Клиническая картина, лабораторные и гистологические особенности течения аутоиммунного гепатита с разными вариантами дебюта

На правах рукописи

Долмагамбетова Елена Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ЛАБОРАТОРНЫЕ И

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ

АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА

С РАЗНЫМИ ВАРИАНТАМИ ДЕБЮТА

14.01.28 – гастроэнтерология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный

медицинский университет имени И.М.Сеченова»

Научный руководитель:
академик РАМН доктор медицинских наук, профессор			Ивашкин Владимир Трофимович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор			Махов Валерий Михайлович
доктор медицинских наук, профессор			Никитин Игорь Геннадьевич
Ведущая организация:
Федеральное государственное учреждение «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации
Защита состоится «____» ______________________201 г. в ____ч. на заседании диссертационного совета Д. 208.040.10 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова (Первый МГМУ имени И.М.Сеченова) по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан «____» ______________________201 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д. 208.040.10 доктор медицинских наук, профессор		Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Аутоиммунный гепатит (АИГ) в последнее десятилетие представляет собой одну из наиболее широко обсуждаемых проблем в специализированной медицинской литературе.

Заболевание впервые было описано в середине прошлого века Waldenstrm, Kunkel и Bearn, как хроническое поражение печени у молодых женщин, характеризующееся желтухой, плазмоклеточной инфильтрацией ткани печени, формированием цирроза и наличием гипергаммаглобулинемии [Waldenstrm J. 1950, Kunkel H.G. et al. 1950, Bearn A.G. et al. 1956]. Это описание считается «классической» формой дебюта АИГ.

Согласно современному определению, АИГ представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, протекающее с плазмоклеточной инфильтрацией, перипортальным или более обширным воспалением, значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови аутоантител [Апросина З.Г. 1998, Буеверов А.О. 2005, Ивашкин В.Т. с соавт. 2001, Baragiotta A. et al. 2002, Manns M.P. et al. 2000]. На основании характерного спектра аутоантител выделены два типа АИГ: 1-го и 2-го типа. У взрослых значительно преобладает АИГ 1-го типа [Krawitt E.L. 2006].

Распространенность заболевания в Европе составляет от 3 до 17 случаев на 100 тыс. населения [Boberg K.M. et al. 1998, Primo J. et al. 2004]. Эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности АИГ в Российской Федерации (РФ) установить не удалось, по приблизительным подсчетам, число больных может составлять от 5 до 30 тыс. Это значительно меньше числа больных хроническими вирусными гепатитами, алкогольной болезнью печени или неалкогольным стеатогепатитом. Вместе с тем, следующие факты позволяют поставить АИГ в ведущее число проблем современной гепатологии.

Основным механизмом развития заболевания служит потеря аутотолерантности, приводящая к антигенной стимуляции Т-хелперов, и в конечном итоге, к разрушению клеток печени. Каждый из этапов этого процесса подвержен влиянию генетических факторов, что в существенной мере определяет как саму возможность развития АИГ, так и значительное разнообразие его клинической, биохимической, серологической и гистологической картины. Это послужило основой для описания в последние годы значительного числа т.н. «не классических» дебютов АИГ: «фульминантного», «бессимптомного», «серонегативного», «АИГ у беременных», «АИГ у пожилых», «АИГ у мужчин», на долю которых приходится около половины всех случаев заболевания [Czaja A.J. et al. 2009].

К настоящему времени в зарубежной литературе опубликованы работы, в которых приводятся клинические, лабораторные и гистологические особенности отдельных «не классических» дебютов, описанные в различных клиниках (в отечественной литературе таких источников найти не удалось), однако лишь в единичных работах проведено одномоментное сопоставление разных дебютов по описанным особенностям [Czaja A.J. et al. 2009]. Это существенно затрудняет выделение отличий собственно «не классического» дебюта от региональных, социальных и этнических особенностей протекания АИГ.

Разнообразие клинических дебютов АИГ вызывает трудности в установлении диагноза. Несмотря на наличие с 1993г. детально разработанных международной группой по изучению АИГ (IAIHG) диагностических критериев заболевания [Alvarez F. et al. 1999], до сих пор, во многих случаях АИГ диагностируется спустя месяцы или годы после дебюта. Такие пациенты длительное время наблюдаются с диагнозом «гепатит неуточнённой этиологии», не получая патогенетического лечения, хотя при целенаправленном и несложном обследовании, включающем в себя исследование аутоантител и биопсию печени им устанавливается диагноз АИГ. Это приводит к быстрому прогрессированию заболевания: через три года после дебюта вероятность развития цирроза достигает 40-80%. Прежде всего, это обусловлено массивной гибелью печеночной паренхимы, значительно опережающей регенераторные процессы и приводящей к избыточному развитию фиброзной ткани. Выживаемость пациентов с нелеченным АИГ составляет 50% в течение трех - пяти лет с момента установления диагноза [Soloway R.D. et al. 1972]. А своевременно начатая иммуносупрессивная терапия улучшает жизненный прогноз у 70-80% больных [Manns M.P. et al. 2006, Czaja A.J. et al. 1987]. Следует отметить, что международные стратегии лечения АИГ разрабатывались без учета «не классических» дебютов, и в настоящее время отсутствуют специальные схемы лечения, учитывающие конкретный вариант дебюта заболевания.

Таким образом, актуальность данного исследования предопределена значительным разнообразием клинической, лабораторной и гистологической картины АИГ, приводящей к существенным трудностям ранней диагностики, в особенности «не классических» дебютов, на долю которых приходится до половины всех случаев заболевания. В большинстве зарубежных исследований отсутствует одномоментное сопоставление клинических, лабораторных и гистологических особенностей различных вариантов дебюта АИГ, что требует учета влияния этнических, региональных и социальных факторов на развитие заболевания. В отечественной литературе таких исследований найти не удалось. В соответствии с этим, была сформулирована цель и основные задачи исследования.

Цель исследования

Выявить особенности течения АИГ 1-го типа в зависимости от варианта дебюта.

Задачи исследования

1. Определить основные варианты дебюта АИГ 1-го типа
2. Сравнить особенности клинического течения заболевания в зависимости от варианта дебюта
3. Сравнить лабораторные параметры (биохимические и иммунологические) в зависимости от варианта дебюта
4. Сравнить гистологическую картину печени в зависимости от варианта дебюта
5. Оценить эффективность иммуносупрессивной терапии в зависимости от варианта дебюта

Научная новизна

1. Определена частота диагностики АИГ 1-го типа у пациентов, направленных в специализированное гепатологическое отделение с диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии».
2. На основании клинико-лабораторных данных выделены четыре дебюта АИГ: два «классических» – «острый» и «фульминантный» и два «не классических» – «хронический» и «бессимптомный» и описана их подробная клиническая картина, особенности лабораторных (биохимических и иммунологических) параметров, гистологической картины и ответа на лечение.
3. Проведено одномоментное сравнение клинических, лабораторных (биохимических и иммунологических) и гистологических особенностей выделенных вариантов дебюта.
4. Определено время, прошедшее с момента дебюта заболевания до установления диагноза АИГ в зависимости от клинического варианта дебюта. Установлены факторы поздней диагностики АИГ.
5. Исследована эффективность стандартной иммуносупрессивной терапии в зависимости от вариантов дебюта.

Практическая значимость

Выявленная высокая частота АИГ 1-го типа (80%) среди больных специализированного гепатологического отделения, госпитализированных с направительным диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии», свидетельствует о недооценке диагноза на догоспитальном этапе. Причиной этого может служить установленное разнообразие клинической картины заболевания. Описанные «классические» и «не классические» варианты дебюта АИГ 1-го показывают значительное разнообразие клинической картины заболевания: от бессимптомного повышения АЛТ и АСТ до фульминантной печеночной недостаточности. Это диктует необходимость включения АИГ 1-го типа в круг дифференциального диагноза во всех случаях неустановленной причины гепатита как острого, так и хронического.

Выявленные факторы поздней диагностики заболевания, такие как, мужской пол и возраст старше 46 лет, требуют, при их наличии у больных острым или хроническим гепатитом, особенной настороженности в плане диагноза АИГ. Также следует учитывать наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, в особенности аутоиммунного тиреоидита, который встречается у каждого пятого больного АИГ.

Установленные биохимические особенности АИГ позволяют заподозрить заболевание в следующих случаях: повышение АЛТ и АСТ от 6 до 38 раз (соотношение АСТ/АЛТ может превышать единицу), показатели билирубина от нормальных значений до превышающих норму в 14 раз, незначительно повышенные показатели ГГТП и ЩФ (не более 4 норм).

Диагноз при всех выделенных дебютах («классических» и «не классических») установлен с помощью оригинальной пересмотренной системы IAIHG 1999г., причем еще до исследования аутоантител и биопсии печени диагноз мог быть установлен 61% больных. Это позволяет рекомендовать применение системы IAIHG 1999г. в широкой клинической практике, в том числе в амбулаторных условиях при подозрении на АИГ.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Аутоиммунный гепатит 1-го типа (АИГ) диагностирован с помощью балльной оригинальной пересмотренной системы IAIHG 1999г. у 46 из 58 больных (80%), направленных в специализированное гепатологическое отделение с диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии». При этом у 28 больных (61%) с помощью этой системы диагноз мог быть установлен еще на догоспитальном этапе.
2. На основании клинико-лабораторных данных выделены четыре варианта дебюта АИГ 1-го типа: наиболее часто встречаются «классические» дебюты: «острый» (41%) и «хронический» (35%), реже – «не классические»: «бессимптомный» (17%) и «фульминантный» (7%).
3. Для «острого» и «фульминантного» дебютов характерно минимальное соотношение мужчины : женщины (1:3 и 1:2, соответственно), обязательное наличие желтухи, высокие цифры аминотрансфераз (превышение нормы в 21-38 раз) и билирубина (превышение нормы в 9-14 раз), быстрое (в сроки до 6 мес.) установление диагноза большинству больных. Для «хронического» и «бессимптомного» дебютов отмечается обратная тенденция: среди заболевших значительно преобладают женщины (соотношение мужчины : женщины составляет 1:7), желтуха развивается редко (37%), уровень аминотрансфераз и билирубина меньше (превышение нормы в 6-11 раз и до 2,5 раз, соответственно), диагноз ставится позже (в сроки от 6 мес. до нескольких лет).
4. «Острый» дебют АИГ может отражать манифестацию длительно и латентно протекавшего заболевания печени: у половины больных обнаруживаются «малые печеночные знаки», у 37% больных по данным биопсии, проведенной в сроки до четырех месяцев с момента дебюта, выявляется фиброз III-IV ст.
5. Частота достижения клинико-лабораторной ремиссии в течение года и гистологической ремиссии в течение 2 лет стандартной иммуносупрессивной терапии существенно не отличается между выделенными группами дебюта.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в работе гепатологического и гастроэнтерологического отделений, отделения общей терапии и отделения заболеваний кишечника и поджелудочной железы, амбулаторно-консультативного отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х Василенко. Результаты диссертации включены в учебный материал для обучения студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертации

Апробация работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова (протокол № 3 от 22.09.2010г.). Материалы диссертации доложены на XVI-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы три печатные работы (две статьи и одни тезисы) в рекомендованных ВАК РФ научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 19 отечественных и 227 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

За период 2004-2008гг. обследовано 58 больных, направленных в отделение гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА имени И.М.Сеченова (в настоящее время – Первый МГМУ имени И.М.Сеченова) с предварительным диагнозом хронический гепатит неуточнённой (невирусной / неалкогольной) этиологии. При двукратном исследовании у всех пациентов отсутствовали маркеры инфекции вирусами гепатитов В и С: HBsAg, HBsAb, HBcAb (IgM, IgG), HBeAg, HBeAb, HBV DNA, HCV Ab, HCV RNA, также отсутствовали указания на алкогольную этиологию хронического гепатита или прием гепатотоксических препаратов.

Всем 58 пациентам проводились исследования для исключения наследственных метаболических заболеваний печени (болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз, недостаточность 1-антитрипсина). Определялись следующие параметры: уровень сывороточного церулоплазмина, суточная экскреция меди с мочой, уровень железа сыворотки, сывороточный ферритин, процент насыщения трансферрина железом; исследовался фенотип 1-антитрипсина. Все перечисленные тесты исключали диагноз наследственного метаболического заболевания печени у 53 больных. Двум пациентам установлен диагноз болезни Вильсона-Коновалова, трем – наследственного гемохроматоза.

На основании клинической картины, биохимических параметров крови, выявления АМА и характерной гистологической картины, пяти пациенткам установлен диагноз ПБЦ. Критериям определенного диагноза АИГ по системе IAIHG 1999г. соответствовали 48 пациентов, из которых двое были исключены из дальнейшего анализа ввиду наличия признаков синдрома аутоиммунного перекреста (сочетание АИГ с ПБЦ). Таким образом, в группу исследования были включены 46 больных АИГ. У всех пациентов были исследованы ANA и SMA, а при их отсутствии определялись anti-LKM1 и pANCA. По профилю аутоантител все пациенты были отнесены к АИГ 1-го типа: обнаруживались ANA и /или SMA.

Пациенты с установленным диагнозом АИГ были обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящей работы, предусматривал:

• физикальное исследование, на основании которого устанавливался клинический вариант дебюта заболевания,
• лабораторное исследование (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, электрофорез белков сыворотки крови, уровень иммуноглобулинов),
• инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия),
• пункционную биопсию печени (при отсутствии противопоказаний и получении информированного согласия больного)

Лабораторные и инструментальные исследования выполнялись на базе соответствующих лабораторий и отделений ММА имени И.М.Сеченова.

В лечении применялась патогенетическая иммуносупрессивная терапия, которая осуществлялась в соответствии с общепринятыми стандартами лечения в два этапа: индукция ремиссии заболевания и поддерживающая терапия по одной из двух схем: «Схема 1» – монотерапия преднизолоном или метилпреднизолоном (начальная доза преднизолога 40-60мг/день, поддерживающая – 5-15мг/день) или «Схема 2»: преднизолон (начальная доза 15-30мг/день, поддерживающая – 5-10мг/день) + азатиоприн (начальная доза 50-100мг/день, поддерживающая 50-150мг/день).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета программ «Statistica 7.0». Для характеристики результатов исследования использовалась описательная статистика. Количественные признаки представлены в виде x ± s, где x – выборочное среднее арифметическое, s – выборочное стандартное отклонение. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%).

Сравнение полученных данных осуществлялось с помощью параметрических и непараметрических методов. Среди параметрических методов применялся однофакторный дисперсионный анализ (критерий Фишера для нескольких групп с неравным числом пациентов в группах), критерий Стьюдента для сравнения двух групп (с неравным числом больных в группах), а также критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони в случае множественных сравнений. Из непараметрических методов использовался критерий 2, Крускала-Уоллиса и точный критерий (метод) Фишера. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика исследованных больных

АИГ 1-го типа (в дальнейшем АИГ) диагностирован у 46 из 58 больных (80%) больных, госпитализированных в отделение гепатологии с предварительным диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии». Это указывает на высокую распространенность данной патологии среди пациентов, специализированного отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко, а также недооценку возможного диагноза АИГ на предшествующих этапах диагностики. Отсутствие среди обследованной популяции больных АИГ 2-го типа может объясняться его преимущественной распространенностью в педиатрической практике.

Соотношение мужчин и женщин среди больных АИГ составило 1:4. Если ранее считалось, что женщины болеют АИГ в 8-9 раз чаще, чем мужчины, то в последнее десятилетие представления о заболеваемости изменились в пользу большей распространенности болезни у мужчин. Полученные нами результаты подтверждают указанную тенденцию. Вместе с тем, ни отечественные, ни зарубежные источники не опровергают общее превалирование заболеваемости АИГ среди женщин.

Возраст начала заболевания для всех больных АИГ находился в диапазоне от 17 до 70 лет (средний возраст 43,0±14,8г.). У мужчин заболевание дебютировало в возрасте от 19 до 46 лет (средний возраст 31,8±10,2г.), у женщин диапазон возраста дебюта оказался больше: от 17 до 70 лет (средний возраст 45,7±14,6г.). Возраст начала заболевания у мужчин был достоверно меньше, чем у женщин (сравнение по t-критерию Стьюдента, р<0,01). Эти данные могут объясняться несколькими причинами: во-первых, меньшей продолжительностью жизни мужчин, чем женщин, и соответственно, более ранней смертностью мужчин от причин, не обусловленных АИГ; во-вторых, недооценкой диагноза АИГ у мужчин в возрасте старше 46 лет и отсутствием направления таких больных в специализированное отделение; в-третьих, небольшим числом мужчин в исследованной группе. По литературным данным, в развитых странах, частота АИГ у пожилых мужчин существенно не отличается от таковой в молодом возрасте.

При рассмотрении возраста дебюта заболевания среди женщин, было установлено, что 28 из 37 пациенток (76%) были в возрасте старше 36 лет. В возрасте 15-35 лет АИГ дебютировал реже. Эти данные согласуются с бимодальным представлением о заболеваемости АИГ. Первый пик заболеваемости приходится на детский и подростковые возраст (педиатрическая практика) и включает в себя большинство случаев АИГ 2-го типа. Второй пик – взрослые пациенты старше 36 лет с АИГ 1-го типа.

За прошедшие полвека со времени первого описания Waldenstrm, Kunkel и Bearn «классической формы» АИГ у молодых женщин, было установлено, что клинические манифестации заболевания весьма разнообразны: от минимальных симптомов (или их полного отсутствия) до крайней степени их выраженности при развитии ФПН. Такие варианты заболевания Czaja A.J. 2009г. отнесены к «не классическим» фенотипам. В нашем исследовании по характеру дебюта (или фенотипа) заболевания мы выделили два «классических» клинических дебюта: «острый АИГ» и «хронический АИГ», на долю которых пришлось 76% случаев и два «не классических»: «фульминантный АИГ» и «бессимптомный АИГ», доля которых составила 24% (Рис.1).

Рисунок 1. Варианты дебюта АИГ

Наиболее часто – у 19 больных (41%) – заболевание дебютировало одним из классических вариантов – «острым АИГ», что согласуется с литературными данными, где указывается, что такой дебют наблюдается примерно у 40%. Заболевание начиналось остро и имитировало ОВГ: появлялся синдром диспепсии (чувство дискомфорта или тяжести в эпигастрии, тошнота) и желтуха, которая быстро нарастала. Также отмечался выраженный астенический синдром, существенно ограничивающий ежедневную активность; у каждого третьего пациента зарегистрировано повышение температуры в вечерние часы до 38,00С и мигрирующие артралгии в мелких суставах.

У трех больных острое начало АИГ (выраженная желтуха, астенический синдром, синдром диспепсии) в сроки до четырех недель осложнилось появлением признаков коагулопатии (снижение ПИ 2 раза) и клинических симптомов ПЭ, что характеризовало развитие ФПН. «Фульминантный АИГ» составил 7% от всех случаев АИГ, что согласуются с данными, полученными в других исследованиях, где частота такого дебюта оценивается в 5-9% от всех случаев заболевания. Частота «фульминантного АИГ» составила 14% от случаев острого начала АИГ, таким образом, примерно на каждый седьмой случай острого дебюта АИГ развивается ФПН.

У 16 пациентов (35% от всех больных) на протяжении длительного периода времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) АИГ проявлялся астеническим синдромом: повышенной утомляемостью, немотивированной слабостью, снижением работоспособности. У некоторых больных к этим симптомам присоединялась желтуха, асцит, чувство тяжести в правом подреберье и мигрирующие артралгии. Такой характер дебюта был обозначен «хронический АИГ». Его частота в нашем исследовании согласуется с данными других авторов, которые описывают «хронический» дебют АИГ в 18-33% случаев.

Диагноз АИГ восьми больным (17%) был установлен после «случайного» выявления измененных печеночных функциональных тестов (повышение АЛТ и АСТ), которые проводились в рамках профилактического исследования или при подготовке к плановым хирургическим вмешательствам. Ни один из пациентов не указывал на наличие в анамнезе астенического синдрома, желтухи, диспепсии, чувства тяжести в правом подреберье или каких-либо других изменений самочувствия. Эта группа дебюта была обозначена «бессимптомный АИГ». В изученных источниках литературы, частота такого дебюта оценивается несколько выше, и составляет 25-34%. Более низкая частота «бессимптомного АИГ» в нашем исследовании, может быть обусловлена тем, что пациенты с отсутствием клинической симптоматики и повышенными цифрами АЛТ и АСТ (при отсутствии маркеров вирусных гепатитов) не направляются или не доходят до специализированных гепатологических отделений и наблюдаются с диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии».

В целом распределение больных по вариантам дебюта заболевания в проведенном исследовании соответствует таковому по данным других исследований и составляет примерно 6 : 5 : 3 : 1 между вариантами «острый» : «хронический» : «бессимптомный» : «фульминантный АИГ».

Клинические особенности различных вариантов дебюта

Проведена оценка распределения больных по вариантам дебюта заболевания в зависимости от пола. Соотношение между вариантами «острый» : «хронический» : «бессимптомный» : «фульминантный АИГ» для мужчин составило 5 : 2 : 1: 1, для женщин 7 : 7 : 4 : 1. Таким образом, нами получены отличия по частоте вариантов дебюта в зависимости от пола. Самым частым дебютом у мужчин служил «острый АИГ», у женщин два варианта дебюта «острый» и «хронический АИГ» отмечены как наиболее частые. Также установлено, что у женщин «бессимптомный АИГ» по отношению к другим вариантам дебюта встречается более часто, чем у мужчин.

Женщины	Мужчины
Рисунок 2. Варианты дебюта АИГ в зависимости от пола

При рассмотрении различий соотношения мужчины : женщины в зависимости от варианта дебюта АИГ, оказалось, что для вариантов дебюта «острый» и «фульминантный», такое соотношение составляет 1 : 3 и 1 : 2, соответственно, а для вариантов «хронический» и «бессимптомный» 1 : 7. Таким образом, рассматривая соотношение мужчины : женщины как 1 : 4 для всех больных АИГ следует учитывать, что это усредненный показатель, который значительно варьирует в зависимости от варианта дебюта.

Проведено сравнение возраста дебюта заболевания в зависимости от клинического варианта дебюта. Установлено, что изученные варианты дебюта встречались во всех возрастных группах. Достоверных отличий по возрасту между группами дебюта не установлено (сравнение проведено по t-критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони), однако отмечалась тенденция более молодого возраста дебюта при «фульминантном АИГ». Вероятно, это обусловлено небольшим числом пациентов в группе. По данным литературы «фульминантный АИГ» встречается во всех возрастных группах.

Изучены возрастные особенности дебюта в зависимости от пола: у женщин достоверных отличий между всеми вариантами дебюта не получено (сравнение проведено по t-критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони), хотя отмечена тенденция более молодого возраста дебюта при «фульминантном АИГ». Для мужчин сравнение проведено между двумя группами: «острый» и «хронический АИГ» – достоверных отличий не выявлено (сравнение проведено по t-критерию Стьюдента).

При рассмотрении возрастных отличий между мужчинами и женщинами внутри групп дебюта, оказалось, что при «остром АИГ» средний возраст мужчин был достоверно меньше, чем у женщин, 33,8±9,3г. и 46,6±15,1г., соответственно (сравнение проведено по t-критерию Стьюдента). Для дебюта «хронический АИГ» установлена тенденция более молодого среднего возраста мужчин, чем женщин. Эти данные подтверждают общую тенденцию более молодого возраста мужчин, чем женщин при сравнении всех больных в нашем исследовании.

Установлены возрастные особенности «хронического АИГ»: у женщин такой вариант дебюта встречался с разной частотой в зависимости от возраста: бльшая часть заболевших женщин (13 из 16; 81,2%) была в возрасте от 36 до 55 лет. В возрасте до 36 лет такой дебют встречался гораздо реже.

Рассмотрены характерные клинические особенности АИГ. Среди всех больных АИГ самым частым клиническим проявлением служил астенический синдром – 83%, желтуха, гепатомегалия или гепатоспленомегалия наблюдалась у 61% больных, синдром диспепсии и «малые печеночные знаки» у 48%, мигрирующие артралгии у 30% больных, повышение температуры в вечерние часы до 38,00С у 20%, асцит у 9%, признаки коагулопатии и ПЭ у 7% больных. Установлены различия по частоте некоторых из этих клинических проявлений в зависимости от варианта дебюта (Табл.1).

Таблица 1. Клинические особенности АИГ в зависимости от варианта дебюта Симптом / синдром Всего Вариант дебюта (число больных) Острый (n=19) ФПН (n=3) Хронический (n=16) Бессимптомный (n=8) Желтуха 28 (61%) 19 3 6 - Астенический синдром 38 (83%) 19 3 16 - Синдром диспепсии 22 (48%) 19 3 - - Мигрирующие артралгии 14 (30%) 7 3 4 - Повышение t до 380С 9 (20%) 6 3 - - Гепатомегалия / гепатосленомегалия 28 (61%) 12 2 10 4 Пальмарная эритема, телеангиэктазии 22 (48%) 8 0 12 2 Сопутствующие аутоиммунные заболевания 14 (30%) 4 1 7 2 аутоиммунный тиреоидит 9 (20%) 3 1 3 2 Разница между группами достоверна, р<0,05

Характерной клинической особенностью протекания «острого» и «фульминантного АИГ» было развитие желтухи у всех больных. В группе больных «хроническим АИГ» желтуха появлялась только у шести женщин из 16 больных (37,5%), у мужчин в этой группе дебюта желтуха не развивалась (разница статистически достоверна – сравнение проведено по точному критерию Фишера). Другим частым проявлением АИГ был астенический синдром, который отмечен у всех больных, за исключением группы дебюта «бессимптомный АИГ»

Такие симптомы, как мигрирующие артралгии, повышение температуры в вечерние часы до 38,00С и синдром диспепсии отмечены только у больных «острым АИГ», коагулопатия и ПЭ только у больных «фульминантным АИГ». У четырех пациенток «хроническим АИГ» на основании клинических данных определен асцит, признаки портальной гипертензии у них были подтверждены УЗИ и КТ: (асцит, расширение воротной и селезеночной вен, образование коллатералей), а также по данным ЭГДС (варикозное расширение вен пищевода I-II ст.).

При объективном исследовании наиболее часто во всех группах дебюта обнаруживали изолированную гепатомегалию или гепатоспленомегалию. Статистически достоверных отличий по частоте этих клинических симптомов между группами дебюта не установлено (сравнение проведено по точному критерию Фишера).

Частота обнаружения «малых печеночных знаков» (телеангиэктазии, пальмарная эритема) отличалась между группами дебюта. Эти признаки не обнаруживались у пациентов с «фульминантным АИГ», определялись у больных «бессимптомным АИГ», примерно у половины больных «острым АИГ» и у больных «хроническим АИГ» (разница между группами статистически достоверна – сравнение проведено по точному критерию Фишера). Эти данные, вероятнее всего, указывают на то, что АИГ при всех рассмотренных вариантах дебюта, имеет длительный латентный период развития до начала клинической манифестации.

Сопутствующие аутоиммунные заболевания выявлены у 30%. Отмечено, что наиболее часто такие заболевания встречаются в группе дебюта «хронический АИГ» – у семи из 16 больных (44%). Из изученных сопутствующих аутоиммунных заболеваний самым частым служил аутоиммунный тиреоидит, который обнаружен у каждого пятого больного. Статистически достоверных отличий по частоте аутоиммунного тиреоидита в зависимости от варианта дебюта не установлено.

Особенности биохимических и иммунологических показателей

при различных вариантах дебюта

При всех вариантах дебюта изменения биохимических параметров касались, в первую очередь, повышения аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) Установлены статистически достоверные отличия между определенными вариантами дебюта по этим биохимическим параметрам. Так, повышение аминотрансфераз были значительно выше при «остром» и «фульминантном АИГ» (в среднем в 21-24 и 35-38 раз соответственно), при их сравнении с группами «хронический и «бессимптомный АИГ» (повышение в среднем в 10-12 и 6 раз соответственно). Сравнение проводилось с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонфферони для устранения эффекта множественных сравнений. Между группами «острый» и «фульминантный АИГ» статистически достоверных отличий по уровню АЛТ и АСТ не установлено, хотя отмечалась отчетливая тенденция более высоких показателей при «фульминантном АИГ». Также не отмечено статистически достоверных отличий по этим параметрам между группами «хронический» и «бессимптомный АИГ», однако более низкие значения были характерны для последней группы дебюта (Рис.4).

У половины больных в группах дебюта «острый», «хронический» и «бессимптомный АИГ» и у всех больных в группе «фульминантный АИГ» соотношение АСТ/АЛТ превышало единицу. Это согласуется с данными других исследований, так, в частности, Ferrari R., 2004 было предложено применять показатель АСТ/АЛТ >1 у больных острым гепатитом (при отсутствии маркеров вирусных гепатитов и указаний на прием гепатотоксичесих веществ) в качестве одного из признаков возможного АИГ. Частота выявления соотношения АСТ/АЛТ > 1 между мужчинами и женщинами была одинаковой и регистрировалась у 21 из 37 женщин и у 5 из 9 мужчин.

Рисунок 4. Особенности уровня АЛТ, АСТ и билирубина при различных вариантах дебюта АИГ

Уровень общего билирубина (преимущественно прямая фракция) был повышен у всех больных в группах дебюта «острый» и «фульминантный АИГ» и у шести из 16 больных в группе дебюта «хронический АИГ». Установлены статистически достоверные отличия между определенными вариантами дебюта по уровню билирубина. Так, наиболее высокие значения билирубина, были определены при «остром» и «фульминантном АИГ» (в среднем в 9 и 14 раз соответственно), при их сравнении с группами «хронический» (повышение в среднем 2-3 раза) и «бессимптомный АИГ» (показатели находились в пределах нормальных значений). Сравнение проводилось с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонфферони для устранения эффекта множественных сравнений. Между группами «острый» и «фульминантный АИГ» статистически достоверных отличий по уровню билирубина не установлено, хотя отмечалась тенденция более высоких значений билирубина при «фульминантном АИГ». Также не отмечено статистически достоверных отличий по этим параметрам между группами «хронический» и «бессимптомный АИГ», при этом в последней группе дебюта показатели билирубина у всех больных находились в пределах нормальных значений.

Только в группе дебюта «хронический АИГ» установлены различия по уровню билирубина в зависимости от пола: у мужчин уровень билирубина находился в пределах нормальных значений, в то время как у женщин был повышен в среднем в 2,8 раза.

Показатели биохимического синдрома холестаза: ГГТП и ЩФ были повышены у большинства больных во всех группах дебюта. Их значения превышали верхний лимит нормы в среднем в 2-4 раза. Статистически достоверных различий по уровню этих ферментов в зависимости от варианта дебюта не установлено.

Показатели иммунного воспаления: гамма-глобулин и IgG были повышены у всех больных в среднем в 1,4-1,6 раза. Значимых отличий по изученным иммунологическим параметрам в зависимости от варианта дебюта не установлено.

Показатели белок-синтетической функции печени: альбумин, холинэстераза, ПИ находились в пределах нормальных значений у всех больных за исключение группы дебюта «фульминантный АИГ», для которой отмечено снижение этих показателей в среднем в 1,3-2,5 раза.

При исследовании профиля аутоантител, оказалось, что во всех группах дебюта у половины больных одновременно обнаруживались ANA и SMA (Табл.2). Для оставшихся больных отмечена тенденция более частого изолированного выявления SMA (11 больных), чем изолированного выявления ANA (6 больных), однако статистически достоверных отличий не выявлено. Изолированное выявление ANA более часто наблюдалось у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1).

Таблица 2. Особенности профиля аутоантител в зависимости от варианта дебюта

Аутоантитела Всего Вариант дебюта (число больных) Острый (n=19) ФПН (n=3) Хронический (n=16) Бессимптомный (n=8) Не обнаружены* 5 (11%) 3 - 1 1 SMA + ANA 24 (52%) 11 2 7 4 ANA (изолированно) 6 (13%) 3 - 2 1 SMA (изолированно) 11 (24%) 2 1 6 2

Отсутствие аутоантител при первоначальном исследовании отмечено только у пяти женщин в трех группах дебюта (за исключением «фульминантного АИГ»). В процессе дальнейшего наблюдения, в сроки от трех до десяти месяцев с момента дебюта заболевания, у четырех из этих пациенток были обнаружены SMA.

Не установлено статистически достоверных отличий по профилю аутоантител в зависимости от пола между группами дебюта и внутри их.

Особенности гистологической картины печени

при различных вариантах дебюта

Гистологическое исследование печени проведено больных в трех группах дебюта. Биопсия печени не проводилась в группе дебюта «фульминантный АИГ» из-за коагулопатии. Гистологическая картина оценивалась по индексу гистологической активности (ИГА), предложенным Knodell и модифицированным Desmet et al. (1995). Наибольшее значение в ИГА во всех изученных группах дебюта вносили показатели некроза и воспаления.

По показателям некроза, воспаления, дегенерации, фиброза, а также ИГА по Knodell статистически достоверных отличий между группами дебюта не установлено. Однако определена тенденция более высоких значений некроза и воспаления в группе «острый АИГ» (Табл.3).

При сравнении внутри групп для «острого АИГ» установлены отличия по ИГА в зависимости от пола (сравнение по t-критерию Стьюдента): ИГА был выше у женщин, чем у мужчин, в среднем на 2,8 балла, за счет более выраженного некроза и фиброза. Особенностью гистологической картины «острого АИГ» также служило то, что у шести больных, биопсия которым была проведена в сроки до четырех месяцев с момента дебюта, показатели фиброза соответствовали 3-4 баллам. Эта высокая степень фиброза, вероятнее всего, отражала латентно протекавший и ранее не распознанный АИГ.

У трех пациенток «хроническим АИГ» фиброз оценен в 4 балла, что соответствует циррозу печени. Это также отражает длительный латентный период протекания АИГ. При отсутствии своевременного тестирования таких больных на аутоиммунные маркеры, тщательного гистологического исследования, они могут длительное время наблюдаться с диагнозом т.н. «криптогенного гепатита» или «гепатита неуточнённой этиологии».

В трех группах дебюта, в которых была проведена биопсия печени, изучена взаимосвязь между биохимическими / иммунологическими параметрами активности гепатита (АЛТ, АСТ, общий билирубин, ГГТП, ЩФ, -глобулин, IgG) и ИГА. Ни для одной из групп не установлено связи между отдельными биохимическими / иммунологическими параметрами и ИГА, а также его составляющими.

Таблица 3. Особенности гистологической картины печени в зависимости от варианта дебюта

Признак, баллы Вариант дебюта. Средние значения и стандартные отклонения (x ± s), баллы Острый (n=16) Хронический (n=11) Бессимптомный (n=8) Некроз 4,4±1,83 3,5±1,5 3,9±1,1 Дегенерация 3,1±0,8 3,0±0,9 2,5±0,7 Воспаление 3,8±0,8 3,1±0,9 2,9±0,9 Фиброз 2,6±0,7 2,7±0,8 2,2±0,8 ИГА 13,9±1,8 12,0±1,0 11,5±0,9 Фиброз III-IV, число больных 6 3 0

Установление диагноза с помощью диагностических систем

Для установления диагноза АИГ применялись две диагностические системы IAIHG: оригинальная пересмотренная 1999г. и упрощенная 2008г. Оценка проводилась в двух временных диапазонах: во время дебюта заболевания и во время нахождения в гепатологическом отделении. Дебют оценивался ретроспективно по данным предоставленной медицинской документации. Учитывались клинические признаки (пол, ассоциированные аутоиммунные заболевания, лекарственный анамнез, употребление алкоголя), биохимические показатели (соотношение ЩФ : АСТ), иммунологические параметры (уровень –глобулинов и IgG) и статус по маркерам вирусных гепатитов.

За время дебюта у всех пациентов с «острым АИГ» и «фульминантным АИГ» принималась госпитализация в инфекционные стационары / отделения по поводу остро развившейся желтухи. У шести больных «хроническим АИГ» за время дебюта принималось обращение за медицинской помощью по поводу астенического синдрома и выявление повышенных цифр АЛТ и АСТ, еще у шести больных – появление желтухи и у четырех больных – появление асцита. У пациентов «бессимптомным АИГ» за время дебюта принималось первое обнаружение измененных печеночных функциональных тестов.

Второй временной диапазон оценивался проспективно во время пребывания пациентов в специализированном гепатологическом отделении. К вышеперечисленным критериям оценки добавлялся статус по аутоантителам и гистологическое исследование биоптатов печени.

На момент дебюта заболевания до исследования аутоантител и проведения биопсии печени (до госпитализации в специализированное гепатологическое отделение) с помощью системы IAIHG 1999г. диагноз АИГ мог быть установлен 61% больных. Таким образом, система IAIHG 1999г охватывающая максимальное число клинических и лабораторных признаков, позволяет заподозрить и поставить диагноз в большинстве случаев АИГ при любых его фенотипах: «классических» и «не классических» (Табл.4).

С помощью системы IAIHG 2008г на момент дебюта заболевания диагноз АИГ не был установлен ни одного больному. Это объясняется тем, что двумя из четырех признаков, по которым ставится диагноз в системе IAIHG 2008г, служат аутоантитела и биопсия печени, которые не были исследованы до госпитализации в гепатологическое отделение.

Таблица 4. Установление диагноза с помощью диагностических систем

Балльная система, диагноз Всего Вариант дебюта (число больных) Острый (n=19) ФПН (n=3) Хронический (n=16) Бессимптомный (n=8) До госпитализации (не исследованы аутоантитела, не проведена биопсия печени) IAIHG, 1999г Вероятный 28 (61%) 16 2 8 2 IAIHG, 2008г Вероятный 0 После госпитализации (исследованы аутоантитела, проведена биопсия печени) IAIHG, 1999г Вероятный 15 (33%) 8 1 2 4 Определенный 31 (67%) 11 2 14 4 IAIHG, 2008г Вероятный 23 (50%) 5 3 10 5 Определенный 23 (50%) 14 - 6 3

На момент дебюта заболевания до исследования аутонтител и проведения биопсии печени при сравнении вероятности установить диагноз с помощью диагностической системы IAIHG 1999г. во всех группах дебюта выявлены половые различия: у женщин вероятность поставить диагноз АИГ была выше (у 26 из 37), чем у мужчин (у 2 из 9 больных). Сравнение проведено с помощью точного критерия Фишера, р=0,018).

После исследования аутоантител и проведения биопсии печени вероятность установить диагноз АИГ оказалась одинаковой для обеих диагностических систем во всех группах дебюта. Также на этот временной период не определено различий между мужчинами и женщинами по вероятности установить диагноз АИГ с помощью одной и другой диагностических систем (Табл.4).

Время от дебюта до установления диагноза

Клинические особенности дебюта АИГ в значительной степени определяли время от дебюта до установления диагноза. Так, наиболее быстро диагноз АИГ ставился больным с «фульминантным» дебютом: у всех трех больных диагноз был установлен в сроки до двух месяцев. Это было обусловлено, в первую очередь, тяжестью клинической симптоматики данного дебюта, необходимостью быстрой постановки диагноза и выбора тактики лечения в связи с высокой летальности пациентов с ФПН.

Из оставшихся дебютов, в сроки до шести месяцев диагноз АИГ был установлен 12 из 16 больных «острым» дебютом, только 3 из 16 «хроническим» Таким образом, чем менее выраженной была клиническая симптоматика, чем позже ставился диагноз (Рис.5).

При сравнении ранних сроков установления диагноза (до 3 мес.) в зависимости от пола, получены следующие данные: для «острого АИГ» вероятность установить диагноз АИГ в эти сроки была достоверно выше у женщин: АИГ диагностирован у 6 из 14 женщин, и ни одного из 5 мужчин. У больных «хроническим АИГ» диагноз в сроки до 3 мес. от момента дебюта заболевания был установлен двум мужчинам и одной женщине. Следует отметить, что оба мужчины до установления диагноза АИГ страдали неспецифическим язвенным колитом и наблюдались в специализированном отделении клиники (отделение хронических заболеваний кишечника и поджелудочной железы), что позволило в ранние сроки выявить изменение клинического состояния (появление астенического синдрома) и повышение аминотрансфераз.

Рисунок 5. Время от дебюта до установления диагноза при различных вариантах дебюта

Позднее установление диагноза (в сроки более года от момента дебюта заболевания) достоверно чаще наблюдалась у больных «хроническим» (у 5 из 16) и «бессимптомным АИГ» (у 4 из 8).

Проанализированы факторы, которые могли повлиять на сроки установления диагноза. Для трех дебютов (за исключением «фульминантного АИГ», где анализ из-за малого числа наблюдений не проводился), установлено статистически достоверное влияние исследования аутоантител и гистологической картины печени на раннюю диагностику. Возраст 46 лет и мужской пол оказались значимыми фактором, в отношении более позднего установления диагноза для больных «острым АИГ» (3 vs. >3 мес.) и «хроническим АИГ» ( 1 года vs. > 1 года).

Лечение и его эффективность

После установления диагноза лечение было начато всем пациентам, за исключением одной пациентки из группы дебюта «бессимптомный АИГ», которая отказалась от лечения.

Монотерапия преднизолоном или метилпреднизолоном («Схема 1») назначалась достоверно чаще при «остром» и «фульминантном АИГ» по сравнению с группами дебюта «хронический» и «бессимптомный АИГ» (сравнение проведено по точному критерию Фишера). В группе «острый АИГ» у всех больных, получавших лечение по комбинированной схеме, имелись относительные противопоказания для назначения глюкокортикоидов. В группе дебюта «хронический АИГ» монотерапия преднизолоном назначалась достоверно чаще при наличии желтухи.

Такое распределение больных по схемам лечения, вероятнее всего обусловлено особенностями клинического течения заболевания: при более выраженной симптоматике, включая наличие желтухи, выбор чаще делается в пользу монотерапии преднизолоном (или метилпреднизолоном) – схеме с более высокими дозами кортикостероидов.

«Схема 2» (комбинированная терапия: преднизолон и азатиоприн) назначалась достоверно чаще в группе дебюта «хронический АИГ» и была единственной схемой лечения в группе дебюта «бессимптомный АИГ». Таким образом, при менее выраженной клинической симптоматике или ее отсутствии чаще выбирается комбинированная схема лечения (Табл.5).

Таблица 5. Выбор схемы лечения при различных вариантах дебюта Схема лечения Вариант дебюта (число больных) Острый (n=19) ФПН (n=3) Хронический (n=16) Бессимптомный (n=8*) Монотерапия: преднизолон 60мг или метилпреднизолон 48мг 14 3 6 - Комбинированная схема преднизолон 30мг + азатиоприн 50мг 5 - 10 7 *одна пациентка отказалась от лечения

Исходные характеристики пациентов, получавших лечение по «Схеме 1» и «Схеме 2» в группах «острый АИГ» и «хронический АИГ» отличались относительно возраста: комбинированная схема назначалась достоверно чаще пациентам старшего возраста ( 46 лет).

По таким параметрам, как пол, уровень АСТ, -глобулина и ИГА статистически достоверных отличий между группами лечения по «Схеме 1» и «Схеме 2» в зависимости от варианта дебюта не установлено.

В течение первого месяца лечения улучшение клинических симптомов (желтуха, астенический синдром) и биохимических параметров (АСТ, общий билирубин и -глобулин) наблюдалось у большинства больных во всех группах дебюта. Отличий по изменению по степени изменения этих параметров в зависимости от схемы лечения и варианта дебюта не установлено.

В течение года лечения ремиссия достигнута у 62% больных. Установлены статистически достоверные отличия по достижению ремиссии между группами дебюта. Ремиссия достигнута у всех трех больных в группе дебюта «фульминантный АИГ». У больных «острым АИГ» ремиссия достигалась более часто, чем у больных «хроническим АИГ» и «бессимптомным АИГ». При этом эффективность лечения не зависела от выбранной схемы терапии (Табл.6).

В качестве возможных факторов, влиявших на эффективность лечения, были рассмотрены: клинические (пол, возраст), биохимические (АСТ, общий билирубин), иммунологические параметры (-глобулин, профиль аутоантител) и ИГА. Ни один из этих факторов не оказывал существенного влияния на эффективность лечения. У больных «хроническим АИГ» наличие цирроза печени достоверно уменьшало вероятность достижения ремиссии в течение года. В то же время у больных «острым АИГ» при наличии фиброза III-IVст. эффективность лечения не отличалась от больных с меньшей выраженностью фиброза. Отмечена тенденция достижения большей эффективности лечения при более ранней постановке диагноза: для «острого АИГ» до 3 мес, «хронического АИГ» до 12 мес. и «бессимптомного АИГ» до 6 мес.

Таблица 6. Клинико-лабораторная ремиссия в течение года при различных вариантах дебюта Ответ на лечение Всего (n=46) Вариант дебюта (число больных) Острый (n=19) ФПН (n=3) Хронический (n=16) Бессимптомный (n=7) Ремиссия 28 (61%) 15 3 7 3 Неполный ответ 17 (39%) 4 - 9 4

В качестве возможных факторов, влиявших на эффективность лечения, были рассмотрены: клинические (пол, возраст), биохимические (АСТ, общий билирубин), иммунологические параметры (-глобулин, профиль аутоантител) и ИГА. Ни один из этих факторов не оказывал существенного влияния на эффективность лечения. У больных «хроническим АИГ» наличие цирроза печени достоверно уменьшало вероятность достижения ремиссии в течение года. В то же время у больных «острым АИГ» при наличии фиброза III-IVст. эффективность лечения не отличалась от больных с меньшей выраженностью фиброза. Отмечена тенденция достижения большей эффективности лечения при более ранней постановке диагноза: для «острого АИГ» до 3 мес, «хронического АИГ» до 12 мес. и «бессимптомного АИГ» до 6 мес.

Длительная ремиссия (срок 2 лет) сохранялась у всех больных, достигших клинико-лабораторную ремиссию в течение года на фоне продолжения поддерживающей терапии. Ни у одного больного с неполным ответом на лечение в течение года не отмечено достижение ремиссии в течение следующих 14-26 мес. лечения. Таким образом, достижение ремиссии в течение года может служить положительным прогностическим фактором сохранения ремиссии в течение следующих лет наблюдения (от года до трех лет). И, напротив, неполный ответ на лечение в течение года служит отрицательным прогностическим фактором достижения ремиссии в течение последующих лет наблюдения (от года до двух).

Контрольная биопсия печени проводилась 16 из 22 пациентов (73%) с длительной клинико-лабораторной ремиссией (срок 2 лет). Признаки гистологической активности гепатита (мостовидные некрозы, перипортальный гепатит, лимфоплазмоцитарная инфильтрация) сохранялись в различной степени выраженности у 10 из 16 больных (63%) и им была продолжена поддерживающая терапия в сроки от семи до 18 мес. (в среднем 12,8±4,9 мес.) с сохранением клинико-лабораторных признаков ремиссии в эти сроки у всех больных. Статистически достоверных отличий по вероятности достижения гистологической ремиссии в зависимости от группы дебюта не установлено (Табл.7).

Всем шести пациентам с гистологической ремиссией лечение было отменено, что привело к рецидиву АИГ у пяти из них в сроки шесть – 17 мес. (в среднем 11,2±4,3мес.) и потребовало возобновления иммуносупрессивной терапии. Только у одной пациентки из группы дебюта «острый АИГ» после отмены лечения сохранялась ремиссия; срок наблюдения составил 21 месяц. Развитие рецидива после достижения гистологической ремиссии не зависело от группы дебюта заболевания.

Таблица 7. Гистологическая ремиссия на фоне лечения в течение 2 лет при различных вариантах дебюта Гистология печени Всего (n=16) Вариант дебюта (число больных) Острый (n=9) ФПН (n=1) Хронический (n=4) Бессимптомный (n=2) Ремиссия 6 (37%) 3 - 2 1 Сохранение активности 10 (63%) 6 1 2 1

Всем шести пациентам с гистологической ремиссией лечение было отменено, что привело к рецидиву АИГ у пяти из них в сроки шесть – 17 мес. (в среднем 11,2±4,3мес.) и потребовало возобновления иммуносупрессивной терапии. Только у одной пациентки из группы дебюта «острый АИГ» после отмены лечения сохранялась ремиссия; срок наблюдения составил 21 месяц. Развитие рецидива после достижения гистологической ремиссии не зависело от группы дебюта заболевания.

Шести пациентам с сохранением клинико-лабораторной ремиссии в течение 2 лет биопсия печени не проводилась и лечение было отменено. У пяти из них развился рецидив в сроки от пяти до 18 мес. (в среднем, через 12,8±4,9 месяцев), что привело к необходимости возобновления терапии.

Зависимость вероятности рецидива после отмены лечения от выбранной схемы лечения не изучена из-за небольшого числа больных в исследуемых группах.

Неполный ответ на лечение отмечен у 17 больных (38%). Наиболее часто такой ответ отмечен в группах «хронический» (у 9 из 16) и «бессимптомный АИГ» (у 4 из 7) при сравнении с пациентами из группы дебюта «острый АИГ» (у 4 из 19). Всем пациентам с неполным ответом на лечение проводилась длительная поддерживающая терапия, на фоне которой у семи из 17 больных (41%) в течение первых двух лет наблюдения отмечалось повышение активности заболевания с увеличением АЛТ и АСТ до 8-20 норм и билирубина до 5 норм, что требовало возврата к первоначальным дозам препаратов.

Выводы

1. Аутоиммунный гепатит 1-го типа (АИГ) диагностирован с помощью балльной оригинальной пересмотренной системы IAIHG 1999г. у 46 из 58 больных (80%), направленных в специализированное гепатологическое отделение с диагнозом «хронический гепатит неуточнённой этиологии». При этом у 28 больных (61%) с помощью этой системы диагноз мог быть установлен еще на догоспитальном этапе.
2. На основании клинико-лабораторных данных выделены четыре варианта дебюта АИГ. Наиболее часто встречаются «классические» дебюты: «острый» (41%) и «хронический» (35%), реже – «не классические»: «бессимптомный» (17%) и «фульминантный» (7%).
3. Определены статистически значимые клинические особенности выделенных вариантов дебюта. Соотношение мужчины : женщины минимально для «острого» и «фульминантного» дебютов (1:3 и 1:2, соответственно) максимально для «хронического» и «бессимптомного» (1:7). Желтуха наблюдается у всех больных «острым» и «фульминантным» дебютами, только у 37% больных «хроническим» и ни у одного больного «бессимптомным» дебютом. «Малые печеночные знаки» обнаруживаются у больных в группе «хронического» дебюта, у половины больных «острым» и у больных «бессимптомным» дебютом. Сопутствующие аутоиммунные заболевания наиболее часто выявляются при «хроническом» дебюте – у 44% больных, в группах «острого» и «бессимптомного» дебютов их частота составляет 21% и 20%, соответственно. Из изученных сопутствующих аутоиммунных заболеваний самым частым во всех группах дебюта служит аутоиммунный тиреоидит, который обнаруживается у каждого пятого пациента.
4. Установлены статистически значимые отличия уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и билирубина между выделенными вариантами дебюта. Максимальные значения отмечены в группах «фульминантного» и «острого» дебютов: превышение нормы составило в среднем 21-38 раз для аминотрансфераз и 9-14 раз для билирубина. В группе «хронического» дебюта аналогичные показатели превышали норму в среднем в 11 раз и 2,5 раза, соответственно. В группе «бессимптомного» дебюта уровень аминотрансфераз превышал норму в среднем в 6 раз, уровень билирубина находился в пределах нормальных значений.
5. Индекс гистологической активности (ИГА) гепатита по Knodell и его составляющие существенно не отличались в выделенных вариантах дебюта. У 37% больных «острым» дебютом по данным биопсии печени, проведенной в сроки до четырех месяцев с момента дебюта, обнаружен фиброз III-IVст., что может отражать длительный латентный период заболевания.
6. Установлены статистически значимые отличия во времени, прошедшего с момента дебюта заболевания до установления диагноза АИГ в зависимости от варианта дебюта: ранняя диагностика (в сроки два-три месяца) отмечена у всех больных «фульминантным» дебютом, у 37% больных «острым», у 19% «хроническим» и ни одного больного «бессимптомным» дебютом. Поздняя диагностика (в сроки более года с момента дебюта) достоверно чаще наблюдалась у больных «хроническим» и «бессимптомным» дебютами: у 31% и 50%, соответственно, и только у 6% «острым». Факторами поздней диагностики служат: возраст 46 лет и мужской пол.
7. Частота достижения клинико-лабораторной ремиссии в течение года и гистологической ремиссии в течение 2 лет стандартной иммуносупрессивной терапии существенно не отличается между выделенными группами дебюта.

Практические рекомендации

1. АИГ необходимо включать в круг дифференциального диагноза причин острого или хронического гепатита неуточнённой этиологии у женщин и мужчин любого возраста, в том числе старше 46 лет и при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний, в особенности аутоиммунного тиреоидита. Следует учитывать, что АИГ может иметь различные клинико-лабораторные дебюты: от бессимптомного повышения АЛТ и АСТ до развития фульминантной печеночной недостаточности.
2. Биохимическими особенностями АИГ служат: различная степень повышения АЛТ и АСТ (превышение нормы в 6-38 раз), соотношение АСТ/АЛТ > 1 у половины больных, различные показатели билирубина (от нормальных до превышающих норму в 14 раз) и незначительно повышенные показатели ГГТП и ЩФ (не более 4 норм).
3. Проведение биопсии печени необходимо всем больным для установления диагноза АИГ и оценки эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.
4. Для установления диагноза АИГ вне специализированных отделений целесообразно применять оригинальную пересмотренную систему IAIHG 1999г. В специализированных отделениях могут применяться обе системы: IAIHG 1999г. и упрощенная система IAIHG 2008г.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Долмагамбетова Е.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Развитие побочных действий азатиоприна у больного с аутоиммунным гепатитом (АИГ) // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Прилож. №33. Материалы Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня».–2009.– №1. – С.56.
2. Буеверов А.О., Долмагамбетова Е.С. Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем альфафетопротеина // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.–2010.– №1. – С.69-74.
3. Долмагамбетова Е.С., Маевская М.В., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Клиническая картина, лабораторные и гистологические особенности течения аутоиммунного гепатита с разными вариантами дебюта // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2011.– №1. – С.15-22.

Список сокращений

AMA –	AntiMitochondrial Antibodies Антимитохондриальные антитела
ANA –	AntiNuclear Antibodies Антиядерные антитела
anti-LKM1 –	anti-Liver-Kidney Microsomal antibodies Антитела к микросомам печени и почек 1-го типа
IgG –	Immunoglobulin G Иммуноглобулин G
SMA –	Antismooth Muscle Antibodies Антитела к гладкой мускулатуре
x ± s	Выборочное среднее арифметическое ± выборочное стандартное отклонение
АИГ –	Аутоиммунный гепатит
АЛТ –	Аланиновая аминотрансфераза
АСТ –	Аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТП –	Гамма-глутамилтранспептидаза
ИГА –	Индекс гистологической активности
ОВГ –	Острый вирусный гепатит
ПИ –	Протромбиновый индекс
ПЭ –	Печеночная энцефалопатия
УЗИ –	Ультразвуковое исследование
ФПН –	Фульминантная печеночная недостаточность
ЩФ –	Щелочная фосфатаза