Клинико-морфологическая характеристика серозного рака яичников у женщин (на примере кировской области)
На правах рукописи
Мильчаков
Дмитрий Евгеньевич
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
СЕРОЗНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН
(НА ПРИМЕРЕ КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)
14.00.15 – патологическая анатомия
14.00.14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2007
Работа выполнена в ГОУ ВПО “ Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию “
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор
Колосов Александр Евдокимович
Официальные оппоненты:
член-корр. РАМН доктор медицинских наук профессор Аничков Николай Мильевич
доктор медицинских наук профессор Урманчеева Адилия Феттеховна
Ведущее учреждение:
Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН
Защита состоится “______” 2007 г. в _______ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО “Санкт-Петербургская
медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава”.
(191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО ”Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”. (195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан “_____” ______________2007 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
старший научный сотрудник Соболев. А.В.
Актуальность проблемы. Вторая половина ХХ века отличается активным ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями населения большинства территорий земного шара. Этот факт связывается с качественным изменением состояния внешней среды. Согласно общепринятой в настоящее время концепции, впервые сформулированной R. Higginson и R. Мuir в 1953 году, не менее 90% случаев злокачественных неоплазм являются следствием воздействия внешних факторов (токсикантов, радиохимических и канцерогенных веществ).
Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женского населения в России имеют злокачественные новообразования репродуктивной системы (более 35,9%), при этом частота опухолей половых органов (тело матки – 66%, шейки матки – 5,3%, яичников – 5,1%) составляют 17% всех злокачественных новообразований у женщин. На 100.000 женского населения страны приходится 47,8 случая злокачественных опухолей половых органов (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002; Харитонова Т.В., 2002; Panichenko I.V. et al., 2002).
Овариальные карциномы признаны одной из самых фатальных локализаций гинекологического рака (Винокуров В.Л., 2004; Zhang R., 2003). Наиболее высокая частота заболеваемости подобными карциномами в странах Скандинавии – 2%, промежуточное место занимает США и самый низкий уровень заболеваемости в Японии (Нечаева И.Д., 1987; Жордания К.И., 2000; Berek J.S., 1999; Liu S.et al., 2003). В России занимает седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье – среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки (Верморкен Я., 1999). За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5% (Урманчеева А.Ф., 2001). Ежегодно в Приволжском Федеральном округе (ПФО) появляется около 100 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. В среднем, за одни сутки, в округе регистрируются 256 впервые выявленных злокачественных опухолей. Ежедневно злокачественные новообразования становятся причиной смерти 166 человек. В один год более 60 тыс. жителей округа умирают от злокачественных неоплазм, что сопоставимо с населением большого города. Такие потери населения, вызываемые смертностью от злокачественных новообразований населения округа, составляют более 1 миллиона человеко-лет жизни, что соответствует условно недопроизведенному доходу на сумму 15 млрд. 690 млн. рублей. Это соответствует годовым бюджетам здравоохранения примерно 3 субъектов округа. Следовательно, сегодня предметом организации онкологической помощи населению должны стать раннее выявление и адекватное лечение с учетом индивидуальной морфологической характеристики серозной карциномы яичников.
Изложенные сведения весьма убедительно демонстрируют не только актуальность, но и своевременность изучения карцином яичников у женщин Кировской области.
Цель исследования. Сопоставить эпидемиологические особенности и клинико-морфологическую характеристику серозных карцином яичников в зависимости от экологии Кировской области для осуществления ранней диагностики этой патологии и адекватного ее лечения.
Задачи исследования. 1. Изучить частоту серозных карцином яичников, обусловленную местом проживания больных в Кировской области.
2. Установить выживаемость больных серозным раком яичников с ранними и запущенными клиническими стадиями заболевания в районах Кировской области.
3. Выявить морфометрические и иммуногистохимические особенности серозного рака яичников в районах Кировской области.
4. Провести сравнительный клинико-морфологический анализ серозных карцином яичников в экологически и эпидемиологически благоприятных и плохих районах Кировской области.
5. Представить практические рекомендации о совершенствовании ранней диагностики и своевременном лечении женщин со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников в районах Кировской области.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Анализ распространенности злокачественных серозных опухолей яичников среди женщин Кировской области дает возможность констатировать, что преобладают запущенные низкодифференцированные формы неоплазм, частота их у сельского населения выше, чем у жителей городов области.
2. Не обнаружено зависимости частоты запущенных серозных карцином женских гонад от экологического состояния районов области. Ранние стадии овариальных карцином регистрируются исключительно на экологически и эпидемиологически благоприятных территориях Кировской области.
3. Установлена зависимость морфометрических и иммуногистохимических параметров, а также митотической активности запущенных и ранних серозных карцином яичников в прогностическом аспекте у больных разных районов области.
Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ частоты и продолжительности жизни больных овариальными карциномами в районах Кировской области. Выявлена тенденция роста запущенных форм серозных карцином у женщин области, особенно у сельского населения. Впервые установлено отсутствие зависимости частоты запущенных карцином женских гонад от экологического состояния районов области. Ранние карциномы яичников со слабыми морфологическими проявлениями опухолевой прогрессии регистрируются исключительно на территории экологически и эпидемиологически благоприятных районов. Впервые представлена комплексная морфометрическая, иммуногистохимическая и митотическая характеристика овариальных карцином и аргументирована её связь с прогнозом пролеченных больных различных районов Кировской области. Разработаны аргументированные рекомендации по улучшению оказания помощи онкологическим больным и создания специальной программы на региональном уровне типа ”ОНКОЭКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА”.
Практическая значимость. Результаты работы о запущенных низкодифференцированных серозных карциномах яичников в Кировской области ценны для онкологической службы и диктуют необходимость активизировать профилактику в эпидемиологически неблагоприятных территориях с целью повышения выявляемости ранних форм овариальных карцином, что, несомненно, улучшит выживаемость пролеченных женщин. Данные, полученные в ходе исследования, позволят избежать субъективизма при диагностике степени злокачественности таких неоплазм планировании лечения и определения прогноза для больных. Сведения о клинико-морфологической характеристике серозных карцином яичников могут быть использованы организаторами здравоохранения, онкологами, гинекологами и патологоанатомами.
Внедрение результатов исследования. Комплексная морфометрическая, фотометрическая и иммуногистохимическая оценка карцином женских гонад внедрена в работу ГУЗ “РПАБ” (республиканского патологоанатомического бюро) Минсоцразвития Чувашской республики г. Чебоксары. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий по общей и частной патологической анатомии и в биопсийно – секционном курсе на кафедрах патологической анатомии ГОУ ВПО “Кировская ГМА Росздрава”.
Личный вклад автора в полученные результаты. Личное участие автора осуществлялась на всех этапах работы, включая сбор базы данных, обработку материалов, микрофотометрию, спектрофотометрию. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием Пакетов прикладных программ Excel 2000, Statistica v.6.
Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на: 3-й научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1994); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2000); Международном научном семинаре «Биотехнология, экология, медицина» (Москва, 2003); научной конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2005); заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2006); заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (2006).
Публикации. Опубликовано 9 печатных работ, из них 1 – в рецензируемом ВАКом журнале.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами, 29 рисунками и фотографиями микропрепаратов. Список литературы содержит 248 работ, из них 146 работ зарубежных авторов.
Содержание работы
Материалы и методы исследования. Объектом исследования явились биопсийный и операционный материал 549 больных серозным раком яичников в возрасте от 14 до 83 лет, лечившихся в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере (КОКОД) в период с 1995 по 1999 годы (главный врач – заслуженный врач РФ, канд. мед. наук Репин В.Л.). При диагностике первичных серозных карцином женских гонад использовались данные анамнеза, гинекологического осмотра, дополнительных специальных методов обследования. Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными методами обследования больных проведено определение концентрации в крови стандартного онкологического маркера СА-125 у 350 пациенток. Причем показатели этого маркера оценивались в динамике. Из обследованных 549 пациентов 219 женщин получили комбинированное лечение. Эндоскопический метод исследования (лапароскопия) производился с помощью комплекса японской аппаратуры и инструментов фирмы «Olympus». С патологических очагов производили биопсию или делали мазок, а при наличии выпота брали его для цитологического исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с целью дифференциальной диагностики первичного и метастатического рака яичников у 549 заболевших выполнялось с использованием аппарата сложного сканирования «Алока 1700», работающего по принципу «серой шкалы» в реальном масштабе времени с частотой датчиков 3,5 МГц и МГц. При УЗИ определяли анатомию матки, яичников и маточных труб, одновременно искали патологические композиции и свободную жидкость в полости малого таза. Для уточнения стадии опухолевого процесса у 142 женщин назначали компьютерную томографию. С учетом полученных сведений устанавливалась клиническая стадия болезни по Международным классификациям TNM и FIGO (Колосов А.Е., Кощуг С.Д., Мельников Р.А., 1990).
Обследование всех 549 пациенток было идентичным. Больным с первичными серозными карциномами женских гонад назначался весь комплекс комбинированного лечения, который включал в себя: до- и послеоперационную полихимиотерапию (ПХТ), операцию в виде надвлагалищной ампутации матки с придатками и резекцией большого сальника на уровне поперечной ободочной кишки, а также удаление доступных метастатических узлов. Радикальным хирургическим вмешательством признавалось выполнение описанной операции при условии отсутствия депозитов в брюшной полости и тазу. Полихимиотерапия осуществлялась с применением препаратов платины. Послеоперационное ведение осуществлялось по установленным и принятым нормам (Методические рекомендации Минздрава РФ, 1999). Морфологическое обследование опухолей яичников проводилось согласно методическим рекомендациям, разработанным в НИИ онкологии имени проф. Н.Н.Петрова (Колосов А.Е., Костина Л.И., Серов С.Ф., 1979). Степень гистологической дифференцировки опухоли устанавливалась по критериям A. Broders (1926).
В 126 наблюдениях предпринято морфометрическое исследование операционного и биопсийного материала на базе ЦПАО АНО МСЧ Администрации г. Магнитогорска и ОАО «ММК» (главный врач – доктор мед. наук Шеметова М.В.). Цифровое изображение для анализа получали с микроскопа Leica REICHERT POLIVAR 2 с план-объективом F1 APO 40х/0,30, совмещенного с цифровой видеокамерой JVC разрешением 800 х 600 pixel. При этом в микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, обследовалось по 100 клеток в 5 произвольных полях зрения и получены объективные сведения о площади, периметре и форме карциноматозных элементов и их ядер, а также ядерно-клеточное соотношение. Фотометрия нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) выполнялась на микропрепаратах, одновременно окрашенных метиловым зеленым пиронином G по Браше при стандартной толщине срезов, предметных и покровных стекол в 1000 опухолевых клетках при увеличении гистологического препарата в 900 раз. Содержание нуклеиновых кислот обозначалось в условных единицах плоидности (у.е.) и соответствовало коэффициенту поглощения длины волны 500 нм для РНК и 650 нм для ДНК. Митотическую активность раковых клеток анализировали в 126 наблюдениях на микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином и по методу Фельгена. Общее количество митозов и количество патологических митозов считали в 1000 клетках при увеличении их в 900 раз (Алов А.И., 1975).
Во всех наблюдениях исследовалась в автоматическом режиме с помощью телевизионного видеотерминала «ТВТ» объемная плотность стромы, паренхимы и некроза в 10 полях зрения при увеличении в 200 раз после окраски микропрепаратов гематоксилином и эозином и пикрофуксином по ван Гизон.
Иммуноморфологическое исследование операционного материала 20 больных выполнялось в иммуногистохимической лаборатории Клинического онкологического центра МЗ ТР (профессор С.В.Петров), где ставились реакции с моноклональными антителами для фенотипирования серозной овариальной карциномы, оценки пролиферативной активности, апоптоза и рецепторов неоплазмы (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004).
Статистическую обработку полученных в ходе работы цифровых показателей осуществляли на компьютере IBM PC с процессором Intel Celeron 1700 Mhz. Резко отклоняющиеся варианты отбрасывали с использованием критерия Шовене (Лакин Г.Ф., 1980). С помощью компьютерной программы Microsoft Office Excel 2003 уточняли значения средних арифметических (М), среднеквадратических отклонений () и средних ошибок (m). Статистическая значимость результатов была определена при р < 0,05.
Результаты исследования. Рак яичников продолжает оставаться ведущей причиной смерти среди онкогинекологических больных (Колосов А.Е., 1996; Харитонова Т.В., 2002; Berek J.S., 1999), и на сегодня операция удаления матки с придатками и резекцией большого сальника в сочетании с химиотерапией служат методом лечения, дающим обоснованную надежду на продление жизни и излечение пациенток, страдающих карциномой яичников. В связи с этим актуальны патоморфологичекие исследования, касающиеся биологического поведения овариальной бластомы и её способности к рецидивированию и метастазированию в различных регионах страны. Статистические разработки убеждают в разной активности распространения рака яичников, как в России, так и в отдельно взятых субъектах РФ (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002). Причём на территориях областей аргументированно показано, что эпидемиологическая обстановка в них не всегда соответствует экологической ситуации (Ашихмина Т.Я. и соавт., 1997; Циркин В.И. и соавт., 2000). Ранние формы рака регистрируются в любых районах области или республики, но с неодинаковой частотой (Хасанов Р.Ш., 2003).
При оценке агрессивности рака многими исследователями отмечается высокая прогностическая значимость такого морфологического критерия, как степень гистологической дифференцировки опухоли (Винокуров В.Л., 2004; Brinkhuis M. et al., 1996; Ayhan A. et al., 2003). По результатам нашего исследования менее половины первичных опухолей (42,8%) у респондентов в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области обладают высокой степенью гистологической злокачественности, одновременно с этим высокая степень гистологической дифференцировки карцином визуализировалась лишь у 24,5%. Отличная картина представлялась в экологически неблагоприятных районах, у них низкодифференцированные опухоли доминировали в 2,5 раза над высоко - и умереннодифференцированими новообразованиями. Как утверждают в своих работах А.Г. Стрельников, В.М. Сюткин, А.Ф. Труфанов (2002) экологическое неблагополучие создалось от того, что на территории Кировской области имеется 40 мест захоронений токсикантов, в том числе отравляющих веществ, отходов радиохимических производств предприятий военно-промышленного комплекса и Министерства обороны.
В городе Кирово-Чепецке действует крупный химический комбинат. В атмосферу здесь поступает в год в среднем 870,9 кг вредных продуктов (в расчёте на 1 человека), что в 5 раз выше иных промышленных центров нашей области, а в воздухе обнаруживается 116 химических соединений, среди которых мутагенные и канцерогенные элементы (Френкель М.О., 2005). В итоге у нас в области 23 экологически неблагоприятных района и 15 – экологически благоприятных. При изучении заболеваемости раком яичников женщин Кировской области эпидемиологически благополучные районы (14) и эпидемиологически неблагоприятные районы (25) с экологической градацией чаще не совпадали.
А.Ф. Урманчеева (2000) указывает на преобладание при развитии рецидива низкой степени гистологической зрелости неоплазмы, что, несомненно, указывает и на плохой прогноз выборки с преобладанием случаев с высокой степенью катаплазии карцином. Так, N.F. Hacker и соавт. (2004) и T.J. Herzog (2004) объясняют этот факт повышенной резистентностью неоплазмы к химиотерапии из-за отсутствия клеточных рецепторов, через которые осуществляется взаимодействие лекарственного препарата с клеткой-мишенью. Поэтому нелишне еще раз подчеркнуть, что обязательно необходимо учитывать гистологическое строение карциномы при выборе оптимальной тактики лечения больных раком яичников в районах Кировской области. Отсюда вытекает актуальность сравнительного клинико-морфологического анализа овариальных карцином в экологически и эпидемиологически благоприятных и плохих районах Кировской области с целью усиления внимания врачей к ликвидации неблагополучных территорий по онкологической заболеваемости и прогнозу.
Предприняв цитоморфометрический анализ 126 собственных наблюдений серозной карциномы яичников больных разных районов Кировской области с помощью автоматического анализатора цифрового изображения, мы выяснили, что площадь клеточного ядра первичных опухолей у больных раком яичников в сравниваемых группах достоверно не различаются (30,8±8,92 мкм2 и 33,5±9,65 мкм2, p>0,05). В то же время выявлены достоверные отличия площади клетки (р=0,044). Так, серозные злокачественные новообразования у женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области характеризовались малым размером опухолевой клетки 58,4±6,49 мкм2, а средняя площадь эпителиальной клетки в опухолях пациенток из эпидемиологически неблагоприятных районов Кировской области составила 67,0±7,27 мкм2. Напротив, ядерно-клеточное отношение имело тенденцию к повышению у обследуемой из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области, но не значимое (р=0,313). Таким образом, несмотря на относительную однородность цито-кариометрических показателей опухоли сравниваемых категорий больных, ядерно-клеточное отношение (ЯКО) наглядно демонстрирует более выраженный уровень неоплазии у пациенток из эпидемиологически неблагоприятных районов Кировской области.
О злокачественном течении новообразования при больших размерах ядер указывается в работах J.P. Baak и соавт. (1988) и O. Mogensen и соавт. (1992). При увеличении площади ядра, значительно снижается продолжительность жизни больных, а также с возрастанием площади ядра повышается и злокачественность рака яичников. В дальнейшем, детализируя собственные квантиметрические параметры, мы констатировали вышеописанные закономерности в овариальных карциномах любой степени гистологической дифференцировки.
На основании этого можно утверждать, что цито-кариометрические параметры опухоли у женщин, болеющих серозным раком яичников, являются крайне ценными и должны учитываться при определении индивидуального прогноза. Это положение подтверждается и тем, что продолжительность жизни находятся в обратной умеренной зависимости от площади неопластической клетки и площади ее ядра (коэффициент корреляции равен r=-0,604, p =0,003 и r=-0,520, р=0,05 соответственно).
Y. Nagato и соавт. (1991) ввели понятие „плотность ядра” и утверждают, что это удобный полуколичественный индикатор, определяемый путем фотометрирования для дифференциальной диагностики нормальной ткани органа, доброкачественного и злокачественного неопластических процессов.
Изучив собственный материал больных разных районов Кировской области (126 наблюдений первичной серозной карциномы женских гонад), мы определили, что плотность ядер раковых клеток выше в первичных опухолях женщин из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области, чем в эпидемиологически неблагоприятных районах (0,17±0,012 у.е. и 0,14±0,029, p=0,045), что может свидетельствовать о более значительном уровне катаплазии у первых.
Сопоставив показатели индекса РНК опухолевых клеток, мы пришли к выводу о том, что накопление РНК в раковой клетке более характерно для женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области и снижает продолжительность их жизни. В клетках рака таких респондентов этот показатель составил 0,14±0,012 у.е., в то время как в опухолях женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области индекс РНК равнялся 0,12±0,033. Этот факт может объясняться более высоким уровнем синтетических процессов в клетках неоплазм и укорочением времени между двумя делениями, что, несомненно, проявится в увеличении пролиферативной активности новообразования и повышенным риском возобновления ракового роста – плохой прогноз. К такому же выводу пришли в своих работах T. Zhang и соавт. (2005), указывая на высокий уровень РНК в клетках карцином яичников, устойчивых к химиотерапии.
Увеличение количества нуклеиновых кислот в туморозных клетках, по нашим данным, также сопряжено со снижением степени гистологической дифференцировки опухоли и риском рецидивирования, у исследуемых в обеих группах. Поэтому индексы ДНК и РНК в клетках серозной карциномы яичников можно рассматривать как ценный критерий прогноза у онкогинекологических больных вне зависимости от уровня злокачественности овариального рака.
Возрастающие требования к точности диагностики распространённости бластоматозного процесса в различных органах связаны с новыми возможностями лечения онкологических заболеваний. Однако вопросы унификации и повышения точности морфологической дифференциальной диагностики стадий канцерогенеза в женской гонаде остаются весьма актуальными до сих пор. Рассчитанная нами митотическая активность клеток первичных овариальных карцином колебалась от 1,1‰ до 20‰, что, в общем, соответствует данным литературы – 7‰ у S. Yamanaka и соавт. (1993).
Опухоли с митотической активностью клеток свыше 5‰ были более распространены среди неоплазм придатков матки у женщин в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области, изучаемый признак достоверно отличался (p=0,043) и составил для карцином пациенток 1 группы и 2 группы 5,40‰ и 4,29‰ соответственно.
Анализируя особенности митотической активности клеток первичных неоплазм яичника, нами получен ряд сведений: во-первых, количество патологических фигур деления в клетках опухолей исследуемых групп различалось, и было выше среди новообразований пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области в сравнении с группой женщин, проживающих в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области (44,6% и 37,0% соответственно, р=0,119); во-вторых спектр митозов в клетках первичного овариального рака значительно отличался по отдельным формам аномального деления клетки: в карциномах придатков матки женщин первой группы отставание хромосом в мета-, ана- и телофазе встречается чаще, чем в неоплазмах второй (46,8% и 22,8% соответственно, p=0,03), а мосты, многополюсный и полая метафаза, напротив, наблюдается значимо реже (р=0,051; 0,041 и 0,05 соответственно); количество жизнеспособных митозов, формирующих анеуплоидные клетки больше в неоплазмах больных из эпидемиологически благоприятных районов Кировской области (62,5% аномальных фигур митозов), чем в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области (55,8% от количества патологических митозов); установлена обратная сильная зависимость между продолжительностью жизни, страдающей овариальной карциномой и удельной долей анеуплоидных митозов (r=-0,894, p=0,01).
Вышеизложенные особенности митотического режима позволяют прийти к заключению, что опухоли у женщин в разных по эпидемиологической обстановке районах Кировской области неоднородны по этим показателям. Неоплазмы у респондентов в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области характеризуются невысоким митотическим индексом со значительной долей патологических фигур деления, среди которых преобладают жизнеспособные митозы, формирующие анеуплоидные клетки. Высокий уровень анеуплоидии обусловливает низкую чувствительность (рефрактерность) новообразования к химиотерапии.
Известные факторы прогноза злокачественного процесса яичников в основном учитывают комплекс клинических данных и морфологические изменения лишь паренхиматозных структур, но изолированная оценка их не всегда позволяет дать полноценную характеристику опухоли. Исследователи достаточно редко обращают внимание на такие качественные и количественные характеристики, как состояние опухолевых узлов первичного рака яичников, характер и объемную долю стромы, паренхимы, объем клеток, состояние некроза.
Проведя морфометрический анализ стромально-паренхиматозных взаимоотношений в опухолевом узле при серозной карциноме яичников и сопоставив полученные результаты, мы выявили следующие закономерности: объемная доля стромы в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичника у женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области достоверно меньше, чем в опухолях пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области (19,6±8,26% и 29,1±6,88% соответственно, p=0,001); объем паренхиматозного компонента значимо выше в группе карцином женских гонад 1 группы (74,1±9,93% против 64,9±7,73% соответственно, p=0,05); отрицательная умеренная корреляция продолжительности жизни людей, страдающих серозной овариальной карциномой у женщин с объёмом паренхиматозного компонента (r=-0,486; p=0,03); динамика продолжительности жизни у пострадавших была отрицательной в зависимости от доли спонтанных некрозов (r=-0,571, p=0,043).
Результаты проведённого исследования свидетельствуют о том, что выраженность стромального и паренхиматозного компонентов первичной овариальной неоплазмы имеет важное прогностическое значение – увеличение объёмной доли паренхимы в туморозном узле женщин сопряжено с уменьшением продолжительности жизни респондентов. Наши результаты не противоречат утверждениям C.G. Milross и соавт. (1997) о том, что имеется обратная взаимосвязь между процентной долей эпителиального компонента в раковом узле и продолжительностью жизни больных.
На основании проведенной работы мы убедились в том, что появление участков некроза в раковом узле является критерием плохого прогноза, и увеличение объема некротизированных тканей резко сокращает срок жизни больных раком женских гонад Кировской области. Такого же мнения придерживаются и отечественные ученые, в частности, Е.Н. Фёдорова (2003).
Все больше внимание отечественных и зарубежных ученых привлекает использование иммуногистохимии для изучения биологического поведения опухоли и определения ответа неоплазмы на тот или иной вид лечения, а соответственно и предсказания прогноза заболевания (Пожарисский К.М. и соавт., 2000). В нашей области рак яичников в таком аспекте никогда не исследовался.
Проанализировав различия, взаимосвязь между продолжительностью жизни и уровнем экспрессии гена-супрессора р53 в клетках злокачественной неоплазмы яичника, мы установили, что у больных в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области в первичной опухоли интенсивность реакции на р53 была выраженная в 27,3% случаев, а у пациенток в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области экспрессия р53 отсутствовала или слабая в подавляющем большинстве случаев (77,8%). Следовательно, выраженная экспрессия р53 служит параметром, характеризующим неблагоприятное течение серозного рака яичников и особенно у женщин в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области. N. Pellegata и соавт. (1996), C.G. Ferreira и соавт. (1999) получили сведения, подтверждающие наше заключение о том, что статус р53 может быть решающим фактором, определяющим чувствительность опухоли к лечению и прогноз заболевания.
В проведенном исследовании иммуногистохимическая реакция на bcl-2 отмечалась только в группе пациенток в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области, при этом суперэкспрессия этого протеина наблюдалась в 9,1% случаев, а в 81,8% этот антиген не диагностировался. Мы обнаружили, что для серозных карцином яичников, экспрессирующих bcl-2, характерна длительная продолжительность жизни. В доступной нам литературе не удалось найти сведений о прогностическом значении при определении экспрессии онкогена bcl-2 в клетках серозного овариального рака. Вместе с тем Е.В. Степанова и соавт. (2002) отмечают, что высокая экспрессия bcl-2 является благоприятным прогностическим признаком по сравнению с отсутствием экспрессии.
В результате анализа серозных злокачественных неоплазм женских гонад выявлено, что реакция на PCNA обнаруживается в виде диффузной и/или зернистой окраски ядер раковых клеток (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004). Использование количественной оценки реакции на PCNA в качестве прогностического критерия показано на первичном раке печени (Колосов А.Е. Журавлёв В.А., 2002). При этом увеличение числа раковых клеток, экспрессирующих PCNA, манифестирует о повышении биологической активности опухоли и ухудшении прогноза заболевания.
В нашей работе позитивное окрашивание антителами РС-10 к PCNA было констатировано во всех изученных опухолях. При исследовании прогностического значения PCNA было выяснено: у больных в эпидемиологически неблагоприятных районах Кировской области, страдающих серозным овариальным раком, индекс пролиферации был значимо выше и составил 60,7±8,17%, в то время как в карциномах женщин, проживающих в эпидемиологически благоприятных районах Кировской области равнялся 47,2±7,63% (p<0,01); корреляционная связь между уровнем экспрессии PCNA и продолжительностью жизни пациенток оказалась сильной и имела отрицательный знак (коэффициент корреляции равен -0,884, p<0,001), у молодых пациенток подобной тенденции выявить не удалось.
Таким образом, в качестве критерия индивидуального прогноза можно использовать количественную оценку реакции на PCNA, а увеличение числа раковых клеток, экспрессирующих PCNA, указывает на повышение биологической активности опухоли и ухудшение прогноза заболевания. Полученные нами сведения подтверждаются работами F. Tarauchi и соавт. (1996), где подчёркивается значение определения интенсивности мечения PCNA при установлении степени злокачественности рака яичников, а также возможности появления рецидивов и метастазов.
Представленные нами результаты исследования о клинико-морфологической характеристике серозного рака яичников у женщин Кировской области будут способствовать совершенствованию ранней диагностики и своевременному лечению женщин со злокачественными эпителиальными опухолями яичников в районах Кировской области с высокой заболеваемостью и запущенностью овариальных карцином.
Выводы
- За последние годы в Кировской области отмечается прогрессивный рост заболеваемости раком яичников. Частота овариальной карциномы у сельского населения выше, чем у жителей городов области. Одновременно происходит “омоложение” рака яичников в городе Кирове на 10 лет, а в сельской местности на 20 лет.
- Среди гистологических типов преобладают (2/3 наблюдений) серозные карциномы высокой степени злокачественности и далеко зашедших стадий болезни. Ранние карциномы яичников (I-IIстадий) диагностируются намного реже (в 1/3случаев). Продолжительность жизни у пациенток, пролеченных комбинированным методом с указанными категориями новообразований, зримо отличается: при запущенных карциномах 5 лет живут ~ 3% пострадавших, в то время как при I стадии опухолевого процесса и высокодифференцированных злокачественных неоплазмах ~ 90%.
- Патогномоничной чертой при дифференциальной диагностике раннего рака яичников является менее выраженные проявления опухолевой прогрессии в виде пролиферативной и митотической активности клеточных элементов (индекс пролиферации 52,4%, митотическая активность 4,7%, доля патологических митозов менее 38,4%).
- При запущенных овариальных карциномах выявлена выраженная катаплазия с дедифференцировкой опухолевых элементов (индекс пролиферации 61%, митотическая активность 6,83%, доля патологических митозов 46,8%).
- Констатируется отсутствие зависимости частоты распространения карцином яичников от экологического состояния районов Кировской области; вместе с тем ранние формы овариального рака регистрируются исключительно на экологически благоприятных территориях Кировской области.
- В клинической практике гинекологов должна учитываться как высокая частота развития злокачественных опухолей яичников, так и значительное увеличение числа запущенных карцином женской гонады среди неблагоприятных районов области.
Практические рекомендации
1. В ранней диагностике и в оценке критериев прогноза для больных раком яичников гинекологам целесообразно использовать опухолевые маркёры (СА-125), а патологоанатомам - морфометрические и иммуногистохимические параметры исследования новообразований с использованием автоматизированных цифровых компьютерных систем анализа.
2. С целью повышения выявляемости ранних форм овариальных раков активизировать профилактику на эпидемиологически неблагоприятных территориях.
3. В практике клинических патологов и гинекологов рекомендуется применять диагностические алгоритмы, позволяющие определять продолжительность жизни у больных первичной серозной карциномой яичников с использованием цифровой квантиметрии, компьютерной цитофотометрии, плоидометрии, иммуногистохимического метода. Интерпретация полученных показателей обеспечивает эффективную диагностику и позволяет производить адекватное лечение, улучшая прогноз заболевания.
4. Организаторам здравоохранения рекомендовать, для более эффективной работы в этом направлении, разработать и внедрить программу ОНКОЭКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА в Кировской области.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Мильчаков Д.Е. Диагностическая значимость определения онкомаркёра СА – 125 в онкогинекологии. /Д.Е. Мильчаков // Сборник материалов 3-й научной конференции “Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии”.– Киров, 1994.– С. 442.
- Мильчаков Д.Е Диагностическая значимость онкомаркёра СА – 125. /Д.Е. Мильчаков // Сборник трудов “Актуальные вопросы клинической патоморфологии”. – СПб, 2000. – С. 158.
- Мильчаков Д.Е. Поиск путей улучшения оказания онкологической помощи населению. / Д.Е.Мильчаков // Материалы V и VI Международных научных семинаров “Биотехнология, экология, медицина”. – Москва-Киров: Экспресс, – 2003. – С 96.
- Колосов А.Е. Ранние формы рака яичников в Кировской области /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков // Материалы научной конференции “Современные проблемы клинической патоморфологии”. – СПб, 2005. – С. 116-117.
- Колосов А.Е. Распространённость рака яичников и экология Кировской области. /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков // Вятский медицинский вестник. –Киров, 2005. – № 2. – С. 53-57.
- Мильчаков Д.Е. Рак яичников в экологически благоприятных и неблагоприятных районах Кировской области /Д.Е. Мильчаков //Сборник научных трудов. – Белгород, 2006. – С. 133.
- Мильчаков Д.Е. Клинико-морфологические особенности серозного рака яичников в районах Кировской области. /Д.Е. Мильчаков, Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев. // Вестник Чувашского университета. – 2006. – №2. – С. 129-136.
- Ефремов О.Т. Рак яичников у женщин до 30 лет в Кировской области. /О.Т.Ефремов, А.Е.Колосов, Д.Е. Мильчаков, Е.Н.Фёдорова. //Сборник научных работ сотрудников АНО “МСЧ АГ и ОАО “ММК”. – Магнитогорск: ООО “Мини Тип”, 2006. – С. 104-107.
- Колосов А.Е. Экологическое состояние и рак яичников в районах Кировской области /А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков, Е.В. Новичков //Сборник научных работ сотрудников АНО “МСЧ АГ и ОАО “ММК”. – Магнитогорск: ООО “Мини Тип”, 2006. – С. 147-150.
