Оценка степени тяжести гестоза
На правах рукописи
НИКИТИНА
Наталья Александровна
ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОЗА
14.00.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор СИДОРОВА Ираида Степановна
Официальные оппоненты:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Баев Олег Радомирович
Ведущее учреждение:
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится «___ » _________2007 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной медицинской научной библиотеке по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «___» _____________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Шулутко Александр Михайлович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы
Актуальность изучения проблемы гестоза объясняется высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости и смертности, трудностями в оценке степени его тяжести, необходимостью в досрочном родоразрешении, а также отсутствием единой концепции возникновения данного осложнения беременности. Гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), а в специализированных стационарах высокого риска его частота достигает 28-30 % и не имеет устойчивой тенденции к снижению [В.И. Кулаков, 2005, И.С. Сидорова, 2003, А.Н. Стрижаков, 2000, З.З. Токова, 2004, О.Г. Фролова, 2004]. Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2001 г. составила 17,7 %, в 2002 г. - 15,6%, в 2003 г. – 13 %, в 2004 г. – 15,1 %, в 2005 г. – 12,7 % [Росстат]. Перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18 – 30 ‰, перинатальная заболеваемость - 640-780 ‰ [В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский, 2006, И.С. Сидорова, 2003].
Несмотря на разнообразие предложенных шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение: не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии коррелирует с истинной тяжестью патологических процессов при гестозе [Sibai B., Dekker G., 2005, Solomon CG, Seely EW., 2004, И.С. Сидорова, 2003, Freidman S.A., Taylor R.N., 1991]. Не находят объяснения следующие факты: развитие гестоза только во второй половине беременности, возникновение его только у человека при живом плоде, отсутствие гестоза в природе у животных и при анэнцефалии у плода, развитие его не только у соматически отягощенных женщин, но и у практически здоровых, быстрая регрессия симптомов при прерывании беременности, внутриутробной смерти плода или после родоразрешения [Beausejour A., Bibeau K., 2007, Conde-Agudelo A., Villar J., 2004, Roberts JM, Pearson G, 2003, Luttun A., Carmeliet P., 2003, И.С. Сидорова, 2003, М.А. Репина, 2005].
Перечисленные факты, а также патоморфологические изменения в головном мозге женщин и их плодов, погибших от тяжелых форм гестоза и его осложнений, неврологические симптомы, возникающие у беременных при нарастании тяжести гестоза и развитии эклампсии, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС плода и новорожденного при наличии гестоза у матери, сроки возникновения гестоза (вторая половина беременности), совпадающие по времени с развитием ЦНС плода диктуют необходимость исследования функционального состояния гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и клеток головного мозга на основании иммунохимического исследования антител к нейроспецифическим антигенам NSE (нейроспецифическая енолаза) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин) в сыворотке крови беременных с гестозом.
В связи с этим целью исследования явилась оптимизация исходов беременности и родов у пациенток с гестозом путем изучения возможности прогнозирования и оценки степени тяжести указанного осложнения беременности с использованием антител к нейроспецифическим антигенам NSE и GFAP.
Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:
- Изучить клинико-лабораторные данные в оценке степени тяжести гестоза на основании анализа материнской смертности в Москве при данном осложнении беременности за 1991-2005 гг.
- Определить содержание анти-NSE- и анти-GFAP-антител в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью.
- Исследовать прогностическую значимость определения уровней нейроантител у беременных с факторами риска развития гестоза, а также выявить срок беременности, в котором впервые регистрируется достоверное изменение концентрации антител у беременных с гестозом по сравнению с их исходным уровнем.
- Изучить корреляционную связь между концентрацией нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом и клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов и определить роль указанных антител в оценке степени тяжести гестоза.
- Разработать прогностические критерии развития гестоза и критерии оценки его тяжести по данным иммунохимического исследования сыворотки крови беременных.
Научная новизна:
1. Впервые доказана прогностическая значимость патологического повышения концентрации нейроантител в сыворотке крови беременных в развитии гестоза: рост уровней анти-NSE- и анти-GFAP-антител наблюдается за 2-10 недель до появления первых клинических симптомов гестоза; чем раньше это происходит, тем тяжелее протекает гестоз.
2. Установлено появление антител к NSE и GFAP в сыворотке крови беременных только после 22-24 недель беременности, что совпадает по времени с процессом созревания центральной нервной системы плода (неокортекса).
3. Впервые показано, что развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровней антител к НСБ в сыворотке крови беременных; установлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к NSE и GFAP и степенью тяжести гестоза.
Получен патент РФ № 2287823 на изобретение «Способ прогнозирования гестоза».
Практическая значимость:
1. Выявление повышенных уровней антител у беременных группы риска по развитию гестоза позволяет своевременно начать лечение развивающегося гестоза и ФПН, провести полноценное комплексное обследование, выработать тактику ведения беременности.
2. Основными критериями тяжелого гестоза, при которых определяются максимальные уровни нейроантител, высокая материнская и перинатальная смертность, являются: манифестация гестоза до 32 недель беременности, длительность его течения свыше 7-8 недель, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), наличие ФПН и НМППК.
3. Понимание гестоза как иммунокомлексного осложнения беременности имеет существенное значение, так как позволяет развивать новые терапевтические подходы к его лечению и профилактике.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Материнская смертность при гестозе обусловлена тяжелым, сочетанным, рано начавшимся (до 30-32 недель беременности) и длительно текущим (свыше 4 недель) гестозом, при этом клинико-лабораторные данные не всегда позволяют оценить истинную тяжесть данного осложнения беременности.
2. Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных, а также здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью либо не определяются, либо присутствуют в минимальной концентрации, вне зависимости от возраста и срока беременности. 3. Повышение уровней анти-NSE-антител свыше 0,4 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 0,5 мкг/мл в сыворотке крови беременных группы риска по развитию гестоза после 22 недель гестации с высокой вероятностью (95,1 %) позволяет прогнозировать развитие гестоза за 2-10 недель до его клинической манифестации.
4. Определение уровней нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом позволяет оценить степень тяжести данного осложнения беременности: концентрация анти-NSE-антител до 0,7 мкг/мл и анти-GFAP-антител до 1,0 мкг/мл свидетельствует о гестозе легкой степени; свыше 2,0 и 2,3 мкг/мл соответственно – о тяжелом гестозе; промежуточные значения антител – о гестозе средней тяжести.
Внедрение результатов работы. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Предложенные критерии оценки степени тяжести гестоза используются в практической работе род. домов №№ 11 и 27, Центра планирования семьи и репродукции № 3.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г; VIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006г; Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика», Москва, 18-20 октября 2006 г.; Русско-Германском конгрессе, 4 октября 2005 г.; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007г.; заседании Бюро ОКМ РАМН 26 апреля 2007 г.
Структура и объем диссертации. Структура диссертации традиционна, ее текст изложен на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам и результатам собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 86 отечественных и 271 иностранных авторов. Текст диссертации проиллюстрирован 63 таблицами, 16 рисунками и диаграммами, 2 схемами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
В соответствии с целью и задачами первоначально проведен ретроспективный анализ материнской смертности от гестоза и его осложнений в Москве за 1991-2005 гг. (n=95). Исследование роли антител к NSE и GFAP в генезе и оценке степени тяжести гестоза было проведено в два этапа (n=160): на первом этапе изучены уровни нейроантител у здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью (n=25) и здоровых небеременных (n=15), исследована прогностическая значимость выявления патологических уровней нейроантител в сыворотке крови беременных группы риска в развитии гестоза (n=52); на втором этапе определена роль нейроантител в оценке степени тяжести гестоза, выявлена корреляционная связь уровней указанных белков с клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов, перинатальными исходами, разработаны критерии оценки степени тяжести гестоза (n=68).
Анализ материнской смертности. Проведен ретроспективный анализ 95 историй беременности и родов, патологоанатомических протоколов вскрытий погибших от гестоза и его осложнений в Москве в 1991 – 2005 годы. Работа выполнена на базе Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ №33 (руководитель - главный патологоанатом Департамента здравоохранения г. Москвы, д.м.н., профессор Зайратьянц О.В.).
Возраст погибших женщин составил от 18 до 46 лет (в среднем 28,8 ± 7,1 лет). Число первородящих и повторнородящих достоверно не отличалось – 45,3 % и 54,7 % соответственно. Число первобеременных составило 43,2 %, повторнобеременных – 56,8 %. При изучении соматического анамнеза только у 4 погибших женщин не было выявлено никакой экстрагенитальной и гинекологической патологии ("чистый" гестоз), в остальных случаях (94,9 %) гестоз был сочетанным: более трети погибших пациенток (35,8 %) страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, каждая четвертая (23,2 %) – заболеваниями почек, 33,7 % - нейрообменно-эндокринными заболеваниями, в 5,3 % выявлены онкологические заболевания различной локализации; в 59 % имело место сочетание 2-3-х и более заболеваний, т.е. крайне отягощенный соматический анамнез. Из гинекологических заболеваний чаще всего встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (в 37,9 %), эктопия шейки матки (в 27,4 %), а также инфекции половых органов (в 33,7 %). В 12,6 % имела место дисфункция яичников, в 6,3 % - миома матки, в 6,3 % - бесплодие. В 8 (8,4 %) наблюдениях беременность была многоплодной (дихориальные диамниотические двойни).
Среди осложнений в первом триместре беременности отмечены угроза прерывания (19,2 %), ранний токсикоз (48,7 %), анемия (37,2 %); в 11,5 % 1-й триместр протекал без осложнений. Во втором триместре беременности отмечены высокая частота угрозы прерывания беременности (33,3 %), обострения хронических заболеваний почек (17,9 %), ухудшение течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (23,1 %), суб- и декомпенсация сахарного диабета (2,6 %). В третьем триместре угроза преждевременных родов отмечена в 21,8 %, анемии – в 7,7 %. Развитие эклампсии во втором триместре беременности зарегистрировано в 1,1 %, преждевременной отслойки плаценты - в 3,2 %, в 7,4 % произошла внутриутробная смерть плода; в третьем триместре частота перечисленных осложнений составила 21,1; 17,9 % и 22,1 % соответственно. В 3,2 % отмечено развитие HELLP-синдрома, в 2,1 % - острого жирового гепатоза. Беременность закончилась преждевременными родами в 63,2 %; своевременными – в 33,7 %, в 3,2 % роды были запоздалыми. Отмечен высокий процент оперативного родоразрешения (79 %): кесарево сечение в 74,7 %, акушерские щипцы в 3,2 %, плодоразрушающие операции в 1,1 %. В 21,1% роды проведены через естественные родовые пути.
Среди множества осложнений у погибших пациенток анализируемой группы ведущее место занимают полиорганная недостаточность (22,1 %); отек головного мозга (89,5 %); отек легких (62,1 %); острый ДВС-синдром (66,3 %); гнойно-септические осложнения (77,9 %); респираторный дистресс-синдром взрослых (20 %); геморрагический шок (39 %); острое нарушение мозгового кровообращения (14,7 %); тромбэмболия ветвей легочной артерии (8,4 %); желудочно-кишечные кровотечения (16,8 %). Почти в каждом пятом наблюдении (17,9 %) выявлены осложнения анестезиологических пособий и реанимационных мероприятий.
Непосредственные причины смерти представлены в таблице 1.
Таблица 1
Непосредственные причины смерти погибших пациенток, n=95
| абс. | % | |
| Отек и дислокация головного мозга | 25 | 26,3 |
| Острая сердечно-сосудистая, сердечно-легочная недостаточность | 21 | 22,1 |
| Геморрагический шок | 14 | 14,7 |
| Острый развернутый ДВС-синдром | 12 | 12,6 |
| Тромбэмболия ветвей легочной артерии | 7 | 7,4 |
| Тотальная пневмония на фоне длительной ИВЛ | 4 | 4,2 |
| Эмболия околоплодными водами | 3 | 3,2 |
| Сепсис, септический шок | 4 | 4,2 |
| Острая почечная недостаточность | 3 | 3,2 |
| Синдром Мендельсона | 1 | 1,1 |
| Остановка сердца во время интубации трахеи | 1 | 1,1 |
Учитывая 8 многоплодных беременностей, общее число новорожденных составило 103, из которых 73 (70,9 %) – родившиеся живыми. Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных представлены в табл. 2. 19 (18,5 %) новорожденных были относительно здоровы.
Таблица 2
Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных
| Вес новорожденных (г), (для n=103), M ± SD | 2189 ± 845 |
| Антенатальная гибель плода, (для n=103), абс(%) | 30 (29,1) |
| Недоношенность, (для n=103), абс(%) | 65 (63,1) |
| Асфиксия новорожденных (для n=73), абс(%): - средней тяжести - тяжелая | 41 (56,2) 24 (32,9) 17 (23,3) |
| Гипотрофия новорожденных (для n=73), абс(%) | 47 (64,4) |
| Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (для n=73), абс(%) | 47 (64,4) |
| Аспирационный синдром (для n=73), абс(%) | 13 (17,8) |
| Морфофункциональная незрелость (для n=73), абс(%) | 19 (26) |
| СДР (для n=73), абс(%) | 39 (52,1) |
| Диабетическая фетопатия (для n=73), абс(%) | 3 (4,1) |
Исследование нейроантител в прогнозировании гестоза. Для изучения прогностической значимости патологических уровней нейроантител в сыворотке крови беременных в развитии гестоза проспективно обследованы 52 беременных группы риска в сроки от 12 до 41 недель беременности: выборочную совокупность составила 41 пациентка с повышенными уровнями анти-NSE-антител, из них 39 беременных имели и достоверно более высокие уровни анти-GFAP-антител по отношению к контрольной группе (у оставшихся 11 пациенток группы риска концентрация нейроантител не превышала соответствующих показателей в контрольной группе, развитие гестоза не было зарегистрировано ни в одном случае). Для определения уровней нейроантител в норме были сформированы контрольная группа из 25 здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью (данная группа послужила контролем и на втором этапе исследования) и группа из 15 здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста (для исключения влияния беременности на уровень антител к NSE и GFAP). Исследование проводилось на базе клинического род.дома № 27 (главный врач З.М. Стригалева), центра пренатальной диагностики при род.доме № 27 (заведующая центром - д.м.н., профессор Е.В. Юдина), клинического род.дома № 11 (главный врач – к.м.н., Т.З. Овешникова).
Критерии включения пациенток в группу здоровых небеременных:
- Репродуктивный возраст.
- Отсутствие беременности.
- Отсутствие сердечно-сосудистых (ГБ, НЦД по гипо- или гипертоническому типу), нейрообменно-эндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени и почек.
- Отсутствие нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга.
- Отсутствие гестоза в анамнезе.
Критерии включения беременных в контрольную группу следующие:
- Физиологическое течение беременности.
- Срок беременности 12 недель и более.
- Отсутствие симптомов гестоза.
- Отсутствие НМПК, ФПН и ЗВРП во время настоящей беременности.
- Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний (ГБ, НЦД), нейрообменно-эндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени и почек.
- Отсутствие нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга.
- Отсутствие гестоза в анамнезе.
Критерии включения беременных в группу риска:
- Отсутствие ГБ, нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга.
- Наличие факторов риска возникновения гестоза (согласно рекомендациям Минздравсоцразвития РФ, 2006).
Исследование концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител в сыворотке крови беременных группы риска производили с 12 до 20 недель ежемесячно; с 20 недель – 1 раз в 2 недели до выявления повышения концентрации антител по сравнению с их исходным уровнем. В контрольной группе определяли анти-NSE- и анти-GFAP-антитела в сыворотке крови с 12 недель беременности 1 раз в месяц до родоразрешения (12-16-20-24-28-32-36-40 недель). В группе здоровых небеременных женщин концентрацию антител определяли однократно в 1-ой фазе менструального цикла.
Возраст беременных контрольной группы находился в пределах от 18 до 41 года (в среднем 28,1 ± 5,4), в группе здоровых небеременных - от 17 до 40 лет (27,6 ± 6,1), в основной группе - от 19 до 43 лет (27,1 ± 6,5). Беременные основной и контрольной групп были сопоставимы по паритету беременностей и родов: число первобеременных в основной группе 48,8 %, первородящих – 63,4 %, в контрольной – 48 % и 72 % соответственно. В структуре экстрагенитальных заболеваний в основной группе у каждой третьей беременной имели место заболевания сердечно-сосудистой системы (34,2 %), у каждой второй – нейрообменно-эндокринные заболевания (48,8 %), у каждой шестой – заболевания почек и мочевыводящих путей (14,6 %), что достоверно превышает те же показатели в контрольной группе и у здоровых небеременных. Из гинекологических заболеваний в основной группе достоверно чаще встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (31,7% по сравнению с 16 % в контрольной группе). У 9,8 % пациенток основной группы имела место дисфункция яичников, 9,8 % страдали бесплодием.
В первом триместре настоящей беременности у пациенток основной группы достоверно чаще отмечены ранний токсикоз (48,8 % по сравнению с 20 % в контрольной группе) и угроза прерывания (24,4 и 8 %). В 2,4 % в основной группе имела выявлена многоплодная беременность. Второй триместр в основной группе в 6 раз чаще был осложнен угрозой прерывания беременности (24,4 % по сравнению с 4 % в контрольной), анемией (26,8 и 12% соответственно). В третьем триместре основными осложнениями в основной группе, кроме гестоза, были анемия (в 24,4 %) и угроза преждевременных родов (в 9,8 %), в контрольной группе указанные осложнения имели место в 12 и 4 % соответственно.
Из 41 беременной выборочной совокупности у 39 (95,1 %) пациенток были зарегистрированы признаки гестоза в различные сроки беременности (пациентки с повышенными уровнями как анти-NSE-, так и анти-GFAP-антител): у 18 (46,2 %) легкой степени, у 21 (53,8 %) – средней степени тяжести. Тяжелого гестоза среди пациенток основной группы зарегистрировано не было. Степень тяжести гестоза оценивалась по шкале Goeсke в модификации Г.М. Савельевой и соавт. Первые симптомы гестоза у 23 (59 %) беременных гестоз отмечены в сроки 30-35 недель, у 16 (41 %) – после 35 недель беременности. Длительность гестоза при легком его течении составила от 2 до 5 недель (в среднем 3,5 ± 1,1 недели), в группе с гестозом средней тяжести – от 3 до 7 недель (в среднем 5,5 ± 0,9 недель), p < 0,05. Начальными признаками гестоза в 53,8 % была гипертензия, в 41 % - патологическая прибавка веса и отеки, в 5,1 % - протеинурия. Клиническая характеристика 39 беременных основной группы в зависимости от тяжести течения гестоза представлена в таблице 3.
Таблица 3
Клиническая характеристика беременных основной группы в зависимости от тяжести гестоза, M ± SD
| Основная группа, n=39 | ||
| легкий гестоз, n=18 | гестоз средней тяжести, n=21 | |
| Систолическое АД, мм рт.ст. | 125 ± 8,6 | 140 ± 7,8* |
| Диастолическое АД, мм рт.ст. | 80,6 ± 6,4 | 91,9 ± 6,8* |
| САД, мм рт.ст. | 95,4 ± 6,8 | 107,9 ± 23,8* |
| Отсутствие гипертензии, абс(%) | 7 (38,9) | 1 (4,8)* |
| Уровень протеинурии, абс(%): - 0,033-0,132 г/л - 0,132-1,0 г/л - 1,0-3,0 г/л | 13 (72,2) - - | 14 (66,7) 1 (4,8) 2 (9,5) |
| Отсутствие протеинурии, абс(%) | 5 (27,8) | 4 (19,1) |
| Выраженность отечного синдрома абс(%): - отеки I степени - отеки II степени - отеки III степени | 12 (66,7) 6 (33,3) - | 11 (52,4) 9 (42,9) 1 (4,8) |
| Отсутствие отеков | - | - |
| Общая прибавка веса за беременность, кг | 14,8 ± 3,4 | 15,6 ± 3,7 |
| Классическая триада симптомов, абс (%) | 6 (33,3) | 16 (76,2)* |
Примечание: * - значимость различий при сравнении показателей р < 0,05.
В подгруппе с легким гестозом родоразрешены в доношенном сроке 88,9 % пациенток; в 5,6 % беременность закончилась преждевременными родами, в 5,6 % - запоздалыми. В подгруппе с гестозом средней тяжести своевременные роды произошли в 81 %, преждевременные – в 19 %. В контрольной группе во всех наблюдениях роды были своевременными. Через естественные родовые пути родоразрешены 83,3 % пациенток с легким гестозом, что сопоставимо с тем же показателем в контрольной группе и 47,6 % - в подгруппе с гестозом средней тяжести. В 3 раза чаще произведено оперативное родоразрешение у пациенток с гестозом средней тяжести: 52,4 % по сравнению с 16,7 % в подгруппе с легким гестозом и 12 % в контрольной группе. Перинатальные исходы представлены в таблице 4, с учетом двойни в подгруппе с гестозом средней тяжести (число новорожденных n=40).
Таблица 4
Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных в основной группе
| Контрольная группа, n=25 | Основная группа, n=40 | ||
| легкий гестоз, n=18 | гестоз средней тяжести, n=22 | ||
| Вес новорожденных (г), M ± SD | 3498 ± 288 | 3396,7 ± 359 | 3002,3 ± 268* |
| Оценка по Апгар на 1/5 мин, абс(%): - 8/8 баллов - 7/8 баллов - 6/7 баллов | 24 (96) 1 (4) - | 16 (88,9) 2 (11,1) - | 11 (50) * 8 (36,4) * 2 (9,1) |
| Гипотрофия новорожденных, абс(%) | - | 2 (11,1) | 10 (45,5) * |
| Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, абс(%) | - | 1 (5,6) | 5 (22,7) * |
| Недоношенность, абс(%) | - | 1 (5,6) | 4 (18,2) * |
| Аспирационный синдром, абс(%) | - | - | 1 (4,6) |
| Морфофункциональная незрелость, абс(%) | 1 (4) | 2 (11,1) | 4 (18,2)* |
| Перевод новорожденных на второй этап выхаживания, абс(%) | - | - | 3 (13,6) |
Примечание: * - значимость различий (p < 0,05) при сравнении показателей в контрольной группе и подгруппе с легким гестозом.
Исследование нейроантител в оценке степени тяжести гестоза. Проведено проспективное обследование 93 беременных: 25 клинически здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью составили контрольную группу (группа контроля на первом этапе исследования); 68 беременных с гестозом различной степени тяжести составили основную группу (1-ая подгруппа – 23 пациентки с легким гестозом; 2-ая – 25 пациенток с гестозом средней тяжести; 3-я - 20 пациенток с тяжелым гестозом, в том числе 3 – с эклампсией: 1 - во время беременности, 1 - в послеродовом периоде, 1 – в родах).
Основная группа сформирована на основании следующих критериев:
1. Наличие у беременных симптомов гестоза различной степени тяжести.
2.Отсутствие ГБ, нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга.
Определение анти-NSE- и анти-GFAP-антител в сыворотке крови беременных основной группы проводилось в день госпитализации до начала инфузионной и гипотензивной терапии. Пациентки с эклампсией обследованы в 1-е и на 7-е сутки после приступа эклампсии.
Возраст беременных в группах достоверно не отличался: в основной группе от 17 до 43 лет (в среднем 28,7 ± 7,7; 27,8 ± 6,1 и 27,2 ± 5,5 лет соответственно подгруппам), в контрольной группе – от 18 до 41 года (28,1 ± 5,4). В структуре экстрагенитальных заболеваний у беременных основной группы существенное место занимали заболевания сердечно-сосудистой системы (17,4, 44 и 60% соответственно подгруппам), органов мочевыделительной системы (17,4, 12 и 35 %), нейрообменно-эндокринные заболевания (60,9, 52 и 70 %). Достоверно чаще пациентки основной группы страдали хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, бесплодием, аномалиями развития матки, а также инфекциями половых путей. Число первобеременных в контрольной группе составило 48 %, в основной группе 34,8; 28 и 55 % соответственно подгруппам; число первородящих в контрольной группе 72 %, в основной - 60,3 %. Начало гестоза в 1-ой подгруппе отмечено в среднем в 35,3 ± 1,02 недели беременности, во 2-ой – в 32,9 ± 1,4 недели, в 3-й – в 28,7 ± 3,3 недели. Длительность течения гестоза составила 3,4 ± 1,03; 5,5 ± 0,9 и 7,2 ± 2,7 недель в подгруппах.
В контрольной группе родоразрешены в доношенном сроке 100 % пациенток, в основной - 91,3; 76 и 35 % соответственно подгруппам; преждевременные роды произошли в 4,3; 20 и 65 % соответственно подгруппам. Через естественные родовые пути родоразрешены 88 % пациенток контрольной группы; 87; 48 и 10 % - в подгруппах с гестозом. Оперативным путем родоразрешены 12 % беременных контрольной группы, 13; 52 и 90 % в подгруппах. Вес новорожденных в контрольной группе и 1-ой подгруппе достоверно не различался (3498 ± 288 г и 3384 ± 328 г), во 2-ой и 3-й подгруппах – достоверно ниже, чем в контрольной группе (3156 ± 277 г и 2476 ± 893 г). Гипотрофия различной степени выявлена у 13 % новорожденных 1-ой подгруппы, у 48 % – 2-ой подгруппы и у 70 % - 3-й подгруппы. Данные об осложнениях у новорожденных представлены в таблице 7.
Таблица 7
Осложнения у новорожденных в основной и контрольной группах, абс (%)
| Контрольная группа, n=25 | 1-ая подгруппа n=23 | 2-ая подгруппа n=25 | 3-я подгруппа n=20 | |
| Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС | - | 1 (4,35) | 5 (20) * | 13 (65) * |
| СДР | - | - | 1 (4) | 9 (45) |
| Недоношенность | - | 1 (4,35) | 5 (20) ** | 13 (65) ** |
| Аспирационный синдром | - | - | 1 (4) | 3 (15) |
| Морфофункциональная незрелость | 1 (4) | 2 (8,7) | 6 (24) ** | 2 (10) |
| Асфиксия новорожденных: -средней тяжести -тяжелая 7/8 баллов (на 1/5 мин) | - 1 (4) | 1 (4,35) 1 (4,35) - 1 (4,35) | 2 (7,7) 2 (7,7) - 9 (34,6) ** | 10 (50) 8 (40) 2 (10) 7 (35) * |
| Смерть новорожденных | - | - | - | 2 (10) |
| Перевод на второй этап выхаживания | - | - | 3 (12) | 11 (55) ** |
Примечание. Значимость различий (p < 0,05) при сравнении показателей: * - по сравнению с 1-ой подгруппой; ** - между 1-ой и 2-ой, между 2-ой и 3-й подгруппами; - по сравнению с 1-ой и 2-ой подгруппами.
Методы исследования. Комплексное обследование включало: сбор анамнеза, оценка состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем с помощью общеклинических методов. Ультразвуковое исследование во втором и третьем триместрах беременности осуществлялось с применением стандартных методик эхографии – трансабдоминального сканирования и допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях, артерии пуповины. Все исследования проводились на современных ультразвуковых аппаратах с использованием конвексного датчика 3,5 МГц в двухмерном эхорежиме.
Иммунохимическое исследование проводилось в лаборатории биокатализа на базе Института биоорганической химии им. Ю.А. Овчинникова и М.М. Шемякина (зав. лабораторией – член-корр. РАН, д.х.н., профессор Габибов А.Г.). Исследование включало определение антител к нейроспецифическим белкам NSE и GFAP в сыворотке крови пациенток методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
Для постановки реакции осуществляли забор периферической венозной крови в объеме 2 мл в сухую пробирку. Образцы крови отстаивали до образования плотного сгустка и центрифугировали. Сыворотку крови собирали в пробирки типа «Эппендорф» и хранили при температуре -20°С не более 3 месяцев. При проведении ИФА в ячейки полистирольных планшетов вносили по 50 мкл растворов NSE и GFAP в каждую лунку в концентрации 5 мкг/мл, приготовленных на карбонатном буфере с рН 9,6. Планшеты активировались в течение 12 часов при 4С (за это время происходит адсорбция антигенов на поверхности полистирольной твердой фазы дна и стенок ячеек). Затем проводили отмывку ячеек раствором PBS (в 1 л раствора: 8,0 г NaCl, 0,2 г KH2PO4, 2,9 г Na2HPO4, 0,2 г KCl и 0,5 мл Твина-20, рН 7,4) – 3-кратно по 3 минуты. Для исключения неспецифических реакций в каждую ячейку вносили по 200 мкл раствора бычьего сывороточного альбумина (1% BSA в PBS) и инкубировали при 37С 1 час. После чего ячейки вновь отмывались описанным выше способом. После промывки в ячейки вносили по 50 мкл исследуемых сывороток (разведенных 1:10 в PBS); в отдельные ряды ячеек вносили стандартные пробы с известной концентрацией моноклональных антител к NSE и GFAP (в виде 7-точечной калибровки со ступенчатым разведением в PBS). Инкубацию осуществляли при 37С 1 час. За это время происходит связывание антител исследуемых сывороток с адсорбированными антигенами. Несвязавшиеся белки отмывали тем же отмывочным буфером. В ячейки вносили разведенный конъюгат фермента по 50 мкл (конъюгат к Ig G человека разводили PBS в соотношении 1:4000 ), инкубировали 1 час при 37С и вновь промывали 5-кратно по 3 минуты. Для проявления ферментативной активности пероксидазы использовали однокомпонентный субстрат тетраметилбензидин (США), который вносили в лунки по 50 мкл. Реакция развивалась в течение 5-15 минут и характеризовалась появлением желтой окраски различной интенсивности в лунках, содержащих калибровку и исследуемые образцы. Затем реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 50 мкл 10% фосфорной кислоты. Измерение оптической плотности растворов в каждой ячейке планшетов производили с помощью плашечного ридера «TECAN» (Австрия) при длине волны 492 нм. Построение калибровочного графика и конечный расчет концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител производили по стандартной для ИФА технологии.
Статистическую обработку полученных данных производили по общепринятому методу вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), стандартного отклонения (SD), 95% доверительных интервалов (CI).
Результаты исследования
Анализ материнской смертности от гестоза и его осложнений показал, что из 95 погибших пациенток только у 61 (64,2 %) тяжесть гестоза правильно оценена как тяжелая. Соответственно более чем у трети (35,8 %) был установлен гестоз средней или даже легкой степени тяжести, который пытались лечить в стационарах более 3-4 суток, при этом срок беременности у 29 (30,5%) погибших был близок к доношенному (36-37 недель и более). При анализе длительности течения гестоза у погибших установлено, что в 96,8 % наблюдениях она составила более 3-4 недель. В 87,4 % отмечено раннее начало гестоза (до 30 недель беременности).
Основные клинические симптомы гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия) у погибших пациенток варьировали в широком диапазоне. Критическая гипертензия (170/110 мм рт. ст. и выше) при тяжелом гестозе имела место только в 44,2 %, выраженная протеинурия (свыше 1,0 г/л) – в 61 %, генерализованные отеки – в 64,2 %. В то же время у каждой пятой погибшей пациентки (21,1 %) артериальное давление не превышало 150/100 мм рт.ст., в 14,7 % - протеинурия не более 0,132 г/л и в том же проценте наблюдений (14,7%) отмечались умеренные отеки (только верхних и нижних конечностей). В 100 % наблюдений зарегистрирована классическая триада симптомов. Лабораторные показатели даже при тяжелых формах гестоза, явившихся причиной материнской смертности, были как в пределах нормальных значений, так и резко отличались от них. В 2/3 наблюдений были выявлены гипопротеинемия, гипоальбуминемия (66,7 %), в остальных случаях общий белок плазмы крови соответствовал лабораторной норме. В 84,2 % имела место гемоконцентрация с повышением гематокритного числа, в 35,8 % - с повышением гемоглобина. Такие показатели функции почек как креатинин и мочевина на момент госпитализации были повышены лишь в 8,4 и 5,3 % соответственно (у пациенток в состоянии постэкламптической комы или после нескольких судорожных приступов вне стационара). В 48,4 % определялась гиперхолестеринемия, свидетельствующая о нарушении метаболических процессов в печени. Признаки гипербилирубинемии и гиперферментемии имели место в 5,3 и 13,7 % соответственно у пациенток с развившимися в дальнейшем острой печеночной недостаточностью, HELLP-синдромом и острым жировым гепатозом. Из показателей свертывающей системы крови у 60 % погибших пациенток была зарегистрирована тромбоцитопения, в 46,3 % - укорочение АЧТВ, в 65,3 % - гиперфибриногенемия. В остальных наблюдениях перечисленные показатели соответствовали норме.
Оценка состояния фетоплацентарной системы с использованием ультразвукового исследования и допплерометрии также неоднозначна. Во втором триместре беременности указанные исследования проведены у 68 пациенток, наблюдавшихся в женской консультации. Признаки НМППК были зарегистрированы в 17,7 %; ЗВРП – в 11,8 %. В 70,6 % патологических изменений не отмечено. В третьем триместре указанные исследования выполнены у 34 пациенток: НМППК выявлено в 70,6 %; ЗВРП – в 47,1 %. Маловодие выявлено в 35,3 %, многоводие – в 20,6 %. У 10 из 34 пациенток (29,4 %) патологических изменений в эти сроки беременности выявлено не было. В 22,1 % при УЗИ в разные сроки беременности констатирована внутриутробная гибель плода.
Таким образом, клинико-лабораторные данные даже при наиболее тяжелых формах гестоза не всегда позволяют оценить его истинную степень тяжести и глубину патологических изменений в организме беременной.
Результаты исследования нейроантител в прогнозировании гестоза. В группе здоровых небеременных антитела к NSE не определялись у 3 (20 %) пациенток, составляя в среднем по группе 0,12 ± 0,03 мкг/мл; антитела к GFAP не определялись у 5 (33,3 %) женщин, составляя в среднем 0,19 ± 0,06 мкг/мл. В контрольной группе концентрация анти-NSE- и анти-GFAP-антител достоверно не отличалась от группы здоровых небеременных женщин и не зависела от срока беременности, что свидетельствует об отсутствии значительного влияния физиологических изменений при беременности на проницаемость ГЭБ, состояние нейронов и астроцитов головного мозга. Суммируя все полученные данные о концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител у беременных контрольной группы в разные сроки беременности (12-16-20-224-28-32-36-40 недель), была получена средняя величина, принятая нами за норму у здоровых беременных женщин с физиологически протекающей беременностью – 0,16 ± 0,04 мкг/мл для анти-NSE-антител и 0,29 ± 0,04 мкг/мл для анти-GFAP-антител. В сроки 12, 16 и 20 недель беременности уровни анти-NSE- и анти-GFAP-антител в основной группе достоверно не отличались от контрольной группы и здоровых небеременных женщин. Наиболее ранний срок беременности, в котором было отмечено достоверное повышение концентрации нейроантител в сыворотке крови беременных основной группы, был 22 недели гестации; однако в большинстве наблюдений этот подъем впервые регистрировался в 26-30 недель: при определении анти-NSE-антител в 70,7 %, анти-GFAP-антител – в 61,5 %. К 34 неделям беременности у всех пациенток, у которых в дальнейшем развился гестоз, были выявлены повышенные уровни антител к NSE и GFAP. Начальные уровни антител к NSE составили в среднем 0,49 ± 0,014 мкг/мл, к GFAP – 0,73 ± 0,033 мкг/мл, 95 % доверительный интервал соответственно [0,462; 0,519] и [0,658; 0,793] мкг/мл (p < 0,001).
В результате дальнейшего наблюдения развитие гестоза зарегистрировано у 39 из 41 беременной с повышенными уровнями антител (пациентки, имевшие клинически значимые уровни как анти-NSE-, так и анти-GFAP-антител). Повышение анти-NSE- и анти-GFAP-антител до 30 недель беременности было отмечено у 24 беременных основной группы, из них у 21 (87,5 %) пациентки развился гестоз средней степени тяжести через 4-10 недель, у 3 (12,5 %) беременных – легкий гестоз через 2-6 недель; при регистрации подъема анти-NSE- и анти-GFAP-антител после 30 недель беременности включительно (у 15 пациенток) гестоз во всех наблюдениях имел легкое течение и начинался через 2 – 6 недель. Учитывая тот факт, что из 41 беременной с повышенными уровнями анти-NSE-антител у 39 развился гестоз, мы рассчитали прогностичность положительного результата определения антител к NSE (таблица 8):
Таблица 8
Прогностичность положительного результата определения антител к NSE
| Гестоз + | Гестоз - | Всего | |
| Повышенные уровни антител к NSE | 39 | 2 | 41 |
| Не повышенные уровни антител к NSE | 0 | 11 | 11 |
| Всего | 39 | 13 | 52 |
Прогностичность положительного 39 результата определения = -------- 100 % = 95,1 % анти-NSE-антител 41
Таким образом, вероятность развития гестоза у беременных при повышении концентрации анти-NSE-антител в сыворотке крови достаточно высокая и составляет 95,1 %.
Специфичность метода определения антител к NSE составила 84,6 % (11/13 100 %).
Вероятность развития гестоза при определении повышенной концентрации анти-GFAP-антител у беременных (прогностичность положительного результата) в нашем исследовании приближается к 100 % (из 39 беременных с клинически значимыми уровнями анти-GFAP-антител у 39 развился гестоз).
Результаты исследования нейроантител в оценке степени тяжести гестоза. В основной группе у всех беременных с гестозом определялись достоверно более высокие уровни нейроантител по сравнению с контрольной группой. Концентрация антител к NSE при легком гестозе возрастает в 4 раза, при гестозе средней степени тяжести - в 7 раз, при тяжелом гестозе – в 15 раз по сравнению с контрольной группой. Уровни анти-GFAP-антител также повышаются – в 3 раза при легком гестозе, в 5,5 раз при гестозе средней тяжести и в 9 раз – при тяжелом гестозе (табл. 9).
Таблица 9
Уровни нейроантител у беременных основной и контрольной группы
| Контрольная группа, n=25 | 1-ая подгруппа, n=23 | 2-ая подгруппа, n=25 | 3-я подгруппа, n=17 | |||||
| Анти-NSE-антитела, мкг/мл | Анти-GFAP-антитела, мкг/мл | Анти-NSE-антитела, мкг/мл | Анти-GFAP-антитела, мкг/мл | Анти-NSE-антитела, мкг/мл | Анти-GFAP-антитела, мкг/мл | Анти-NSE-антитела, мкг/мл | Анти-GFAP-антитела, мкг/мл | |
| M | 0,16 | 0,29 | 0,63* | 0,89 | 1,12* | 1,57 | 2,4* | 2,56 |
| SD | 0,188 | 0,22 | 0,21 | 0,31 | 0,17 | 0,31 | 0,72 | 0,5 |
| m | 0,038 | 0,044 | 0,043 | 0,065 | 0,034 | 0,061 | 0,17 | 0,12 |
| 95% довери-тельный интервал | [0,082; 0,237] | [0,199; 0,380] | [0,542; 0,719] | [0,752;1,021] | [1,054; 1,193] | [1,449; 1,699] | [2,029; 2,761] | [2,3; 2,816] |
Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: * - p < 0,001 при сравнении уровней анти-NSE-антител между подгруппами, - p < 0,001 при сравнении уровней анти-GFAP-антител между подгруппами.
В 1-е сутки после приступа эклампсии концентрация антител была минимальна и сравнима со здоровыми беременными: 0,12 ± 0,07 мкг/мл для анти-NSE-антител, 0,21 ± 0,06 мкг/мл для анти-GFAP-антител (p > 0,05 по сравнению с контрольной группой). Однако на 7-е сутки после судорожного приступа уровни антител к NSE возрастали в 20 раз (3,14 ± 0,09 мкг/мл), а антител к GFAP – почти в 16 раз (3,45 ± 0,32 мкг/мл) по сравнению с 1-ми сутками исследования и достоверно превышали соответствующие показатели у пациенток с тяжелым гестозом (p < 0,005).
Анализ уровней антител в зависимости от длительности течения гестоза показал, что если первые симптомы гестоза выявлены за 3 и менее недель до исследования, концентрация анти-NSE-антител составила 0,64 ± 0,05 мкг/мл, анти-GFAP-антител – 0,88 ± 0,07 мкг/мл. При более длительном течении гестоза уровни антител постепенно нарастают: через 4-7 недель от начала гестоза их концентрации возрастают вдвое – до 1,22 ± 0,06 и 1,66 ± 0,08 мкг/мл соответственно, а через 8 недель и более увеличиваются еще в 2-3 раза – до 2,75 ± 0,23 и 2,66 ± 0,14 мкг/мл соответственно (p < 0,001 между подгруппами). Получена прямая зависимость между концентрацией антител и временем начала гестоза: при манифестации гестоза после 32 недель беременности уровни анти-NSE-антител составили в среднем 0,86 ± 0,05 мкг/мл, анти-GFAP-антител – 1,15 ± 0,07 мкг/мл; при раннем начале гестоза (до 32 недель беременности) уровни антител достоверно выше - 1,96 ± 0,17 и 2,28 ± 0,12 мкг/мл соответственно (p < 0,001). Концентрации антител в зависимости от тяжести артериальной гипертензии приведены в таблице 10.
Таблица 10
Зависимость уровней нейроспецифических антител от выраженности артериальной гипертензии у беременных основной группы, M ± m
| САД | n, абс(%) | Уровень анти-NSE-антител, мкг/мл | Уровень анти-GFAP-антител, мкг/мл |
| Норма | 10 (15,4) | 0,66 ± 0,09 | 0,92 ± 0,09 |
| До 110 мм рт.ст. | 31 (47,7) | 1,01 ± 0,08 | 1,34 ± 0,1** |
| 111-129 мм рт.ст. | 19 (29,2) | 1,87 ± 0,2* | 2,219 ± 0,16* |
| 130 и > мм рт.ст. | 5 (7,7) | 2,14 ± 0,46 | 2,217 ± 0,29 |
Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: * - p < 0,001; ** - p < 0,005; - p < 0,01 (по сравнению с беременными с меньшими показателями САД).
Таким образом, уровни нейроантител прямо коррелируют с тяжестью артериальной гипертензии, при наиболее тяжелой гипертензии определяется максимальная концентрация антител. При массивной протеинурии также определяются наиболее высокие уровни нейроантител, что всегда свидетельствует о тяжелом течении гестоза. Однако при потере белка до 1 г/л уровни антител варьируют в широком диапазоне, при этом более высокие уровни антител соответствуют более тяжелому течению гестоза (табл. 11).
Таблица 11
Зависимость уровней нейроантител от величины протеинурии у беременных основной группы, M ± m
| Величина протеинурии | n, абс(%) | Уровень анти-NSE-антител, мкг/мл | Уровень анти-GFAP-антител, мкг/мл |
| Отсутствует | 12 (18,5) | 0,81 ± 0,07 | 1,12 ± 0,13 |
| До 0,132 г/л | 36 (55,4) | 0,98 ± 0,11 | 1,43 ± 0,12 |
| Более 0,132 до 1,0 г/л | 11 (16,9) | 1,56 ± 0,13 | 2,01 ± 0,14** |
| Более 1,0 г/л | 6 (9,2) | 2,92 ± 0,33* | 2,73 ± 0,18* |
Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: * - p < 0,001; ** - p < 0,005; - p < 0,01 (по сравнению с беременными с меньшей протеинурией).
Сходные результаты получены и при изучении уровней антител в зависимости от выраженности отеков у беременных с гестозом. Только при наличии выраженных отеков III и IV степени получены достоверно более высокие концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител (табл. 12).
Таблица 12
Зависимость уровней нейроантител от выраженности отечного синдрома у беременных основной группы, M ± m
| Выраженность отеков | n, абс(%) | Уровень анти-NSE-антител, мкг/мл | Уровень анти-GFAP-антител, мкг/мл |
| I степени | 23 (35,4) | 0,87 ± 0,11 | 1,11 ± 0,12 |
| II степени | 28 (43,1) | 1,13 ± 0,14 | 1,42 ± 0,13 |
| III степени | 11 (16,9) | 2,01 ± 0,27* | 2,28 ± 0,19** |
| IV степени | 3 (4,6) | 2,23 ± 0,24** | 2,47 ± 0,09** |
Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: * - p < 0,005; ** - p < 0,001; (по сравнению с уровнями антител при отеках II степени).
Принимая во внимание один из основных патогенетических механизмов развития гестоза, а именно недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии, неполное ремоделирование маточно-плацентарных артерий, проанализированы уровни нейроантител у беременных с гестозом с нарушением маточно-плацентарного и плодового кровотока (НМППК) и без него (табл. 13).
Таблица 13
Уровни нейроантител у беременных основной группы с НППМК и без НМППК, M ± m, мкг/мл
| Беременные с НМППК, абс(%) | Анти-NSE-антитела при НМППК | Анти-NSE-антитела, без НМППК | Анти-GFAP-антитела при НМППК | Анти-GFAP-антитела, без НМППК | |
| 1-ая подгруппа | 1 (4,3) | 0,96 | 0,62 ± 0,042 | 1,15 | 0,87 ± 0,067 |
| 2-ая подгруппа | 5 (20) | 1,32 ± 0,04* | 1,07 ± 0,033 | 1,77 ± 0,11* | 1,49 ± 0,062 |
| 3-я подгруппа | 13 (65) | 2,59 ± 0,21* | 1,92 ± 0,19 | 2,72 ± 0,14 | 2,16 ± 0,11 |
Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: * - p < 0,05, - p < 0,01 при сравнении уровней антител при наличии НМПК и без НМПК в подгруппах.
Таким образом, в сыворотке крови беременных с гестозом определяются достоверно более высокие концентрации нейроантител по сравнению со здоровыми беременными, уровни которых коррелируют со степенью тяжести гестоза, временем начала и длительностью его течения, выраженностью основных клинических симптомов (отеки, протеинурия, гипертензия). При наличии НМППК определяются более высокие концентрации нейроантител, что свидетельствует о более тяжелом течении гестоза независимо от клинико-лабораторных данных.
На основании полученных данных нами разработаны прогностические критерии развития гестоза у беременных группы риска (схема 1) и критерии оценки степени тяжести гестоза с выбором тактики ведения беременности и родоразрешения (схема 2).
Схема 1
Прогностические критерии развития гестоза у беременных группы риска на основании иммунохимического исследования сыворотки крови
Схема 2
Критерии оценки степени тяжести гестоза на основании иммунохимического исследования сыворотки крови беременных
ВЫВОДЫ
1. Степень тяжести гестоза не всегда коррелирует с уровнем гипертензии, величиной протеинурии и выраженностью отечного синдрома, за исключением максимальной выраженности указанных симптомов. В то же время при наиболее тяжелых формах гестоза, на фоне которых развиваются смертельные осложнения, отмечено раннее начало указанного осложнения беременности (до 30 недель беременности - у 87,4 %) и длительное течение (более 3-4 недель - в 96,8 %).
2. Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью достоверно не отличаются и определяются в минимальной концентрации: уровни анти-NSE-антител составили 0,12 ± 0,03 и 0,16 ± 0,03 мкг/мл соответственно; уровни анти-GFAP-антител - 0,19 ± 0,06 и 0,29 ± 0,044 мкг/мл.
3. Концентрация анти-NSE- и анти-GFAP-антител у беременных с гестозом до 20 недель гестации достоверно не отличается от здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью. Повышение антител к NSE и GFAP у пациенток с гестозом впервые регистрируется с 22-24 недель беременности.
4. Повышение концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител в сыворотке крови беременных имеет прогностическое значение в плане дальнейшего развития гестоза и наблюдается за 2-10 недель до появления его первых клинических симптомов. При подъеме уровней нейроантител после 30 недель беременности, в 100 % отмечено развитие легкого гестоза; при их более раннем повышении в 87,5 % имел место гестоз средней степени тяжести, в 12,5 % -легкий гестоз. Начальная концентрация анти-NSE-антител 0,40– 0,48 мкг/мл, анти-GFAP-антител 0,5– 0,6 мкг/мл позволяет прогнозировать развитие легкого гестоза; начальные показатели анти-NSE-антител свыше 0,52 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 0,87 мкг/мл свидетельствуют о развитии более тяжелых форм гестоза.
5. У беременных с гестозом определение уровней нейроспецифических белков позволяет достоверно оценить степень тяжести данного осложнения беременности:
• при концентрации анти-NSE-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 2,3 мкг/мл диагностируется тяжелый гестоз;
• при легком гестозе концентрация анти-NSE-антител и анти-GFAP-антител не превышает 0,7 и 1,0 мкг/мл соответственно;
• промежуточные значения анти-NSE- и анти-GFAP-антител характерны для гестоза средней степени тяжести.
6. У беременных с гестозом имеет место достоверная корреляционная связь между уровнем анти-NSE- и анти-GFAP-антител и временем начала гестоза, длительностью его течения, выраженностью основных клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), степенью гемоконцентрации и гиперкоагуляции, показателями функции печени, количеством тромбоцитов, а также весом плода при рождении и оценкой новорожденного по Апгар. Максимальная концентрация анти-NSE- и анти-GFAP-антител определяется при раннем (начавшемся до 32 недель беременности) и длительно текущем (7-8 недель и более) гестозе, тяжелой гипертензии, массивной протеинурии, генерализованных отеках, преждевременной отслойке плаценты, наличии ФПН и НМППК.
7. Резкий подъем нейроантител, свидетельствующий о выраженном нарушении резистентности ГЭБ, снижении элиминации ИК и прогрессировании гестоза, также как и резкое падение концентрации антител при возможном их переходе через ГЭБ в мозг матери (при эклампсии) или к плоду являются неблагоприятными признаками.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для прогнозирования развития гестоза у беременных группы риска возможно исследование уровней нейроантител в сыворотке крови с 22 недель беременности. При уровне анти-NSE-антител 0,4 мкг/мл и выше, анти-GFAP-антител 0,5 мкг/мл и выше вероятность развития гестоза составляет 95 %, что диктует необходимость более частого динамического наблюдения, функциональной оценки фетоплацентарной системы, активного выявления соматических заболеваний, санации очагов инфекции, исключения факторов, нарушающих формирование мозга плода, учитывая его высокую уязвимость в эти сроки беременности, предупреждения развития более тяжелых форм гестоза.
2. Повышение уровней анти-NSE- и анти-GFAP-антител до 30 недель беременности, начальные их уровни более 0,52 и 0,87 мкг/мл свидетельствуют о развитии более тяжелых форм гестоза, что требует своевременного начала лечения в условиях стационара, полноценного комплексного обследования.
3. Начало гестоза до 30-32 недель беременности, длительность его течения более 7-8 недель независимо от степени выраженности отеков, протеинурии и гипертензии, максимальная выраженность хотя бы одного из основных клинических симптомов (отеков, протеинурии, гипертензии), наличие признаков ФПН и НМППК, тромбоцитопения, признаки выраженной гемоконцентрации, ДВС-синдрома, лабораторные признаки нарушения функций печени, почек, уровни анти-NSE-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 2,3 мкг/мл являются критериями тяжелого гестоза.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Никитина Н.А., Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Добряков А.В., Бардачова А.В. Гестоз как причина материнской смертности // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г. – Москва, 2005. – С. 633-634.
2. Никитина Н.А., Сидорова И.С., Бардачова А.В. Зависимость степени тяжести гестоза от времени его возникновения // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г. – Москва, 2005. – С. 170-171.
3. Бардачова А.В., Сидорова И.С., Юдина Е.В., Никитина Н.А. Значение изменения кровотока в бассейне маточных артерий во втором триместре беременности в патогенезе гестоза // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г. – Москва, 2005. – С. 26-27.
4. Никитина Н.А., Сидорова И.С., Бардачова А.В. Зависимость степени тяжести гестоза от времени его возникновения // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006. – Москва, 2006. - С. 228-229.
5. Никитина Н.А., Сидорова И.С., Габибов А.Г., Бардачова А.В. Роль антител к нейроспецифическим белкам в оценке степени тяжести гестоза // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006. – Москва, 2006. - С. 229.
6. Сидорова И.С., Макаров И.О., Чехонин В.П., Габибов А.Г., Гурина О.И., Галинова И.Л., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Роль нейроспецифических белков мозга плода в развитии гестоза // Материалы I Международного Конгресса по репродуктивной медицине, 8-12 июня, 2006. – с. 225-226.
7. Сидорова И.С., Бардачова А.В., Солоницын А.Н., Никитина Н.А. Роль нейроспецифической енолазы в повреждении клеток эндотелия сосудов плаценты при гестозе // Материалы I Международного Конгресса по репродуктивной медицине, 8-12 июня, 2006. – С. 223.
8. Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Добряков А.В., Макаров И.О., Никитина Н.А. Можно ли предотвратить материнскую смертность от гестоза? // Материалы VIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г. – Москва, 2006. – С. 242-243.
9. Никитина Н.А., Сидорова И.С., Габибов А.Г., Дурова О.М., Бардачова А.В. Роль антител к нейроспецифическим белкам в повреждении эндотелия при гестозе // Материалы VIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г. – Москва, 2006. – С. 172-173.
10. Сидорова И.С., Габибов А.Г., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести // Акушерство и гинекология. – 2006. - № 6. – С. 10-14.
11. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Оценка степени тяжести гестоза (клинико-лабораторные данные) // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2006. – Т. 5. - № 5. – С. 11-16.
12. Сидорова И.С., Бардачова А.В., Никитина Н.А. Роль снижения кровотока в бассейне маточных артерий в развитии гестоза // Пренатальная диагностика. – 2006. – Т. 5. - № 3. – С. 194-197.
13. Сидорова И.С., Габибов А.Г., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Роль антител к нейроспецифическим белкам в генезе и оценке степени тяжести гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. - Т. 6. - № 1. – С. 41-46.
14. Сидорова И.С., Габибов А.Г., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Антитела к нейроспецифическим белкам в оценке степени тяжести гестоза // Врач (принята в печать).
15. Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Никитина Н.А. Гестоз и материнская смертность (клинический разбор) // Акушерство и гинекология (принята в печать).
