Комплексная диагностика атрофического гастрита в хирургической клинике.
на правах рукописи
Князев Михаил Викторович
«Комплексная диагностика атрофического гастрита в хирургической клинике».
14.00.27.-хирургия
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2008г.
Работа выполнена в ФГУ Государственный научный центр лазерной медицины федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации,
в филиале «Мединцентр» Главного коммерческого управления по обслуживанию Дипломатического корпуса при МИД России.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Буриев Илья Михайлович
Официальные оппоненты :
доктор медицинских наук,профессор Харнас Сергей Саумович,
доктор медицинских наук, профессор Королев Михаил Павлович
ведущая организация:
Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского
Защита состоится «___»________ 2008г. в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119991, г.Москва, ул.Трубецкая, дом 8,с троение2).
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной Медицинской Научной Библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г Москва, Нахимовский проспект, дом 49.
Автореферат разослан «____» _______________ 2008г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Александр Михайлович Шулутко
Список принятых сокращений слов и терминов.
| АГА | - атрофический гастрит антрального отдела желудка |
| АГТ | - атрофический гастрит тела желудка |
| АИГ | - аутоиммунный гастрит |
| Ат Нр | - антитела к бактерии Helicobacter pylori |
| АТ ПКЖ | - антитела к париетальным клеткам желудка |
| АТ ТПО | - антитела к тиреопексидазе щитовидной железы |
| Г17 | - гастрин 17 |
| ДПК | - двенадцатиперстная кишка |
| ДС | - диагностическая специфичность |
| ДЧ | - диагностическая чувствительность |
| ДЭ | - диагностическая эффективность |
| Ил | - интерлейкин |
| ЛДПК | - луковица двенадцатиперстной кишки |
| Пг1 | - пепсиноген 1 |
| ПЦОР | - прогностическая ценность отрицательного результата |
| ПЦПР | - прогностическая ценность положительного результата |
| РЖ | - рак желудка |
| СОЖ | - слизистая оболочка желудка |
| ФНО | - фактор некроза опухоли |
| ХАГ | - хронический атрофический гастрит |
| ЯБ | - язвенная болезнь |
| ЯЛ | - язва луковицы двенадцатиперстной кишки |
| Нр | - бактерия Helicobacter pylori |
Актуальность проблемы.
Злокачественные новообразования слизистой желудка развиваются на фоне предшествующих «предраковых» изменений, к которым в первую очередь относится хронический атрофический гастрит (ХАГ) (1). При раке желудка в 61% случаев выявляется атрофия эпителия(86). При длительном динамическом наблюдении за больными с ХАГ обнаружено, что через 10 лет после диагностирования гастрита, рак желудка развивается у 1 из 150 наблюдаемых пациентов, а через 15 лет - около 10% больных заболевают раком (51,52). Ежегодная частота возникновения ХАГ в популяции составляет 1-3% (27). Существует параллелизм между распространенностью атрофического гастрита, кишечной метаплазией и аденокарциномой (76). Наличие кишечной метаплазии увеличивает вероятность развития рака желудка в 10 раз (34). Риск появления рака желудка повышается параллельно тяжести атрофического гастрита.
Стандартная диагностика ХАГ основана на эндоскопии и морфологическом исследовании биопсийного материала. Трудность морфологической диагностики атрофии связана с возможностью её имитации при воспалительном процессе в СОЖ. Достоверность диагностики основана на повторном исследовании биоптатов после курса противовоспалительной терапии(Аруин Л.И). Однако заключение носит локальный характер и отражает состояние СОЖ в точке биопсии. Поэтому возникает необходимость в получении информации о функциональной активности и структуре слизистой оболочки желудка в целом.
Новое поколение эндоскопов позволяет оценивать на субгистологическом уровне строение СОЖ за счет оптического увеличения до 115 раз. С помощью эндоскопической оптической когерентной томографии проводится лазерное сканирование и получение изображения структур стенки желудка. Основной упор при применении этих методов делается на диагностику локальных поражений, их дифференцировку для выявления ранних форм рака. Вопросы идентификации ХАГ этими новыми методами не достаточно изучены.
Соотношение функциональных и морфологических нарушений при атрофии слизистой желудка определяется по уровню выделения соляной кислоты, ферментов и гормонов слизистой желудка. Основными из них являются гастрин17, выделяемый G клетками антрального отдела, пепсинегены I и II, синтезируемые главными клетками желудочных желез (8). Установлена корреляция титров пепсиногенов и гастрина17, соответствующая ХАГ, аутоиммунному или неатрофическому гастриту с их морфологическим подтверждением. Применение этой лабораторной методики в сочетании с определением Нр инфекции позволило назвать этот метод «серологической биопсией» (Siponen Р.at el). Сбой гуморальной регуляции является первой фазой нарушений «клеточного пути», приводящего к запуску звеньев канцерогенеза в слизистой желудка.
Определение диагностической ценности «серологической биопсии» и других современных эндоскопических методик в сравнении со стандартной эндоскопией с исследованием биоптатов; изучение последовательности и необходимости такого многопрофильного обследования, для раннего выявления атрофического гастрита и рака, в доступной научной литературе не представлено или объективно не изучено, что ограничивает их практическое применение.
Цель исследования.
Улучшить и оценить эффективность современной комплексной эндоскопической и серологической диагностики атрофического гастрита.
Задачи исследования.
1.Определить информативность диагностики атрофии СОЖ по уровню сывороточного Пг1и стимулированного Г17, в сравнении со стандартной эндоскопией исследованием биоптата при Hp-инфицированности желудка.
2.Выявить частоту определения атрофии СОЖ при АИГ, а так же в сочетании с аутоиммунноым тироидитом по серологическим показателям и эндоскопическим признакам.
3.Установиить особенности микроструктурного строения СОЖ при атрофии с помощью эндоскопической оптической когерентной томографии и определить их прогностическую значимость.
4.Определить признаки строения СОЖ при атрофии с помощью эндоскопии с оптическим увеличением, оценить их значимость.
Научная новизна.
- Проведена комплексная оценка возможности диагностики атрофического гастрита с помощью серологических показателей экскреторной функции желудка, эндоскопии с оптическим увеличением и эндоскопической оптической когерентной томографии.
- Определены характерные для атрофического гастрита микроструктурные изменения строения желудочных желез, визуализируемые при эндоскопии с оптическим увеличением.
- Методом эндоскопии с оптическим увеличением выявлены особенности строения желудочных желез при атрофии СОЖ, подтвержденные серологическим и морфологическим методами.
Практическая значимость.
Результаты проведенной работы позволили повысить выявляемость больных атрофическим гастритом, сформировать алгоритм комплексного обследования и наблюдения за этими больными, сформировать группы риска по развитию рака желудка.
Сочетание атрофического аутоиммунного гастрита с другими аутоиммунными внежелудочными заболеваниями, позволило оптимизировать комплексное лечение, мониторировать процесс регрессирования атрофических изменений при восстановлении ферментной и гормональной активности слизистой оболочки желудка.
Разработка критериев диагностики атрофического поражения СОЖ при эндоскопии с оптическим увеличением, позволило оценить регресс атрофии СОЖ в результате адекватного этиопатогенетического лечения.
Основные положения, выносимые на защиту.
- Серологический метод определения атрофии слизистой желудка по уровню стимулированного Пг1 и Г17 (серологическая биопсия) является чувствительным и специфичным, дает возможность комплексно оценить морфо-функциональное состояние слизистой и распространение атрофии по отделам желудка.
- Эндоскопия с оптическим увеличением позволяет диагностировать атрофию слизистой оболочки желудка. Диагностика основана на визуальном выявлении строения желудочных желез по тубулярному типу и нерегулярному рисунку собирательных венул, исчезновению типичного для этого отдела строения желез.
- Атрофический аутоиммунный гастрит связан с развитием очаговых гиперпластических поражений слизистой с высокой пролиферативной активностью и дисплазией и требует активного эндохирургического лечения.
- Комплексное сочетание серологического и эндоскопического методов диагностики позволяет улучшить выявляемость атрофического гастрита, который требуют динамического эндоскопического наблюдения и комбинированного лечения.
Реализация результатов работы.
Разработанный комплексный подход к диагностике атрофического гастрита внедрен в клиническую практику филиала «Мединцентр» Глав УпДК при МИД России.
Апробация работы.
Диссертация обсуждена и апробирована на совместном заседании клинического и медико-биологического отделов ФГУ « ГНЦ лазерной медицины Росздрава» и врачей городской клинической больницы № 51 от 25 июня 2008г. Работа выполнена в ФГУ « ГНЦ лазерной медицины Росздрава» и филиале «Мединцентр» ГлавУпДК при МИД России.
Объём и структура диссертации.
Работа написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследования, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 102 страницах компьютерной печати, содержит 27 таблиц и 24 рисунков. Список литературы включает в себя 14 отечественных и 88 зарубежных авторов.
Содержание работы.
Клиническая характеристика больных и методы исследования.
В работе изучены пациенты, находящиеся на лечении в хирургическом отделе филиала «Мединцентр» ГлавУпДК при МИД России в период с 2004 по 2007г.г.. В исследование включено 243 (мужчин 97,женщин 146) пациентов с диспепсическими жалобами, средний возраст 47 +- 13.5. В амбулаторно-поликлинических условиях обследовано 195 пациентов, и 48 пациентов, находящихся на стационарном лечении. Проводилось полное клиническое обследование, включающее в себя физикальные и инструментальные методы (ультразвуковые, рентгенологические, функциональные), консультации соответствующих специалистов.
В работе применялась методика сравнительного анализа. В качестве эталона использовались данные морфологического исследования гастробиоптатов у всех испытуемых. Проводилось сравнение выявленной атрофии при применении методов эндоскопии с оптическим увеличением, ЭОКТ и лабораторных тестов с эталоном. Всем испытуемым проводился лабораторный метод идентификации атрофии, аутоиммунного поражения СОЖ, Нр инфекции, морфологическое исследование гастробиоптатов, а так же один из инструментальных методов исследования (эндоскопия с оптическим увеличением, либо ЭОКТ). Количество пациентов по каждому виду инструментального и лабораторного методам исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 Количество пациентов в выборке по каждому методу диагностики.
| Лабораторные тесты Метод диагностики | Пг1, Г17 | Нр | Ат ПКЖ | Ат ТПО |
| Гастроскопия стандартная, морфологическое исследование биоптатов | 194 | 194 | 194 | 43 |
| Эндоскопия с оптическим увеличением, морфологическое исследование биоптатов | 34 | 34 | 34 | 14 |
| Эндоскопическая оптическая когерентная томография, морфологическое исследование биоптатов | 15 | 13 | 4 | 4 |
Диагностическая эндоскопия выполнялась 194, из них в 34 случаях было проведена эндоскопия в режиме оптического увеличения изображения в 115 раз. Использовалось оборудование фирмы Олимпас, Exera I, Gif Q180 и Gif Q160Z соответственно, проводилось электронное фотографирование эндоскопического изображения каждого отдела желудка, проводилась хромоскопия с использованием метиленового синего, позволяющего выявить очаги кишечной метаплазии, проводилась биопсия слизистой из тела и антрального отделов желудка. Биоптаты фиксировались в 10% формалине, заливаливались парафином по общепризнанной методике, срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Степень атрофии, воспаление, активность и наличие кишечной метаплазии по гистологическим срезам оценивали по визуально-аналоговым критериям модифицированной Сиднейской классификации. Диагностика атрофии СОЖ при стандартной эндоскопии основывалась на выявлении общепринятых эндоскопических симптомов(. Савельев В.С. Буянов В.М. соав.)
Эндоскопия с оптическим увеличением включала в себя: эндоскопическое исследование гастровидеоскопом Gif Q160Z Exera I, Олимпус, по общепринятым стандартам и методикой. Проводилось фотографирование в цифровом режиме основных отделов пищевода, желудка и ДПК. Изображение СОЖ в режиме увеличения фиксировалось функцией «freeze» и фотографировалось. Витальное окрашивание метиленовым синим через распыляющую канюля, проведенную по биопсийному каналу эндоскопа. Забор материала для гистоморфологического исследования осуществлялся эндоскопическими стандартными щипцами.
В настоящей работе при увеличительной эндоскопии использовался визуально-аналоговый метод при описании микроструктур желудочных желез и микрососудистой сети по классификации Sakaki. Классификация Sakaki представлена на рисунке 2. Имеется основных 4 типа строения желудочных желез и их комбинация, в совокупности составляют 7 признаков.
Рисунок 2. Классификация строения желудочных желез по Sakaki.А: Dotted pits - Пунктирные ямки, B: Short linear pits -Короткие линейные ямки, С: Stripe grooves -Углубления полосы,D: Mesh-like -Подобный сетке
. Для характеристики изменений микрососудистой сети при эндоскопии с оптическим увеличением использовались критерии, разработанные Yagi at al..
Метод эндоскопической оптической когерентной томографии (ЭОКТ) заключается в сканировании СОЖ и получении изображения в поперечном разрезе с разрешением 10-15 мкм. Используется инфракрасная волна лазера с мощностью 1 мВт., длинна волны 1.3 ym,. Низкокогерентное излучение поступает по зонду 2,4 мм в диаметре длинной 2.1 м, проведенного по биопсийному каналу эндоскопа. Зонд приставляется к поверхности СОЖ и производится сканирование. Глубина проникновения волны до 2 мм. Использование ЭОКТ позволяет получить изображение микроструктуры СОЖ и подслизистого слоя, лимфатических фолликулов, крипт, кровеносных сосудов. Проводилась эзофагогастровидеоскопия по общепринятой методике. По биопсийному каналу проводился зонд, присоединенный к оптическому когерентному томографу. Зонд прикасался к поверхности СОЖ. Полученные томографические изображения сохранялись в виде цифровых фотографий в компьютере.
Для определения концентрации Г17, Пг1 и титра антител класса IgG использовались специфические наборы для иммуноферментного анализа (ИФА) согласно инструкции фирмы производителя Biohit Plc. Все методы основывались на измерении абсорбции после реакции переоксидации при длине волны 450 нм. Согласно инструкции фирмы-производителя, маркером атрофии слизистой оболочки: желудка считали уровни: ПГ1<25 мкг\л для фундального отдела, G-17 < 5 пмоль\л для антрального отдела, и G-17 от 5 до 10 пмоль\л в сочетании с ПГ1 менее 50 мкг\л умеренно выраженная атрофия.
Титр антител к париетальным клеткам желудка определяли иммунофлюорисцентным сандвич методом фирмы «Имко»США. При выявлении антител к париетальным клеткам желудка титр до 1: 20 негативный и 1:20 – и выше позитивный. Уровень антител к тиреопексидазе щитовидной железы титр от 1 до 15 оптимальный и от 16 и выше – повышенным. При выявление антител к H.pylori титр (EIU-иммуноферментная единица)34 EIU негативный,34-37 EIU сомнительный, 38 EIU и выше позитивный результат.
Статистическую обработку данных осуществляли при помощи компьюторной программы для непараметричесих данных, тесты Манна-Уитни, кси-квадрат Statistica 6,0 StatsofCt..
Результаты исследования и их обсуждение.
Для сравнительной характеристики возможности диагностики атрофических изменений со стороны СОЖ по вычислению уровня Пг1 и Г17 по сравнению с традиционной эндоскопической и морфологической методиками были отобраны 160 взрослый пациента (м\ж 76\84, средний возраст 49±8.9). В зависимости от уровня Пг1 и Г17 и титра Ат Нр пациенты каждой группы были распределены и классифицированы согласно диагностическому алгоритму по (Siponen P). Была выделена группа с атрофическим поражением СОЖ.
Были выделены группы Нр-негативных 67 и Нр+позитивных 93случаев. В группе Нр негативных по уровню продуцирования Пг1 и Г17 выявлено 61 (91%) случаев с нормальной СОЖ и 6 (9%) атрофии, из них атрофический аутоиммунный гастрит тела желудка в 5 случаях и 1 случай мультифокального атрофического аутоиммунного гастрита тела и антрума.
В подгруппе с уровнем Пг1 и Г17 соответствующие нормотрофии СОЖ (n=61) выявлены 3(5 %) случаев с эндоскопической картиной атрофии и кишечной метаплазий, подтвержденной гистоморфологией биоптатов. Показатели Пг1 и Г17 в 58 случаях эндоморфологической нормотрофии составляли 115,7± 86,9мкг\л и 18,5±18,1пмоль\л соответственно. Показатели Пг1 и Г17 в 3 случаях с эндоморфологической атрофией, вписываются в диапазон физиологической нормы и составляли для Пг1 90,3±35,1 мкг\л и 15,4±8,9 рмоль\л для Г17. Различие между двумя средними значениями Пг1 в группе с серологической нормотрофией и группе с гистоморфологической атрофией проведено с помощью теста Манна-Уитни. Рассчитанный Р равен 0.48. т.е Р>0.05, на этом основании можно утверждать, что различия между средними значениями Пг1 в сравниваемых группах статистически незначимы. Аналогичное вычисление проведено так же в отношении Г17 и составили Р=0,69, т.е. Р>0.05. Между средними значениями Г17 в сравниваемых группах нет статистически значимых различий.
Вторую группу составили 93 пациента, у которых титр антител к Нр был выше 38 EIU. По данным серологических тестов выявлено 73 пациента, у которых показатели Пг1 и Г17 соответствовали неатрофическому гастриту, и 20 пациентов с серологическим признаками атрофии.
Совпадение со стандартной эндоскопической диагностикой отмечалось в 69% случаев. Для определения возможности диагностирования атрофии СОЖ по более точным данным уровня Пг1 и Г17 были выделены 2 подгруппы: подгруппа 1 без морфологических признаков атрофии (n=54) и подгруппа 2 с морфологическими признаками атрофии (n=19). Распределение Нр+ позитивных пациентов представлено на рисунке 3. Распределения случаев по нозологии в каждой из подгрупп представлены в таблице 4.
Рисунок 3.Распределение случаев по типу гастрита в зависимости от серологических показателей среди Нр позитивных пациентов (n=93).
Таблица 4.
Распределение случаев по нозологиям при неатрофическом гастрите у Нр+ позитивных в подгруппах 1 и 2.
| Тип гастрита по лабораторно серологическим данным | Диагноз нозологический (эндоскопический) | подгруппа 1 (нормотрофия серологическая ) | подгруппа 2 (атрофия эндо-морфологическая) | Всего: | ||
| n= 54 | n=19 | N=73 | ||||
| Неатрофический гастрит НР+ | Атрофический гастрит антрума | 37 | 7 | 44 | ||
| Язва желудка | 2 | 2 | 4 | |||
| Деформация луковицы ДПК, бульбит | 3 | 20% | 3 | 37% | 6 | |
| ЯЛ | 8 | 4 | 12 | |||
| Рефлюкс-эзофагит | 4 | 2 | 6 | |||
| Очаговый гипертрофический гастрит, полипы СОЖ | 4 | - | 4 | |||
| Рак желудка | - | 2 | 2 | |||
В подгруппе 1 уровень Г17 практически равняется нормальному показателю и составляет 22,8+-15,6 pmol\l, а в подгруппе 2 уровень Г17 определялся ниже на 20.1% и составлял 18,2+-10,9 pmol\l. Уровень Пг1 в подгруппе 2 составлял 181,2 мкг\л. При статистическом сравнении различия средних показателей Пг1 и Г17 в группах 1 и 2 по методу Манна-Уитни для Пг1 и Г17 статистически незначимы (Р=0,1044, и 0,24 соответственно Р> 0,05).
В группе Нр+ позитивных пациентов выявлено 20 (21%) случаев атрофического типа гастрита различных отделов СОЖ по серологическими данным, из них АГТ - 4 случая, АГА-15, АГТ и АГА-1 случай. Эндоскопические диагнозы при каждом типе гастрита представлены в таблице 5.
Среди 20 случаев в группе с серологическими показателями атрофии при стандартной эндоскопии удалось установить этот диагноз в 13 случаях (65%), при морфологическом исследовании диагноз атрофии выявлялся в 18 случаях.
Таблица 5.Эндоскопические диагнозы при различных типах атрофического гастрита у Нр+позитивных.пациентов (n=20).
| Тип гастрита по лабораторно-серологическим данным | К-во N=20 | Диагноз эндоскопический | К-во | Пг1 | Г17 |
| Атрофический гастрит тела | 4 | Атрофический гастрит тела желудка | 4 | 15,2±7,8 | 66±40,8. |
| Атрофический гастрит антрума | 15 | Атрофический гастрит антрума | 9 | 135± 128,3 | 2,2±1,7 |
| Язва желудка | 1 | ||||
| Язва двенадцатиперстной кишки | 3 | ||||
| Рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, бульбит | 3 | ||||
| Очаговый гипертрофический гастрит | 1 | ||||
| Атрофический гастрит антрума и тела желудка | 1 | Рак желудка | 1 | 22 | 8 |
В группе пациентов с признаками атрофии СОЖ отмечается более высокая заболеваемость язвенной болезнью желудка и ДПК и РЖ. Так в группе АГА выявлены 1 случай язвы желудка, 3 язвы луковицы ДПК в стадии обострения, 3 рубцовой деформации с бульбитом луковицы ДПК (стадия ремиссии язвы луковицы ДПК). Относительная частота заболеваемости язвенной болезнью желудка в группе АГА превышает в 2 раза составляет r=0.1, при отсутствии атрофии r=0.05 (р=0.85). Относительная частота заболеваемости язвенной болезнью желудка превышает в 3 раза r =0,46 при атрофии СОЖ и r =0,16 без неё (р=0.26). В подгруппе 2 с выявленной атрофией ЯЛ составляла 37% (4), против 20% (8) в подгруппе 1.. Общее количество ЯЖ и ЯЛ при атрофии у Нр позитивных в 2.5раза больше, чем в случаях без атрофии СОЖ.
В группе с атрофией слизистой в теле желудка выявлено 3 случая РЖ (характеристика этих случаев представлена в таблице 6), а так же по одному случаю аденокарциномы яичника и мочевого пузыря, 2 случая аденоматозной очаговой гиперплазии. Все пациенты оперированы. Показатели Пг и Г17 при язвенной форме РЖ имели нормальные значения, что объясняется локальным поражением с сохранением функциональной активности париетальных клеток желудка.
Таблица6. Показатели Пг1 и Г17 ( n= 3) при раке желудке.
| Случай РЖ | Диагноз и тип РЖ | Локализация в желудке | Пг1 | Г17 |
| А | Низкодифференцированная аденокарцинома язвенная форма | Тело желудка малая кривизна | 96 мкг\л, | 9 пмоль\л |
| В | Умеренно дифференцированная аденокарцинома | Антральный отдел, привратник | 247 мкг\л, | 6.4 пмоль\л |
| С | Умеренно дифференцированная аденокарцинома | Тело и антральный отдел | 22 мкг\л, | 8 пмоль\л |
| М=7,8±1,3 |
Вычислены ДЧ и ДС и составляли 62 и 98% соответственно для Нр негативных 49 и 96% для Нр позитивных. ДЭ серологического метода составила 89 и 72,5%.Эти показатели соответствуют литературным данным, за исключение более низкого ДЧ у Нр позитивных. Незначительное расхождение по чувствительности метода обусловлено учетом всех случаев обнаружения морфологических признаков атрофии вне зависимости от степени выраженности и распространенности по отделам желудка. Исследователи в своих работах определяли ДЧ и ДС метода серологической биопсии для ХАГ, при котором атрофия считается только в теле желудка. В нашей работе учитывалась атрофия СОЖ как в теле, так и в антральном отделах желудка, и при вычислении ДЧ имеет значение несколько ниже литературных.. Метод серологической биопсии при показателях Пг 25 мкг\л и Г17 5 пмоль\л позволил определять атрофию вне зависимости от инфицированности Нр.
Атрофический гастрит, вызванный аутоиммунным поражением СОЖ, является второй после Нр инфекции самой частой причиной его возникновения. Для проверки возможности диагностирования аутоиммунного гастрита с помощью серологического метода проведено комплексное обследование 198 пациентов (м\ж 73\125 средний возраст 41±5.6). Выявлено 13 случаев АИГ с повышенным титром Ат ПКЖ, что составило 6,5%, и 19 случаев атрофического гастрита тела желудка по серологическим данным. При сопоставлении в 69% из 13 случаев АИГ определялась атрофия, из них 4 были Нр+ позитивными. Титр антител к париетальным клеткам желудка колебался от 1:80 до 1:256000ед. Было отмечено полное совпадение серологической и морфологической диагностики атрофического поражения СОЖ при аутоиммунном гастрите.
Учитывая, что по литературным данным АИГ чаще всего сочетается с аутоиммунным тироидитом (Zopelman at el.), проведено исследования с целью определения возможности диагностирования по уровню Пг1 и Г17 атрофии СОЖ при сочетанном аутоиммунном поражении желудка и щитовидной железы, осуществлено вычисление этих показателей в зависимости от уровня титров антител к тиреопепсидазе щитовидной железы (Ат ТПО) и присутствия антител к париетальным клеткам желудка (Ат ПКЖ). Были обследованы 43 пациента (м\ж 12\41, средний возраст 37+-9.7) с различными видами гастропатии. Пациенты были разделены на 3 группы и представлены в таблице 7: группа «С»- контрольная 27 случаев с нормальным уровнем Ат ТПО. (Пг и Г17 =144,3±112,1 мкг\л и 23,7±24,8 пмоль\л), группа «В»- 10 случаев с повышенным уровнем АтТПО и с нормотрофией СОЖ, т.е с нормальным уровнем Пг1 и Г17. (142,3±102,1 мкг\л и 35,6 ±41,7пмоль\л), группа «А»- 6 случаев с повышенным уровнем АтТПО и серологическими признаками атрофии в теле, уровнь Пг1 и Г17. (8,2±3,6 мкг\л и 79,4±20,2пмоль\л)
В группе С из 27 пациентов в 1 случае (3,7%) было сочетание с АИГ. При показателях Ат ТПО выше нормы АИГ встречается в 20% случаев при нормотрофических показателях Пг1 и Г17 (Группа В), в 83% случаев при серологических показателях атрофии СОЖ. (группа А) При сочетании высоких титров Ат ТПО и высоких титров АтПКЖ морфологические признаки атрофии отмечены в 63%, против 29% при нормальных показателях Ат ТПО. Из 43 случаев атрофия слизистой в теле желудка выявлена в 6 случаях, которые имели высокие титры антител как к ТПО, так и ПКЖ с развитием мультифокальной атрофии. В группе с нормальным уровнем титров Ат ТПО атрофический гастрит в теле не наблюдался, отмечена атрофия в антруме в 29%. Таким образом, аутоиммунный тироидит является отягощающим фактором при АИГ, и в 2 раза чаще вызывает мультифокальную атрофию СОЖ..
Таблица 7.Распределения пациентов с одновременным определением Ат ТПО, Ат ПКЖ и присутствием морфологических признаков атрофии.
| группа | n | Серологическая диагностика | Эндо-морфол. диагностика | |||||
| Ат ПКЖ | Пг1, Г17 | АГА \ % | АГТ \% | АГА+ АГТ\% | ||||
| к-во\ % | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Ат ТПО титр | Пг1 | Г17 | ||||||
| С | норма | 27 | 1\ 3.7 % | 125,4 ±70,0 | 18,4±13,4 | 8\ 29% | - | 8\ 29 % |
| В | высокий | 10 | 2\ 20 % | 104,3±68,7 | 24,0±28,8 | 4\ 40 % | - | 10*\ 63% |
| A | высокий | 6 | 5\ 83 % | 8,2±3,6 | 79,4±20,2 | 6\ 100 % | 6\ 100 % | |
По литературным данным, риск развития рака желудка выше при фундальном аутоиммунном атрофическом гастрите, чем при просто атрофическом фундальном гастрите. Высокую степень пролиферативной активности нам удалось проиллюстрировать на выявлении у пациентов с АИГ с выраженной атрофией, установленной по данным серологической биопсии. Из 6 таких пациентов в 4 случаях определялись очаговые гипертрофические образования на слизистой желудка, в основном локализовавшиеся в теле и переходной зоне. Такие образования имеют полиморфизм строения от плоско возвышающихся до полиповидных, от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Таких наблюдений только 4 случая, и для подтверждения достоверности этой тенденции в изменении СОЖ требуется дальнейшее накопление материала.
У 22 пациентов с АИГ были ретроспективно за последние 5 лет проверены показатели красной крови и компоненты синтеза гемма (гемоглобин, эритроциты, сывороточное железо, витамин В12, фоллаты, ферритин, трансферритин, эритропоэтин). В литературе остается спорный вопрос о развитии других видов анемии при ХАГ кроме В12 дефицитной, авторы которых утверждают об отсутствии прямой связи развития анемии и атрофического гастрита и полагают, что она связана с хроническими кровопотерями. В нашем исследовании нам удалось проследить развитие анемии в 12 случаях, из которых в 3 случаях анемия носила выраженный характер, в 9-скрытый, но имелся дефицит как минимум 2 компонентов гемапоэза. Таким образом, АИГ представляется гораздо более сложной проблемой с высоким риском развития РЖ.
Метод серологической биопсии при показателях Пг 25 мкг\л и Г17 5 пмоль\л позволил определять атрофию вне зависимости от инфицированности Нр или аутоиммунном поражении. Выявлено 15 случаев атрофии слизистой антрального отдела желудка (все Нр+) и 19 случаев атрофии слизистой тела желудка (6 Нр-,13 Нр+), из которых 9 имели аутоиммунный характер поражения.
В работе было вычислено, что при сочетании АИГ и повышенного уровня АТ ТПО (тироидит) атрофия слизистой в теле желудка возникает почти в 2 раза чаще и является отягощающим фактором.
Применение метода серологической биопсии позволило выявлять атрофическое поражение слизистой желудка, определять природу этого поражения (инфекционное или аутоиммунное), топографию и распространение на отделы желудка, степень функциональной выраженности. Полученные данные позволили доказать отягощающую роль атрофии СОЖ в формировании язвенной болезни, РЖ, аденоматозных предраковых изменений и карциномы внежелудочной локализации. Высокая диагностическая эффективность метода серологической биопсии позволила использовать его в дальнейшей работе по возможности определения атрофии СОЖ при использовании методов ЭОКТ и эндоскопии с оптическим увеличением.
Для проведения сравнительного анализа возможности выявления атрофии СОЖ с помощью ЭОКТ было проведено комплексное исследование 15 пациентам с различной гастроэнтерологической патологией. Пациенты распределились по полу м-7, ж-8, по возрасту 43±8,7, НР позитивные 7 случаев. Было проведено визуально аналоговое сравнение ОКТ изображений у Нр позитивных (7 случаев) и негативных пациентов (группа контрольная 6 случаев) для выявления отличительных признаков при \нр инфицированности.. У Нр позитиыных были определены 4 отличительных признака : более плотный рисунок слизистой, присутствие внутрислизистых микрокист, расширение первого слоя слизистой, более выраженный рисунок посдслизистого слоя. В контрольной группе отмечалось более гомогенное распределение структур слизистого и подслизистого слоев. Представлено на рисунке 8.
Ррисунок 8. ЭОКТ изображения тела и антрального отделов желудка характерные для Нр позитивных и негативных пациентов.
Среди всех 15 пациентов, которым было выполнено ЭОКТ, выявлено 9 с атрофией СОЖ подтвержденных гистоморфологическими данными. Из них в 4 случаях по показателям Пг1 и Г17 была установлена мультифокальная атрофия. Из 9 случаев оптических когерентных изображений соответствующих атрофии СОЖ были проверены 3 признака, каждый признак имел два варианта интерпретации. Этими признаками были толщина слизистого слоя (более или менее1 мм), гомогенность строения (равномерное или неравномерное) и визуализация слоев стенки желудка (не менее 4 или не менее 2 слоев). Количественно каждый признак был представлен следующим образом и отражено в таблице 9.
Таблица 9.Количественное распределение признаков при ЭОКТ сканирования атрофии СОЖ(n=9).
| Признак | К-во случаев |
| Неравномерность строения СОЖ | 3 |
| Визуализация 4 слоев СОЖ | 3 |
| Толщина слизистой более 1 мм | 4 |
| толщина слизистой менее 1 мм | 5 |
| Визуализация 2 слоев СОЖ | 6 |
| Равномерность строения СОЖ | 6 |
Самым распространенными признаками оказались равномерность строения СОЖ и визуализация не менее 2 слоев, которые встречаются в 6 случаях. Однако эти же признаки являются определяющими при нормотрофии, взятой за контроль. Для выявления ЭОКТ признаков атрофии СОЖ проведен анализ сканирующих изображений пациентов не только с гистоморфологическими признаками атрофии СОЖ, но и с мультифокальной атрофией, подтвержденной серологическим тестом (4 случая).
При визуально аналоговом анализе ОКТ изображения СОЖ при атрофии не удалось выявить кардинальных доминантных признаков, отличающих сканирующие изображения при нормотрофии, а также при атрофии установленной как морфологическим, так и серологическими методами
По литературным данным метод ЭОКТ хорошо себя зарекомендовал при диагностике очаговых поражений слизистой, когда есть возможность сравнения пораженных и нормальных участков слизистой. Необходимо продолжить изучение в этом направлении изучение возможности применения ЭОКТ для диагностики атрофических поражений.
Для определения закономерности строения структуры слизистой тела и антрального отделов желудка при атрофическом гастрите было проведена эндоскопия с увеличением у 30 пациентов, м\ж-12\18, средний возраст 33+-6.7. Были выявлено 12 случаев морфологически подтвержденных признаков атрофии СОЖ, из них в 5 случаях сопровождались серологическими признаками атрофии, из которых аутоиммунный характер поражения был в 4 случаях. Контрольную группу В составили 18 (нормоторфия) пациента без серологических и морфологических признаков атрофии. Распределение пациентов представлено в таблице 10. За стандарт строения желудочных желез использовались схематические изображения желудочных желез по классификации Sakaki. Проведен сравнительный анализ присутствия типов строения желудочных желез при эндоскопии с увеличением в теле и антральном отделах желудка между группами контрольной 18 случаев и с атрофией 12 случаев, подтвержденной морфологическими данными. Аналогичный анализ проведен в группах нормотрофии 25случаев и атрофии 5 случаев, подтвержденной серологическими методами.
Таблица 10. Распределение случаев при эндоскопии с оптическим увеличением
| Всего | n=30 | |
| Морфологический уровень в т.ч.: | Атрофия 12 | Нормотрофия 18 (контрольная группа В) |
| Серологическая диагностика в т.ч.: | Атрофия 5 | Нормотрофия 25 |
| Аутоиммунный гастрит | 4 | |
При анализе полученных результатов отмечено, что при атрофии СОЖ структура желудочных желез сохраняется типичной и соответствует норме в антральном отделе желудка B,BC, C, CD. Эти типы строения желез присутствуют во всех группах, независимо от метода определения атрофии СОЖ. В теле желудка появляется полиморфизм строения желудочных желез: помимо нормального строения желез тип А и АВ появляются промежуточные структуры ВС и структуры, характерные для антрального отдела С и CD. Признаки С и CD в группе атрофии СОЖ установленной морфологическим методом составляет 33%, а в группе с серологическими признаками атрофии составляет 80%., из которых при АИГ 100%.. Данные отражены в таблице 11
Таблица 11. Распределение типов строения желудочных желез СОЖ при эндоскопии с увеличением (n=30). Серым V прямоугольником выделены нормальные изменения СОЖ соответственно отделу желудка
| Распределение признаков по отделам желудка | |||||||
| тело | антрум | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Диагностика и метод | заключение | тип признака | К-во | тип признака | К-во | ||
| Морфология | 1 | Атрофия | 12 | AB.B BC C.CD | 6, 2, 4. | C.CD | 12 |
| 2 | Нормотрофия | 18 | A.AB. | 18 | C.CD BC | 16, 2 | |
| Серология | 3 | Атрофия | 5 | C.CD BC | 4, 1 | C,CD | 5 |
| 4 | Нормотрофия | 25 | A.AB | 25 | C.CD B | 22, 3 | |
| 5 | аутоиммунный гастрит | 4 | C.CD | 4 | C,CD | 4 | |
Частота присутствия признаков С и CD в теле проверена с помощью вычисления доверительного интервала.м = 0,204, t=1.96, ДК= 95%, р=0,05 границы ДИ =[0,01; 0,78] ДИ не включает 0, следовательно, различия между группами по признаку «С, СD» являются статистически значимыми.
На рисунке 12 отображено эндофотография случая перестройки строение структуры желудочных желез в теле по тубулярному типу и схематическое строение СОЖ в норме и при атрофии. В контрольной группе с нормотрофией строение слизистой отделов желудка при увеличивающей эндоскопии соответствовало типичной нормальной картине.
Рисунок 12. Тубулярное строение желудочных желез в теле желудка при атрофии СОЖ ( эндоскопия с оптическим увеличением ), а)эндофотография, б) схема строения в норме, в) схема строения СОЖ при атрофии..
В литературе есть подтверждение, что при атрофии происходит потеря строения желез по типу «пчелиный соты» и нарушения строения собирательных венул (Yagi at el.)
Второй структурой для визуально-аналогового анализа атрофического изменения СОЖ была использован вид микроваскулярной сети СОЖ при эндоскопии с оптическим увеличением. В качестве признаков для характеристики строения и вида микроваскулярной сети при атрофии СОЖ взяты были 4 и представлены : Е- наличие красного сосудистого капиллярного рисунка в центре желудочного валика; Н- соотношение ширины сосудистого рисунка и эпителиального в желудочной железе более 1\2 соответственно; К- наличие собирательных венул и структура их виде « морской звезды»; М- неправильный и неупорядоченный рисунок собирательной венулы.
Самым распространенным признаком является «М»- неправильный и неупорядоченный рисунок собирательной венулы. Он практически одинаково распространен как при атрофии СОЖ, так и при нормотрофии (66, 82% соответственно). При атрофии, выявленной морфологическими методами доля признака М составляет 66%, при серологическом методе 60%. На все остальные признаки (Е, К, Н) приходится от 33 до 18 %. Представлены таблице 14.
Таблица 13. Распределение признаков вида микроваскулярной сети эндоскопии с увеличением при атрофии и нормотрофии.
| Распределение признаков | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Диагностика и метод | заключение | тип признака | К-во | ||
| Морфология | 1 | Атрофия | 12 | Е К Н М | 3 (25%) 4 4 8 (66%) |
| 2 | Нормотрофия | 18 | Е К Н М | 3 (16%) 3 3 15 (82%) | |
| Серология | 3 | Атрофия | 5 | Е К Н М | 1 (20%) 1 2 3 (60%) |
| 4 | Нормотрофия | 25 | Е К Н М | 4 (16%) 3 4 19 (76%) | |
Целью статистического анализа было сравнить группу морфологической атрофии и нормотрофии по относительной частоте представления признаков «Е» и «М». м=0,01097, t=1.96, ДК= 95%, р=0,05 границы ДИ =[0,06; 0,11].ДИ не включает 0, следовательно, различия между группами по признаку «Е» являются статистически значимыми..
Самым представительным признаком оказался «М». t=1.96, ДК= 95%, р=0,05, m=0,16. ДИ- доверительный интервал для разности относительных частот признака. Границы ДИ = [0,48; 0,05],ДИ не включает 0, следовательно, различия между группами по признаку «М» являются статистически значимыми.
При увеличивающей эндоскопии можно с высокой степенью достоверности установить диагноз атрофии по тубулярному типу строения желудочных желез в теле, нерегулярному строению микрососудистой сети.
Выводы.
- чувствительность метода серологической биопсии составляет 62%,специфичность 98% у Нр негативных пациентов и 49 и 96% у Нр+ соответственно. Данный метод может использоваться как диагностический, так и скрининговый для выявления атрофии СОЖ.
- Серологический метод позволяет диагностировать АИГ, который в в 1\3 случаев сочетается с аутоиммунным тироидитом, сопровождается анемией и формированием очаговых гипертрофических образований с высокой пролиферативной активностью и риском развития РЖ.
- Метод ЭОКТ позволяет дифференцировать очаговые поражения СОЖ и подслизистого слоя Применение метода ЭОКТ для идентификации атрофического поражения СОЖ ограничено.
- При атрофии СОЖ отмечается перестройка желудочных желез в теле желудка по тубулярному типу, принимающих строение, близкое к структуре строения желудочных желез антрального отдела. Собирательные венулы приобретают нерегулярный тип строения. Данные изменения позволяет диагностировать увеличительная эндоскопия.
Практические рекомендации.
Сочетание двух методов лабораторного и эндоскопии с оптическим увеличением взаимно дополняют и усиливают друг друга. Необходимо включить в стандарт обследования при абдоминальной патологии определение уровня Пг1, Г17, Ат НР, Ат ПКЖ. Что позволит сформировать группу риска по развитию атрофии СОЖ, определить природу этого поражения инфекционная,либо аутоиммунная, или их сочетание. Высокие показатели экскреторных гормонов желудка, указывающие на гиперхлоргидрию, позволят выделить пациентов с склонностью к язваобразованию и рефлюксным состояниям. Выявление группы риска по развитию РЖ по низким показателям Пг1 и Г17 требует дальнейшего эндоскопического исследования.
По результатам исследования определяется выбор методов лечения. При Нр инфекции назначается эрадикационная терапия, при высоких показателях Пг1 и Г17 назначаются препараты протонной помпы, при показателях Пг1 и Г17 соответствующих атрофии целесообразно воздержаться от назначения ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторовт.е. лечение должно быть дифференцированным. При выявлении высоких титров Ат ПКЖ необходимо провести комплексное обследование пациента на предмет сочетания других аутоиммунных заболевания, в первую очередь аутоиммунного тироидита. Таких пациентов надо тщательно обследовать на наличие скрытой анемии. Эндоскопическое исследование позволит определить наличие очаговых поражений СОЖ, получить их характеристику в том числе и гистологическую. В случае подтверждения высокого пролиферативного риска применять активную тактику от эндоскопической резекции слизистой до резекции желудка.
Публикации по теме диссертации.
- Князев М.В. Сравнительная оценка эндоскопического и серологического методов в диагностике атрофии слизистой желудка. // Сборник научно-практических работ. Издательство «Известия»,2005.с.313-18
- Князев М.В. Содержание пепсиногена1 и гастрина17 при гипергомоцистеинемии в зависимости от инфицирования Helicobacter pylori. // Тезисы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России 2006г.т 29.А14,с11-12.
- Буриев И.М., Князев М.В. Возможности метода эндоскопической оптической когерентной томографии в диагностике атрофии слизистой желудка в зависимости от инфицирования Helicobacter pylori. // Материалы межрегиональной конференции «актуальные вопросы диагностики в клинической практике. Москва 2007.с.89-91
- Дуванский В.А., Дзагнидзе Н.С., Князев М.В.Эндоскопическая оптическая когерентная томография слизистой желудка при Нр инфицировании и атрофическом гастрите.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007.т.17.5. с.106.
- Буриев И.М., Дзагнидзе Н.С., Дуванский В.А, Князев М.В.Эндоскопия с оптическим увеличением и оптическая когерентная томография в диагностике атрофии слизистой оболочки желудка. // Материалы XII съезда по эндохирургии 23-25 апреля 2008г. г.Москва.
- Дуванский В.А., Дзагнидзе Н.С., Князев М.В. Оптическая когерентная томография и zoom-эндоскопия в диагностике атрофии слизистой оболочки желудка. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008.т.18.5.с.159.
