Фармакологическая коррекция нарушений мочеиспускания при феномене рейно
На правах рукописи
Данилов Валерий Вадимович
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ
НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ
ПРИ ФЕНОМЕНЕ РЕЙНО
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Владивосток – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор, Елисеева Екатерина Валерьевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, Кириллов Олег Иванович, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологии при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского» Дальневосточного отделения Российской академии наук
доктор медицинских наук, профессор, Дьяченко Сергей Владимирович, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится «__»___________2012 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Автореферат разослан «___»___________2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Просекова Е.В.
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Нарушение вегетативной регуляции сосудистого тонуса в большинстве случаев является первопричиной формирования условий для проявлений заболеваний различных органов и тканей. При длительном существовании ангиоспастическая ишемия не только приводит к трофическим поражениям конечностей, но также способствует поддержанию хронических воспалительных процессов вследствие нарушения периферического кровообращения (Конычев А.В., и др. 1998, Bowling J.C., et al. 2003, Boin F., Wigley F.M. 2005). Одним из проявлений таких периферических ангиотрофоневрозов может быть дисфункция тазовых органов (Вишневский Е.Л., и др., 2003; Кульчавения Е.В., и др., 2003; Гомберг В.Г., и др., 2005). Наиболее ярким представителем вегетативных дисфункций, проявляющихся ангиотрофоневрозом, является феномен Рейно.
С появлением альфа1-адреноблокаторов и М-холинолитиков появились новые перспективы в коррекции вегетативных дисфункций организма, в основном формирующих клиническую симптоматику при целом ряде заболеваний. Вместе с этим, использование фармакологических средств этих групп потребовало переосмысления роли консервативной терапии и переоценке получаемых результатов (Freedman R.T., et al., 1995, Belch J.J., et al., 1996).
В последние полтора десятилетия именно широкое использование селективных альфа1-адреноблокаторов коренным образом изменило представления о патогенезе основных так называемых нейро-урологических заболеваний (синдром хронической тазовой боли, расстройства мочеиспускания, императивное и стрессовое недержание мочи и т.д.). Целесообразность и безопасность назначения альфа1-адреноблокаторов у женщин с настоящему времени остается вопросом дискутабельным и нерешенным, имеются противоречивые мнения. Так, (Jensen K.M., et al., 1996) считают, что они оказывают незначительный положительный эффект в отношении гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). Напротив, (Lepor H., et al., 1997, Scott S., et al., 1998) в этой же ситуации относят их к весьма эффективным и перспективным препаратам. Исследования, выполненные в России в последние десять лет, показали, что альфа1-адреноблокаторы практически всегда меняют функциональное состояние мочевого пузыря и клинику расстройств мочеиспускания у женщин (Вишневский Е.Л., и др., 2004).
Вместе с появлением новых фактов происходит развитие гипотез и новых концепций в области фармакологии, а это, в свою очередь приводит к тому, что обзорные и сводные работы очень быстро устаревают (Van Brummen H.J., et al., 2004). Современные работы, указывают на то, что вегетативные дисфункции, такие как феномен Рейно, являются неотъемлемыми спутниками системных заболеваний. В связи с этим практически отсутствуют работы, рассматривающие изолированные формы феномена Рейно или его сочетание с другими дисфункциями. Данный факт полностью исключает попытки диагностического поиска патогенетических основ заболевания и, соответственно, эффективных методов их фармакологической коррекции.
В связи с широким внедрением альфа1-адреноблокаторов, накопились противоречивые данные о механизме действия данной группы лекарственных средств, не укладывающиеся в привычные рамки представлений (Вишневский Е.Л. и др., 2004). Вышеприведенная ситуация потребовала разработки нейрофизиологической модели, которая бы объясняла возникающие клинические эффекты лекарственного воздействия на вегетативные регулирующие структуры человека. Это касается системы кровообращения и циркадианных зависимостей мочеиспускания, которые меняются при длительном назначении вегетотропных средств.
Цель работы – научно обосновать подходы фармакотерапевтической коррекции нарушений мочеиспускания при феномене Рейно.
Задачи исследования:
1. Для уточнения фармакологических эффектов 1-адреноблокаторов разработать методы изучения нарушений периферического кровообращения конечностей и расстройств мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно.
2. Установить взаимозависимость нарушений периферического
кровообращения и расстройств мочеиспускания при феномене Рейно для разработки патогенетически обоснованной фармакотерапии.
3. Создать систему количественной оценки сдвига циркадианного равновесия на фоне фармакологической коррекции нарушений мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно.
4. Оценить эффективность и безопасность фармакологической коррекции
расстройств мочеиспускания у женщин с феноменом Рейно на фоне
применения 1-адреноблокаторов.
Научная новизна. Установлены закономерности общей регуляции функции мочевого пузыря и периферического кровообращения. Показано, что 1-адреноблокаторы меняют периферическое кровообращение при длительном назначении, а также восстанавливают суточные зависимости мочеиспускания и восстанавливают функцию органов малого таза у женщин. Разработаны подходы к оценке периферического кровообращения методом термометрии. Определены суточные изменения функциональных показателей мочевой системы (выпущенных объемов и значений максимальных скоростей потока мочи) на фоне коррекции 1-адреноблокаторами. Впервые представлено обоснование применения 1-адреноблокаторов как препаратов, регулирующих функцию надсегментарных отделов вегетативной нервной системы, а также как лекарственных средств, восстанавливающих циркадианные ритмы мочеиспускания.
Теоретическая значимость. Анализ эффектов 1-адреноблокаторов позволил обосновать нейрофизиологическую модель, отражающую возможные механизмы развития вегетативных отклонений в системе кровоснабжения и органах малого таза. Изучение механизма действия лекарственных средств этой группы показало, что точки приложения препаратов следует искать в центральной нервной системе, а иметь отражение как на мочевом пузыре, так и на других органах малого таза. Это может стать фундаментом для дальнейших клинических исследований лекарственных средств.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют повысить эффективность фармакологической коррекции нарушений периферического и органного микроциркуляторного русла, которые являются фоном, поддерживающим хронические воспалительные заболевания мочевой системы. Проведенное исследование позволило уточнить профиль эффективности и безопасности наиболее часто применяемых 1-адреноблокаторов и обосновать возможность их применения у лиц с феноменом Рейно в сочетании с нарушениями мочеиспускания. Полученные в ходе диссертационного исследования данные используются при проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедре общей и клинической фармакологии Владивостокского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Альфа1-адреноблокаторы, влияя на вегетативную нервную систему,
могут восстанавливать циркадианные ритмы мочевого пузыря, устраняя
нарушения мочеиспускания, протекающие на фоне феномена Рейно.
2. Термометрия является индикатором выраженности периферических
сосудистых нарушений и может использоваться для топической диагностики
феномена Рейно.
3. Фармакотерапия 1-адреноблокаторами восстанавливает терморегуляцию и периферическую гемодинамику у женщин с феноменом Рейно.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), V и VI Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008, 2009), IX и X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Владивосток, 2008, 2009), на Краевом научном обществе урологов Приморского края (Владивосток, 2007, 2008, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», утвержденный ВАК.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 120 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения и выводов. Список литературы содержит 154 источника, в том числе 78 отечественных и 76 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 31 рисунком и 8 таблицами.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением в центре «Патология мочеиспускания» за период с 2007 по 2010 годы находились 122 пациентки, соответствующие критериям включения в исследование: возраст от 18 до 75 лет, наличие феномена Рейно различной степени тяжести, согласно критериям Ellen E. и Brown W., 1932 год, нарушения мочеиспускания (полакиурия, императивные позывы, императивное и стрессовое недержание мочи, ноктурия, обструктивное мочеиспускание).
Критерии исключения из исследования: онкологические заболевания любой локализации и степени, системные заболевания крови и соединительной ткани, инфекционные заболевания, нарушения мочеиспускания, требующие хирургического вмешательства, гормональные и метаболические заболевания, травмы позвоночника, требующие оперативной коррекции.
Все наблюдаемые были разделены на пять групп в зависимости от методов изучения нарушений кровообращения и мочеиспускания (табл. 1).
Результаты термометрического обследования у лиц первой группы были определены как «нормальные».
В основу работы положены результаты обследования пациенток с различной степенью выраженности феномена Рейно и нарушениями мочеиспускания. Термометрия у данной группы проводилась по двум методикам: домашняя и стационарная.
Таблица 1
Группы, включенные в исследование
| Номер группы | Количество наблюдений | Метод исследования | Средний возраст, годы | |
| I (контрольная) | 15 | Термометрия стационарная + флоумониторинг | 36,3±12,4 | |
| II | IIa | 14 | Термометрия домашняя + флоумониторинг | 31,5±13,7 |
| IIb | 17 | Термометрия стационарная + флоумониторинг | 29±14,5 | |
| III | 58 | Инвазивная уродинамика + флоумониторинг | 52±12,1 | |
| IV | 18 | флоумониторинг | 38±11,5 | |
Домашняя термометрия проведена во IIа группе. Всем пациенткам выполнена термометрия с помощью инфракрасного неконтактного термометра DT-634 (производитель A&D, Япония) по разработанной специально для целей исследования оригинальной методике. Оригинальность методики заключалась в многократном измерении показателей температуры дистальных и центральных участков тела с последующим усреднением показателей и расчетом градиентов. Стационарная термометрия проведена во IIб группе.
Для построения нейрофизиологической модели вегетативной регуляции органов малого таза у III группы проведены инвазивные уродинамические исследования (цистометрия).
Для вычисления циркадианных зависимостей суточных отклонений в работе мочевой системы на фоне коррекции 1-адреноблокаторами проведен анализ результатов обследования IV группы.
Дополнительно проанализирована база данных Центра «Патология мочеиспускания», из которой были выбраны 385 больных, получавших 1-адреноблокаторы, для выявления системных реакций, возникающих в период назначения.
Методы обследования включали: неинвазивный урофлоуметрический мониторинг с подключением дополнительных методов математического анализа и статистики для выявления циркадианных зависимостей и их динамики на фоне проводимой коррекции вегетотропными препаратами. Также применялась термометрия стационарная и домашняя, инвазивная уродинамика (цистометрия).
Уродинамические методы исследования. Урофлоуметрия проводилась всем включенным в исследование. Основными показателями, использованными в исследовании были: значения минимальных, средних, максимальных объемов, показатели КХ. Так же рассчитывались скоростной и объемный профили. Результаты домашнего урофлоумониторинга, полученные после обследования четвертой группы, были подвергнуты обработке при помощи специальной программы, которая автоматически разделяла все показатели на три временных интервала для оценки их колебаний в течение суток. Разбивка суток на 3 равных по длительности интервала позволила зафиксировать динамику микционного цикла, следующим образом: мочеиспускания в период с 23 до 7 часов утра составили первый интервал, с 7 до 15 часов - второй, с 15 до 23 часов - третий. 1-адреноблоактор принимался испытуемыми в течение 3-х месяцев, использовался доксазозин пролонгированного действия в дозировке 4 мг однократно на ночь. Специально подобранный препарат позволял исключить появление пиковых концентраций действующего вещества в крови в течение суток, что исключало его влияние на циркадианную систему в определенные часы. Уродинамические исследования проводились до начала приема препарата и после его отмены.
Использован вариант цистометрии с заполнением через трансуретральный одноходовый катетер мочевого пузыря раствором фурациллина в разведении 1:5000 (Методические рекомендации МЗ РФ, 1995). В работе использована методика домашней урофлоуметрии (урофлоуметрический мониторинг), которая выполнялась на отечественном амбулаторном приборе СУРД-02 «УроВест». Для обработки использовались показатели, рекомендованные Международным комитетом по уродинамике.
Методика проведения домашней термометрии. Исследование проводилось при помощи специальных инфракрасных термометров DT-634 компании A&D с датчиками, регистрирующими тепловое излучение за 1 секунду с точностью 0,1 градус по Цельсию, и дальнейшим занесением полученных результатов в термометрическую карту. Термометрия проводилась в домашних условиях при нормированной температуре. Стационарная методика, на которой нами были продолжены исследования, отличалась от первой тем, что все измерения выполнялись при одной температуре окружающей среды, равной 22 + 2 градуса. Этот диапазон был безопасен для испытуемых, и соответствовал так называемой «температуре комфорта» для здоровых людей. Вместе с этим такие условия вызывали напряжение механизма терморегуляции, что позволяло фиксировать выраженность и динамичность температурных показателей при дальнейшей коррекции.
Подготовка и статистическая обработка всех полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы «УроВест», входящей в комплект стандартного программного обеспечения уродинамической системы. Оценка динамики температур проводилась при помощи программы Microsoft Excel 2003. Использованы вариационный, дисперсионный, коррелятивный методы. Для каждой группы вычисляли средние величины признаков, ошибки средних величин, достоверность с учетом 95% доверительного интервала.
Дизайн исследования одобрен на заседании независимого междисциплинарного этического комитета при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» (протокол №5, дело № 23 от 21.01.2008г.).
Результаты исследования и их обсуждение
В основу исследования легла гипотеза об общности этиологии таких состояний, как феномен Рейно, проявляющегося повышением тонуса периферических сосудов, и ГАМП. Основные причины развития феномена Рейно описаны в 1965 году нейрофизиологом Н.П. Бехтеревой, которая доказала, что причины формирования данного состояния располагаются в различных отделах ЦНС. На сегодняшний день остаются неизвестными механизмы формирования ГАМП, но факт устранения ГАМП на фоне приема 1-адреноблокаторов свидетельствует о необходимости поиска новых возможных точек приложения данных лекарственных средств. Известно также, что препараты группы -блокаторов активно использовались для коррекции проявлений феномена Рейно. Поэтому нами была предпринята попытка анализа данных уродинамического обследования параллельно с данными неврологического статуса для создания нейрофизиологической модели ГАМП, которая может объяснить существующие проявления императивного мочеиспускания на фоне феномена Рейно (рис. 1).
Рисунок 1. Нейрофизиологическая регуляторная модель.
Примечание: ГМ - головной мозг, СМ - спинной мозг, ОГ - органный ганглий, МГ - гладкомышечное волокно, МП - поперечнополосатая мышца, Д-I - клетки Догеля I типа (моторные), Д-II - клетки Догеля II типа (сенсорные), ВЯ - вегетативные ядра, СЯ - соматические ядра. 1 - Надсегментарные структуры, 2 - Сегментарные структуры, 3 - Интрамуральная рефлекторная дуга.
Вся группа испытуемых, прошедших инвазивное уродинамическое обследование, была разделена на три подгруппы по возрастному критерию: от 18 до 30, от 31 до 50 и старше 51 года (табл. 2 и 3). Оценка результатов уродинамического обследования проводилась относительно нормальных возрастных значений структуры мочеиспускания для женщин (Данилов В.В., Лоран О.Б., 2007).
Таблица 2
Результаты обработки данных у лиц без детрузорной активности
| Возраст и количество обследованных | Максимальное внутрипузырное давление, мм Н2О | Максимальный объем, мл | Тонус детрузора, мм Н2О/мл |
| 18-30 лет n=3 | 98,3 ± 33,5 | 263 ± 63 | 0,11 ± 0,06 |
| 31-50 лет n=12 | 105,8 ± 33,3 | 276 ± 25,7 | 0,1 ± 0,02 |
| >50 лет n=19 | 88,5 ± 20,6 | 297 ± 12,7 | 0,08 ± 0,02 |
Таблица 3
Результаты обработки данных у лиц с детрузорной активностью
| Возраст и количество обследованных | Максимальное внутрипузырное давление, мм Н2О | Максимальный объем, мл | Тонус детрузора, мм Н2О/мл |
| 18-30 лет n=2 | 91,5 ± 12,5 | 181 ± 11 | 0,05 ± 0,03 |
| 31-50 лет n=5 | 111,3 ± 22,9 | 189,3 ± 38,9 | 0,47 ± 0,25 |
| >50 лет n=17 | 213,3 ± 41,5 | 172,1 ± 30,1 | 21,2 ± 19,9 |
Результаты обработки данных ретроградной цистометрии показывают, что наличие неадаптированных сокращений во всей группе наблюдения, не учитывая возраста, встречается в 28 % случаев. Вероятность проявления и уровень внутрипузырной гипертензии существенно отличался в различных возрастных подгруппах: в старших возрастных группах чаще встречалось уменьшение функциональной емкости мочевого пузыря и относительное увеличение тонометрического индекса как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Так же менялся и сам характер детрузорной активности. Но даже в группе старше 50 лет гиперактивный детрузор встречался менее чем в половине случаев. Цистометрические показатели у женщин без детрузорной активности оказались достоверно неотличимы во всех возрастных подгруппах, вне зависимости от величины среднеэффективной емкости, полученной в результате домашней урофлоуметрии (р < 0,2). Есть основание полагать, что связи между симптомами императивного мочеиспускания и детрузорной активностью нет, поскольку критерий 2 равен 0,61 (p < 0,05). 2 (критическое) равно 3,841 при =0,05 и числе степеней свободы 1. С другой стороны, нами четко выявлена связь между детрузорной активностью и неврологическими нарушениями, которые затрагивают такие структуры, как головной мозг, ствол, или непосредственно приводят к нарушению их кровоснабжения. Критерий независимости 2 в этом случае равен 15,55 (p < 0,001).
Гиперактивность мочевого пузыря может быть сенсорной (без гиперактивности детрузора, при поражении сегментарного аппарата), моторной (при вовлечении головного мозга и, как следствие, детрузорной активности) и смешанной, когда соотношение компонентов может варьировать и меняться со временем.
Отсюда следует, что блокада 1-адренорецепторов обоснована с позиции нейрофизиологической модели, как механизм коррекции, воздействующий сразу на несколько звеньев. Результаты наблюдения через 1-3 года после проведенной терапии показали, что она оказывается эффективной не только в плане устранения проявлений заболевания, но и также в длительности ремиссии.
Предположение, что 1-адреноблокаторы могут оказывать воздействие на вегетативные структуры головного и спинного мозга, требует серьезного доказательства. Для этого специально был разработан метод исследования, позволяющий оценить периферическое кровообращение на конечностях и отследить его динамику на фоне коррекции 1-адреноблокторов.
В контрольной группе при проведении термометрии были получены следующие результаты: температура рук 32,98 ± 0,37 и 32,28 ± 0,4 в градусах по Цельсию правой и левой стороны соответственно, а на ногах – 28,79 ± 0,4 и 28,58 ± 0,38. Поскольку данная группа не имела нарушений мочеиспускания и проявлений феномена Рейно, то полученные результаты термометрии были приняты как «нормальные».
Во IIа группе наблюдения при проведении домашней термометрии, нами получены данные, говорящие о том, что на фоне приема 1-адреноблокатора всегда меняется градиент температур между центральными и дистальными частями тела. Прирост градиентов составил: правое запястье -0,417, правая кисть -1,055, пальцы правой руки -1,869, правая голень -1,614, правая стопа -2,515, пальцы правой стопы -3,234, левое запястье -0,802, левая кисть -1,346, пальцы левой кисти -1,639, левая голень -1,488, левая стопа -2,232, пальцы левой стопы -3,092. Наиболее важно то, что достоверные по уровню р < 0,05 изменения градиентов температур отмечены практически везде, за исключением участка правого запястья (р<0,1). Наименее выражены эти изменения оказались в проксимальных областях, тогда как на дистальных участках верхних и нижних конечностей различия уменьшились наиболее заметно. Следовательно, 1-адреноблокаторы обладают достаточно выраженным сосудистым эффектом, необходимым для коррекции ангиотрофных отклонений. Вместе с увеличением температуры дистальных отделов нами зафиксировано снижение температуры в центральных частях тела. Происходит своеобразное «перераспределение» температур, что может косвенно говорить об умеренном гипотермическом механизме действия 1-адреноблокаторов.
Проанализировав данные стационарной термометрии в IIб группе, мы получили два различных варианта динамики температур в ходе коррекции, что позволило нам разделить всех испытуемых на две подгруппы. В первой подгруппе произошла выраженная периферическая дилатация сосудов, проявившаяся в выраженном положительном сдвиге температур на руках и на ногах. Данный факт еще раз подтверждает сосудистый эффект препаратов группы 1-адреноблокаторов (рис. 2). При проведении стационарной термометрии удалось выявить гипотермический эффект 1-адреноблокаторов с высокой степенью достоверности, который составил 0,12 градусов по Цельсию (p < 0,001).
Рисунок 2. Динамика температурных показателей в первой подгруппе IIб. Примечание: * – p<0,001.
Во второй подгруппе динамика дистальной температуры была разнонаправленной в разных конечностях и не столь выраженной, как в первой подгруппе. Наблюдалось слабое снижение температуры на руках, а на ногах - незначительный прирост (рис. 3). Подобное разнонаправленное изменение дистальных температур может быть следствием регуляторных эффектов, которые ранее не были замечены. Этот факт указывает на более сложный механизм работы данных лекарственных средств. Тот факт, что стойкий сосудистый эффект проявляется не сразу, а через 5-8 недель, говорит в пользу непрямого воздействия на рецепторный аппарат сосудов, и более вероятное на регуляторные центры спинного и головного мозга.
Рисунок 3. Динамика температурных показателей во второй подгруппе IIб. Примечание: * – p<0,001.
Все пациентки, включенные в исследование, отмечали наличие в анамнезе нескольких эпизодов циститов, сочетающиеся с гиперактивностью мочевого пузыря. При этом течение хронического цистита во всех случаях следует считать непрерывно-рецидивирующим, поскольку в течение года таких обострений отмечалось не менее 4-х, а в каждом втором случае они наблюдались ежемесячно. Данный факт интересен с точки зрения причин хронического цистита следующим: нарушение кровообращения мочевого пузыря существует длительно и при неблагоприятных условиях закономерно приводит к активации инфекционной флоры. После проведенной коррекции наступала стойкая ремиссия воспалительных заболеваний на длительный период от 1 до 3 лет. Тот факт, что нами не проводилась антибактериальная терапия, подтверждает концепцию о связи нарушений кровообращения тазовых органов и формировании хронических воспалительных заболеваний.
Полученные результаты позволяют предположить иной механизм действия 1-адреноблокирующих препаратов. Поскольку рост температурных показателей был отмечен нами не во всех случаях, мы не можем говорить о влиянии только на периферическое кровообращение. К тому же наличие центральных гипотермических реакций и выравнивание температур на левой и правой половине тела позволяют говорить о наличии центрального механизма действия на сегментарные и надсегментарные вегетативные центры. Поэтому можно рассматривать 1-адреноблокаторы как средства, улучшающие кровообращение спинного и головного мозга и параллельно периферическое кровообращение конечностей и мочевого пузыря. Действуя через сосудистый компонент, 1-адреноблокаторы устраняют хроническую недостаточность кровообращения сегментов спинного мозга, а те, в свою очередь, восстанавливают вегетативный контроль в зоне своей ответственности. Этим можно объяснить остающийся эффект после отмены препаратов, что наглядно демонстрируется самими испытуемыми в последующем. Параллельно с восстановлением температурных показателей на дистальных участках тела происходит нормализация работы мочевой системы и уменьшение проявлений гиперактивного мочевого пузыря.
1-адреноблокаторы могут проникать через гематоэнцефалический барьер, что не исключает их воздействие на рецепторный аппарат целого ряда структур головного мозга (Белоусов, 2000; Чазов, Беленков, 2005).
Одна из функций базальных ганглиев головного мозга заключается в регуляции различных циклических процессов, в том числе в работе внутренних органов. Поэтому мы предприняли попытку оценить циркадианные изменения, происходящие на фоне приема 1-адреноблокаторов. Для этой цели был использован метод домашней урофлоуметрии, как один из самых достоверных неинвазивных методов оценки состояния мочевой системы, которая подвержена периодическому влиянию симпатической и парасимпатической нервной системы.
Прием доксазозина привел к увеличению СЭО на 75 мл, что составило 54 % от исходной емкости (р < 0,001). В подгруппах минимальных и максимальных объемов динамика составила 23 мл и 72 мл соответственно (р < 0,01). Объемный профиль претерпел динамику в плане уменьшения встречаемости выпущенных объемов в диапазоне до 100 мл и увеличения встречаемости объемов более 200 мл, а в интервале от 100 до 200 мл изменения были недостоверными (рис. 4).
Рисунок 4. Динамика распределения объемов на фоне применения 1-адреноблокаторов.
При этом рост объемов был неравномерен в различные часы суток (рис.5).
Рисунок 5. Суточная динамика СЭО до и после коррекции 1-адреноблокаторами.
* – р<0,001.
Если до коррекции в вечернее время нами регистрировались величины меньшие, чем в утренние, то после коррекции значения СЭО днем и вечером стали статистически неотличимы (р < 0,5). Увеличение СЭО ночью нашло свое отражение в том, что стала уходить ночная поллакиурия, число мочеиспусканий стало меньшим, объем каждого из них вырос. На фоне лечения налицо восстановление контроля над мочеиспусканием. Циркадианная волна более отчетливо стала проявляться на примере показателя скорости. Если оценивать вероятность встречаемости значений максимального потока мочи, то видно, что скорость, как и объем, стали более широко вариабельными. В целом скорость потока мочи стала больше, что вполне закономерно, так как вырос объем. Нами отмечено непропорциональное увеличение скорости, когда при таком же объеме, как и до коррекции, значения потока мочи стали достоверно больше. Показатель Кх, как функция величины скорости от объема, стала достоверно (р < 0,05) выше на всем поле Ливерпульской номограммы в диапазоне от 50 до 600 мл (рис. 6).
Восстановление циркадианного контроля над органами малого таза на фоне приема 1-адреноблокаторов позволяют утверждать, что область действия данных лекарственных средств не ограничивается периферическим сосудистым руслом.
Исходя из выше представленной гипотезы о влиянии 1-адреноблокаторов на центральную нервную систему, проведен анализ системных эффектов трех основных подгрупп, относящихся к уроселективным: доксазозина, теразозина и альфузозина у женщин, находившихся под длительным наблюдением в связи с имеющимися у них урологическими заболеваниями.
Рисунок 6. Циркадианные колебания показателя Кх до и после коррекции (р<0,05).
Частота побочных эффектов в разных группах была следующей: доксазозин – 42 %, теразозин – 58 %, альфузозин – 29 %.
Все системные эффекты при приеме альфа1-адреноблокаторов условно были разделены на 4 подгруппы: урологические, кардиологические, неврологические и другие побочные эффекты, например со стороны желудочно-кишечного тракта, ЛОР-органов и т.д., проявляющиеся сравнительно редко.
В группе альфузозина преобладали «неврологические» эффекты. Доксазозин и теразозин оказались более «уроселективными» и чаще вызывали «урологические» отклонения (табл. 4).
Таблица 4
Частота проявления системных эффектов в различных группах 1-адреноблокаторов
| Урологические | Кардиологические | Неврологические | Другие | |
| Альфузозин | 22,2% | 25% | 36,1% | 16,7% |
| Доксазозин | 49,7% | 17,4% | 23,6% | 9,3% |
| Теразозин | 63,4% | 20% | 8,3% | 8,3% |
Таким образом, анализ системных эффектов подтверждает, что препараты группы 1-адреноблокаторов обладают более широким спектром действия и оказывают влияние на регуляторные структуры головного мозга. Уроселективные 1-адреноблокаторы, помимо локального эффекта на органы мочевой системы, всегда оказывают системное действие, которое зависит от дозировки и длительности применения. Применение 1-адреноблокаторов приводит к восстановлению периферического кровообращения и, как следствие, прекращению рецидивирования хронических циститов, ассоциированных с гиперактивным мочевым пузырем, что является необходимым условием эффективной коррекции.
Выводы
1. Фармакодинамические эффекты 1-адреноблокаторов свидетельствуют о взаимосвязи регуляторных механизмов дистального ангиоспазма при феномене Рейно и нарушениями уродинамики нижних мочевых путей по типу гиперактивного мочевого пузыря.
2. Применение 1-адреноблокаторов позволяет нормализовать гемодинамические нарушения и скорректировать дисфункции нижних мочевых путей, что свидетельствует о возможности влияния на общие регуляторные звенья в сегментарных и надсегментарных структурах вегетативной нервной системы.
3. Наименьшие побочные эффекты из группы селективных 1-
адреноблокаторов отмечаются у пролонгированной формы альфузазина,
наибольшие - у теразозина. Промежуточное положение в структуре побочных эффектов занимает доксазозин.
4. После отмены фармакологических средств из группы уроселективных
1-адреноблокаторов положительный эффект регистрируется в
катамнезе до трех лет, что свидетельствует о системном воздействии
данных препаратов на регуляторные структуры вегетативной нервной
системы.
5. Предложенная модификация метода термометрии является
высокоэффективным способом неинвазивной оценки выраженности
гемодинамических нарушений и эффективности фармакотерапии при феномене Рейно.
Практические рекомендации
1. Патогенетическая фармакотерапия феномена Рейно и других схожих хронических вегетативных дисфункций должна назначаться, основываясь не только на клинических проявлениях, но и более глубоком диагностическом поиске включающем в себя скрининговые методы (инфракрасная термометрия) и аппаратный мониторинг (домашняя урофлоуметрия).
2. Лечение пациенток, имеющих ГАМП и ФР, наряду с традиционными
методами, должно включать в себя средства вегетотропной терапии (1-
адреноблокаторы), что значительно повышает клиническую эффективность.
3. Контроль проводимой терапии у больных с вегетативными
дисфункциями необходимо выполнять с применением метода неинвазивного
аппаратного мониторинга (домашний урофлоуметр). Как показатель,
характеризующий результаты мониторинга, следует применять
циркадианную зависимость Кх.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Данилов В.В. Данилов В.В., Данилова Т.И., Водопьянова О.А., Васильченко А.В. Особенности суточной динамики мочеиспускания у больных с ГАМП // Урология. 2007. № 4. С. 45-49.
2. Данилов В.В., Данилова Т.И., Данилов В.В. Клинико-уродинамическое подтверждение нейрофизиологической модели гиперактивного мочевого пузыря // Урология. 2010. № 4. С. 15-20.
3. Данилов В.В. Данилова Т.И., Данилов В.В., Лучинский С.А. Сексуальные дисфункции у женщин с гиперактивным мочевым пузырем и их коррекия М-холинолитиком троспия хлоридом // Урология. 2010. № 6. С. 30-34.
4. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В. К вопросу механизма действия 1-адреноблокаторов // Русский медицинский журнал. 2009. № 2. С. 109-114.
5. Данилов В.В., Данилова Т.И., Петров С.Б., Данилов В.В. Недержание мочи при напряжении и альфа1-адреноблокаторы: теоретическое обоснование концепции консервативной терапии // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2010. № 4. С. 18-23.
6. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В. Влияние альфа1-адреноблокатора доксазозина ХL на циркадианные ритмы мочеиспускания у больных с ГАМП // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2009. №2. С. 14-16.
7. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В., Васильченко А.В. Анализ побочных эффектов уроселективных альфа1-адреноблокаторов, возникающих при лечении расстройств мочеиспускания у женщин // Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2010. №1. С. 13-18.
8. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В. Некоторые вопросы безопасности современных альфа1-адреноблокаторов // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009. Т 2. № 6. С. 45.
9. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В. Термометрия как метод оценки сосудистого эффекта альфа1-адреноблокаторов // XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М. 2009. С. 81-82.
10. Данилов В.В., Елисеева Е.В., Данилов В.В., Васильченко А.В. Особенности суточной динамики мочеиспускания у больных с гиперактивным мочевым пузырем // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2009. С. 82.
11. Данилов В.В., Данилов В.В., Васильченко А.В., Елисеева Е.В. Уродинамический контроль эффективности комбинированной терапии // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2010. С. 90.
Список сокращений
ГАМП – гиперактивный мочевой пузырь
ФР – феномен Рейно
СЭО – средний эффективный объем
Кх – функция величины скорости от объема
ДАНИЛОВ Валерий Вадимович
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ
НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ
ПРИ ФЕНОМЕНЕ РЕЙНО
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
