЭРБ-ассоциированного ларингита, в связи с чем на практике его бывает трудно отличить от ларингита иного происхождения.

Таким образом, по результатам проведенного мета-анализа можно заключить, что в настоящее время вопрос об эффективности применения ИПП при внепищеводных проявлениях ГЭРБ в значительной мере остается открытым. Выявлены наиболее распространенные ошибки планирования клинического эксперимента в этой области:

- проведение неконтролируемых исследований, в которых не учитывается плацебо-эффект и преувеличивается терапевтический эффект препарата;

- малые выборки, принятые в исследование, что увеличивает вероятность ошибок и ведет к неправильному заключению о неэффективности терапии;

- применение невысоких доз ИПП, короткий курс терапии, что также может обусловить неэффективность или недостаточную эффективность лечения;

- недооценка особенностей клинического течения заболевания при формировании выборки, что может приводить к систематической ошибке и, следовательно, неправильной трактовке полученных результатов.

Выводы

1. Мета-анализ работ, посвященных результатам применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) различных групп (омепразола, лансопразола, рабепразола) для лечения некардиальной боли за грудиной у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), свидетельствует о достоверно более высокой эффективности данных препаратов по сравнению с плацебо, что подтверждает целесообразность их применения в лечении таких пациентов.
2. Мета-анализ опубликованных исследований по изучению результатов применения различных ИПП (омепразола, эзомепразола, лансопразола) при лечении ГЭРБ-ассоциированной бронхиальной астмы (БА) не подтверждает их положительного влияния на течение БА и показатели МОД у таких пациентов. Одной из главных причин недостаточной эффективности ИПП в этих исследованиях могут служить низкие дозы препаратов и короткий курс их применения.
3. Выводы работ о положительном влиянии ИПП на течение ГЭРБ-ассоциированной БА могут объясняться неконтролируемым и нерандомизированным характером многих проведенных исследований и недостаточной детализацией в них течения БА.
4. Мета-анализ работ о результатах применения различных ИПП (омепразола, лансопразола рабепразола и эзомепразола) у больных с ГЭРБ-ассоциированным ларингитом не подтверждает их эффективности в лечении воспалительных изменений гортани и глотки. Это может объясняться трудностью установления причинной связи между хроническим ларингитом и ГЭРБ и возможным наличием других этиологических факторов поражения ЛОР-органов.
5. Результаты мета-анализа работ об эффективности применения ИПП для лечения внепищеводных проявлений ГЭРБ свидетельствует о недостаточной информативности большинства опубликованных в литературе исследований, обусловленной, в первую очередь, их неконтролируемым и нерандомизированным характером, значительной гетерогенностью изучавшихся групп больных, что в конечном итоге снижает ценность результатов исследований.
6. Мета-анализ - как метод медицины, основанной на доказательствах, - представляет собой надежный способ оценки научной и клинической значимости исследований, посвященных изучению эффективности применения лекарственных препаратов при лечении гастроэнтерологических заболеваний.

Практические рекомендации

1.У больных ГЭРБ при некардиальной боли за грудиной целесообразно применение ингибиторов протонной помпы, клинический эффект которых в отношении устранения болей может считаться установленным.

2. Эффективность применения ингибиторов протонного насоса при ГЭРБ-ассоциированной бронхиальной астме и ГЭРБ-ассоциированном ларингите, по данным мета-анализа, не является доказанной, что, возможно, связано с недостаточно высокими дозами препаратов.

3. При планировании клинических исследований, посвященных оценке эффективности применения ингибиторов протонной помпы при лечении ГЭРБ-ассоциированной бронхиальной астмы и ГЭРБ-ассоциированного заднего ларингита, необходимо, чтобы эти исследования носили рандомизированный и плацебо-контролируемый характер.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. - №5. – С.10-15.
2. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» // Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №2. – С.88-91.
3. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Обсуждение проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в докладах Объединенной Европейской Недели гастроэнтерологии (Копенгаген, 2005). // Клин. мед. – 2006. – №6. – С.69-72.