Патогенетические аспекты развития системной воспал и тельной реакции у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения

На правах рукописи

Емельянова Татьяна Валентиновна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРОВАННЫХ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.16 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск - 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН» и в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Подоксенов

Юрий Кириллович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Шипулин

Владимир Митрофанович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Степовая

Елена Алексеевна

доктор медицинских наук Афанасьев

Сергей Александрович

Ведущая организация:

ФГУ НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. МЕШАЛКИНА

Защита состоится «____» ________ 2007 г. в ____ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке

Сибирского государственного медицинского университета (634050, Томск, пр. Ленина, 107).

Автореферат разослан «____» ________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Суханова Г.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На протяжении более чем 40 лет искусственное кровообращение является неотъемлемой частью кардиохирургии. Искусственное кровообращение обеспечивает относительную простоту технического выполнения операций на «сухом» сердце, облегчая работу внутри сердца, а также на его поверхности. К сожалению, создавая эти возможности, искусственное кровообращение индуцирует в организме пациента системную воспалительную реакцию. Генерализованная воспалительная реакция организма на повреждающее действие искусственного кровообращения получила название синдрома системной воспалительной реакции [Boeken U. et al., 1999; Paparella D. et. al., 2002; Tarnok A. et al., 2001]. Несмотря на большое количество исследований, проблема воспалительной реакции в ответ на искусственное кровообращение продолжает оставаться насущной, и в понимании патофизиологии этого процесса все еще остаются «белые пятна» [Birnbaum D. et al., 2000; Cremer J., et al., 1996].

Синдром системной воспалительной реакции не является самостоятельной нозологической формой. Это клинико-патофизиологический синдром, гетерогенный по этиологии, выделенный по сходным звеньям патогенеза и клинико-лабораторным проявлениям [Halter J. et al., 2005; Hirai S. et al., 2003]. Характер основных клинических и лабораторных проявлений делает эту реакцию универсальной [Лейдерман И.Н. и соавт., 1999; Онищенко Н.А. и соавт., 2001].

Воспалительная реакция, развивающаяся у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, ведет к формированию послеоперационной полиорганной дисфункции, включающей в себя повреждение сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, мочевыделительной и других систем. Все это приводит к осложнениям в послеоперационном периоде и в конечном счете, повышает летальность в кардиохирургии [Bocsi J. et al., 2002].

Профилактика и уменьшение проявлений системной воспалительной реакции имеют огромное клиническое значение. Для достижения этой цели и возможного предотвращения осложнений, связанных с искусственным кровообращением, в периоперационном периоде применяют различные режимы перфузии и экстракорпоральные методы, которые сочетают с фармакотерапией [Трекова Н.А. и соавт., 2005; Paparella D. et al., 2002].

Несмотря на достижения современной медицины, до сих пор сложно прогнозировать вероятность развития и степень выраженности воспалительной реакции, полиорганной недостаточности и других тяжелых осложнений [Шано В.П. и соавт., 1997; Лейдерман И.Н. и соавт., 1999; Онищенко Н.А. и соавт., 2001].

В этих условиях возникает необходимость всестороннего научного осмысления накопленных знаний, разработки патофизиологически обоснованных клинических подходов к профилактике, диагностике и патогенетическому лечению системной воспалительной реакции у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях искусственного кровообращения.

Цель исследования: установить механизмы развития системной воспалительной реакции у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения с применением различных методов обеспечения операций.

Задачи исследования:

1. Выявить общие закономерности и особенности изменения баланса провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- и противовоспалительных ИЛ-1ra, ИЛ-4 цитокинов в плазме крови пациентов, которым была выполнена операция аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

2. Оценить роль нарушений баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови кардиохирургических пациентов в механизмах развития системной воспалительной реакции.

3. Оценить влияние ультрафильтрации крови на динамику провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на этапах операции у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

4. Оценить эффект интраоперационного предперфузионного забора аутокрови на динамику маркеров воспаления в крови пациентов, подвергнутых оперативному вмешательству в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка соотношения провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- и противовоспалительных ИЛ-1ra, ИЛ-4 цитокинов у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения (с применением различных методов обеспечения кардиохирургических вмешательств) и на работающем сердце. Выявлена роль провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО- в патогенезе системных послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения и стандартного обеспечения операции. Впервые показана эффективность ультрафильтрации, выражающаяся в снижении содержания в плазме крови уровня цитокинов провоспалительного пула ИЛ-1 и ФНО- после проведения данной процедуры.

Впервые продемонстрирована эффективность и безопасность предперфузионного забора аутокрови в аспекте профилактики и уменьшения степени выраженности системного воспаления. Полученные данные свидетельствуют о том, что предперфузионный забор аутокрови, не оказывая негативного влияния на гемодинамику, позволяет отказаться от трансфузий аллогенной крови и ее препаратов в периоперационном периоде, что сопровождается менее выраженным дисбалансом между про- и противовоспалительными медиаторами в крови пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные фундаментального характера раскрывают новые патофизиологические аспекты формирования системной воспалительной реакции у кардиохирургических пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях искусственного кровообращения и без него.

Выявленные закономерности дисбаланса цитокиновой сети у кардиохирургических пациентов могут служить основой для дальнейшего изучения патогенетических механизмов развития послеоперационных осложнений и разработки на их основе прогностических критериев и подходов.

Положения, выносимые на защиту:

1.Развитие системной воспалительной реакции является неизбежным следствием операции на открытом сердце, однако выраженность воспалительного процесса варьирует от умеренных дисфункций органов до развития тяжелых полиорганных нарушений, в патогенезе которых основополагающую роль играет дисбаланс провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- и противовоспалительных ИЛ-1ra, ИЛ-4 медиаторов.

2.Проведение кардиохирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения сопровождается цитокиновым ответом с преобладанием синтеза провоспалительных медиаторов по сравнению с оперативным вмешательством на работающем сердце.

3.Применение процедуры ультрафильтрации во время кардиохирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения ведет к снижению концентрации провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-) медиаторов в плазме крови.

4. Предперфузионный забор аутокрови является эффективным методом снижения проявлений системной воспалительной реакции, поскольку позволяет исключить из трансфузиологического пособия донорскую кровь и ее компоненты, являющиеся активаторами провоспалительного пула цитокинов в периоперационном периоде.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VIII и XII Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 2002; 2006), III научных чтениях, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина с международным участием (Новосибирск, 2002), Всероссийском научно-практическом симпозиуме с международным участием (Сочи, 2003), IV и V Всероссийских съездах по экстракорпоральным технологиям (Дмитров, 2004; Москва, 2006), XI Европейском конгрессе по экстракорпоральным технологиям (Оросеи, Италия, 2005).

Основные положения и выводы диссертационной работы включены в лекционный курс по патологической физиологии (раздел «Патофизиология сердечно-сосудистой системы») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Интраоперационный предперфузионный забор аутокрови используется в качестве одного из методов кровесбережения во время проведения кардиохирургических операций.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы, 6 из которых - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 16 тезисов в сборниках материалов отечественных и международных конференций и съездов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 221 источник, из них 102 отечественных и 119 зарубежных.

Работа выполнена на базе отдела сердечно-сосудистой хирургии и клинико-диагностической лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты комплексного обследования 97 пациентов (65 мужчин и 32 женщины), находившихся на лечении в отделе сердечно-сосудистой хирургии клиник ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (рук. отдела – проф. В.М. Шипулин), которым была выполнена операция аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Диагноз ИБС устанавливался на основе жалоб и анамнеза больного, данных электрокардиграфии, коронаровентрикулографии, ультразвукового исследования сердца, сцинтиграфии и эмиссионной компьютерной томографии миокарда. Длительность заболевания составила 2 - 17 лет.

Пациенты в соответствии с поставленными в работе задачами были разделены на группы. Группу I составили 67 пациентов в возрасте от 39 до 55 лет, перенесших операцию АКШ с использованием ИК. В подгруппу IА вошли 26 пациентов, которым применяли традиционное обеспечение операции, включающее трансфузию компонентов донорской крови. Пациенты, вошедшие в подгруппу IА, были также разделены по длительности ИК: до 120 мин - 15 пациентов, более 120 мин - 11 пациентов. В подгруппу IВ вошли 23 пациента, которые были прооперированны с применением кровесберегающего метода - предперфузионного забора аутокрови (ПЗА). В подгруппу IС вошли 18 пациентов, перенесших оперативное вмешательство в условиях ИК с использованием ультрафильтрации крови (УФ). В группу II вошли 30 пациентов в возрасте от 38 до 56 лет, перенесших операцию АКШ на работающем сердце.

Риск хирургического вмешательства в обеих группах превышал 4 балла, что относит данных пациентов к категории среднего и высокого риска по общепринятой в настоящее время классификации EuroSCORE [Wheatley D., 2000].

Во всех группах учитывали длительность операции. В группе больных, оперированных с ИК, дополнительно фиксировали его длительность, продолжительность ишемии миокарда, характер восстановительного периода. В течение всей операции осуществляли непрерывный мониторинг ЭКГ, ЧСС, ЦВД, измеряли артериальное давление (АД) прямым методом, оценивали насыщение крови кислородом методом пульсоксиметрии, измеряли температуру тела в прямой кишке и пищеводе. Мониторирование и регистрацию этих показателей осуществляли с использованием кардиомониторов Sirecust 7000XL, 9000XL, (Siemens, Германия).

Всем пациентам была выполнена операция аорто- и маммарокоронарного шунтирования. ИВЛ после эндотрахеальной интубации проводилась с помощью аппарата Servo S (Maquet, Швеция).

Перед подключением к аппарату ИК проводили общую гепаринизацию в дозе 3 мг/кг. Мониторинг адекватности антикоагуляции проводили с помощью прибора для измерения времени активированного свертывания крови Hemochron (ITC, США), которое поддерживалось на уровне не ниже 450 с. Для осуществления ИК использовали мембранные оксигенаторы (Dideco, Италия) и роликовые насосы (Stockert, Германия). ИК проводили в режиме нормотермии. Объемная скорость перфузии на всем протяжении ИК составляла 2,5 л/минм2. Среднее АД поддерживалось на уровне не ниже 50 мм рт ст. Для проведения УФ использовали ультрафильтры Bentley HemoCon (Baxter, США) с диаметром пор 20 кД. После прекращения ИК эффект гепарина нейтрализовывали введением протамина сульфата в центральную вену.

Пациентам группы IВ заготавливали аутокровь. Показаниями к заготовке аутокрови считали предполагаемую операционную кровопотерю более 10% объема циркулирующей крови, особенно у больных с редкой группой крови и/или отягощенным трансфузионным анамнезом. Аутоэксфузию крови осуществляли непосредственно перед началом ИК на операционном столе после канюляции восходящей аорты и полых вен из венозной магистрали контура ИК в пластиковые контейнеры с консервантом.

УФ проводили в фазу согревания перед окончанием ИК. УФ начинали с включения насоса и доступа крови в ультрафильтр. Кровь проходила через ультрафильтр со скоростью 250-300 мл/мин. УФ проводили до достижения уровня гематокрита 35–38% (в среднем этого добивались за 15 минут). Заканчивали УФ прекращением подачи вакуума и затем прекращали подачу крови.

Материалом исследования служила кровь пациентов, стабилизированная гепарином (25 Ед/мл). Изучение цитокинового профиля крови у больных ИБС проводили до операции, через 6 ч и 24 ч после хирургического вмешательства.

Определение абсолютного содержания незрелых и зрелых форм нейтрофилов в крови проводили на основе данных гемограммы [Меньшиков В.В., 1987]. Лейкоцитарный индекс интоксикации вычисляли по соотношению различных морфологических форм лейкоцитов в гемограмме [Чаленко В.В., 1998].

Концентрацию цитокинов (интерлейкинов-4, -6, -8, -1 и его рецепторного антагониста (ИЛ-1ra), а так же фактора некроза опухоли (ФНО-)) в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов реагентов («ПроКон», Россия).

Статистическую обработку результатов выполняли с применением программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Нормальность распределения оценивали с использованием критерия Shapiro-Wilk. В качестве границы статистической значимости принимали значение p = 0,05. Оценку статистической достоверности проводили с помощью непараметрических критериев Wilcoxon, Mann-Whitney и критерия 2. Результаты исследований представлены в виде «среднее ± среднеквадратичное отклонение» (±Sx) [Лакин А.В., 1980].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сегодня кардиохирургические вмешательства с ИК - интенсивно развивающаяся область медицины, все аспекты которой активно изучаются [Бураковский В.И. с соавт., 1979; Murphy G. et al., 2004]. Основной фактор, влияющий на состояние системы гомеостаза у пациентов, оперированных в условиях ИК, является взаимодействие клеток крови с поверхностями перфузионных систем, в результате которого у 99% пациентов развивается системная воспалительная реакция (СВР) [Biglioli P. et al., 2003; Halter J. et al., 2005]. СВР может приводить в последующем к развитию тяжелых осложнений (сердечно-сосудистая недостаточность, легочная недостаточность, почечная недостаточность и пр.), что в свою очередь приводит к формированию полиорганной недостаточности и увеличению послеоперационной летальности [Wystorm P. et al., 1998; Wynne R. et al., 2004]. Присоединение инфекции на этом фоне ведет к раннему развитию тяжелых инфекционных осложнений. Углубление имеющихся знаний, разработка патофизиологически обоснованных клинических подходов к профилактике, диагностике и патогенетическому лечению СВР после вмешательств на открытом сердце, без сомнения, актуальны.

В этой связи важными аспектами современной кардиохирургии являются вопрос о значении ИК в патогенезе СВР и поиск методов, уменьшающих негативное влияние ИК на организм пациента [Fromes Y. et al., 2002; Zallen G. et al., 2000]. В настоящее время исследуются несколько возможных методов профилактики и снижения проявлений СВР: использование ультрафильтрации (УФ), отказ от использования донорской крови и ее препаратов, использование биологически совместимых покрытий контура ИК, лейкоцитарные фильтры, применение апротинина, проведение операций без использования экстракорпорального контура (АКШ без ИК) [Murphy G. et al., 2004;Yamaguchi A. et al., 2005; Paparella D. et al., 2002].

В первые сутки после операции у всех пациентов отмечен лейкоцитоз. Общее количество лейкоцитов (ОКЛ) на треть превышало исходный уровень (рис.1).

Рис. 1. Динамика общего количества лейкоцитов у пациентов, оперированных в условиях и без него

Так, через 6 ч после операции ОКЛ у пациентов группы IА (операция в условиях ИК) составляло (11,5±1,0)109/л, в группе пациентов IС (ИК и УФ) – (16,6±1,5) 109/л. У пациентов, перенесших операцию без ИК (группа II) через 6 ч после операции также выявлено высокое содержание ОКЛ – (11,1±1,0)109/л.

Таким образом, выраженность лейкоцитоза не зависела от того, оперировался пациент в условиях ИК или без него. Лейкоцитоз был обусловлен преимущественно приростом полиморфноядерных нейтрофилов со сдвигом в сторону юных их форм у пациентов всех групп.

Выраженный лейкоцитоз, который имел место после проведения УФ, мы объясняем удалением избыточной жидкости и гемоконцентрацией. Bocsi et al. (2002) отметил, что возрастание абсолютного числа лейкоцитов в первые 24 ч после ИК до уровня 11,2109/л сопровождалось клинически выраженным воспалением и тканевым отеком. В нашем исследовании количество лейкоцитов через 6 ч после ИК в группе IА возрастало до (11,5±1,0)109/л. Понятно, что это не могло не сопровождаться развитием воспалительной реакции.

У пациентов группы IА, отнесенных в подгруппу с длительностью ИК более 120 минут, прослеживается отчетливая тенденция более высокого содержания лейкоцитов, чем у пациентов этой же группы с менее длительным ИК. Длительное ИК влечет за собой гиперактивацию лейкоцитарного пула. Так, у 4 пациентов, перенесших ИК с длительностью более 120 мин, содержание лейкоцитов через 6 ч достигло значений (14,8±2,5)109/л.

Такие изменения со стороны системы крови говорят о выраженной активации системы неспецифической резистентности организма. Запускающими механизмами в этом случае являются: контакт крови с поверхностью экстракорпоральных систем, эндотоксемия, вызванная централизацией кровообращения, продукты распада форменных элементов крови в результате их травмы в АИК [Жирбут Е.Б. с соавт.,1996, Fromes Y. et al., 2002].

В последних зарубежных исследованиях показано, что и при операциях АКШ без ИК все-таки имеет место активация системы комплемента и нейтрофилов. СВР запускается вследствие операционной травмы и анестезии, однако степень ее выраженности и продолжительность значительно меньше [Шабалкин Б.В. с соавт., 2001, Biglioli P. et al., 2003, Birnbaum D.E. et al., 2000, Fromes Y. et al., 2002, Gulielmos V. et al., 2000].

Определение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) в раннем послеоперационном периоде является наиболее простым и доступным методом прогнозирования развития инфекционных осложнений у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство. ЛИИ используется для объективной оценки выраженности воспалительной реакции, учитывает показатели лейкоформулы и прямо коррелирует с остротой воспалительного процесса [Шано В.П. с соавт., 1997, Чаленко В.В., 1998]. Нормальные значения ЛИИ составляют от 0,5 до 1,5 усл.ед.

При сопоставлении значений ЛИИ между группами пациентов IА и II нами выявлена достоверная разница через 6 ч после оперативного вмешательства. ЛИИ у пациентов, оперированных с применением ИК (группа IА), был выше на 79% по сравнению с тем же показателем у пациентов, перенесших операцию на работающем сердце (группа II) (рис.2). Через 20 ч после операции сохранялась существенная разница в значениях ЛИИ. Самое выраженное возрастание ЛИИ наблюдалось нами в группе IА через 6 ч после операции. Значение ЛИИ составляло 9,5±0,8 усл.ед., что относится к декомпенсированной недостаточности иммунной системы. И даже через 20 ч после операции ЛИИ не опустился ниже значения 7 усл.ед., которым, по классификации острых нарушений органов и систем при СВР, характеризуется граница между компенсированной недостаточностью иммунокомпетентной системы и декомпенсированной недостаточностью [Чаленко В.В., 1998].

Рис. 2. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации у пациентов с различными методами

обеспечения кардиохирургического вмешательства

Одним из важнейших эффектов процедуры УФ крови является уменьшение степени интоксикации, что способствует более сбалансированному функционированию иммунной системы [Bando Ko et al., 1998]. Значение ЛИИ через 6 ч после вмешательства у пациентов, перенесших операцию с использованием УФ (гр. IС), было ниже, чем в группе со стандартным ИК (гр. IА) и составляло 7,3±1,9 усл.ед. против 9,5±1,8 усл.ед. Через 20 ч после вмешательства в группе пациентов IС показатель ЛИИ опустился за пределы 7 усл. ед. (рис.2).

Рассматривая динамику ЛИИ у пациентов группы IВ, необходимо отметить, что пациенты, перенесшие операцию с применением предперфузионного забора аутокрови (ПЗА) и обоснованного отказа от переливания донорской крови и ее препаратов (группа IВ), так же, как и пациенты групп IC и II, характеризовались значительно более низкими значениями ЛИИ, чем пациенты, перенесшие операцию в условиях ИК. В этой группе ЛИИ не выходил за пределы 7 усл.ед. на протяжении всего периода наблюдения, а через 20 ч после операции значительно снижался.

Для выявления прогностической ценности ЛИИ пациенты были разделены на группы с послеоперационными инфекционными осложнениями и без таковых. Для каждой группы вычислялись средние значения ЛИИ. Самые высокие значения ЛИИ наблюдались у пациентов с развившимися впоследствии инфекционными осложнениями. Все они перенесли операцию в условиях стандартного ИК и стандартного трансфузиологического обеспечения (табл 1).

Клинические симптомы воспалительной реакции в первые часы после операции в условиях ИК продемонстрировала большая часть обследованных пациентов. Температурная реакция в первые сутки после перевода в отделение интенсивной терапии была отмечена у 78% пациентов.

Таблица 1

Значения лейкоцитарного индекса интоксикации у кардиохирургических пациентов и его связь с инфекционными осложнениями

	ЛИИ (6 часов после операции)
	Группа II – без ИК (n=30)	Группа IА – донорская кровь и ее компоненты (n=26)	Группа IВ – ПЗА (n=23)	Группа IС –с применением УФ (n=18)
Пациенты с инф.осложнениями (n=38)	6,2±1,9 (n=4)	9,4±1,6 (n=16)	6,8±1,7 (n=7)	8,2±1,2 (n=11)
Пациенты без инф. осложнений (n=59)	4,4±1,1 (n=26)	7,2±0,9 (n=10)	4,5±2,1 (n=16)	6,3±1,3 (n=7)

Примечание: ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, ИК – искусственное кровообращение, ПЗА – предперфузионный забор аутокрови, УФ – ультрафильтрация.

Подъем температуры в диапазоне от 37,4-38,0 оС наблюдался у 16% пациентов, 38,1-39,0 оС – у 57% и выше 39 оС – у 5%. Гипертермия не выявлена только у 22% всех пациентов, перенесших операцию в условиях ИК. У пациентов, перенесших АКШ на работающем сердце, гипертермическая реакция выявлена только у 34% пациентов. У пациентов, перенесших АКШ на работающем сердце, также выявлено минимальное количество проявлений СВР в раннем послеоперационном периоде - 27%. Всего у 8 человек присутствовали те или иные признаки воспаления, исчезнувшие ко времени перевода из отделения интенсивной терапии.

У пациентов, оперированных в условиях ИК с применением УФ (группа IС), количество проявлений СВР было значительно ниже по сравнению с группой перенесших операцию в условиях стандартного обеспечения ИК (группа IА), хотя различия и не были достоверными.

Среди пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК, проявления воспалительной реакции были наименее выражены у пациентов группы IВ, которым во время операции не переливалась донорская кровь и плазма. Результаты нашего исследования свидетельствуют о меньшем количестве проявлений СВР в раннем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных с применением предперфузионного забора аутокрови и обоснованного отказа от использования донорской крови.

Те или иные признаки СВР наблюдались у 10 (43%) из 23 пациентов этой группы, тогда как проявления СВР у пациентов со стандартным обеспечением операции (использовалась донорская кровь) наблюдались у 22 человек (84%) из 26.

Учитывая вышеизложенное, можно говорить о том, что основным фактором, инициирующим данные изменения, является стандартное ИК (без применения УФ и с использованием донорской крови и ее препаратов), т. к. именно оно определяет различия между группами в нашем исследовании.

Активированные лейкоциты, появляющиеся под воздействием оперативного вмешательства и после ИК, выделяют множество прямых цитотоксичных факторов и медиаторов воспаления, позволяющих процессу воспаления самоподдерживаться и расширяться.

Избыточная генерация провоспалительных импульсов усугубляет процессы тканевого повреждения за счет массивного высвобождения медиаторов воспаления [Prondzinsky R. et al., 2005; Chew M. et al., 2001]. Основную роль в реализации воспалительного ответа на хирургическую травму играют цитокины. Продукция цитокинов отражает травматичность хирургического вмешательства. Цитокины повреждают эндотелий, и крайней степенью выраженности этого процесса является формирование послеоперационной полиорганной недостаточности; они же индуцируют лихорадку и реакцию острой фазы [Петров Р.В. с соавт., 1981; Симбирцев А. С. с соавт., 1998; Biglioli P. et al., 2003].

Анализ полученных результатов свидетельствовал об исходно повышенном (по сравнению с нормой) уровне ИЛ-1 и ИЛ-6 в плазме крови пациентов (рис.3).

Рис. 3. Концентрация провоспалительных медиаторов в плазме у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК и без него

Примечательно, что это относится ко всем группам пациентов. По мнению W.Wang et al. (1998), предоперационное повышение концентраций провоспалительных цитокинов характерно для больных с кардиальной патологией. Полученные нами данные не противоречат исследованиям зарубежных авторов [Franke A. et al., 2005], которые показывают, что уровень ИЛ-6 в крови с возрастом повышается, а средний возраст наших пациентов превышал 55 лет. Необходимо добавить, что и многочисленные сопутствующие заболевания других органов создают определенный патофизиологический фон.

У 44% пациентов от общего числа обследованных выявлено повышенное исходное содержание еще одного важного провоспалительного цитокина - ФНО- (рис.4).

Рис. 4. Концентрация провоспалительных медиаторов в плазме у кардиохирургических пациентов,

оперированных в условиях ИК и без него

В зарубежных публикациях, посвященных медиаторному балансу при сердечной патологии, часто упоминается о повышенной плазменной концентрации ФНО- при хронической сердечно-сосудистой недостаточности [Hoie E. et al., 2004]. Источником этого цитокина являются кардиомиоциты [Bittar M.N. et al., 2006]. У большинства обследованных нами пациентов в анамнезе присутствует хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, и наши данные согласуются с результатами иностранной литературы.

Через 6 ч после операции мы продолжали наблюдать увеличение содержания провоспалительных цитокинов в плазме у всех групп пациентов (рис.3,4). Это связано с повреждением тканей (обширная открытая раневая поверхность, канюляция сосудов) и генерализацией воспалительной реакции вследствие неадекватного функционирования местных защитных механизмов, приводящими к избыточному появлению высоких концентраций провоспалительных медиаторов в циркуляции.

И все же максимальная активация провоспалительного пула цитокинов была выявлена нами у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК. Об этом говорит статистически значимое снижение уровня практически всех провоспалительных медиаторов в раннем послеоперационном периоде в плазме пациентов, перенесших операцию на работающем сердце.

Нами была показана эффективность процедуры УФ крови в плане снижения уровня провоспалительных цитокинов. У пациентов с применением УФ сразу после окончания ИК в пробах крови наблюдалось возрастание концентрации ИЛ-1 и ФНО-, но проведение УФ приводило к тому, что через 6 ч после операции содержание медиаторов резко снижалось (рис.3,4).

S.Wan et al. (1997), в своих исследованиях показали снижение концентраций провоспалительных ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8 после УФ. Согласно результатам, полученным в нашей работе, УФ приводила к снижению содержания в плазме крови ИЛ-1 и ФНО-, но не уменьшала концентрацию ИЛ-6 и ИЛ-8. Вместе с тем, по данным J. Grunnenfelder et al. (2000), УФ оказывает влияние на содержание ФНО- и ИЛ-6, не влияя на ИЛ-1.

Тем не менее, снижение активности провоспалительного ответа, наблюдавшееся после ультрафильтрации в нашем исследовании, ведет к улучшению клинической ситуации в раннем послеоперационном периоде. Факт патогенетической взаимосвязи количества инфекционных осложнений, сердечно-легочной недостаточности и повышенной экспрессии цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений. Проведя анализ состояния пациентов в ранний послеоперационный период, мы отметили меньшее количество инфекционных осложнений, меньшее количество осложнений со стороны системы дыхания у пациентов этой группы, хотя статистически значимых отличий мы не получили.

Важным предиктором клинического исхода считается ИЛ-6 [Biglioli P. et al., 2003; Gulielmos V. et al., 2000]. Как уже отмечалось, у большинства обследованных пациентов выявлено присутствие ИЛ-6 в плазме крови до операции.

Результаты нашего исследования выявили статистически более высокий уровень ИЛ-6 у пациентов, перенесших операцию с использованием ИК, по сравнению с группой пациентов, прооперированных без него, следовательно, именно ИК является основным фактором, вызывающим наработку ИЛ-6 во время кардиохирургического вмешательства. Мы можем также говорить о более выраженной воспалительной реакции в группе пациентов, оперированных в условиях ИК, так как и через 20 ч после операции концентрация ИЛ-6 была достоверно выше и по сравнению с группой пациентов, перенесших операцию на работающем сердце, и по сравнению с исходными значениями (рис.3).

В нашей работе содержание ИЛ-6 в первые сутки после операции у пациентов, оперированных в условиях ИК, достоверно коррелировало с длительностью ИК и временем ишемии миокарда, с продолжительностью ИВЛ в послеоперационном периоде (р=0,03), длительностью пребывания в ОАР (р=0,01). Ишемическо-реперфузионный период провоцирует образование ИЛ-6 в кардиомиоцитах [Torre-Amione G. et al., 1995, Wan S. et al., 1997]. Это объясняет, почему у пациентов с длительностью ИК более120 мин и временем пережатия аорты более 90 мин плазменная концентрация ИЛ-6 значительно выше, чем у пациентов с аналогичными показателями <120 мин и <90 мин, соответственно, и у пациентов, оперированных без ИК.

Таким образом, активация синтеза ИЛ-6 на исходном этапе и в первые сутки после операции c применением ИК, по-видимому, приводит к последующей иммуносупрессии с увеличением количества инфекционных осложнений и более длительным пребыванием в палате интенсивной терапии. Это согласуется с литературными данными о том, что ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8 вызывают миокардиальную дисфункцию и повышают активацию и апоптоз нейтрофилов с последующим развитием иммунной депрессии и увеличением чувствительности к инфекции [Markewitz A. et al.,2001; Bone R.S., 1996; Spanier T. et al., 2000; Tarnok A et al., 2001; Wong H., 1998]. В группе пациентов, оперированных на работающем сердце, исключен главный фактор, провоцирующий синтез ИЛ-6, - ИК. Изучая цитокиновый профиль у пациентов, оперированных с применением ИК (в условиях стандартного обеспечения) и цитокиновый профиль пациентов, оперированных на работающем сердце, мы выявили, что операции без ИК связаны с достоверно меньшей активацией синтеза ИЛ-6.

Ключевые провоспалительные цитокины - ИЛ-1 и ФНО- индуцируют наработку ИЛ-8 [Paparella D. et al., 2000].

Высокая постперфузионная концентрация ИЛ-8, не снижающаяся и через 20 ч после операции, соответствует известной кинетике ИЛ-8, являющегося медиатором воспаления второго ряда (рис.4). Мы выявили положительную корреляционную связь между ИЛ-8 и ИЛ-1 через 6 и 20 часов после операции в группе пациентов, оперированных в условиях стандартного ИК.

Применение УФ не дало ожидаемого эффекта, и в этом наши результаты согласуются с данными зарубежных авторов. Исследования, проведенные Journois и Wang показали, что во время УФ ИЛ-8 не удаляется, хотя его молекулярный вес достаточно мал [Wang W. et al., 1998; Journois D. et al., 1995]. Наработка ИЛ-8 стимулируется провоспалительными ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-. В связи с его более поздним поступлением в макроциркуляцию удаление этого цитокина путем УФ затруднено. Повышенные послеоперационные значения ИЛ-6 и ФНО- и неадекватность продукции противовоспалительных медиаторов провоцируют постоянную наработку ИЛ-8.

У пациентов, которым во время операции не переливалась донорская кровь и ее компоненты, как и у пациентов других групп, постперфузионное повышение концентрации ИЛ-8 также происходило. Однако оно было менее выраженным, чем у пациентов, которым в качестве трансфузиологического пособия использовалась донорская кровь и ее препараты. На заключительном этапе содержание ИЛ-8 в группе с ПЗА возвращается к дооперационным значениям, что достоверно отличается от концентрации ИЛ-8 у пациентов без него на соответствующем этапе (рис.4). По данным литературы, измерение содержания ИЛ-8 может быть использовано для контроля лечения и прогнозирования исхода [Finn A. et al., 1993]. У всех пациентов с осложненным течением послеоперационного периода концентрация ИЛ-8 в плазме была значимо выше, чем у пациентов с благоприятным течением. Таким образом, содержание ИЛ-8 может использоваться в качестве прогностического критерия течения послеоперационного периода.

Наши данные выявили меньшую степень выраженности воспалительной реакции у пациентов, которым в качестве трансфузиологического пособия аллокровь и ее компоненты не использовались. В группе пациентов, оперированных с применением ПЗА, через 20 ч после операции содержание провоспалительных ИЛ-1 и ИЛ-6 возвращалось к дооперационным значениям (рис.3). Исключением оказался ФНО-. Его содержание, увеличившись через 6 ч после операции, не вернулось к уровню исходных показателей (рис.4).

К сожалению, в иностранной литературе практически не встречается отдельных исследований, посвященных влиянию использования донорской крови на активацию СВР и влиянию кровесберегающих методик на состояние гомеостаза пациентов. Эта тема интенсивно исследуется в последнее время. По данным M. Kuduvally et al. (2005) использование донорской крови и ее компонентов ведет к дезинтеграции функционирования системы гомеостаза и увеличению количества инфекционных осложнений в отдаленный период.

Процент проявлений СВР в раннем послеоперационном периоде в групппе с ПЗА (группа IВ) составил 43% против 84%, у пациентов, оперированных в условиях стандартного трансфузиологического обеспечения (группа IА), а развитие инфекционных осложнений в послеоперационном периоде в группе IВ наблюдалось у 7 пациентов против 16 пациентов в группе IА. Эти данные сопоставимы с результатами пациентов, перенесших АКШ без применения ИК, и являются лучшим обоснованием безопасности и эффективности применяемой нами методики.

Одним из механизмов, лимитирующих продукцию воспалительных медиаторов, является наработка медиаторов-антагонистов, которые уменьшают их эффекторную концентрацию [Ершов Ф.И., 1996; Paparella D. et al., 2002; Kubala L. et al., 2002; Tamariz D. et al., 2003]. Постперфузионный подъем концентраций ИЛ-6, ФНО- и гиперсекреция ИЛ-1 во всех группах пациентов способствовали синтезу противовоспалительных медиаторов.

Мониторинг содержания ИЛ-1ra в плазме обследованных пациентов выявил наибольшие изменения через 6 ч после перфузии в группах со стандартным ИК и с предперфузионным забором аутокрови. (рис.5).

Нами установлено, что в группе пациентов, оперированных с применением ИК, синтез ИЛ-1ra был тесно связан с синтезом ИЛ-1 (р<0,05).Эти результаты показывают, что эндогенная продукция ИЛ-1ra может выступать маркером образования ИЛ-1, а по уровню ИЛ-1ra можно с известной степенью приближения судить о продукции ИЛ-1.

В группе пациентов, оперированных на работающем сердце, исключен важнейший фактор гиперпродукции ИЛ-1 - ИК, и, как следствие, не наблюдалось пикового повышения ИЛ-1ra через 6 ч после операции (рис.5).

Рис. 5. Концентрация противовоспалительных медиаторов в плазме у кардиохирургических

пациентов, оперированных в условиях ИК и без него

В раннем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных в условиях ИК, мы наблюдали статистически значимое снижение содержания ИЛ-1ra в плазме на фоне практически не изменяющихся значений ИЛ-1.

Такая динамика является следствием истощения противовоспалитльного пула медиаторов и преобладания реакции гипервоспаления. У пациентов, оперированных без применения ИК, напротив, наблюдалось статистически значимое повышение ИЛ-1ra на фоне снижения уровня ИЛ-1. Мы не обнаружили взаимосвязи данного феномена с клиническими результатами в этой группе больных. По-видимому, из-за исключения патогенетического действия ИК происходит более быстрое прекращение синтеза ИЛ-1 и его элиминация.

Согласно полученным данным, достоверные различия в содержании IL-4 по сравнению с исходным уровнем выявлены только у пациентов, оперированных в условиях стандартного ИК и стандартного обеспечения операции. В остальных группах не отмечалось выраженной наработки противовоспалительного ИЛ-4 (рис.5). В результате у большинства пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК, независимо от способа обеспечения операции наблюдалось преобладание провоспалительного компонента.

По данным A. Yamaguchi et al. (2005), высокая амплитуда провоспалительного компонента независимо от его состава является детерминантой СВР и дальнейшего развития полиорганной недостаточности, если содержание провоспалительных медиаторов в 2-4 раза превышает уровень IL-4. Обратные пропорции с 3-8 кратным преобладанием IL-4, якобы, обеспечивают протективное действие [Biglioli P. et al., 2003; Yamaguchi et al., 2005].

Стабильность достаточно низкой послеоперационной (через 6 и 20 ч после операции) концентрации ИЛ-4 наводит на мысль о дефиците клеток-продуцентов данного цитокина или на их неспособность к адекватной реакции на развитие СВР, что приводит к гиперпродукции провоспалительного пула медиаторов.

Нами выявлена прямая связь между содержанием ИЛ-4 и ФНО- через 6 и 20 ч после операции и ИЛ-4 и ИЛ-8 через 6 ч после операции. Факт взаимной цитокиновой регуляции немаловажен при возникновении воспалительного ответа [Петров Р.В. с соавт., 1981]. Важным биологическим эффектом ИЛ-4 является способность подавлять продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-. Рассматривая результаты в группе пациентов, оперированных без применения ИК, мы не отметили значимых изменений динамики ИЛ-4, что соответствовало интенсивности продукции провоспалительных цитокинов в этой группе пациентов. О существовании системы саморегуляции и баланса про- и противовоспалительных цитокинов в раннем периоде адаптации свидетельствует наличие сильной прямой корреляционной связи между ФНО- и ИЛ-4 (p<0,001).

Вместе с элиминацией провоспалительных цитокинов во время УФ нами выявлено и снижение концентрации противовоспалительного ИЛ-4. С одной стороны, это согласуется с представлениями о балансе про- и противовоспалительных медиаторов, с другой стороны, в нашей работе мы говорим о гиперпродукции провоспалительных медиаторов и ослаблении компенсаторно-приспособительных механизмов организма. В этом аспекте было бы предпочтительнее адекватное усиление синтеза противовоспалительного пула медиаторов. Через 20 ч после операции и проведения УФ мы наблюдали незначительную тенденцию к повышению содержания ИЛ-4 в плазме обследованных пациентов. По-видимому, это связано с присутствием в циркуляции провоспалительных ИЛ-6 и ИЛ-8, которые поддерживают синтез ИЛ-4. Нами не установлено взаимосвязи между синтезом ИЛ-4 и ИЛ-6, ИЛ-8, но, по данным некоторых авторов, такая взаимосвязь существует.

При сбалансированном течении воспалительного процесса системная воспалительная реакция ограничивается присутствием и активной наработкой антагонистов. Снижение активности иммунного ответа (снижение уровня ФНО-, ИЛ-1), наблюдавшееся в группе пациентов после проведения УФ – это доказанный эффект ультрафильтрации. Вместе с тем, снижение содержания ИЛ-4 и отсутствие адекватного роста ИЛ-1ra после УФ может усугубить существующее нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами и осложнить послеоперационный период органной дисфункцией и недостаточностью. В группе пациентов, которым УФ не проводилась, отмечен прирост уровней ИЛ-1ra и ИЛ-4 через 6 и 20 ч после ИК, что указывает на адекватную реакцию иммунной системы пациентов на цитокиновую атаку. По-видимому, во время УФ вместе с удалением провоспалительной фракции, фильтрации подвергаются и антагонисты медиаторов воспаления. Однако следует учитывать кинетику наработки антивоспалительных агентов (пиковые значения ИЛ-4 наблюдаются через 24-48 ч, ИЛ-1ra-через 16-18 ч) и большую длительность их действия.

В заключение можно сказать, что УФ способствует элиминации основных провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-, практически не оказывает влияния на противовоспалительный пул цитокинов, тем самым препятствуя развитию реакции гипервоспаления (рис.6).

В группе пациентов, перенесших операцию с применением ПЗА, отсутствие выраженного изменения концентрации ИЛ-4 может объяснить нам повышенные уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО- через 20 ч после операции. Однако, несмотря на преобладание провоспалительных медиаторов, у пациентов данной группы не отмечается выраженных клинических признаков системного воспаления. Развитию СВР, по-видимому, препятствует отсутствие влияния аллогенных белковых структур, вследствие отказа от использования донорской крови и ее компонентов, а также аутоэксфузия собственных клеточных элементов, в результате которой, уменьшается количество собственных активированных клеток крови.

Таким образом, в постперфузионном и в раннем послеоперационном периоде происходит запуск воспалительной реакции и в группе пациентов, оперированных без применения донорской крови, что выражается в достоверном увеличении концентраций провоспалительных цитокинов в плазме крови и ЛИИ. Следует отметить, что наиболее выраженные изменения мы зафиксировали через 6 ч после операции. В этот период, как было показано выше, наибольший вклад в развитие СВР вносит ИК. Но даже через 6 ч, по результатам нашего исследования, прослеживается тенденция к меньшей активации СВР у пациентов, которым не переливали донорскую кровь и ее препараты. Данные литературных источников по этой теме крайне малочисленны, но результаты нашего исследования совпадают с результатами европейских центров, придерживающихся принципов «бескровной медицины». Это подтверждает нашу гипотезу о том, что отказ от применения аллогенной крови и ее препаратов способствует более сбалансированному функционированию системы гомеостаза и меньшей выраженности воспалительной реакции.

Очевидно что, в раннем послеоперационном периоде у наших пациентов отмечается развитие лабораторных признаков СВР, что выражается в достоверном увеличении плазменных концентраций провоспалительных цитокинов. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов, в конечном счете, может являться ключевым моментом, обусловливающим клиническое состояние больного. Нарушение его может приводить к клинической манифестации заболеваний (рис.6).

Учитывая вышеизложенное, можно говорить о том, что диагностическая значимость оценки уровня цитокинов заключается в констатации самого факта повышения или понижения их концентрации у данного больного. Причём, для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания целесообразно определять концентрацию как противо-, так и провоспалительных цитокинов в динамике.

Содержание цитокинов в плазме крови определяется сроками воздействия, отражает динамику патологического процесса. Больные ИБС «вступают» в операционный период с уже имеющейся воспалительной реакцией, которая усугубляется после кардиохирургического вмешательства.

Статистически значимое возрастание концентраций основных провоспалительных цитокинов в группах пациентов, перенесших операцию в условиях ИК, по сравнению с группой пациентов, оперированных на работающем сердце, позволяет нам говорить о том, что ИК является ведущим активатором развития СВР после кардиохирургической операции. Вместе с тем, в настоящее время существуют эффективные и безопасные методики, позволяющие минимизировать негативные факторы вмешательств на открытом сердце (рис.6).

ВЫВОДЫ

1. Механизмы развития системной воспалительной реакции у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения, сопряжены с выраженным дисбалансом в содержании провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1ra, ИЛ-4) в крови в отличие от пациентов, которым операция выполнялась на работающем сердце. Главным пусковым моментом при этом служит контакт крови с поверхностью перфузионного контура, приводящий к активации клеток белой крови (нейтрофилов и моноцитов/макрофагов), служащих источниками медиаторов воспаления.
2. Гиперактивация провоспалительного звена цитокинов у пациентов, оперированных в условиях стандартного обеспечения искусственного кровообращения, возникает на фоне неадекватной продукции противовоспалительных медиаторов, которая отсрочена по времени (более 24 ч), что, в свою очередь, определяет выраженный системный характер воспаления.
3. Развитие послеоперационных осложнений сопровождается достоверным повышением концентраций провоспалительных медиаторов в плазме крови пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения. ИЛ-8 является маркером послеоперационных инфекционных осложнений. Повышение его концентрации в крови пациентов опережает клинические проявления воспалительного процесса.
4. Ультрафильтрация крови при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения является эффективным методом профилактики и системной воспалительной реакции. Удаление провоспалительных медиаторов (ИЛ-1, ФНО-) посредством фильтра в значительной мере снижает каскадную активацию нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, оказывая благоприятное воздействие на данное важнейшее звено патогенеза системной воспалительной реакции.
5. Предперфузионная заготовка аутокрови, позволяющая исключить из трансфузиологического пособия донорскую кровь и ее компоненты, уменьшает проявления воспалительной реакции за счет меньшей активации синтеза провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8) медиаторов в раннем послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с выраженным провоспалительным и иммуносупрессивным влиянием на организм пациента оперативного вмешательства как в условиях искусственного кровообращения (стандартное обеспечение операции, с применением ультрафильтрации крови и предперфузионного забора аутокрови) так и без него, необходимо стремиться к уменьшению травматичности вмешательства и сокращению времени пребывания пациента в операционной.
2. Степень активации нейтрофильного пула лейкоцитов тесно связана со временем ишемии миокарда, что делает необходимым максимально возможное сокращение времени окклюзии аорты и продолжительности искусственного кровообращения.
3. Во время кардиохирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения целесообразно использование методов профилактики системной воспалительной реакции: ультрафильтрация крови показана при планирующемся многососудистом шунтировании, которое связано с длительным искусственным кровообращением, превышающим 120 мин, и продолжительностью времени ишемии миокарда свыше 90 мин; предперфузионный забор аутокрови и полный отказ от переливания донорской крови и ее препаратов показан, как стандартный компонент обеспечения оперативного вмешательства.
4. В раннем послеоперационном периоде большую прогностическую ценность имеет величина лейкоцитарного индекса интоксикации: при значениях индекса более 7 усл.ед. повышается вероятность развития послеоперационных инфекционных осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вспомогательное кровообращение в лечении тяжелой постперфузионной сердечной недостаточности // Сиб. мед. журнал.- 2002. - Т.17, №3.- С.14-18 (в соавт. с Третьяковым А.Д., Подоксеновым Ю.К., Киселевым В.О., Пономаренко И.В.).
2. Влияние ИК и МУФ крови на содержание цитокинов при хирургической коррекции ВПС // Сиб. мед. журнал.- 2002. - Т.17, №3.- С.19-23 (в соавт. с Мерунко А.А., Паком В.А., Сусловой Т.А., Подоксеновым Ю.К., Ковалевым И.А.).
3. Системный воспалительный ответ у больных, оперированных в условиях ИК и без него // Сборник тез. – “III науч. чтения, посвященные памяти академика Е.Н.Мешалкина”. – г. Новосибирск,– июнь 2002 г. - C.89 (в соавт.с Подоксеновым Ю.К., Евтушенко О.М., Шипулиным В.М.).
4. Влияние предоперационной заготовки крови на показатели гомеостаза у кардиохирургических больных // Сборник тез. – “III науч. чтения, посвященные памяти академика Е.Н.Мешалкина”. – г. Новосибирск,– июнь 2002 г. - C.44-45 (в соавт. с Джаффаровым С.М., Подоксеновым Ю.К., Свирко Ю.С., Шипулиным В.М., Николишиным А.Н.).
5. Экономическая эффективность применения бескровных технологий при кардиохирургических операциях// Сборник тез. – “III науч. чтения, посвященные памяти академика Е.Н.Мешалкина”. – г. Новосибирск,– июнь 2002 г. - C.47-48 (соавт. Джаффаров С.М., Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С., Шипулин В.М., Николишин А.Н., Пономаренко И.В.).
6. Влияние ультрафильтрации крови на медиаторный ответ у кардиохирургических больных// Материалы 8 Всероссийского съезда сердечно-сосуд. хирургов, г.Москва,. 18-22 ноября 2002 г.- С.247 (соавт. Евтушенко О.М., Чумакова С.П., Шипулин В.М.).
7. Воспалительная реакция и ЛИИ у кардиохирургических больных // Материалы 8 Всероссийского съезда сердечно-сосуд. хирургов, г.Москва,- 18-22 ноября 2002 г.- С.251 (в соавт. с Подоксеновым Ю.К., Евтушенко О.М., Шипулиным В.М.).
8. Динамика провоспалительных цитокинов у кардиохирургических больных при различных способах обеспечения операции аортокоронарного шунтирования // Материалы IV Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 15-16 мая 2003 г.). – Томск, 2003. – С. 51–52 (соавт. Чумакова С.П., Синицына В.А.).
9. Цитохимические характеристики нейтрофилов периферической крови у кардиохирургических больных, оперированных с применением искусственного кровообращения и без него // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 1-2 октября 2003 г.). – Чита, 2003. – С. 116–118 (соавт. Чумакова С.П., Евтушенко О.М.,. Шипулин В.М., Сорочинская Н.В., Шевцова Н.М.).
10. Показатели кислородного баланса в условиях нормоволемической гемодилюции // Тезисы 9-го Всероссийского съезда серд.-сосуд. хирургов, г.Москва,-. 18-21 ноября 2003 г.- С.237 (в соавт. с Подоксеновым Ю.К., Свирко Ю.С., Николишиным А.Н., Чумаковой С.П.).
11. Системная воспалительная реакция у кардиохирургических больных, оперированных с использованием кровесберегающих технологий // Тезисы 9-го Всероссийского съезда сердечно-сосуд. хирургов, г.Москва,-. 18-21 ноября 2003 г.- С.273 (в соавт. с Подоксеновым Ю.К., Свирко Ю.С., Евтушенко О.М., Чумаковой С.П., Шипулиным В.М.).
12.  Влияние предоперационной заготовки аутокрови на показатели гомеостаза у кардиохирургических больных // Патол. кровообращения и кардиохирургия.- 2004,- №4.- С.31-35 (соавт. Свирко Ю.С., Шипулин В.М., Подоксенов Ю.К., Джаффаров С.М., Киселев В.О.).
13. Системная воспалительная реакция у кардиохирургических больных, оперированных с использованием кровесберегающих технологий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – Т. 4, № 11. – С. 273 (соавт. Свирко Ю.С., Подоксенов Ю.К., Шипулин В.М., Евтушенко О.М., Суслова Т.Е., Чумакова С.П.).
14. Влияние искусственного кровообращения на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов у кардиохирургических больных // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – Т. 4, № 11. – С. 237 (соавт.. Евтушенко О.М, Шипулин В.М., Чумакова С.П.).
15. Мобилизация функциональных возможностей нейтрофильных гранулоцитов при формировании системной воспалительной реакции после операций аортокоронарного шунтирования // Материалы второй Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск 5-7 октября 2004 г.). – Новосибирск, 2004. – С. 26–27 (соавт. Евтушенко О.М, Шипулин В.М., Перевозчикова Т.В., Чумакова С.П.).
16. Влияние предоперационной заготовки крови на выраженность системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных // Материалы IV Всероссийского съезда по экстракорпоральным технологиям, г. Дмитров,- 1-3 октября 2004 г. (в соавт. со Свирко Ю.С., Подоксеновым Ю.К., Шипулиным В.М., Пономаренко И.В.).
17. Характеристика цитокинового профиля у больных после операции аортокоронарного шунтирования на работающем сердце и в условиях искусственного кровообращения // Материалы научной конференции с международным участием «Новые оперативные технологии (анатомические, экспериментальные и клинические аспекты)» (Томск 6-8 октября 2004 г.). – Томск, 2004. – С. 134–137 (соавт. Евтушенко О.М., Шипулин В.М., Чумакова С.П., Суслова Т.Е.).
18. Повреждение сосудистого эндотелия факторами бактерицидности нейтрофилов у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения и без него // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – Т. 5, № 11. – С. 221 (соавт. Евтушенко О.М, Шипулин В.М., Чумакова С.П.).
19. Роль нейтрофилов в деструкции сосудистого эндотелия при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения // Бюл. сибирской медицины. – 2005. – № 4. – С. 49–53 (соавт. Новицкий В.В., Уразова О.И., Шипулин В.М., Чумакова С.П.).
20. Взаимосвязь цитокинов и факторов бактерицидности нейтрофилов у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения // Вестник РАМН. – 2006. – № 6. – С. 13–18 (соавт. Новицкий В.В., Шипулин В.М., Уразова О.И., Чумакова С.П., Евтушенко О.М., Перевозчикова Т.В., Суслова Т.Е).
21. Предоперационная заготовка аутокрови у кардиохирургических больных // Тез. 10-го Всероссийского съезда сердечно-сосуд. хирургов, г.Москва,- 10-13 ноября 2004 г.- С.270 (в соавт. со Свирко Ю.С., Подоксеновым Ю.К., Шипулиным В.М.).
22. Effects of preoperative blood collection on systemic inflammatory response in cardiac surgery patient // Abstr. 11-th European Congress on Extracorporeal Circulation Technology,- Italy.- June 8th-11th. 2005. – P.15 (Сo-authors: Shipulin V., Ponomarenko I., Podoxenov Y., Svirko J.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКШ	аорто-коронарное шунтирование
ИК	искусственное кровообращение
ИЛ-1	интерлейкин-1бета
ИЛ-1ra	рецепторный антагонист интерлейкина-1бета
ИЛ-4	интерлейкин-4
ИЛ-6	интерлейкин-6
ИЛ-8	интерлейкин-8
ЛИИ	лейкоцитарный индекс интоксикации
ОКЛ	общее количество лейкоцитов
ПЗА	предперфузионный забор аутокрови
СВР	системная воспалительная реакция
СПОН	синдром полиорганной недостаточности
УФ ФНО- ЦВД ЧСС	ультрафильтрация фактор некроза опухоли альфа центральное венозное давление частота сердечных сокращений