Прогностическое значение клинических и лабораторных данных у больных с инфекционным эндокардитом
На правах рукописи
ЛЕВИНА
Оксана Николаевна
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ У БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ
14.01.04 – Внутренние болезни
Автореферат
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия
им. И.М. Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор ФЕДОРОВА Татьяна Алексеевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович
доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич
Ведущее научное учреждение: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Защита диссертации состоится «__»___________ 2010года в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, д.49
Автореферат разослан “_____”___________ 2010 года
Ученый секретарь
диссертационного Совета
доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович
Актуальность исследования. Инфекционный эндокардит (ИЭ) является одной из наиболее важных проблем клинической медицины. На протяжении последних лет отмечается увеличение числа больных с данной патологией. Распространенность ИЭ в мире составляет от 1,7 до 11,6 случаев на 100 000 населения в год [Heiro M.et al.,2005]. В России заболеваемость достигла 10500 случаев в год [Тюрин В.П.,2001]. С 1982 по 2002гг. вес ИЭ в структуре причин формирования приобретенных пороков сердца возрос более чем в 10раз [Mouli S. et al.,2002]. Несмотря на широкое использование эхокардиографии (Эхо-КГ), диагностический период нередко продлевается на несколько месяцев [Durack D.,2002]. Появилось много новых форм ИЭ, связанных с мутациями возбудителя, широким распространением внутривенных инфузий, ростом наркомании [Маслов С. В.,2000]. Даже при использовании современных методов терапии, сохраняются осложненное течение и высокая инвалидизация при ИЭ. Летальность в последние годы составляет 18-36% у больных моложе 50 лет, и 34-44% у пациентов пожилого и старческого возраста [Виноградова Т. Л.,2002].
Каждый временной период вносит определенные изменения в клинические проявления, частоту различных осложнений и характер лабораторных проявлений ИЭ. При этом сохраняются высокий риск развития осложнений, рецидива заболевания, летальности, что делает актуальным клинико-лабораторное прогнозирование течения ИЭ.
На современном этапе прогнозирование в медицине базируется на достижениях статистических методов. Использование математического анализа и количественной оценки представляет возможность получить прогностические критерии в числовом выражении, обогащают и подкрепляют содержательный анализ, делают его более доказательным, исключая невозможные и противоречивые методики [Соломаха А.А. и соавт., 2004, Сиротко И.И., 2000]. В большинстве исследований, посвященных прогнозированию при ИЭ, как правило, оценивается значимость отдельных параметров [Куличенко В.П.,2002]. Необходимы дальнейшие исследования с включением комплекса новых клинических и лабораторных показателей для оценки их прогностической значимости.
Цель работы. Изучить динамику клинико- лабораторных и инструментальных данных для выявления современных особенностей течения ИЭ и определения прогностически неблагоприятных признаков в госпитальном и послегоспитальном периодах.
Задачи исследования.
- На основании ретроспективного и проспективного исследования изучить особенности клинико-лабораторных и инструментальных проявлений у больных ИЭ в 2000-2007гг.
- Провести сравнительный анализ полученных данных с аналогичными показателями периода 1987-1995гг. и установить закономерности современного течения ИЭ.
- Изучить особенности течения заболевания в различных группах больных (при первичном и вторичном ИЭ, у пожилых, у социально неадаптированных пациентов, в том числе у инъекционных наркоманов).
- Разработать математические модели заболевания, позволяющие прогнозировать исход ИЭ в госпитальном и послегоспитальном периоде.
- Установить отдельные прогностически значимые факторы выживаемости больных ИЭ в течение 1,5 лет.
Научная новизна исследования. В работе на основании анализа обширного клинического материала, включавшего проспективное и ретроспективное исследования, выявлены особенности течения ИЭ на современном этапе, определены закономерности проявлений заболевания в различных группах больных (при первичном и вторичном ИЭ, у пациентов пожилого и старческого возраста, у социально неадаптированных больных, в том числе инъекционных наркоманов). Разработаны высокочувствительные модели исхода ИЭ в госпитальном и послегоспитальном периоде. Впервые показана прогностическая значимость предшественника натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) при ИЭ. С помощью анализа выживаемости больных ИЭ выявлены факторы, с высокой степенью достоверности влияющие на прогноз в течение 1,5 лет.
Практическая значимость. Определены особенности современного течения ИЭ, знание которых необходимо для своевременной диагностики патологии. Разработанные модели исходов ИЭ построены с использованием общедоступных клинико – лабораторных и инструментальных показателей, просты в применении и позволяют быстро и эффективно оценить прогноз заболевания. Выявлены факторы, влияющие на исход ИЭ на госпитальном и послегоспитальном этапах. Показана высокая ценность определения NT-pro-BNP для выявления НК, оценки ее функционального класса и прогнозирования в послегоспитальном периоде.
Внедрение результатов исследования в практику. Разработанные модели оценки тяжести больных с ИЭ используются в работе терапевтических отделений Городской клинической больницы им. С.П. Боткина.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
- Математические модели исхода ИЭ в стационаре и через 6 месяцев после выписки с учётом 11 факторов позволяют быстро оценить тяжесть состояния больного, определить прогноз заболевания, выбрать тактику лечения в госпитальном и послегоспитальном периодах.
- Выявлены прогностические факторы, достоверно влияющие на летальность у больных ИЭ.
- Уровень NT-pro-BNP у больных с ИЭ отражает наличие миокардиальной дисфункции и достоверно влияет на выживаемость в течение 6 месяцев.
- У социально неадаптированных больных с ИЭ отмечается тяжелое течение заболевания и высокая госпитальная летальность.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедры терапии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова 30 июня 2009г.
Публикации. Стендовый доклад на V Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008) награжден золотой медалью РАМН. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 – в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 28 таблиц, 31 рисунок и 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 97 отечественных и 94 зарубежных литературных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика больных. Материалом настоящей работы явились данные проспективного и ретроспективного обследования 106 больных ИЭ, находившихся на лечении в ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы (главный врач академик РАЕН, профессор, д.м.н. Яковлев В.Н.) с 2000 по 2007 годы, и в последующем наблюдавшихся амбулаторно в течение 1,5 лет.
Оценивали возрастную и социальную структуру патологии, особенности клинической картины, данные лабораторных и инструментальных методов исследования, схемы антибактериальной терапии, исходы заболевания. Результаты исследования сопоставляли с аналогичными данными у 68 больных, находившихся на лечении с 1987 по 1995гг.
Для диагностики ИЭ применялись критерии, предложенные D.T. Durack и соавт. (1994) из Duke University Medical Center (DUKE - критерии) [Durack D.,2002]. У 47 больных (44,3%) был установлен первичный (ПИЭ), у 59 (55,7%) – вторичный ИЭ (ВИЭ). Чаще определяли острое течение заболевания (66,3%), подострый ИЭ - у 33,7% пациентов. Оценивали 3 степени активности ИЭ (А.А. Демин и Ал.А. Демин, 1978г.). У 66,2% больных диагностировали 2 и 3 степени активности инфекционно-воспалительного процесса.
Среди обследованных было 74 мужчины (69,8%), 32 женщины (30,2%) Преобладали больные в возрасте от 30 до 55 лет (43,4%), более трети (37,7%) составили пациенты старше 55 лет.
58,5% больных - были социально не адаптированы: 15,1% употребляли внутривенные наркотики, 24,5% - страдали алкоголизмом, 18,9% нуждались в постоянном уходе в связи с полиорганной патологией, что определяло клиническую картину заболевания, трудности диагностики и особенности лечебной тактики.
Половина пациентов поступили в стационар через месяц и более после появления первых симптомов заболевания. Эхо-КГ амбулаторно проводилось в 10,1% случаев. Бактериологическое исследование крови до поступления в стационар не назначалось. С диагнозом ИЭ были доставлены лишь 15,1% больных. Антибактериальная терапия на догоспитальном этапе назначалась в 67,9% случаев, однако ни в одном наблюдении не отмечалось адекватного лечения.
Идентификация первичного очага инфекции осложнялась поздним поступлением в стационар и была осуществлена в 65,1% случаев. Отмечалось возрастание доли инвазивных вмешательств до 33,1% (из них 15,1% - внутривенное введение наркотических препаратов, внутривенные катетеры и инфузии -7,6%, установка электрокардиостимулятора -3,8%, оперативное лечение -6,6%).
У 55,7% выявляли вторичный ИЭ, из них у 10,4% пациентов заболевание развилось на фоне ревматических, а у 18,8% - врожденных пороков сердца (двустворчатый аортальный клапан, открытое овальное окно, дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки; изменения клапанов при синдроме Марфана, гемодинамически значимый пролапс митрального клапана), у 22,6% больных – на фоне атеросклеротического поражения клапанов. У 4 больных диагностировали эндокардит протезированного клапана; в 3 случаях наблюдался повторный ИЭ или его рецидив. У одного пациента была диагностирована выраженная миксоматозная дегенерация створок клапана. НК в анамнезе имела место у 30% обследованных.
При назначении антибактериальной терапии руководствовались рекомендациями American Heart Association (2003 – 2005гг.). Препаратами первого ряда были полусинтетические пенициллины (77%), цефалоспорины 3 поколения (16%), аминогликозиды (7%); второго ряда - фторхинолоны 3 поколения (50%), цефалоспорины 2 и 3 поколения (32,5%), защищенные пенициллины (12,5%). В качестве антибиотиков резерва применялись ванкомицин (15%), рифампицин (15%), карбопенемы (15%). Всем больным проводилась двухкомпонентная антибактериальная терапия, назначение 3 и более препаратов потребовалось в 45% случаев.
Для оценки динамики клинического течения ИЭ полученные результаты сравнивали с данными периода 1987-1995гг. За эти годы в ГКБ им.С.П. Боткина было обследовано 68 пациентов с ИЭ в возрасте от 14 до 68 лет, из них 33 мужчин (48,5%) и 35 женщин (51,5%). В 71,8% случаев диагностировался ВИЭ, преобладало поражение левых камер сердца (77,7%). У 96% больных проводилось бактериологическое исследование, положительная гемокультура была получена в 69% наблюдений. Среди возбудителей заболевания ведущее место занимали St. Аureus (38,7% больных) и Str. Haemolyticus (24,5%). У всех пациентов отмечалось осложненное течение ИЭ: НК развилась у 90,1% обследованных, тромбоэмболии (ТЭ) диагностировали у 38,8%. Внутрибольничная летальность в период 1987-1995гг. составила 21%.
Методы исследования. Всем больным проводилось обследование, включавшее общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек. При подозрении на ТЭ осложнения применяли компьютерную и магнитно-резонансную томографию.
Специальная программа исследования включала:
- Эхо-КГ в динамике проводилась на приборах CFM 800 (Vingmed, Норвегия), Apogee (ATL, США) на кафедре ультразвуковой диагностики РМАПО (проф. Рыбакова М.К.). У всех пациентов исходно и в динамике были оценены наличие и состояние вегетаций, размеры камер сердца, систолическая и диастолическая функции желудочков, степень клапанной регургитации и легочной гипертензии, признаки деструкции: наличие фистул створок, абсцессов подклапанных структур.
- Бактериологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам в 94,3% случаев проводилось на фоне начатой антибактериальной терапии. Использовались питательные среды Bactec в фабричных флаконах, с последующим культивированием в бактериальных анализаторах гемокультур BACTEC.
- Определение уровня С-реактивного белка (N=39) осуществлялось количественным иммунотурбодиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе KoneLab-20 (Thermoelectron, Финляндия). (Нормальные значения< 0-5мг/л).
- Определение концентрации предшественника натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) (N=39) проводилось с использованием автоматизированной системы для гетерогенного иммунохимического анализа с непрерывной загрузкой образцов Elecsys 2010 rack/disk (Roche, Швейцария). (Нормальные значения <125пг/мл).
Оценка уровней СРБ и NT-pro-BNP проводилась в динамике: при поступлении, через 3 недели терапии и спустя 6 месяцев после выписки из стационара. Исследования осуществлялись на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО под руководством доцента, к.м.н. Ройтмана А.П.
Математическая обработка материала проводилась при участии кафедры информатики и медицинской статистики ММА им.И.М. Сеченова (Зав.кафедрой А.Н. Герасимов) при помощи программ Statgraphs и Statcalc, входящих в пакет Epi Info 5.0, свободно распространяемых и рекомендованных ВОЗ для проведения расчётов и анализа в медико-биологических исследованиях.
Для выявления факторов риска и их значимости в прогнозировании летальных исходов у больных с ИЭ изучали качественные и количественные показатели больных (160 параметров, включенных в базу данных). Прогнозирование проводилось с использованием двух методов.
Для построения математических моделей ИЭ на первом этапе рассчитывали коэффициент корреляции (r), затем проводили многомерный регрессионный анализ, который дал возможность прогнозировать исход заболевания в зависимости от других переменных (потенциальных прогностических факторов, выявленных при корреляционном анализе). В соответствии со значением полученного прогностического индекса, было определено процентное соотношение благоприятных и летальных исходов с последующим построением шкалы исходов ИЭ. Точность математической модели заключалась в определении доли правильных прогнозов исхода ИЭ в общем количестве прогнозов как совпавших, так и не совпавших. Чувствительность диагностического теста определяли как вероятность совпадения предполагаемого неблагоприятного исхода при его окончательном подтверждении среди всех больных; специфичность – как вероятность несовпадения неблагоприятного прогноза среди всех вылеченных больных. В зависимости от значения прогностического индекса, полученного при расчёте, было определено процентное соотношение благоприятных и летальных исходов. Для удобства вычислений диапазон значений был разделён на две части: благоприятного и неблагоприятного прогноза.
Для получения информации о выживаемости больных ИЭ в течение 1,5 лет применялся метод Каплан-Мейера - анализ времени наступления события, который позволил оценить летальность за время лечения в стационаре и в течение 1,5 лет после выписки путем сравнения исходов среди наблюдаемых пациентов, сгруппированных по наличию или отсутствию определенного признака. Полученные результаты представлялись в виде кривых дожития, где на оси абсцисс - сроки наблюдения, а на оси ординат – вероятность дожития больных, перенесших ИЭ. Оценка достоверности полученных данных проводилась с помощью регрессионной модели пропорционального риска Кокса (Cox proportional hazard regression model).
Вследствие далекого от нормального распределения был применен метод ранжирования. Достоверность частот определяли при помощи критерия Фишера и 2; статистическую степень отличий показателей в динамике оценивали при помощи непараметрического теста Фридмана. В качестве критического уровня достоверности различий был принят р< 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. У большинства пациентов (66,2%) отмечалось острое течение заболевания с высокой активностью инфекционно-воспалительного процесса (62,3%). В клинике определялись лихорадка выше 38,5°С (62,3%), в 62,3% - с ознобами, в 48,1% сопровождавшаяся профузной потливостью. Среди жалоб также отмечали выраженную одышку (59,8%), кровохарканье (11,3%), отеки (44,3%), геморрагические высыпания на коже (15,1%). У 18,9% больных выявляли перикардит, у 54,7% - спленомагалию, с явлениями гиперспленизма (24,5%), в 59% - нарушения ритма сердца. Динамику аускультативной симптоматики порока определяли у 92% пациентов.
У всех обследованных с ИЭ выявляли НК. При поступлении преобладала НК 2 ФК (44,7%), через 3 недели терапии ее частота снизилась до 19,8%, а 3и 4 ФК достигли 48,2%. Через 6 месяцев у 38,7% выживших сохранялась НК 2ФК.
У 56,6% диагностировали тромбоэмболические (ТЭ) осложнения. ТЭ в систему легочной артерии выявлялись во всех случаях правостороннего поражения (28,3%) и сопровождались инфарктной пневмонией. У 25,5% больных были диагностированы эмболии сосудов головного мозга, в 2 случаях осложнившиеся абсцедированием. ТЭ инфаркт миокарда встречался у 5,7%, ТЭ поражение селезенки - у 11,3% обследованных, ТЭ сосудов почек – у 4,6%, ТЭ сосудов нижних конечностей – у 1,9%, сетчатки глаза – у 1,9%.
В 43,3% наблюдений развилась почечная недостаточность. Причиной ее у 38,7% обследованных явился иммунокомплексный гломерулонефрит, а у 4,6% - рецидивирующие ТЭ сосудов почек. Наиболее тяжелое поражение почек наблюдали у больных, злоупотреблявших алкоголем (24,5%), у 4 из них развилась тяжелая почечная недостаточность, потребовавшая гемодиализа. (Рис.1А).
При гематологических исследованиях в 69,8% случаев определяли анемию, у 44,3% лейкоцитоз свыше 12х 109/л, у 8,5% - лейкопению, в 70,7% – ускорение СОЭ. У всех обследованных отмечалось повышение уровня СРБ в среднем до 57,11±7,59мг/л. Количество СРБ при поступлении достоверно коррелировало с активностью токсико-инфекционного процесса: с лихорадкой (r=0,534), лейкоцитозом (r=0,441), нейтрофилезом (r=0,451), повышением СОЭ (r=0,479), размерами селезенки (r=0,596), геморрагическим васкулитом (r=0,558). При преобладании в течении заболевания иммунокомплексных манифестаций количество протеина было достоверно выше, чем при инфекционно-токсических проявлениях (65,52±11,51мг/дл и 36,67±6,87мг/дл соответственно). Через 3 недели терапии снижение СРБ в среднем в 2 раза отмечалось в 66,7% случаев. Достоверно более значимую динамику отмечали при ПИЭ (r=0,675), у больных моложе 30 лет (r=-0,431), инъекционных наркоманов (r=0,698). Незначительное снижение или повышение СРБ на фоне лечения соответствовали осложненному течению ИЭ, низкой эффективности терапии и рецидивирующей лихорадке. Через 6 месяцев у 87,5% выживших отмечалась нормализация показателя, что соответсвовало клиническому благополучию в этот период.
Концентрация NT-pro-BNP при первом исследовании была повышена у 89,2% обследованных и составила в среднем 5062,823±1458,323пг/мл. Уровень протеина коррелировал с гемодинамическими показателями при поступлении (давление в легочной артерии r=0,503, размер ЛЖ r=0,532) и с их динамикой в течение 6 месяцев (размер ЛП r=-,0462, размер ЛЖ r=0,4205, ФВ r=-0,405), с аортальной и митральной регургитацией (r=0,486-0,498). У больных с НК 3 и 4 ФК средний уровень протеина в 8,5 раз превышал показатели при 1 и 2 ФК (p<0,005). Максимальные показатели (28540±6459,5пг/мл) выявляли у пациентов злоупотреблявших алкоголем. Через 3 недели снижение уровня NT-pro-BNP в среднем в 1,5 раза определялось у 46,2% больных, выявлена достоверная взаимосвязь показателя с рецидивирующими ТЭ осложнениями (r=0,432). Через 6 месяцев концентрация протеина оставалась повышенной у 66,7% выживших с ИЭ, и составила, в среднем 223,193±97,956пг/мл.
По данным Эхо-КГ исследования у больных ИЭ преобладало поражение митрального (32,1%) и аортального клапанов (28,3%). У 28,3% обследованных выявляли правостороннюю локализацию вегетаций: в 14,1% - на трикуспидальном клапане, у 1 больного – на клапане легочной артерии, у 13,1% - в структуре многоклапанного поражения. Вовлечение в процесс 2-4 клапанов сердца встречалось в 24,5% наблюдений. В 56,6% отмечалось массивное быстропрогрессирующее разрушение клапанного аппарата.
Положительную гемокультуру выявляли у 58,7% пациентов. В 94,3% случаев исследование проводилось на фоне антибактериальной терапии. Причиной заболевания в 13,2% случаев явился Staphylococcus aureus, в 4,7% - Staphylococcus epidermidis, еще у 4,7% выявлялись полимикробные высоковирулентные ассоциации (такие как сочетание стафилококковой инфекции и Pseudomonas aeruginosa, Providensia alcalifaciens, Acinetobacter lwoffi). Определялись также Streptococcus spp. (3,7%), Staphylococcus saprofiticus (2,8%), Corinebacterium (2,8%), Klebsiella pneumonia (1,8%), Enterococcus (5%), Streptococcus spp. (8%). Полимикробные ассоциации, Klebsiella pneumonia и Enterococcus чаще являлись причинами заболевания у социально неадаптированных пациентов.
Анализ полученных данных в сопоставлении с периодом 1987-1995гг. позволил выявить современные тенденции в течении ИЭ. Увеличился средний возраст больных (с 37,7 до 49,8 лет), возросла доля ПИЭ (на 16%), чаще встречалась правосторонняя локализация ИЭ (на 5,9%), на 12,5% увеличилось число пациентов с иммунокомплексным поражением почек. Более чем у половины обследованных в последние годы выявлялись ТЭ осложнения. Во всех случаях ИЭ развивалась НК (Рис.1В).
Рис 1. Клинические проявления ИЭ (А). Сравнительные характеристики ИЭ в 1987-1995гг и 2000-2007гг. (В)
Особенности течения ИЭ в различных группах больных.
Первичный ИЭ (44,3%). ПИЭ чаще диагностировали у больных моложе 55 лет (82,9%); в 34% источником инфицирования явилась инъекционная наркомания. В 68,1% случаев определялось острое течение, активность 2-3 степени - в 65,9%. При поступлении преобладали высокая лихорадка с ознобами (66,9%), одышка (78,6%), спленомегалия (96%), кровохарканье (25,5%). Достоверно чаще встречалась правостороняя локализация ИЭ (40,4%). В 70% наблюдений диагностировали артериальные эмболии, из них у 40,4% - в систему легочной артерии. В микробиологической структуре в 40% случаев выявлялась высокопатогенная флора, из них 27,6% - стафилококки. В общем анализе крови у 63,1% отмечался лейкоцитоз выше 12х109, у 76,5% - ускорение СОЭ, у 11,2% - тромбоцитопения. Повышение уровня СРБ отмечали у всех больных, средний уровень (65,886±14,99мг/л) был на 28,75±4,52% выше, чем при ВИЭ, а снижение его на фоне антибактериальной терапии было значительнее практически в 5 раз. По истечении 6 месяцев при ПИЭ отмечалась нормализация СРБ.
Вторичный ИЭ (55,6%). ВИЭ достоверно чаще развивался у больных старше 55 лет (54,2%). Подострое течение определялось в 40,4% случаев, в 29,8% с низкой активностью инфекционно-воспалительного процесса. Реже, чем при ПИЭ отмечалась высокая лихорадка (на 13%), выраженный лейкоцитоз (на 26%), спленомегалия (на 50%). У 81% больных диагностировали поражение левых камер сердца, достоверно чаще – митрального клапана (39%). В структуре осложнений преобладала НК, в 59% - 3-4 ФК, что отражала и динамика NT-pro-BNP: при поступлении не было выявлено достоверных различий при ПИЭ и ВИЭ (средний уровень составил 5315,52±2047,238пг/мл и 4765,524 ±2132,85пг/мл соответственно). Через 3 недели при ПИЭ было отмечено снижение показателя на 65,4±14,56%, а у больных с ВИЭ – на 22,9±10,354%. Через полгода отмечалась нормализация данного показателя у 33,3% больных с ПИЭ (средние значения 223±97,95пг/мл), тогда как при ВИЭ он оставался повышенным у 85,7% выживших (3205,22±2242,4пг/мл).
ИЭ у больных пожилого и старческого возраста. Были изучены особенности течения ИЭ у больных старше 55 лет (37,5%). Более, чем у половины обследованных (51,5%) отмечалась низкая активность инфекционно-воспалительного процесса: у 62,7% больных лихорадка не превышала 37,9°С; лишь у трети пациентов выявляли лейкоцитоз, реже диагностировались васкулиты (12,5%), нефриты (12,5%). В клинической картине преобладали одышка - у 80%, отеки - у 60% (у 32% до анасарки). Более чем у половины пациентов диагностировали НК 3-4 ФК (60%). По данным Эхо-КГ преобладало поражение левых камер сердца (92%), в 37% установлена митральная локализация. Характерной особенностью внутрисердечного поражения явилось краевое разрушение створок клапанов, выявленное у 60% обследованных. Достоверно (р=0,019) реже выявляли ТЭ осложнения (42,5%), однако лишь у этих больных встречались ТЭ коронарных сосудов с развитием инфарктов миокарда (10%). В 83,5% наблюдений выявляли сопутствующую полиорганную патологию. Средний уровень СРБ при поступлении у больных старше 55 лет был несколько ниже, чем у больных младшей возрастной группы (48,50±12,07мг/л и 60,83±12,51мг/л соответственно), однако через 3 недели лечения и через 6 месяцев количество протеина по прежнему оставалось повышенным (19,46±3,73мг/л и 12,16±9,66мг/л) (Рис.2А). При поступлении не было выявлено достоверных различий уровеня NT-pro-BNP (5185,5±2081,1пг/мл и 5903±2442,3пг/мл соответственно), однако через 6 месяцев, несмотря на проводимую терапию, концентрация протеина у пациентов старше 55 лет возрастала и достигла 5525±4519,4пг/мл (Рис.2В).
Рис.2 Динамика уровня СРБ (А) и NT-pro-BNP (В) у больных < и > 55 лет.
ИЭ инъекционных наркоманов. Среди обследованных 15,1% использовали внутривенный путь введения различных психоактивных веществ. У всех этих больных был диагностирован ПИЭ, в 81,2% случаев - с поражением правых камер сердца (в 43,7% изолированная трикуспидальная локализация, в 6,2% - поражение клапана легочной артерии). В 75% случаев заболевание протекало остро, с высокой активностью воспаления: лихорадка выше 38°С с ознобами отмечалась у 93,7% больных, лейкоцитоз – у 75%. Течение ИЭ у 87,5% сопровождалось спленомагалией, в 37,5% - с явлениями гиперспленизма. Достоверно чаще в данной группе диагностировали геморрагический васкулит (31,3%), иммунокомплексный гломерулонефрит (50%), тромбоэмболии (93,7%), в т.ч. в систему легочной артерии (75%). В микробиологической структуре заболевания преобладал Staphylococcus aureus (37,5%). У 19,9% больных развитие ИЭ было связано с полимикробными ассоциациями (Staphylococcus epidermidis + Klebsiella pneumoniae + Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus + Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus + Pseudomonas aeruginosae). В 70% наблюдений уровень СРБ был повышен более чем в 5 раз; по истечении 1,5 лет у всех больных определялась нормализация протеина.
Летальность при ИЭ. Внутрибольничная смертность среди больных ИЭ составила 25,5%, максимальная летальность приходилась на первые 2 недели госпитализации (18,9%), в течение 1,5 лет после выписки она достигла 51,9%. Основной причиной смерти являлась НК (острая левожелудочковая недостаточность - 32,5%, НК 3и 4ФК– 19,9%), обусловленная грубыми разрушениями клапанного аппарата и/или поражением миокарда. У 20,9% больных с острым течением ИЭ с высокой активностью смерть наступала в ранние сроки госпитализации в результате ТЭ легочной артерии и ТЭ сосудов головного мозга. 8,5% пациентов погибли вследствие прогрессирующего неконтролируемого сепсиса.
67,8% умерших в стационаре составили социально неадаптированные пациенты (злоупотребляющие алкоголем, инъекционные наркоманы, пациенты с полиорганной патологией без ухода). Летальность среди наркоманов была вдвое (43,7%), а среди больных с полиорганной патологией без ухода - втрое (75%) выше, чем у социально адаптированных больных (18,5%).
Математическое моделирование течения ИЭ. Одной из основных задач работы являлась оценка влияния различных клинических, лабораторных и инструментальных факторов на исход ИЭ.
При корреляционном анализе 160 параметров, включающих результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования больных, составивших базу данных, было установлено, что с высокой степенью достоверности, на внутрибольничный и на послегоспитальный исход заболевания влияют факторы, отражающие общее состояние больного (возраст, тяжесть состояния при поступлении), активность воспалительного процесса (уровень лейкоцитов, СОЭ); степень и характер нарушений гемодинамики (ФВ, размеры полостей сердца и систолическое давление в легочной артерии) и наличие осложнений ИЭ (деструкции створок клапанов, тромбоэмболии, иммунокомплексный нефрит, почечная недостаточность).
С помощью многомерного регрессионного анализа было проведено построение прогностических моделей ИЭ, ориентированных на госпитальный и послегоспитальный периоды (в течение 6 месяцев) и созданных с учетом свершившихся исходов заболевания.
В результате анализа факторов, влиявших на внутрибольничную летальность, было получено уравнение вида 0,253424 *а + 0,038339*b + 0,129564*c + 0,002577*d + 0,00294*e + 0,0080919 *f + 0,006186 *g -0,00273*h + 0,005584*i + 0,094971*j - 0,0522 *k - 0,60032, где -0,60032 – независимый коэффициент, а a,b,c,d,e,f,g,h,i,j,k – прогностические признаки: a- хрипы в легких, b- НК при поступлении, c- состояние при поступлении, d- систолическое давление в легочной артерии при поступлении, e - уровень гемоглобина при поступлении, f- НК в анамнезе, g- ФВ при поступлении, h- СОЭ при поступлении, i- возраст, j- отрыв хорд клапанов, k- стенокардия.
На основании полученных данных в качестве границы неблагоприятного исхода заболевания был принят прогностический показатель 0,6 (летальность более 53,3%). Значения коэффициента 0,6-1 соответствуют высокому риску летального исхода и ориентируют врача на госпитализацию больного в реанимационное отделение для проведения интенсивной терапии (Табл.1).
Табл.1
Коэффициенты прогнозирования внутрибольничной летальности при ИЭ.
| Прогностический коэффициент | Количество выживших больных | Количество умерших больных | Вероятность неблагоприятного исхода, % |
| -0,1 | 6 | 0 | |
| 0 | 16 | 1 | 5 |
| 0,1 | 6 | 0 | 0 |
| 0,2 | 5 | 0 | 0 |
| 0,3 | 3 | 2 | 40 |
| 0,4 | 2 | 1 | 33 |
| 0,5 | 2 | 3 | 60 |
| 0,6 | 7 | 8 | 53,3 |
| 0,7 | 4 | 12 | 75 |
| 0,8 | 0 | 13 | 100 |
| 0,9 | 0 | 6 | 100 |
| 1 | 0 | 6 | 100 |
Чувствительность и специфичность для математической модели внутрибольничного исхода ИЭ были определены при построении ROC-кривой в зависимости от прогностического индекса и составили соответственно 80% и 90%.
Аналогичным образом была разработана шкала, позволяющая прогнозировать исход заболевания в течение 6 месяцев после выписки: были выявлены 11 основных факторов, в совокупности обладавших высокой достоверностью. Получено уравнение 2,81Е-0,5*а - 0,04767*b + 0,063517*c - 0,00771*d - 0,00777 *е + 0,016347*f + 0,01847*g +0,06951*h + 0,006878*i - 0,34851*j + 0,013877*k -0,32221, где -0,32221 – константа, а a,b,c,d,e,f,g,h,I,j,k – прогностические признаки: а- уровень NT-pro-BNP через 3 недели терапии, в- хрипы в легких, с- НК при поступлении, d- уровень гемоглобина при выписке, e- продольный размер ЛП при выписке, f- СОЭ при выписке, g- НК в анамнезе, h- социальный статус, i- возраст, j- преобладание инфекционно-токсических или иммунокомплексных проявлений, k- продольный размер ЛП при поступлении.
Для оценки длительного прогноза при ИЭ в качестве границы неблагоприятного исхода заболевания был принят прогностический коэффициент 0,6 (в течение 6 месяцев погибли 100% больных с коэффициентом 0,6 и более). Пациенты с высоким коэффициентом подлежат длительному активному диспансерному наблюдению и лечению для предупреждения или диагностики осложнений и своевременной госпитализации. Выявлены максимальная чувствительность (100%) и специфичность (100%) данной прогностической модели.
Анализ выживаемости при ИЭ. Для оценки выживаемости больных ИЭ применяли метод Каплан-Мейера - анализ времени наступления события, позволяющий оценить летальность в различные периоды течения заболевания путем сравнения исходов среди групп пациентов с определенными признаками.
Достоверным прогностическим фактором, оказывающим влияние на летальность, явился социальный статус пациентов с ИЭ (Рис.3А). У социально адаптированных больных выживаемость в течение 1,5 лет составила 59%, летальность у злоупотреблявших алкоголем, за это время достигла 58%, у наркоманов- 62%. Наиболее высокая внутрибольничная смертность (56,2%) отмечалась при наркомании. При алкоголизме пик летальности приходился на первое полугодие после выписки из стационара (52%): пациенты этой группы чаще других отказывались от амбулаторного наблюдения и кардиохирургического вмешательства. Самая высокая полуторагодичная летальность (75%) была выявлена у больных с полиорганной патологией, не получавших ухода.
Внутрисердечные осложнения ИЭ оказывали влияние преимущественно на внутрибольничный прогноз. При развитии абсцессов подклапанных структур(12,3%) смертность в течение месяца была выше в 2 раза (9,5%- 18,2%), при выявлении фистул (5,6%) – в 5 раз (8,5%-40%). Среди пациентов с клапанной регургитацией III и IV степени на всех этапах наблюдения летальность в 2-3 раза превышала таковую среди больных с регургитации I и II степеней (63,3% и 75% соответственно) (Табл.2).
НК являлась достоверным прогностическим фактором на всех этапах наблюдения. Среди пациентов с НК 3 и 4 ФК смертность была в 2-3 раза выше, чем с НК 1 и 2ФК. В течение 1 месяца среди больных с НК 4ФК она составила 50% (Рис.3В).
Проведенный анализ позволил установить факторы, имеющие высоко достоверную прогностическую ценность в различные периоды наблюдения (Табл.2).
Таким образом, методы регрессионного анализа и оценки выживаемости являются объективными способами прогнозирования при ИЭ на госпитальном и послегоспитальном этапах. Созданные математические модели основаны на использовании общедоступных клинических, Эхо-КГ и лабораторных признаков и просты в применении: расчет прогностического индекса с введением кодов переменных в таблицу программного обеспечения Microsoft Office Excel занимает не более 10 минут. Полученные прогностические индексы высоко чувствительны и специфичны. Математическое моделирование является дополнительным методом объективной оценки прогноза и выбора тактики лечения у больных ИЭ.
А В
Рис.3 Выживаемость больных с НК (А) и различным социальным статусом (В).
Табл.2
Прогностические факторы исхода ИЭ на разных этапах заболевания (р<0,05).
| Внутрибольничная летальность | Летальности в течение 6 месяцев | Летальность в течение 1,5 лет |
| Наркомания ** | Алкоголизм ** | Возраст старше 55 лет* |
| Степень регургитации при поступлении ** | Степень регургитации при поступлении** | Полиорганная патология без ухода** |
| НК * | НК* | НК* |
| Фистулы створок клапанов ** | Тромбоэмболические осложнения* | Степень регургитации при поступлении** |
| Абсцессы подклапанных структур** | Преобладание иммунокомплексных проявлений* | ИК ГН* |
| Тяжелая почечная недостаточность * | Обратимая ПН* |
*- р<0,05, **- р<0,001
ВЫВОДЫ.
1. В последние 7 лет выявляются определенные тенденции в течении ИЭ: растет доля ПИЭ (на 16,3%), чаще встречается острый ИЭ (66,3%) с высокой лихорадкой, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, увеличением уровня СРБ, массивным быстропрогрессирующим разрушением клапанного аппарата (56,6%). Увеличилась частота правостороннего ИЭ (на 5,9%), тромбоэмболических осложнений (на 22,8%), поражения почек (на 12,5%). Среди источников инфицирования важную роль приобретают инвазивные и внутрисосудистые манипуляции (33,1%).
2. У 80% больных пожилого и старческого возраста диагностирован ВИЭ с низкой активностью инфекционно-воспалительного процесса (51,5%), краевым разрушением створок клапанов (60%) и нарастанием НК с высоким уровнем NT-pro-BNP.
3. У инъекционных наркоманов в 81,2% диагностируется ПИЭ с поражением правых отделов сердца, высокой активностью воспалительного процесса (лейкоцитоз свыше 12х10, повышение уровня СРБ в 7-10 раз), спленомегалией (87,5%) с явлениями гиперспленизма (37,5%), быстрым нарастанием клапанной регургитации. Возбудителем заболевания у трети больных является St.aureus. В структуре осложнений преобладают тромбоэмболии (93,7%), в том числе в систему легочной артерии (75%).
4. Группа социально неблагополучных больных ИЭ (злоупотребляющие алкоголем, инъекционные наркоманы, пациенты с полиорганной патологией без ухода) - 58,5% - характеризуется поздней госпитализацией, несвоевременным началом адекватной терапии, осложненным течением ИЭ (100%), высокой летальностью (67,8% умерших в стационаре). Смертность среди наркоманов вдвое (43,7%), а среди больных с полиорганной патологией без ухода в четыре раза (75%) выше, чем у социально адаптированных больных (18,5%).
5. На основании анализа 150 факторов методом многомерной регрессии разработаны математические модели ИЭ, позволяющие с высокой степенью достоверности прогнозировать вероятность летальности в госпитальном периоде и в течение полугода после выписки.
6. Для внутрибольничной летальности значимыми параметрами (с чувствительностью 90% и специфичностью 80%) являются возраст, стенокардия и НК в анамнезе, тяжесть состояния при поступлении, влажные хрипы в легких, низкие значения СОЭ, увеличение давления в легочной артерии и отрыв хорд клапанов при Эхо-КГ.
7. На летальность в течение полугода оказывают влияние (чувствительность и специфичность 100%) возраст и социальный статус больного, ФК НК в анамнезе и при выписке, влажные хрипы в легких, преобладание иммунокомплексных проявлений в течении ИЭ, концентрация NT-pro-BNP через 3 недели после начала терапии, уровни гемоглобина, тромбоцитов и СОЭ при выписке, размер левого предсердия при поступлении и спустя месяц после начала терапии.
8. При оценке выживаемости больных с ИЭ в течение 1,5 лет выявлены факторы, достоверно влияющие на исход заболевания в различные периоды наблюдения. Выживаемость снижается в течение первого месяца при наркомании, тяжелом состоянии при поступлении, отрывах хорд и перфорации створок клапанов, формировании абсцессов подклапанных структур, развитии высоких ФК НК, тяжелой почечной недостаточности; в течение полугода – при тромбоэмболических осложнениях, клапанной регургитации III-IV степени, алкоголизме; низкая полуторогодичная выживаемость отмечается у пациентов старше 55 лет при полиорганной патологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В связи с выявленным патоморфозом ИЭ, при лихорадке неясного генеза, особенно в группах риска (у больных с пороками и протезированными клапанами сердца, инъекционных наркоманов и др.), необходимо динамическое Эхо-КГ исследование.
2. У госпитализированных с ИЭ целесообразно использовать простые в применении математические модели заболевания для быстрого расчета прогностического индекса летальности. При значениях шкал прогноза выше 0,6 требуется госпитализация в реанимационное отделение для проведения интенсивной терапии.
3. Врачам приемно-диагностических и терапевтических отделений рекомендуется использовать соответствующие математические модели исхода ИЭ, ориентированные на госпитальный, краткосрочный и длительный послегоспитальные периоды для определения тактики ведения больных.
4. Всем больным с ИЭ целесообразно исследовать уровень NT-pro-BNP для оценки тяжести миокардиальной дисфункции и отделенного прогноза.
5. Динамическое исследование СРБ количественным методом рекомендуется для определения активности воспаления и эффективности антибактериальной терапии при ИЭ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВИЭ – вторичный инфекционный эндокардит
ИЭ - инфекционный эндокардит
ЛП – левое предсердие
ЛЖ – левый желудочек
НК – недостаточность кровообращения
ПИЭ – первичный инфекционный эндокардит
ТЭ – тромбоэмболические осложнения
Эхо-КГ – эхокардиография
ФВ – фракция выброса
ФК – функциональный класс
NT-pro-BNP – предшественник натрийуретического пептида
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Т.А. Федорова, Л.И. Алейникова, О.Н.Левина, Е.А. Дерман. Особенности современного течения инфекционного эндокардита у больных пожилого и старческого возраста // тезисы научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- Клиническая геронтология.-Т.13, № 9-2007.-с.14.
- Т.А.Федорова, В.Г.Алексеев, Л.И. Алейникова, О.Н.Левина. Некоторые актуальные аспекты проблемы инфекционного эндокардита в клинике внутренних болезней //«Медицина и качество жизни», 2007; № 1;стр.19-23.
- Т.А. Федорова, О.Н. Левина, В.Н. Яковлев. Прогнозирование внутрибольничной летальности при инфекционном эндокардите // Тезисы научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- Клиническая геронтология.-Т.14, № 9-2008.-с.18
- Т.А. Федорова, В.Н. Яковлев, О.Н. Левина, Н.А. Семененко, А.П. Ройтман, В.Ю.Шутов, Л.И. Алейникова. Особенности современного течения инфекционного эндокардита в многопрофильном стационаре// «Клиническая медицина».- Т.86.- №10.-2008.-с. 62-66
- Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Рыбакова М.К., Левина О.Н. Некоторые кардиологические аспекты современного течения инфекционного эндокардита // Сборник тезисов российского национального конгресса кардиологов. Москва, 7-9 октября 2008г., стр.379
- Т. А. Федорова, В. Н Яковлев, О. Н.Левина, Н.А. Семененко, С. Я. Тазина, А.П. Ройтман Современные проблемы и патоморфоз инфекционного эндокардита (по данным многопрофильного стационара) // Клиническая геронтология. – Т.14, №11-2008.-С.11-16
- Левина О.Н., Федорова Т.А., Герасимов А.Н. Прогнозирование внутрибольничной летальности при инфекционном эндокардите.//Материалы к Юбилейной конференции «30 лет Факультета послевузовского профессионального образования врачей».- Антибиотики и химотерапия (Спецвыпуск).- Т.54.-№ 3-4, 2009.-с. 139-140
- Федорова Т.А., Алейникова Л.И., Ким Т.В., Левина О.Н., Семененко Н.А. особенности современного течения инфекционного эндокардита.// Материалы к Юбилейной конференции «30 лет Факультета послевузовского профессионального образования врачей».- Антибиотики и химотерапия (Спецвыпуск).- Т.54.-№ 3-4, с.159-161
