Местное лечение препаратом эрисод длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв
На правах рукописи
ШАНИХИНА
Виктория Евгеньевна
МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОМ «ЭРИСОД»
ДЛИТЕЛЬНОРУБЦУЮЩИХСЯ И ОСТРЫХ
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ
14.00.27 – хирургия
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2006
Работа выполнена на кафедре эндоскопии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель
доктор медицинских наук профессор Михаил Игоревич Кузьмин-Крутецкий
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук профессор Анатолий Иванович Шугаев
доктор медицинских наук профессор Георгий Иванович Синенченко
Ведущая организация
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «____»___________2006 г. в______часов
на заседании диссертационного совета Д 208.089.02 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии
по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82.
Автореферат разослан «____»__________2006 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук доцент Г.Н.Горбунов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Язвенная болезнь относится к числу наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. По данным статистики 2 – 10 % взрослого населения страдают язвенной болезнью. Более того, имеется отчетливая тенденция к росту заболеваемости, особенно в крупных промышленных городах [Аруин Л.И. и др., 1998; Ткаченко Е.И., 1999; Майстренко Н.А., Мовчан К. Н., 2000; Parsonnet J., 1995; Pounder R.E., 1995].
Приблизительно у 25 % больных язвенная болезнь приобретает с момента своего развития или спустя определенное время так называемое неблагоприятное течение. При этом у данной категории больных могут развиваться различные осложнения заболевания, заживление язвенного дефекта в ряде случаев растягивается на продолжительное время; несмотря на адекватно проводимое лечение, процесс приобретает часто или непрерывно рецидивирующий характер, наблюдаются неблагоприятные исходы болезни [Барановский А.Ю., Назаренко Л.И., 2004].
В последние годы увеличилось количество больных с острыми изъязвлениями желудка и двенадцатиперстной кишки, увеличилась и частота опасных для жизни осложнений острых язв [Скрябин О.Н., 1994; Курыгин А.А., Скрябин О.Н., 1996; Сухомлин А.К., 1998].
Длительная, более чем столетняя история изучения патогенеза гастродуоденальных изъязвлений не привела специалистов, занимающихся этой проблемой, к единому мнению. В современной литературе высказываются различные, зачастую прямо противоположные представления о патогенетических механизмах возникновения гастродуоденальных язв. Следствием этого является отсутствие единых принципов консервативной терапии, хотя, по данным литературы, основным методом лечения больных как с острыми, так и с хроническими гастродуоденальными язвами, остается снижение кислотности в просвете желудка.
Установлено, что одним из важных патологических механизмов в нарушении гомеостаза при гастродуоденальных язвах является активация перекисного окисления липидов и разбалансированность антиоксидантной системы [Пасечников В.Д., 1991; Подопригорова В.Г., 2004; Takeuchi K. et al., 1991].
Проводимая традиционная терапия длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв не учитывает динамики образования продуктов перекисного окисления липидов, восстановление ресурсов антиоксидантной системы.
Представляется целесообразным при лечении хронических длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв местное использование препаратов с антиоксидантной направленностью, предотвращающих образование активных форм кислорода на начальном этапе патологических реакций свободнорадикальной природы.
Цель работы: улучшение результатов лечения больных с длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами путем усиления базисной противоязвенной терапии местным периульцерозным введением препарата эритроцитарной супероксиддисмутазы «Эрисод».
Задачи исследования
1. Изучить интенсивность перекисного окисления липидов и функциональное состояние антиокидантной системы в биоптатах язвенных дефектов у пациентов с длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами.
2. Оценить клинический эффект противоязвенной терапии (ускорение заживления язвенных дефектов, снижение частоты рецидивов язвенной болезни), усиленной местным периульцерозным введением эрисода у данных категорий больных.
3. Оценить влияние местного введения эрисода на динамику показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в биоптатах из краев язвенных дефектов и из зоны постязвенных рубцов в комплексном лечении данных категорий больных.
4. Обосновать целесообразность лечебного применения эрисода у пациентов с длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами, а также разработать рациональную методику его применения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами имеется выраженная активация процессов свободнорадикального окисления на фоне значительного снижения активности ферментативного звена антиоксидантной системы в биоптатах язвенных дефектов.
2. На фоне местного применения эрисода у пациентов с длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами имеет место значительное снижение активности конечного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида, а также выявлено достоверное повышение уровня ферментативного звена антиоксидантной системы в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны за счет увеличения активности супероксиддисмутазы в тканях.
3. Местное применение эрисода в комплексном лечении длительнорубцующихся и острых неосложненных гастродуоденальных язв позволяет ускорить заживление язвенных дефектов, сократить частоту рецидивов и удлинить период ремиссии язвенной болезни.
Научная новизна
У пациентов с хроническими длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами впервые местно использован препарат «Эрисод» как естественный ферментный антиоксидант, предотвращающий образование активных форм кислорода на начальном этапе патологических реакций свободнорадикальной природы.
Изучено прижизненное динамическое влияние местного введения эрисода на активность процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантную систему в биоптатах из краев язвенных дефектов и зоны постязвенных рубцов.
Установлено, что местное применение эрисода в комплексном лечении хронических длительнорубцующихся и острых неосложненных гастродуоденальных язв ускоряет заживление язвенных дефектов, сокращает частоту рецидивов, удлиняет период ремиссии язвенной болезни, уменьшает длительность пребывания больных в стационаре.
Практическая ценность работы
Разработана рациональная методика местного применения эрисода в комплексном лечении хронических длительнорубцующихся и острых неосложненных гастродуоденальных язв.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором непосредственно отбирались больные, планируемые к включению в исследование, проводились фиброэзофагогастродуоденоскопии с прицельной биопсией краев язвенных дефектов и зоны постязвенных рубцов. Автором осуществлялись трансэндоскопические обкалывания язвенных дефектов раствором «Эрисод», изучались непосредственные и отдаленные результаты лечения; проводилась статистическая обработка полученных данных в обследованных группах.
Апробация и внедрение результатов исследования
Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической ежегодной конференции Ассоциации хирургов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2001), представлены на научно-практической конференции молодых ученых МАПО (Санкт-Петербург, 2001), на научно-практической ежегодной конференции Ассоциации хирургов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2002), на Международной научно-практической конференции «Биологически активные добавки к пище и функциональные продукты питания» (Алматы, 2005), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения заболеваний органов брюшной полости», посвященной 80-летию со дня рождения профессора А.Г.Земляного (Санкт-Петербург, 2005), опубликованы в журнале «Вестник хирургии» № 2, 2006 г. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтических и хирургических отделений клиник основной базы ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава, используются в учебном процессе кафедры эндоскопии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава.
Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 141 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики обследованных больных и методов исследования, собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 181 отечественных и 72 иностранных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 23 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных больных и методов исследования. Работа носит клинический характер и основана на анализе результатов лечения 140 больных с длительнорубцующимися и острыми гастродуоденальными язвами, находившихся на лечении в клиниках основной базы ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» с 1999 по 2005 год.
Распределение 140 пациентов с длительнорубцующимися и острыми гастродуоденальными язвами по группам представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение пациентов по клиническим группам
| Категории пациентов | Группы, число больных | |
| Основная (с эрисодом) | Контрольная (без эрисода) | |
| А. Пациенты с острыми гастродуоденальными язвами | 30 | 30 |
| Б. Пациенты с хроническими длительнорубцующимися язвами желудка | 15 | 15 |
| В. Пациенты с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки | 25 | 25 |
| Всего | 70 | 70 |
Всем пациентам проводилась фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) по общепринятой методике с использованием панэндоскопа «Olympus GIF XQ40»(Япония). Состояние слизистой оболочки оценивалось как в зоне язвы, так и в интактных отделах. Характеристика язвы включала в себя определение локализации язвы, ее площади и глубины, состояния краев и дна дефекта слизистой оболочки, степени выраженности периульцерозных воспалительных явлений и атрофических процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, окружающей язвенный дефект. Определяли состояние складок слизистой оболочки, симметричность их конвергенции. Во всех случаях ФЭГДС производили прицельную биопсию слизистой оболочки края язвы. Одномоментно осуществляли забор в среднем до 4-5 биоптатов для проведения гистоморфологических и биохимических исследований. Способы подготовки, окраски и оценки препаратов обычные и соответствуют инструкциям Министерства здравоохранения [Некачалов В.В., 1997]. Наличие Helicobacter pylori (HP) устанавливали, используя Helpil-тест по уреазной активности HP в биоптатах [Корниенко Е.А. и др., 1998] и цитологический метод окраски мазков-отпечатков по Романовскому-Гимзе. Селективность и чувствительность Helpil-теста – 95-97%. Для определения базальной секреции соляной кислоты использовали метод хромогастроскопии с 0,3% раствором Конго-красного.
В нашей работе термином «язва» обозначался визуализируемый при эндоскопическом исследовании дефект слизистой оболочки площадью более 0,09 см2 и глубиной более 0,2 см. Размер и глубину язвы устанавливали используя биопсийные щипцы с размахом бранш в 5 миллиметров.
Заключение об остром или хроническом характере язвы выносилось на основании макроскопической характеристики язвы, состояния периульцерозной зоны, наличии рубцовых изменений в области язвы, динамического наблюдения за процессом заживления язвенного дефекта, изучения гистологических препаратов из края язвы, анамнеза заболевания.
Гистоморфологические исследования биоптатов проводили в патологоанатомическом отделении основной базы ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава.
Исследования функционального состояния ферментативного звена антиоксидантной системы (АОС) и интенсивности свободнорадикального окисления (СРО) липидов в биоптатах гастродуоденальной слизистой оболочки пациентов проводили в ФГУП Гос. НИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) перед обкалыванием краев язвенных дефектов раствором эрисода, по достижении рубцевания, при проведении контрольных ФЭГДС. Биоптаты для исследования забирались из краев язвенных дефектов и из зоны постязвенных рубцов. В биоптатах определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) и уровень малонового диальдегида (МДА). Для определения активности СОД использовали тест-систему (ТУ РБ 100117887.023-2004), основанную на спектрофотометрическом методе торможения реакции окисления кверцетина В.А.Костюка с соавт. [1990]. Определение МДА в гомогенатах тканей производили по методу Uchiyama M., Michare M. [1978].
Всем пациентам с острыми и длительнорубцующимися гастродуоденальными язвами проводилось консервативное противоязвенное лечение в стационарных условиях. Была назначена диета № 1 по Певзнеру. Тактика медикаментозной терапии определялась наличием инфицированности слизистой оболочки желудка HP. Противоязвенная терапия включала в себя блокатор протонной помпы, цитопротектор и антибактериальные препараты. Для максимальной стандартизации консервативной терапии мы использовали:
– омепразол («KRKA», Словения) по 20 мг 2 раза в день до полной клинико-эндоскопической ремиссии;
– амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней;
– кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней;
– де-нол 120 мг по 2 таблетки 2 раза в день до полной клинико-эндоскопической ремиссии.
У всех пациентов основных групп с длительнорубцующимися и острыми гастродуоденальными язвами выше описанная консервативная терапия была усилена сеансами местного введения эрисода.
Препарат «Эрисод, лиофилизированный порошок для инъекции по 4 мг (1600000 ЕД) в ампулах» «ex tempore» растворяли в 4,0 мл физиологического раствора. С помощью эндоскопического многоразового инъектора с убирающейся иглой NM-9L-1 фирмы «Olympus» (Япония) производили обкалывание язвенного дефекта из 3-4 точек. Количество обкалываний варьировали от 2 до 9 и проводили через день.
Статистическая обработка выполнена в оболочке программных средств Excel 5.0 и Statistics for Windows IBM-совместимого компьютера. Сравнение совокупностей проводили на уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследований оценивались на основании клинических критериев выздоровления пациентов, динамики эндоскопических показателей, сроков заживления язвенных дефектов, частоты рецидивов и длительности ремиссии заболевания. Для более объективной оценки результатов были выполнены гистоморфологические исследования краев язвенных дефектов и зоны постязвенных рубцов до и после обкалывания эрисодом. Также было изучено функциональное состояние ферментативного звена АОС, уровень СРО в основных и контрольных группах перед обкалыванием краев язвенных дефектов эрисодом, при их эпителизации или рубцевании, а также при проведении контрольных ФЭГДС (при длительнорубцующихся гастродуоденальных язвах). В биоптатах из краев язвенных дефектов и из зоны постязвенных рубцов определяли активность СОД и уровень МДА.
Большинство острых неосложненных гастродуоденальных язв в обеих клинических группах возникли у мужчин пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (60%). В обеих клинических группах язвен-ный дефект был одиночным и в большинстве наблюдений (66,7%) располагался в антральном отделе желудка. Площадь острых гастродуоденальных язв составляла от 0,16 до 8,0 см2 (в основной группе) и от 0,64 до 6,0 см2 (в контрольной группе). По площади язвенного дефекта достоверных различий между основной и контрольной группами не было (р>0,05), и она составляла в среднем 2,4±2,2 см2 и 2,3±1,9 см2 соответственно. По глубине острых гастро-дуоденальных язв в обеих группах также достоверных различий не выявлено (p> 0,05), и она составляла в среднем 0,43±0,07 см и 0,41±0,07 см соот-ветственно. У пациентов обеих групп в 100% случаев был обнаружен гелико-бактериоз.
Известно, что острые неосложненные гастродуоденальные язвы имеют свои особенности: большие размеры, отсутствие множественных изъязвлений, образование язвы на фоне ишемии слизистой оболочки, зависимость от сердечно-сосудистой недостаточности. Это можно объяснить сосудистыми расстройствами, которые играют здесь главную роль. Их основным проявлением является ишемия ткани, которая приводит к угнетению факторов защиты и образованию крупных язвенных дефектов.
Локализация язвенных дефектов преимущественно в антральном отделе подтверждает эти предположения, так как этот отдел наиболее чувствителен к ишемии: происходит нарушение муцинообразования, защитный слизистый покров исчезает, и эпителий выходного отдела желудка становится беззащитным перед нормальным или даже сниженным уровнем кислотно-пептической агрессии [Скрябин О.Н., Асанов О.Н., 1990].
Гистологическое исследование биоптатов позволило установить, что в целом в основе острого ульцерогенеза лежит некротический деструктивный процесс с воспалительной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией на фоне нарушений микроциркуляции.
Внутриклеточные процессы при остром изъязвлении слизистой оболочки сопряжены следующим образом: гипоксия или тканевое воспаление активируют процессы перекисного окисления липидов; избыточное накопление его продуктов ведет к развитию синдрома липидной пероксидации, который включает в себя патогенетически взаимосвязанные компоненты, такие как повреждение мембранных липидов и белков, набухание и разрушение митохондрий, ионный дисбаланс клетки, деструкцию лизосомальных мембран, активацию внутриклеточных катепсинов и, как следствие, – гибель клетки. У пожилых пациентов процессы пероксидации при прочих равных условиях вызывают поражения слизистой оболочки желудка большей тяжести [Курыгин А.А., Скрябин О.Н., 1996; Kaufmann G.L., 1984].
В таблице 2 представлена динамика показателей функционального сос-тояния ферментативного звена АОС и интенсивности СРО биоптатов гастродуоденальной слизистой оболочки в клинических группах до начала лечения и при эпителизации острых язв.
До начала лечения в биоптатах язвенных дефектов у всех пациентов обнаружена выраженная активация процессов СРО (за счет увеличения уровня МДА в 4 раза) на фоне значительного снижения активности ферментативного звена АОС (за счет снижения активности СОД в 2,5 раза). Эти факторы позволяют говорить о снижении буферной емкости АОС и, как следствие, снижение адаптивных возможностей организма пациентов с острыми неосложненными гастродуоденальными язвами, что играет существенную роль в генезе данной патологии.
На фоне комплексной терапии (с применением эрисода) в основной группе больных при эпителизациия острых язв активность СОД была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы, и приближалась к аналогичному показателю группы условной нормы. По сравнению с контрольной группой, уровень МДА был в 2 раза ниже в основной группе и почти равнялся аналогичному показателю группы условной нормы. На фоне традиционной терапии в контрольной группе при эпителизации язв отмечалась небольшая тенденция к нормализации показателей АОС и СРО в тканях.
Динамика показателей функционального состояния АОС и СРО корре-лировала с клиническим эффектом от проводимой терапии.
Таблица 2
Динамика активности супероксиддисмутазы и уровня малонового диальдегида в гастродуоденальной слизистой оболочке у обследованных пациентов
| Показатель | Группа | До начала лечения | При эпителизации острых язв |
| СОД уЕД/мг ткани желудка | Условная норма Основная Контрольная | 500,0 ± 5,0 200,0 ± 5,5 * 210,0 ± 5,6 * | --- 450,0 ± 4,6 ** 300,0 ± 5,5 ** |
| МДА Нмоль/мг ткани желудка | Условная норма Основная Контрольная | 0,07 ± 0,004 0,28 ± 0,014 * 0,29 ± 0,015 * | --- 0,09 ± 0,005 ** 0,18 ± 0,009 ** |
| СОД уЕД/мг ткани луковицы ДПК | Условная норма Основная Контрольная | 800,0 ± 5,0 320,0 ± 4,6 * 315,0 ± 4,5 * | --- 750,0 ± 6,0 ** 500,0 ± 5,0 ** |
| МДА Нмоль/мг ткани луковицы ДПК | Условная норма Основная Контрольная | 0,08 ± 0,004 0,32 ± 0,016 * 0,30 ± 0,015 * | --- 0,10 ± 0,005 ** 0,20 ± 0,010 ** |
* – отличие от показателя в группе условной нормы носит достоверный характер (p<0,001)
** – достоверность различия между основной и контрольной группами p<0,001
Сроки эпителизации всех острых язв у пациентов основной группы составили 3-9 суток (в среднем 6,0±3,3 суток). В контрольной группе сроки эпителизации всех острых язв были от 7 до 13 суток (в среднем 11,3±4,1 суток), (p<0,05). Местное применение эрисода позволило ускорить эпителизацию язвенных дефектов в среднем на 5 суток.
На фоне комплексной терапии (с эрисодом) отмечено значительное снижение активности конечного продукта ПОЛ – малонового диальдегида, а также выявлено достоверное повышение уровня ферментативного звена АОС в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны за счет увеличения активности СОД в тканях.
Таким образом, выявленный по клиническим и лабораторным данным позитивный эффект от применения эрисода в комплексной терапии острых неосложненных гастродуоденальных язв у пожилых пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы свидетельствует о важном значении антиоксидантной недостаточности и интенсификации процессов СРО в возникновении острых неосложненных гастродуоденальных язв. Не вызывает сомнения необходимость проведения работ, направленных на всестороннее и глубокое изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновения острых гастродуоденальных язв. Такие исследования могут позволить пересмотреть некоторые традиционные приемы фармакотерапии острых гастродуоденальных язв и их осложнений.
В нашем исследовании большинство хронических длительнорубцующихся язв желудка в обеих клинических группах возникли у мужчин среднего возраста с сопутствующей патологией желчевыводящей и сердечно-сосудистой систем. У пациентов обеих групп сроки заживления язвы превышали 60 суток с момента выявления при эндоскопическом исследовании язвенного дефекта до полного его рубцевания. Язвенный дефект был одиночным и более чем в половине наблюдений располагался в теле желудка. Площадь хронических длительнорубцующихся язв желудка составляла от 0,25 до 10,5 см2 (в основной группе) и от 0,64 до 10,5 см2 (в контрольной группе). По площади язвенного дефекта достоверных различий между основной и контрольной группами не было (р>0,05), и она составляла в среднем 4,2±3,3 см2 и 4,0±3,1 см2 соответственно. По глубине язвенных дефектов в обеих группах также достоверных различий не выявлено (р>0,05), и она составляла в среднем 0,47±0,06 см и 0,45±0,06 см соответственно. У пациентов обеих групп в 100% случаев был обнаружен геликобактериоз.
До начала лечения было выявлено, что в гастробиоптатах пациентов обеих клинических групп в отличие от группы условной нормы отмечалось увеличение уровня МДА более чем в 2 раза на фоне снижения активности СОД в 1,6 раза.
На фоне комплексной терапии в основной группе было выявлено достоверное снижение уровня МДА, а также достоверное повышение активности СОД в гастробиоптатах, и, практически, нормализация этих показателей при рубцевании язв. В то же время на фоне традиционной терапии в контрольной группе биохимические показатели функционального состояния АОС и перекисного окисления липидов (ПОЛ) к моменту рубцевания язв существенным образом не изменились или отмечалась лишь небольшая тенденция к их улучшению, что можно расценить как продолжающийся дезадаптационный процесс в организме больных контрольной группы.
Полученные данные свидетельствуют о системной активации механизмов защиты от СРО липидов у пациентов основной группы, что сопровождается успешной репарацией слизистой оболочки желудка.
Динамика показателей функционального состояния АОС и СРО коррелировала с клиническим эффектом от проводимой терапии. Сроки рубцевания хронических язв желудка у пациентов основной группы составили 16-24 суток (в среднем 18,5±2,7 суток). В контрольной группе сроки рубцевания были от 21 до 33 суток (в среднем 27,3±6,3 суток) (p<0,05). Местное применение эрисода сократило сроки рубцевания язвенных дефектов в среднем на 9 суток.
У пациентов обеих клинических групп отмечены качественные различия рубцевания язв. Органотипический вариант рубцевания язвы (без образования грубого соединительнотканного рубца) выявлен у 66,7% больных основной группы, в то время как среди больных, получавших традиционное лечение (контрольная группа), подобный вариант рубцевания язв зарегистрирован лишь у 33,3%, p<0,001.
Как отмечалось, в ходе нашего исследования было установлено, что эрисод обладает выраженными антиокислительным, антиэкссудативным, антиальтеративным и антипролиферативным эффектами действия. Органо-типический вариант рубцевания язвы, возможно, объясняется угнетением пролиферации малодифференцированных фибробластов, ускорением их дифференциации, стимуляцией продукции коллагена, ранним завершением воспалительного процесса за счет значительного уменьшения количества нейтрофильных лейкоцитов при местном введении эрисода.
Не вызывает сомнений выраженный детоксицирующий эффект эрисода, что обусловливает заживление язвы без формирования грубых рубцов. По мнению Аруина Л.И. с соавт. [1998], регенеративные процессы в дне язвы исходно резко усилены (синтез ДНК в краях язвы в два с лишним раза активнее, чем в норме) и в процессе лечения нужно не усиливать регенерацию, а обеспечить ей возможность состояться. Усиление же регенерации чревато формированием грубых рубцов или малигнизацией. Возможно, именно таковы механизмы антиоксидантного эффекта эрисода, который не препятствует регенерации, а только снижает эндотоксикоз продуктами ПОЛ.
Таким образом, при усилении консервативной терапии местным введением эрисода у пациентов с хроническими длительнорубцующимися язвами желудка в тканях слизистой оболочки желудка нормализуется уровень гидроперекисей липидов, а также отмечается достоверное увеличение и по существу нормализация активности СОД, играющей ключевую роль в подавлении реакции инициации ПОЛ, выполняющей функцию скавенджера анион-радикалов кислорода. Это свидетельствует о регулирующей роли вводимого извне антиоксиданта (эрисода) на активацию собственных тканевых антиоксидантов.
У 17 больных с длительнорубцующейся язвой желудка удалось проследить отдаленные результаты лечения. В сроки от 6 месяцев до 3 лет рецидивов язвенной болезни в основной группе (с применением эрисода) отмечено не было (10 наблюдений). Средняя продолжительность ремиссии составила более 36 месяцев.
В контрольной группе (7 наблюдений) рецидив язвенной болезни желудка в сроки от 18 до 24 месяцев наблюдался у 2 (28,6%), в сроки от 24 до 36 месяцев – у 3 пациентов (42,8%). У 2 больных (28,6%) контрольной группы рецидивов язвенной болезни желудка в сроки от 6 месяцев до 3 лет отмечено не было. Средняя продолжительность ремиссии при этом составила 19,8±0,85 месяцев (рис. 1).
При проведении контрольных ФЭГДС производили забор гастробио-птатов из зоны постязвенных рубцов или, в случае рецидива язвенной болезни, из краев язвенных дефектов для определения активности СОД и уровня МДА (табл. 3).
Рис.1. Средняя продолжительность ремиссии у пациентов с хроническими длительно-рубцующимися язвами желудка.
Таблица 3
Активность супероксиддисмутазы и уровень малонового диальдегида в гастробиоптатах пациентов обеих клинических групп.
| Показатель | Условная норма n=15 | Без рецидива язвенной болезни желудка | Рецидив язвенной болезни желудка | ||
| Основная группа n=10 | Контр. группа n=2 | Основ. группа n=0 | Контр. группа n=5 | ||
| СОД уЕД/мг ткани | 500,0±5,0 | 500,0±6,4 | 460,0±4,9 | - | 430,0±5,2 |
| МДА Нмоль/мг ткани | 0,07±0,004 | 0,09±0,005* | 0,13±0,006* | - | 0,17±0,009* |
* Достоверность различия между группами p<0,05
Выявленный у пациентов основной группы высокий уровень активности тканевой СОД, равный условной норме, можно расценивать как положи-тельный прогностический фактор в течение заболевания, отражающий сохранение компенсаторных антиоксидантных возможностей слизистой оболочки желудка при свершившейся репарации, и, как следствие, отсутствие рецидива. Низкий уровень МДА в тканях у пациентов основной группы свидетельствует об эффективном торможении СРО в результате проведенного комплексного лечения. Все это показывает как преимущества применения эрисода, так и целесообразность включения его в базисную терапию больных с хроническими длительнорубцующимися язвами желудка.
У пациентов, включенных в настоящее исследование, около 40% хрони-ческих длительнорубцующихся язв луковицы двенадцатиперстной кишки в обеих клинических группах возникли у мужчин молодого возраста с сопутствующей патологией печени, желчевыводящих путей и длительностью язвенного анамнеза до 5 лет. У пациентов обеих групп сроки заживления язвы превышали 45 суток с момента выявления при эндоскопическом исследовании язвенного дефекта до полного его рубцевания. У 40,5% пациентов основной группы и у 38,7% пациентов контрольной группы было отмечено часто рецидивирующее течение. У 24% пациентов основной группы наблюдалось сочетание длительного рубцевания язвенного дефекта с непрерывно рецидивирующим течением язвенной болезни.
Площадь хронических длительнорубцующихся язв луковицы двенадцатиперстной кишки составляла от 0,16 до 2,7 см2 (в основной группе) и от 0,25 до 3,0 см2 (в контрольной группе). По площади язвенного дефекта достоверных различий между основной и контрольной группами не было (р>0,05), и она составляла в среднем 0,64±0,50 см2 и 0,67±0,44см2 соответственно. По глубине язвенных дефектов в обеих группах также достоверных различий не выявлено (р>0,05), и она составляла в среднем 0,46±0,11 см и 0,48±0,07 см соответственно. У пациентов обеих групп в 100% случаев был обнаружен геликобактериоз.
У всех пациентов основной и контрольной групп была выявлена рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Кроме того, у 20% (5) пациентов основной группы в анамнезе отмечалось такое острое осложнение язвенной болезни, как кровотечение.
В обеих клинических группах была отмечена высокая частота наследственной отягощенности по язвенной болезни: 77% пациентов в основной группе и 80% – в контрольной группе.
До начала лечения было выявлено, что в дуоденобиоптатах пациентов обеих клинических групп в отличие от группы условной нормы отмечается увеличение уровня МДА более чем в 2,2 раза на фоне снижения активности СОД более чем в 2,2 раза.
На фоне комплексной терапии в основной группе было выявлено достоверное снижение уровня МДА, а также достоверное повышение активности СОД в дуоденобиоптатах. В то же время на фоне традиционной терапии в контрольной группе при рубцевании язв уровень МДА практически не изменился, и отмечалась лишь тенденция к нормализации СОД в тканях.
Несмотря на усиление консервативной терапии местным введением эрисода, уровень гидроперекисей липидов в дуоденобиоптатах при рубцевании язв не достиг нормы, хотя и достоверно снизился. Это свидетельствует о продолжающемся образовании супероксиданионов кислорода у пациентов с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки при их рубцевании.
Динамика показателей функционального состояния АОС и СРО коррелировала с клиническим эффектом от проводимой терапии. Сроки рубцевания хронических язв луковицы двенадцатиперстной кишки у пациентов основной группы составили 8-18 суток (в среднем 11,8±3,2 суток). В контрольной группе сроки рубцевания были от 21 до 28 суток (в среднем 23,6±2,8 суток) (p<0,05). Местное применение эрисода сократило сроки рубцевания язвенных дефектов в среднем на 12 суток.
У 18 больных с хронической длительнорубцующейся язвой луковицы двенадцатиперстной кишки удалось проследить отдаленные результаты лечения в сроки от 6 месяцев до 3 лет.
В основной группе больных, получавших эрисод, с хронической длительнорубцующейся язвой луковицы двенадцатиперстной кишки (12 наблюдений) рецидив язвенной болезни наблюдался у 3 пациентов (25%) в сроки от 6 до 12 месяцев. Из этих 3 человек лишь у одной пациентки отмечено 2 рецидива: через 6 и 12 месяцев после проведение основного курса лечения. До начала лечения у данной больной регистрировалось до 5-6 обострений ежегодно на протяжении последних 3 лет (непрерывнорецидивирующее течение заболевания). Из остальных 9 человек основной группы рецидивы отмечены у 2 пациентов (16,7%) через 12-18 месяцев. Все 5 случаев рецидивов (41,7%) сопровождались повторным инфицированием HP. У 7 больных (58,3%) основной группы рецидивов язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки в сроки от 6 месяцев до 3 лет отмечено не было. Средняя продолжительность ремиссии при этом составила 7,6±0,28 месяцев.
В контрольной группе (6 наблюдений) рецидив язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки в сроки от 6 до 12 месяцев наблюдался у 4 пациентов (66,7%). У остальных 2 человек (33,3%) контрольной группы рецидивы не были отмечены. Средняя продолжительность ремиссии при этом составила 6,8±0,75 месяцев (рис.2).
Ни в одном из 18 случаев, как в основной, так и в контрольной группах, за период наблюдения не отмечено развития осложнений язвенной болезни.
При проведении контрольных ФЭГДС производили забор дуодено-биоптатов из зоны постязвенных рубцов или, в случае рецидива язвенной болезни, из краев язвенных дефектов для определения активности СОД и уровня МДА, (табл.4).
В случаях отсутствия рецидива язвенной болезни активность СОД в основ-ной группе была достоверно выше (p<0,05), чем в контрольной группе. Уровень МДА был выше условной нормы и практически не отличался в обеих группах (p>0,05). Это свидетельствует о менее эффективном торможении СРО на фоне комплексной терапии у пациентов с язвенной болезнью луковицы две-надцатиперстной кишки по сравнению с больными, страдающими язвой желудка.
Рис. 2. Средняя продолжительность ремиссии у пациентов с хроническими длитель-но-рубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки.
Таблица 4
Активность супероксиддисмутазы и уровень малонового диальдегида в дуоденобиоптатах пациентов обеих клинических групп.
| Показа-тель | Условная норма n=15 | Без рецидива язвенной болезни луковицы ДПК | Рецидив язвенной болезни луковицы ДПК | ||
| Основная группа n=7 | Контр. группа n=2 | Основная группа n=5 | Контр. группа n=4 | ||
| СОД уЕД/мг ткани | 800,0±5,0 | * 750,0±4,8 | * 500,0±4,9 | ** 370,0±3,5 | ** 340,0±4,2 |
| МДА Нмоль/мг ткани | 0,08±0,004 | 0,12±0,006 | 0,15±0,007 | ** 0,20±0,005 | ** 0,21±0,008 |
* Достоверность различия между группами p<0,05
** Отличие от показателя в группе условной нормы носит достоверный
характер (p<0,001)
При рецидиве язвенной болезни было выявлено, что в дуоденобиоптатах пациентов обеих клинических групп в отличие от группы условной нормы отмечается увеличение уровня МДА в 2,5 раза (p<0,001). В ферментативном звене АОС отмечается выраженное, по сравнению с группой условной нормы, снижение активности СОД в обеих клинических группах более чем в 2,2 раза (p<0,001).
Развитие и рецидивирование заболевания во многом обусловлено акти-вацией СРО, накопление продуктов которого в тканях приводит к торможению пролиферативных процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцати-перстной кишки, хроническому течению язвенной болезни.
Местное применение эрисода в комплексном лечении пациентов с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки позволило перевести 40% больных из группы с часторецидивирующим течением в группу больных с относительно благоприятным течением забо-левания, а также увеличило сроки ремиссии заболевания в 2,7 раза. Выявленные в дуоденобиоптатах пациентов основной группы низкий уровень МДА и высокая активность СОД объясняют снижение частоты ранних реци-дивов язвенной болезни.
Несмотря на усиление консервативной терапии местным введением эрисода, у пациентов основной группы без рецидива язвенной болезни сохра-няется высокий уровень гидроперекисей липидов. Это свидетельствует о продолжающемся образовании супероксиданионов кислорода у больных с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки при отсутствии язвенного дефекта.
Не исключено, что у больных с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки в период морфологической ремиссии после антиоксидантной терапии, действующей на стадии обрыва цепи ПОЛ, сохраняются инициирующие его механизмы, возможно, центрального (коркового) звена патогенеза заболевания. Это может быть связано с генетически детерминированным уровнем реагирования ЦНС у пациентов с хроническими длительнорубцующимися язвами луковицы двенадцатиперстной кишки [Подопригорова В.Г., 2004].
Таким образом, местное применение эрисода на этапе стационарного лечения больных с хронической длительнорубцующейся гастродуоденальной язвой не только уменьшает длительность рубцевания язвенного дефекта, но и сокращает частоту рецидивов язвенной болезни, а также удлиняет период ремиссии.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с хроническими длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами имеется выраженная активация процессов свободнорадикального окисления в тканях язвенных дефектов за счет увеличения уровня малонового диальдегида в 2-4 раза. Это происходит на фоне значительного снижения активности ферментативного звена антиоксидантной системы за счет снижения активности супероксиддисмутазы в области язвенных дефектов у данных категорий больных в 1,6-2,5 раза.
2. У пациентов с хроническими длительнорубцующимися и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами целесообразно усиливать базисную противоязвенную терапию местным периульцерозным введением эрисода, используя его свойства естественного ферментного антиоксиданта, предотвращающего образование активных форм кислорода на начальном этапе патологических реакций свободнорадикальной природы.
3. На фоне местного применения эрисода у пациентов с хроническими длительнорубцующимися язвами желудка и острыми неосложненными гастродуоденальными язвами значительно снижается и практически нормализуется уровень малонового диальдегида, а также достоверно повышается и нормализуется активность супероксиддисмутазы в тканях.
4. Местное применение эрисода в комплексном лечении острых неосложненных и хронических длительнорубцующихся гастродуоденальных язв ускоряет заживление язвенных дефектов в среднем на 5-12 суток. Усиление противоязвенной терапии эрисодом позволяет перевести 40% больных с хронической длительнорубцующейся язвой луковицы двенадцатиперстной кишки из группы с часторецидивирующим течением в группу больных с относительно благоприятным течением заболевания, а также увеличивает сроки ремиссии заболевания в 2,7 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении у пациентов хронических длительнорубцующихся и острых неосложненных гастродуоденальных язв необходимо усиливать базисную противоязвенную терапию местным периульцерозным введением препарата эритроцитарной супероксиддисмутазы «Эрисод».
2. Препарат «Эрисод, лиофилизированный порошок для инъекции по 4 мг (1600000 ЕД) в ампулах» следует растворять «ex tempore» в 4,0 мл физиологического раствора и с помощью эндоскопического инъектора производить периульцерозное обкалывание язвенного дефекта из 3-4 точек.
3. Лечебные обкалывания эрисодом следует проводить через день до полного заживления язвенных дефектов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кузьмин-Крутецкий М.И. Местное эндоскопическое применение препаратов на основе ферментных антиоксидантов у больных с гастродуоденальными язвами / М.И.Кузьмин-Крутецкий, А.Е.Борисов, В.Е. Шанихина // Науч.-практ. ежегодн. конф. Ассоциации хирургов Санкт-Петербурга: Сб. работ. – СПб.: НИИХимии СПбГУ, 2001. – С.117-119.
2. Кузьмин-Крутецкий М.И. Роль ферментных антиоксидантов в патогенетической терапии длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв / М.И.Кузьмин-Крутецкий, А.Е.Борисов, В.Е.Шанихина, И.В.Чурилова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. тезисов к науч.-практ. конф. молодых ученых. – СПб., 2001. – С.131-132.
3. Шанихина В.Е. Применение ферментных антиоксидантов в комплексной терапии длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв // Ежегодн. конф. Ассоциации хирургов Санкт-Петербурга: Сб. работ. – СПб.: НИИХимии СПбГУ, 2002. – С.252-254.
4. Малахова М.Я. Сочетанное лечение длительно рубцующихся гастродуоденальных язв / М.Я. Малахова, В.Е. Шанихина // Биологически активные добавки к пище и функциональные продукты питания: Материалы Международной научно-практической конференции, г. Алматы, 30 июня-1 июля 2005 г. – Алматы, 2005. – С.136-138.
5. Шанихина В.Е. Эндоскопическое применение Эрисода при острых гастродуоденальных язвах / В.Е. Шанихина, М.И. Кузьмин-Крутецкий, М.Я. Малахова, И.В.Чурилова // Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения заболеваний органов брюшной полости: Сб. науч. тр., посвящ. 80-летию со дня рождения проф. А.Г. Земляного. Под ред. Н.И. Глушкова. – СПб.: Изд. дом СПбМАПО, 2005. – С.56-60.
6. Шанихина В.Е. Результаты эндоскопического применения Эрисода в комплексном лечении острых неосложненных гастродуоденальных язв /В.Е.Шанихина, М.Я.Малахова. – Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2006. – Т.165, № 2. – С.82-85.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АОС – антиоксидантная система
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
МДА – малоновый диальдегид
ПОЛ – перекисное окисление липидов
СОД – супероксиддисмутаза
СРО – свободнорадикальное окисление
ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия
ЦНС – центральная нервная система
HP – Helicobacter pylori
